FI106023B - Menetelmä N-(n-butyylisulfonyyli)-O-[4-(4-piperidyyli)butyyli]tyrosiinin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä N-(n-butyylisulfonyyli)-O-[4-(4-piperidyyli)butyyli]tyrosiinin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI106023B
FI106023B FI943933A FI943933A FI106023B FI 106023 B FI106023 B FI 106023B FI 943933 A FI943933 A FI 943933A FI 943933 A FI943933 A FI 943933A FI 106023 B FI106023 B FI 106023B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
give
tyrosine
hcl
Prior art date
Application number
FI943933A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI943933A (fi
FI943933A0 (fi
Inventor
David L Hughes
John Y L Chung
Dalian Zhao
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of FI943933A0 publication Critical patent/FI943933A0/fi
Publication of FI943933A publication Critical patent/FI943933A/fi
Priority to FI982545A priority Critical patent/FI107255B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI106023B publication Critical patent/FI106023B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

x 106023
Menetelmä N-(n-butyylisulfonyyli)-O-[4-(4-piperidyyli)-*>utyyli] tyrosiinin valmistamiseksi
Keksinnön tausta 5 US-patenttihakemuksessa, sarjanumero 750 647, haet tu 30.8.1991, joka vastaa FI-hakemusjulkaisua 914534, joka on tullut julkiseksi 28.3.1992, kuvataan fibrinogeenire-septorin antagonisteja ja menetelmiä fibrinogeeniresepto-rin antagonistien, jotka on valmistettu tämän keksinnön 10 mukaisen menetelmän mukaisesti, valmistamiseksi. Erityisesti valmistetaan kaavan 15 H02CT /'ttHS02n- Bu mukainen yhdiste 11-vaiheisen menetelmän mukaisesti, joka 20 menetelmä käsittää potentiaalisesti vaarallisen NaH/DMF:n muodostumisen eetterin muodostamiseksi, mikä vaati kromatografisen puhdistamisen.
Singerman et ai. . J. Heterocvclo Chem. (1966) , 3., 74, kuvaavat menetelmän 4-(4-pyridinyyli)butyylikloridin 25 valmistamiseksi, jossa menetelmässä tarvitaan kuusi vaihetta. Keksinnön mukaisessa menetelmässä tarvitaan vain yksi vaihe tämän yhdisteen valmistamiseksi.
Solar et ai. . J. Org. Chem. (1966) , 31, 1996, ku vaavat tyrosiinin O-alkyloinnin. N-sulfonyloidun tyrosii-30 nin selektiiviselle O-alkyloinnille, joka kuvataan tässä hakemuksessa, ei ole ennakkotapauksia.
Keksinnön yhteenveto
Keksintö on hyvin tehokas synteesi erään yleisen kaavan 35
R'-(cH2)m-o-yrY
co2h 2 106023 mukaisten yhdisteiden joukkoon kuuluvan yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on kuusijäseninen tyydyttynyt tai tyydyttymätön heterosyklinen rengas, joka sisältää yhden tai kaksi heteroatomia, jossa heteroatomit ovat N 5 tai NR6, jossa R6 on H tai C^^-alkyyli, m on kokonaisluku 2 - 6, ja R4 on aryyli, C^^-alkyyH tai C4_10-aralkyyli.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Keksintö koskee menetelmää N- (n-butyylisulfonyyli) -10 O-[4-(4-piperidyyli)butyyli]tyrosiinin valmistamiseksi, jolla on kaava
15 1 I! (D
s-J H il O
tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmista-20 miseksi.
Menetelmän vaihe a) suoritetaan seuraavan kaavion mukaisesti: a)
/=\ ^ /NH„+ 1 ) BSTFA
. 25 2) pyr/R*SOjCl 2 3) (1-1) co2h (1-2) jolloin tyrosiinille tai tyrosiinijohdannaiselle (1-1) 35 suoritetaan bistrimetyylisilyylitrifluoriasetamidin (BSTFA) välittämä sulfonylaatio, käyttämällä R4S02Cl:a, » · • * 3 106023 jossa R4' on n-butyyli, asetonitriilissä, jolloin saadaan vastaava sulfonamidi (1-2).
Menetelmän vaiheessa b) käytetty yhdiste valmistetaan seuraavan kaavion mukaisesti: 5 1nBuLi 1 r’-ci1 -1-, Γ R CCH2)„pi 3 2) Br(CH2)ny-jCl (1 -3) 0-4) 10 jolloin metyloitu R1 (1-3), jossa R1 on pyridyyli, saatetaan reagoimaan nBuLi:n kanssa ennen tukahduttamista suoraketjuisella alkyyliryhmällä, jossa on Br toisessa päässä ja Cl toisessa päässä, jolloin saadaan RMCHj^Cl 15 (1-4), jossa R1 on pyridyyli ja m on 4.
Menetelmän vaihe b) suoritetaan seuraavan kaavion mukaisesti: 20 M-Cyr™5021'' 1 R’ccHOrpl N—' co2h O-4) n-2^
Alkali- 02 K
hydroksidi R\cn2-)m -O—W // T
_ _N—' co2h 2 5 Liuotin 0-5) jolloin (1-2) lisätään (l-4):ään, joissa R1 on pyridyyli, R4' on n-butyyli ja m on 4, ja altistetaan 0-alky-laatiolle alkalihydroksidissa, edullisesti 3 N K0H:ssa, 30 polaarisissa aproottisissa liuottimissa, sellai- sissa kuten 1,3 -dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimi- dino-ni (DMPU), metyylisulfoksidi (DMSO), N-metyyli-pyrro- li-dinoni . (N-MP), 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinoni (DMEU), tetrametyyliurea (TMU) tai N,N-dimetyyliasetamidi (DMA), 35 edullisesti voimakkaasti aproottisissa liuottimissa, sei- • < 4 106023 laisissa kuten DMPU tai DMSO, edullisemmin DMSO, edullisesti noin 65 °C:ssa.
Menetelmän vaihe c) suoritetaan seuraavan kaavion mukaisesti, jolloin selektiivinen hyd- raus saadaan aikaan 5 käyttämällä Pd/C:tä etikkahapossa.
/=\ 1) H2. Pd/C,
N, /) (CH2)m-O-(\ /ΤΎ AcOH
N—' N—' CO, H -1 2) HCl 10 / \ y^X^^NHSOaR4’
HN WCHa)^ 0-<x /TT
N—' '—' co2h HCl 15 jolloin R4' on n-butyyli ja m on 4.
Synteesissä käytetään trimetyylisilyyliryhmiä väliaikaisena suojauksena, joka mahdollistaa selektiivisen sulfonyloimisen suorittamisen synteesissä, jossa käytetään 20 yhtä astiaa, käyttäen itse L-tyrosiinia.
Synteesissä käytetään edullisesti 1) 4-pikoliiniä, piperidiinin latenttina muotona, mikä eliminoi suojaryhmän tarpeen, ja kolmella hiili- atomilla jatketun homologin muodostamista 3-bromi-l-kloo- 25 ripropaanin kanssa 4-pikolyylilitiumin kautta, 2) (L) -tyrosiinin väliaikaista bis-Ο,Ο' -silylointia BSTFArlla, minkä avulla aikaansaadaan selektiivinen N-sul-fonylaatio n-BuS02Cl: 11a, jolloin saadaan sulfonamidia korkealla saannolla ja vapaana rasemoitumiselta, yhdessä vai- 30 heessa, 3) selektiivistä korkeasaantoista fenyylieetterin muodostamista käyttämällä yksinkertaista reagenssia, vesipitoista alkaliemästä (NaOH tai KOH, edullisesti 3 N KOH), DMPU:ssa (1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidi- 35 noni) tai DMSO:ssa, ja • « 5 106023 4) pyridiinirenkaan selektiivistä hydrausta tyro-siinirenkaan läsnäollessa käyttämällä Pd/C:tä etikkahapos-sa.
Keksinnön mukaisessa synteesissä käytetään halpoja 5 lähtöaineita ja reagensseja, ja sillä vältetään tekniikan tason menetelmävaiheet, joissa käytetään potentiaalisesti vaarallisia NaH/DMF-seoksia eetterin muodostumisen indu-soimiseksi, mikä vaati kromatografisen puhdistuksen. Tämän keksinnön mukaisessa synteesissä ei tarvita mitään täl-10 laista kromatografista puhdistamista.
Esimerkki 1 Tämän keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti valmistettiin yhdiste , <> H02C "ttHS02-^ 20
Neljä menetelmävaihetta on esitetty alla: .> · 6 106023
Vaihe 1 5 HO I"" e._ ~| 1 )BSTFA MegSiO^/^.
Ta — TX
10 °1° "™2 M93Si02C //,NH2 1 _ _
HO
2) pyr/n-BuS02Cl j[
3) 15%CHS04 J
HO2C-^""" NH-SO,( n- Bu) 84% 2 20 Vaihe 2 r^V" 1 )n‘BuLi U [CP'
BrCCH2)3Cl 2 HC1 3 Vapaa emäs 30 92% 3a HCl-suola 106023
Vaihe 3 5
1 ) 3N KOH, DM50 65°C
2 + ^ 2) Kiteytykset 80% X 77% 10 o ^ 4 H02C^""" NH- SOz( n- Bu) 15
Vaihe 4 1 )H,Pd/C, Ac OH 4 -- 2) vesip. HC1 94 % 20
HCl J
H2° 5 H02C^"""NH-S02 _r^ 25 8 106023
Vaihe 1: N-n-BuS02-(L)-tyrosiini (2) 50 1:n neljäkaulaista, pyöreäpohjaista pulloa, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, lauhduttimellä, typen syöttökohdalla, HCl-trapilla, lämmitysyksiköllä ja 5 lämpömittarianturilla, puhdistettiin typellä yön yli ja sen jälkeen se ladattiin (L)-tyrosiinilla (1040 g, 5,74 mol) 1, CH3CN:lla (20,8 1), Ν,Ο-bis-trimetyylisilyyli-tri-fluorimetyyliasetamidilla (3103 g, 12,054 mol). Suspensiota kuumennettiin 85 °C:sta - lievään palautusjäähdytys-10 lämpötilaan 2 tunnin ajan. Saatu kirkas liuos, joka ΧΗ NMR-.n perusteella oli pääasiallisesti 0,0'-bis-trimetyy-lisilyyli-(L)-tyrosiinia, jäähdytettiin 40 °C:seen, ja pyridiiniä (544,84 g, 6,888 mol) ja n-BuS02Cl:a (989,0 g, 6314 mol) lisättiin hitaasti 30 minuutin aikana. Reaktio-15 seosta seisotettiin sen jälkeen 70 °C:ssa 3 tuntia ja huoneenlämpötilassa 14 tuntia. Melkein kaikki liuotin poistettiin panoskonsentroijassa, ja saatu öljymäinen jäännös käsiteltiin 15-%:isella KHS04:lla (20,8 1) ja sekoitettiin voimakkaasti 1 tunnin ajan. Seos uutettiin i-propyyliase-20 taatilla (3 x 6,2 1). Yhdistetty orgaaninen kerros käsiteltiin Ecosorb™ S-402:lla (3,12 kg) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Ecosorb™ poistettiin suodattamalla ja suodoskakku pestiin i-propyyliasetaatilla (4,2 1). Suodos haihdutettiin kuiviin ja saatu keltainen 25 öljy liuotettiin kuumaan EtOAc:iin (45 - 50 °C, 1,25 1). Heksaania (3,74 1) lisättiin hitaasti sekoitettuun liuokseen ja saatua lietettä sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla ja suodoskakku pestiin EtOAc/heksaanilla (0,2 1/1,89 1). Vakuumissa 30 kuivauksen jälkeen saatiin 1457 g (84 %) 2:ta valkoisena kiinteänä aineena.
HPLC-koe: 99,6 A%, RT = 7,55 min; Zorbax RX-C8-pylväs, 4,6 mm x 25 cm ID, 220 nm, 1,5 ml/min, lineaarinen gra-dientti 10 - 90 % A:ta 10 minuutin aikana, A = CH3CN, 106023 B = 0,1 %:inen vesipitoinen H3P04. Sp. 125 - 126,5 °C, [a] 25d = -25,2 ° (c 0,80, MeOH) , MS(EI) m/z 301 (M+) 1H NMR (CD3OD) δ 0,81 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,45 (m, 2H) , 2,61 (t, J=7,9 Hz, 2H) , 2,73 (A ABX:stä, JM = 5 13,8 Hz, Jjj = 9,8 Hz, 1H) , 3,07 (B ABX:stä, JBA=13,8 Hz,
Jbx=4,7 Hz, 1H) , 4,07 (X ABX:stä, ^=9,8 Hz, JXB=4,7 Hz, 1H) , 6,72 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,4 Hz, 2H) .
13C NMR (CD3OD) δ 13,9, 22,5, 26,5, 39,1, 54,1, 59,5, 116,3, 129,2, 131,6, 157,5, 175,3.
10 Analyysi: Laskettu C13H1905SN: lie : C 51,81, H 6,35, N 4,65, S 10,64 Saatu: C 51,73, H 6,28, N 4,60, S 10,82.
Vaihe 2: 4-(4-pyridinyyli)butyylikloridi HCl-suola (3a) 15 4-(4-pyridinyyli)butyylikloridin valmistuksessa oli tarpeellista kuumentaa 4-pikoliinia ja n-BuLi:a 40 °C:ssa 2 tuntia, jotta saataisiin aikaan täydellinen n-BuLi:n kulutus. Jos ei kuumenneta, osa reagoimattomasta n-BuLi:sta transmetalloituu 3-bromi-l-klooripropaanin 20 kanssa, jolloin saadaan n-butyylibromidia, joka sitten reagoi 4-pikolyylilitiumin kanssa, jolloin saadaan 4-pen-tyylipyridiiniä. Päinvastainen 4-pikolyylilitiumin lisääminen 3-bromi-l-klooripropaaniin £ -65 °C:ssa oli kriittistä, jotta vältettäisiin bis-alkylaatiotuotteen, 1,5-25 bis-(4-pyridinyyli)pentaanin, muodostuminen. Täydellinen THF:n ja veden poistaminen olivat tärkeitä HCl-suolan tasaiselle muodostumiselle, koska THF reagoi HCl:n kanssa, jolloin saadaan 4-klooributanolia, joka lisää HCl-suolan liukoisuutta ja alentaa sen saantoa, ja veden läsnäolo 30 tekee HCl-suolan suodattamisesta hyvin vaikeaa johtuen hydraatin kumimaisesta luonteesta. Kun nämä varovaisuus-toimenpiteet otettiin huomioon, valmistettiin 4-(4-pyridinyyli ) butyylikloridihydrokloridisuola (3a) 92-%:isella saannolla ja 98-%:isella puhtaudella.
> · 10 106023 22 l:n neljäkaulaista pyöreäpohjaista pulloa, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, lauhduttimellä, lisäyssuppilolla, jossa oli sivuhaara, ja lämpömittari-anturilla, puhdistettiin typellä yli yön. THF:a (4,1 1) ja 5 4-pikoliinia (838,2 g, 9,0 mol) lisättiin ja erä jäähdytettiin £ -70 °C:seen. n-butyylilitiumia (7,02 1, 1,41 M) heksaanissa lisättiin hitaasti pitäen samalla sisäinen lämpötila £ -50 °C:ssa.
Lisäämisestä kului noin 1 tunti, kunnes saatiin 10 oranssinvärinen liuos, jossa oli vähän saostumaa. Kun reaktio suoritettiin 0 °C:ssa, havaittiin merkittävä saannon pieneneminen ja epäpuhtauksien muodostumisen lisääntyminen .
Kuiva jäähaude poistettiin, ja erän annettiin läm-15 metä huoneenlämpötilaan ja sitten kuumennettiin 40 45 °C:ssa 2 tuntia.
Kuumentaminen 40-45 °C:ssa oli optimaalinen lämpötila 4-pikoliinin täydellisen litioimisen suorittamiseksi ilman hajoamista. Ilman tätä lämmitystä reagoimaton 20 n-BuLi transmetalloitui 3-bromi-1-klooripropaanin kanssa, jolloin saatiin 1-n-butyylibromidia. Se reagoi sitten 4-pikolyylilitiumin kanssa, jolloin saatiin 4-pentyylipy-ridiiniä, jota ei voitu erottaa halutusta tuotteesta. Kuumentaminen korkeammassa lämpötilassa johti merkittävään 25 hajoamiseen.
THF:a (4,1 1) lisättiin 4-pikolyylilitiumlietteen liuottamiseksi, jolloin saatiin voimakkaan oranssinvärinen liuos. Erä jäähdytettiin 0 °C:seen, minkä jälkeen se lisättiin varovasti polypropyleeniletkun kautta käyttäen 30 pneumaattista pumppua -75 °C:iseen 3-bromi-l-klooripropaa- nin liuokseen THF:ssa (1,5 1) kuivassa 50 l:n kolmekaulai- sessa pyöreäpohjaisessa pullossa, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, typen syöttökohdalla ja pois-tokohdalla ja lämpömittarianturilla samalla pitäen sisäi- 35 nen lämpötila < -65 °C:ssa.
) · 106023 11 4-pikolyylilitiumin ja 3-bromi-l-klooripropaanin reaktio oli eksoterminen. Oli erittäin kriittistä pitää sisäinen lämpötila alle -65 °C:ssa, jotta vältettäisiin halutun tuotteen reaktio 4-pikolyylilitiumin kanssa 1,5-5 bis-(4-pyridinyyli)pentaanin muodostumiseksi. Lisääminen vei noin 2 tuntia.
Erän annettiin vähitellen lämmetä 0 °C:seen yli yön, ja sitten se työstettiin lisäämällä 9 1 vettä, sekoittamalla 10 minuuttia, erottamalla kerrokset ja uut-10 tamalla vesipitoinen kerros i-propyyliasetaatilla (51).
Yhdistetyt orgaaniset kerrokset konsentroitiin vakuumissa 40 °C:ssa kolmannekseen alkuperäisestä tilavuudesta panos-konsentroi jassa, johon oli sovitettu kaksi ylimääräistä trappia säiliön ja sisäisen vakuumilinjan väliin, sitten 15 lisättiin i-propyyliasetaattia (6 1) ja taas konsentroitiin kolmannekseen alkuperäisestä tilavuudesta.
THF:n ja veden täydellinen poistaminen i-propyyli-asetaattiatseotroopilla oli kriittistä HCl-suolan tasaiselle muodostumiselle. THF reagoi HCl:n kanssa, jolloin 20 saadaan 4-klooributanolia, joka lisää HCl-suolan liukoisuutta ja alentaa sen saantoa. Veden läsnäolo antaa kumi-maisen kiinteän aineen, joka tekee HCl-suolan suodattamisesta hyvin vaikeaa.
Erä jäähdytettiin -10 °C:seen ja käsiteltiin sen 25 jälkeen liuoksella, jossa oli 9,0 moolia HCl:ää 3 l:ssa i-propyyliasetaattia.
HC1 i-propyyliasetaatissa valmistettiin päivää ennen kuplittamalla HCl-kaasua i-propyyliasetaattiin -10 °C:ssa kunnes 9,1 moolia HCl:a oli kerääntynyt (painon 30 suhteen) ja säilytettiin huoneenlämpötilassa. HCl:n häviö oli noin 1 %. HCl:n lisääminen erään oli eksoterminen. Lämpötila nousi +35 °C:seen.
Yhden tunnin sekoittamisen jälkeen muodostunut liete siirrettiin polypropyleeniletkun kautta käyttäen 35 pneumaattista pumppua typellä täytettyyn suljettuun kar- • • · 106023 12 keaan suodatinsuppiloon, joka oli laitettu vakuumiin. Kiinteä aine pestiin useita kertoja THF:lla (4,5 1 kokonaistilavuus) ja kuivattiin typpivirralla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 1710,4 g (92 %) 3a:ää 5 valkoisena kiinteänä aineena.
HPLC-koe: 98 % ala; RT = 2,40 min; Zorbax RX-pylväs, 4,6 mm x 25 cm ID, 220 nm, 1,5 ml/min, isokraattinen 50 % / 50 % A/B, A = CH3CN, B = 0,01 M dekaanisulfonihapon natriumsuola 0,1 %:isessa vesipitoisessa H3P04:ssa. 4-piko-10 liinille RT = 1,7 min.
Sp. 119 - 120,5 °C, MS(CI) m/z 169 (M+ - HC1) .
ΧΗ NMR (CD3OD) δ 1,79-2,00 (m, 4H), 3,01 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,36 (t, J=6,1 Hz, 2H), 8,00 (d, J=6,7 Hz, 2H) , 8,75 (d, J=6,7 Hz, 2H), 15 13C NMR (CD3OD) δ 28,1, 33,0, 36,1, 45,3, 128,6, 142,2, 166,1;
Analyysi: Laskettu C9H13NC12: lie: C 52,45, H 6,36, N 6,80, Cl 34,40.
Saatu: C 52,22, H 6,40, N 6,51, Cl 34,11.
20 Vaihe 3: Fenyylieetteri 4:n muodostaminen K0H:n välittämmässä kytkentäreaktiossa ureapohjai-set liuottimet (DMPU, DMEU, TMU) ja DMSO antoivat parhaat koesaannot, 85 - 96 %. DMA ja N-MP antoivat koesaannot hiukan päälle 80. DMPU:n havaittiin olevan optimaalinen 25 liuotin minimoimaan bisalkyloidun tuotteen muodostumista (1 %), kun taas DMSO antoi suurimman määrän bisalkyloitua tuotetta (2 %).
13 106023
HO
5 H02c /,NH-S02Cn-Bu) 2 ml 3a
3N KOH, 75eC
Liuotin m A H A.
10 4 HOjC NH- S02( n- Bu) ηΟ^λΧ ^ S02( n- Bu)
Kehitettiin suora eristysmenetelmä kytkentätuot-teelle, jolla menetelmällä vältettiin metyleenikloridin 20 suuri käyttö uuttamiseen. Vedellä laimennetun reaktioseok-sen Ecosorb-käsittely ja suodattaminen, jota seurasi pH:n säätö sen isoelektriseen pisteeseen (pH 4,8) tarjosivat raakatuotteen 80-%:isen saannon 93 - 95 A-%:isella puhtaudella. Seuraava pH:n säätö (pH 5,5) ja kaksi huuhtelua 25 10-%:isessa AcOH/vedessä poistivat reagoimattoman n-BuS02-Tyr:n ja bis-epäpuhtauden, jolloin saatiin 99+ A-%:isen puhdasta beigenväristä kiinteää ainetta 77-%:isella eris-tyssaannolla. Jos bis-epäpuhtautta on yhä läsnä ei-hyväk-syttävä määrä (>0,1 A %) , pitäisi suorittaa vielä huuhtelu 30 10-%:isessa AcOH/vedessä. Vaihtoehtoisesti pH voidaan sää-* tää 5,5:een mieluummin kuin pH 4,8:aan Ecosorb-käsittelyn ja suodattamisen jälkeen, niin että tuotteen saostaminen ja n-BuS02-Tyr:n eliminoiminen yhdistetään samaan vaiheeseen. Tämä eliminoi yhden eristyksen.
• • < 35 14 106023
Eetterin muodostaminen ja puhdistaminen
Vaihe 3a: 50 l:n neljäkaulaiseen, pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, lauhdutti-5 mella, typen syöttökohdalla ja lämpömittarianturilla, ladattiin N-n-butaanisulfonyyli-(L)-tyrosiinia (1386,3 g, 4,60 mol), 4 -(4-pyridinyyli)-butyylikloridi.HCl:a (1137,8 g, 5,52 mol) ja DMSO:ta (16,56 1). Voimakkaasti sekoittaen lisättiin 3 Nrista vesipitoista KOH:a (5,52 1, 10 16,56 mol) 15 minuutin aikana.
3 N:n vesipitoisen KOH:n sekoittaminen loppuosan kanssa materiaalia oli hiukan eksoterminen. Lämpötila pidettiin välillä 30 - 40 °C tämän operaation ajan käyttämällä jäähdytysvettä.
15 Kaliumjodidia (7,64 g, 46,0 mmol) lisättiin, ja seosta kuumennettiin 65 °C:ssa 24 tunnin ajan ja 60 °C:ssa 12 tunnin ajan (tai kunnes reaktio oli 95-%risesti mennyt loppuun arvioituna HPLC-analyysillä). Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin 0,25 N NaOH:lla 20 (46 1) ja uutettiin kerran t-butyylimetyylieetterillä (23 1). Vesipitoinen kerros käsiteltiin Ecosorb S-402:lla (2,0 kg) ja Nuchar SArlla (150 g), ja saatua seosta (~67 1) sekoitettiin mekaanisesti 1 tunti. Seos suodatettiin karkeahuokoisen sintterilasisuppilon läpi ja suo-25 doskakku pestiin 69 1:11a Dl-vettä. Yhdistetty suodos (-136 1) laitettiin 200 l:n astiaan, joka oli varustettu pH-mittarianturilla ja mekaanisella sekoittimella. Voimakkaasti sekoittamalla lisättiin NaClra (2,5 kg), sekoitettiin 30 minuuttia ja sen jälkeen lisättiin 50 %:ista 30 vesipitoista etikkahappoa (-4 1), kunnes pH oli 4,80, ja sekoittamista jatkettiin 2-3 tuntia.
pH oli alussa noin 13,3. Kun pH oli lähellä 4,8:aa muodostui hiukan ruskeaa, kumimaista ainetta yhdessä bei-genvärisen kiinteän aineen kanssa. Tarvittiin pidentynyttä ) · 15 106023 sekoitusaikaa täydelliseksi muuttumiseksi kiteiseksi aineeksi. Jos pH on alle 4,8, tulisi lisätä laimeaa NaOH:a.
Saatu liete suodatettiin karkeahuokoisen sintteri-lasisuppilon läpi ja kakku pestiin 23 1:11a Dl-vettä. Raa-5 ka tuote kuivattiin 40 °C:ssa sisäisessä vakuumissa positiivisessa typen paineessa 20 tuntia, jolloin saatiin 1599 g (80 %) seosta, jossa oli ruskeaa ja beigenväristä kiinteää ainetta, jonka paino-%-puhtaus oli 95 %.
Pääasialliset epäpuhtaudet ovat tyrosiini-lähtöaine 10 (0,75 A %) ja bisalkyloitu tuote (2,75 A k). Emäliuokset ja pesuliuokset yhdistettyinä sisälsivät noin 10 % tuotetta LC-analyysillä. HPLC-koe: tuote 4, 96 k ala, RT = 6,76 min, tyrosiini 1, RT = 7,66 min, bis-alkyloitu tuote, RT = 6,2 0 min; Zorbax RX-C8-pylväs, 4,6 mm x 25 cm ID, 15 220 nm, 1,5 ml/min, lineaarinen gradientti 10 - 90 % A:ta 10 minuutin aikana, A = CH3CN, B = 0,1 %:inen vesipitoinen H3P04.
Vaihe 3b:
Kiinteä aine puhdistettiin edelleen 99,4 A%:n puh-20 tauteen seuraavilla menetelmillä.
Molempien epäpuhtauksien poistaminen tässä vaiheessa on kriittistä ennen aineen altistamista hydraukselle, koska hydratut bis-epäpuhtaus ja tyrosiini 1 ovat äärimmäisen vaikeita poistaa.
25 50 l:n RB-pulloon, joka oli varustettu lämpömitta- rianturilla ja lisäyssuppilolla, laitettiin raaka 4 (1,50 kg, 3,45 mol) ja 0,25 NNaOHra (19,33 1, 4,83 mol). Kiinteän aineen täydellisen liuottamisen jälkeen varovasti kuumentamalla 60 - 70 °C:ssa muutaman minuutin ajan lisät-30 tiin 0,25 N NaHC03:a (4,83 1, 1,21 mol). Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja pH säädettiin 7:ksi lisäämällä hitaasti 1 N HCl:a (-2,65 1) . Liuoksen pH laskettiin edelleen 5,5:een lisäämällä hitaasti 0,5 N HCl:a (-5,10 1). Sekoittamista jatkettiin 1 tunti, jonka jälkeen liete suo-35 datettiin karkean suppilon läpi, joka oli päällystetty 16 106023 "shark"-kalvopaperilehdellä ja polypropyleenityynyllä (10 μιη) ja kakku pestiin DI-H20:llä (10 1). Kiinteä aine kuivattiin sisäisessä vakuumissa typpisuihkussa, jolloin saatiin 1,42 kg beigenväristä kiinteää ainetta.
5 Tämä käsittely poisti suurimman osan tyrosiini l:tä. Tässä vaiheessa näytteen tulisi sisältää £0,1 ala-%:a i:tä. Peräkkäiset huuhtomiset 10-%:isessa Ac0H/H20:ssä poistivat bis-alkyloidun epäpuhtauden. Kiinteän lietteen suodatusta käyttämällä M-huokoista sintterilasisuppiloa ei 10 suositella johtuen äärimmäisen matalasta virtausnopeudesta. C-huokoista sintterilasisuppiloa ei tulisi käyttää johtuen vähäisestä läpimenosta.
Kiinteä aine suspendoitiin 10-%:iseen etikkahappoon vedessä (1 g/ 15 ml) ja kuumennettiin höyryllä 80 °C:seen 15 5 minuuttia, jonka jälkeen sen annettiin jäähtyä hitaasti huoneenlämpötilaan yön yli. 18 tunnin sekoittamisen jälkeen kiinteä aine kerättiin karkealle suppilolle, joka oli päällystetty "shark"-kalvopaperilehdellä ja polypropylee-nitäytteellä (10 μπι) , pestiin Dl-vedellä (20 1) ja kuivat- 20 tiin osittain käyttämällä sisäistä vakuumia ja typpisuih- kua useiden tuntien ajan. Tämä huuhtelu toistettiin ja kiinteä aine pestiin DI-vedellä (20 1) , metanolilla (3 x 41) ja kuivattiin vakuumissa 35 °C:ssa typpisuihkussa kahden päivän ajan. Saatiin 1,16 kg (77 %, 62 kokonais-%) 25 likaisen valkoista kiinteää ainetta.
Myöhäisempi tutkimus osoitti, etteivät metanolipe-sut olleet välttämättömiä. Noin 5 % aineesta menetettiin tässä operaatiossa. Jos bis-alkyloidun epäpuhtauden taso on suurempi kuin 0,1 %, tulisi suorittaa toinen etikkahap-30 po/vesi-huuhtelu.
HPLC-koe: tuote 4, 99,8 % ala, RT = 6,76 min, tyrosiini 1, RT = 7,66 min, bis-alkyloitu tuote, RT = 6,20 min; Zorbax RX-C8-pylväs, 4,6 mm x 25 cm ID, 220 nm, 1,5 ml/min, lineaarinen gradientti 10 - 90 % A:ta 10 minuutin aikana, A'= 35 CH3CN, B = 0,1 % : inen vesipitoinen H3P04.
• • t 106023 17
Sp. 137 - 138 °C, [a] 25d = -14,7 0 (c 0,91, MeOH) , MS (Cl) m/z 435 (MH+).
XH NMR (CD3OD) δ 0,86 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,33 (hex, J=7,3 Hz, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,82 (ra, 2H), 3,06 (A 5 ABX: stä, Jm«13,9 Hz, J„=6,3 Hz, 1H) , 3,16 (B ABX:stä, JBA=13,9 Hz, Jbx=5,0 Hz, 1H) , 3,90 (t, J=5,7 Hz, 2H) , 4,32 (X ABX:stä, J^-6,3 Hz, ^=5,0 Hz, 1H) , 6,72 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,17 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J=6,3 Hz, 2H), 8,49 (d, J=6,3 Hz, 2H), 10 13C NMR (CDCI3) δ 13,5, 21,5, 25,4, 26,5, 28,6, 35,1, 38,9, 53,0, 57,9, 67,0, 114,3, 125,0, 128,7, 130,8, 145,9, 155,8, 157,7, 175,0,
Analyysi: Laskettu C22H30O£SN2:lie: C 60,81, H 6,96, N 6,45, S 7,38 15 Saatu: C 60,53, H 6,88, N 6,26, S 7,65.
Vaihe 4: Hydraus
Lopuksi suoritettiin pyridiinirenkaan selektiivinen hydraus piperidiinirenkaaksi käyttämällä 5 p-%:a 10 %:ista Pd/C:llä AcOH:ssa 60 °C:ssa, jolloin saatiin haluttu tuote 20 puhtaasti ilman fenolirenkaan pelkistymistä. Hydrausta seurattiin huolellisesti HPLC:lla ja ^NMR^la silloin, kun vedyn teoreettinen otto oli lähellä. Heti kun lähtöaineen kuluminen on täydellinen, hydraus tulisi lopettaa. Reak-tioseoksen suodattaminen, etikkahapon haihduttaminen, jota 25 seurasi tuotteen kiteyttäminen 6-%:isesta AcOH/vedestä antoi 5.:n vapaan emäksen. Vähäiset lähtöainemäärät poistettiin huuhtelemalla 6 %:isessa AcOH/vedessä. Vapaan emäksen käsittely 2,5 til.-%:isella konsentroidulla HCl:lla (2,1 ekv.) i-propyyliasetaatissa antoi 4:n (hydro-30 kloridi)monohydraattia 94-%:isella kokonaissaannolla val koisesta likaisen valkoiseen kiinteänä aineena .>99,7 A %-.n puhtaudella, jossa kahta epäpuhtautta kumpaakin oli 0,1 A %-taso.
-> · 18 106023
Vaihe 4a:
Fenyylieetteri 4. (1,051 kg, 2,42 mol) ja 10-%:ista Pd/C:tä (53 g, 5 p-%) etikkahapossa (14 1) hydrattiin 5:n gallonan ruostumattomasta teräksestä valmistetussa astias-5 sa 40 psirssä ja 60 °C:ssa. Reaktiosta otettiin näytteitä kerran tunnissa reaktion loppumisen lähellä ja se lopetettiin heti, kun lähtöaineen täydellinen loppuunkuluminen havaittiin (kesti 5,5 tuntia). Pitempi reaktioaika johti epäpuhtauksien muodostumiseen.
10 1 ml: n näyte suodatettiin Solka-Flock'n (pesty etikkahapolla) ohuen täytteen läpi, pestiin etikkahapolla ja haihdutettiin kuiviin kiertohaihduttimessa. Saatua öljyä käsiteltiin muutamalla ml :11a vettä kiinteän aineen saostamiseksi, ja sen jälkeen pantiin takaisin kiertohaih-15 duttimeen kuivumaan. Saatu valkoinen kiinteä aine analysoitiin XHNMR:11a (CD3OD) ja HPLC:lla. Koko menetelmä kesti noin 30 minuuttia suorittaa loppuun. XHNMR:ssä (CD3OD) pyridiinipiikkien 7,32 ja 8,40 ppm-.ssa täydellinen häviäminen osoittaa lähtöaineen täydellisen kulumisen. HPLC:aa 20 (käyttämällä edellä kuvattuja lineaarisen gradientin olosuhteita) käytettiin seuraamaan epäpuhtauden määrää RT = ~8,9 minuutin kohdalla, tämä epäpuhtaus lisääntyy merkittävään määrään, kun hydraus kesti pitempään. Lähtöaineen ja tuotteen piikit tulivat hyvin lähelle toisiaan, niiden ': 25 retentioaikojen ollessa 6,76 ja 6,80, mainitussa järjes tyksessä.
Reaktioseos suodatettiin Solka-Flock-täytteen (820 g, pesty 5 1:11a etikkahappoa) läpi ja pestiin etikkahapolla (14 1). Suodos konsentroitiin paksuksi öljyksi, 30 joka sisälsi noin 1 kg etikkahappoa, panoskonsentroijassa, » · * johon oli sovitettu kaksi lisätrappia keräyssäiliön ja si säisen vakuumilinja välille 60 °C:ssa (kesti noin 5 tun-' tia). Dl-vettä (15 1) lisättiin konsentraatioon 1 g/15 ml 6 %:ista etikkahappoa vedessä ja saatua lietettä sekoitet-35 tiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Kiinteä aine kerättiin 106023 19
Buchner-suppiloon, joka oli päällystetty "shark"-kalvopa-periliuskalla ja polypropyleenitäytteellä (10 μπ\) , pestiin Dl-vedellä (10 1) ja kuivattiin vakuumissa typpisuihkussa, jolloin saatiin 1,03 kg (97 %) valkoista kiinteää ainetta.
5 Jos 5:n määrä on vielä korkeampi kuin ohjearvo, tulisi suorittaa toinen huuhtelu 6 %:isessa etikkahapossa vedessä (1 g/15 ml) (vähintään 6 tuntia). Tyypillinen saanto on noin 92 %:a 4:n 3-kertaisella vähentymisellä. HPLC-koe: 5 vapaa emäs, 99,5 ala-%, RT = 6,94 min, 5 RT = 10 6,72 min, 1 RT = 7,39 min; Zorbax RX-C8-pylväs, 4,6 mm x 25 cm ID, 220 nm, 1,5 ml/min, lineaarinen gradientti 20 -70 % A:ta 12 minuutin aikana, A = CH3CN, B = 0,1 %:inen vesipitoinen H3P04. Sp. 223 - 225 °C.
XH NMR (CD3OD) δ 0,88 (t, J=7,3 Hz, 3H) , 1,33 (m, 6H) , 1,58 15 (m, 5H), 1,76 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,77 (t, J=7,5, 2H), 2,80 (m, 1H) , 2,88 (m, 2H) , 3,03 (B ABX:stä, JBA=13,9 Hz, Jbx=4,6 Hz, 1H) , 3,30 (m, 2H) , 3,90-4,0 (m, 3H) , 6,80 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,5 Hz, 2H).
Analyysi: Laskettu C22H3705N2S:lle: 20 C 59,84, H 8,40, N 6,34, S 7,24
Saatu: C 59,98, H 8,40, N 6,40, S 7,24.
Vaihe 4b: 22 l:n kolmekaulaiseen RB-pulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, typen syöttökohdalla ja * ' 25 lisäyssuppilolla, laitettiin 5.:n vapaata emästä (316,0 g, 0,717 mol) ja isopropyyliasetaattia (9,5 1). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa (19 °C) 10 - 15 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin konsentroitua kloorivetyhappoa (120 ml) tipoittain. Lisäys kesti noin 40 minuuttia ja 30 lämpötila pysyi 19 °C:ssa lisäyksen ajan. Seosta sekoitet-v *· tiin sitten huoneenlämpötilassa (19 °C) edelleen 5 tuntia.
Tuote eristettiin suodattamalla typpi-ilmakehässä. Kiinteä tuote pestiin isopropyyliasetaatilla (2x11) ja imukui-vattiin typpi-ilmakehässä yön yli, jolloin saatiin 5.: n 35 HCl-monohydraattia (348 g) 98-%:isella saannolla.
106023 20 HPLC-koe: 5., 99,8 ala-%, RT = 6,79 min; Zorbax RX-C8-pyl-väs, 4,6 mm x 25 cm ID, 220 nm, 1,5 ml/min, lineaarinen gradientti 10 - 90 % A:ta 10 minuutin aikana, A = CH3CN, B = 0,l-%:inen vesipitoinen H3P04, tai L-700,462, 99,8 5 ala-%, RT = 6,94 min; 5, RT = 6,72 min; 1, RT = 7,39 min; Zorbax RX-C8-pylväs, 4,6 mm x 25 cm ID, 220 nm, 1.5 ml/min, lineaarinen gradientti 20 - 70 % A:ta 12 minuutin aikana, A = CH3CN, B = 0,l-%:inen vesipitoinen H3P04. Kiraalinen HPLC: L-isomeeri, >99,9 %, RT = 10 min; D-iso- 10 meeri, <0,1 %, RT = 8,5 min; ULTRON-ES-OVM-pylväs, 4,6 mm x 25 cm, 5 m, "guard"-pylväällä, 220 nm, 0,7 ml/min, iso-kraattinen, 90 %:inen puskuri (6 g ammoniumformaattia, jonka pH säädetty 4,l:een muurahaishapolla), 10 %:inen MeOH.
15 Spl. 87 - 88 °C, sp2. 131 - 132 °C, [a] 25D = - 14,4 ° (C 0,92, MeOH), λΕ NMR {CD30D) δ 0,84 (t, J=7,3 Hz, 3H) , 1,23 (hex, J=7,3
Hz, 2H) , 1,30-1,70 (m, 9H) , 1,75 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 2,64 (t, J=7,4, 2H), 2,77 (AABXrstä, JAB=13,9Hz, JAX=9,8 20 Hz, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,11 (B ABX:stä, JBA=13,9Hz, JBX=- 4.6 HZ, 1H) , 3,47 (m, 2H) , 3,95 (t, J=6,2 Hz, 2H), 4,09 (X ABX:stä, JXA= 9,8 Hz, JXB=4,6 Hz, 1H) , 6,84 (d, J=8,6
Hz, 2H), 7,18 (d, J=8,6 Hz, 2H).
13C NMR (CD30D) δ 14,0, 22,5, 24,0, 26,5, 30,0, 30,4, 34,8, 25 36,8, 39,0, 45,3, 54,1, 59,4, 68,7, 115,5, 130,4, 131,7, 159,6, 175,2.
IR (Nujol, cm'1) 3520, 3208, 3166, 2800-2300, 1727, 1610, 1595, 1324, 1256, 1141, 1119, 829.
HRMS laskettu C22H37N205S: lie 441,2423, saatu 441,2423 (MH+-30 H20-C1)
Analyysi: Laskettu C22H3906C1N2S : lie : C 53,37, H 7,94, N 5,66, Cl 7,16, S 6,48.
Saatu: C 53,56, H 8,04, N 5,62, Cl 7,36, S 6,53.

Claims (3)

106023
1. Menetelmä N-(n-butyylisulfonyyli)-O-[4-(4-piperidyyli)butyyli]tyrosiinin valmistamiseksi, jolla on 5 kaava (I)
0 J (i) 10 ho2c^V/V-sL H II O tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 15 tunnettu siitä, että a) yhdisteelle, jolla on kaava (1-1) HOv^. | I (1-1) 20 no2c xnhso2-(ch2)3-ch3 suoritetaan bis(trimetyylisilyyli)trifluoriasetamidin ’ 25 välittämä sulfonylaatio käyttämällä n-butyylisulfonyyli- kloridia ja pyridiiniä, minkä jälkeen seuraa käsittely vesipitoisella KHSC>4:llä, jolloin saadaan sulfonamidi, jolla on kaava (1 -2) Il (1-2) 35 ~°1C ""'m? 106023 b) kaavan (1-2) mukainen yhdiste saatetaan fenoli-O-alkylaatioon yhdisteen kanssa, jolla on kaava (1-4) , Ό (CHa) 4C1 (1-4) vesipitoisessa alkalihydroksidissa voimakkaasti polaarisessa aproottisessa liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (I') “ 0j X„ n —s— H li
15 O c) kaavan (I') mukainen yhdiste hydrataan selektiivisesti käyttäen Pd/C:tä etikkahapossa, jolloin saadaan haluttu kaavan (I) mukainen yhdiste, ja haluttaessa 20 d) muutetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sulfonylointi vaiheessa a) suoritetaan asetonitriilissä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että fenoli-O-alkylaatio vaiheessa b) suoritetaan voimakkaasti polaarisessa aproottisessa liuottimessa, joka on 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinoni tai metyylisulfoksidi, 3 N KOH:ssa noin 30 65 °C. • V 23 106023
FI943933A 1992-02-28 1994-08-26 Menetelmä N-(n-butyylisulfonyyli)-O-[4-(4-piperidyyli)butyyli]tyrosiinin valmistamiseksi FI106023B (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI982545A FI107255B (fi) 1992-02-28 1998-11-24 O-[4-(4-pyridyyli)butyyli]-N-butyylisulfonyyli-(L)-tyrosiini, menetelmä sen valmistamiseksi ja sen käyttö vastaavan O-[4-(4-piperidinyyli)butyyli]johdannaisen valmistamiseksi

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/843,658 US5206373A (en) 1992-02-28 1992-02-28 Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
US84365892 1992-02-28
US9301646 1993-02-23
PCT/US1993/001646 WO1993016995A1 (en) 1992-02-28 1993-02-23 Process for preparing fibrinogen receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI943933A0 FI943933A0 (fi) 1994-08-26
FI943933A FI943933A (fi) 1994-10-04
FI106023B true FI106023B (fi) 2000-11-15

Family

ID=25290632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI943933A FI106023B (fi) 1992-02-28 1994-08-26 Menetelmä N-(n-butyylisulfonyyli)-O-[4-(4-piperidyyli)butyyli]tyrosiinin valmistamiseksi

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5206373A (fi)
EP (2) EP0738714B1 (fi)
JP (1) JP2674679B2 (fi)
KR (1) KR100187779B1 (fi)
CN (1) CN1050832C (fi)
AR (1) AR247878A1 (fi)
AT (1) ATE156118T1 (fi)
AU (2) AU3732293A (fi)
CA (1) CA2090509C (fi)
CZ (1) CZ283485B6 (fi)
DE (1) DE69312528T2 (fi)
DK (1) DK0558139T3 (fi)
ES (2) ES2105069T3 (fi)
FI (1) FI106023B (fi)
GR (2) GR3024965T3 (fi)
HU (2) HU226957B1 (fi)
LV (1) LV12824B (fi)
MX (1) MX9301045A (fi)
NZ (1) NZ249751A (fi)
RO (1) RO116016B1 (fi)
RU (2) RU2114105C1 (fi)
SK (1) SK281250B6 (fi)
TW (1) TW229206B (fi)
WO (1) WO1993016995A1 (fi)
YU (1) YU49077B (fi)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1264813B1 (it) * 1993-07-28 1996-10-10 Oxon Italia Spa Procedimento per la preparazione di alcansolfonammidi
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5980951A (en) * 1996-04-10 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Oral coated active drugs
CA2259487A1 (en) 1996-07-01 1998-01-08 Margaret Mary Faul Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
GB9812088D0 (en) * 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CN1330636C (zh) * 2005-09-26 2007-08-08 鲁南制药集团股份有限公司 盐酸替罗非班中间体的合成方法
CN102452975A (zh) * 2010-11-01 2012-05-16 天津康鸿医药科技发展有限公司 盐酸替罗非班中间体合成方法
CN104447509B (zh) * 2013-09-18 2016-08-24 嘉实（湖南）医药科技有限公司 一种盐酸替罗非班的制备工艺
CN108440393A (zh) * 2018-03-20 2018-08-24 成都倍特药业有限公司 替罗非班物料杂质、杂质制备及物料中杂质检测方法
CN109608387A (zh) * 2019-01-02 2019-04-12 海门慧聚药业有限公司 盐酸替罗非班的制备
CN111100066B (zh) * 2019-11-29 2021-07-30 石药集团恩必普药业有限公司 一种盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班的制备方法
CN112816282B (zh) * 2020-12-29 2022-04-12 江苏慧聚药业股份有限公司 一种盐酸替罗非班的有关物质及其制备和检测方法
CN115181058A (zh) * 2021-04-01 2022-10-14 武汉武药科技有限公司 组合物及其质量控制方法
CN114315697A (zh) * 2021-12-20 2022-04-12 河北国龙制药有限公司 一种盐酸替罗非班的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB756713A (en) * 1953-07-06 1956-09-05 Ciba Ltd Substituted piperidines and process of making them
GB772516A (en) * 1953-12-22 1957-04-17 Ciba Ltd Piperidines and process of making same
GB939019A (en) * 1959-01-19 1963-10-09 Aspro Nicholas Ltd Diphenyl methane derivatives and methods for the preparation thereof
IT1062206B (it) * 1974-02-01 1983-09-20 Rotta Research Lab S P A A S Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
CA2008116C (en) * 1989-02-23 2001-11-20 Thomas Weller Glycine derivatives
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0738714A2 (en) 1996-10-23
SK102294A3 (en) 1995-04-12
EP0558139B1 (en) 1997-07-30
ES2105069T3 (es) 1997-10-16
CA2090509C (en) 1997-02-25
ATE156118T1 (de) 1997-08-15
KR100187779B1 (ko) 1999-06-01
LV12824B (en) 2002-09-20
HU226957B1 (en) 2010-03-29
TW229206B (fi) 1994-09-01
JP2674679B2 (ja) 1997-11-12
HUT70537A (en) 1995-10-30
EP0738714A3 (en) 1996-11-20
FI943933A (fi) 1994-10-04
JPH069557A (ja) 1994-01-18
US5206373A (en) 1993-04-27
GR3024965T3 (en) 1998-01-30
HU9402467D0 (en) 1994-10-28
AU3383693A (en) 1993-09-02
DE69312528D1 (de) 1997-09-04
YU13193A (sh) 1997-07-31
CZ283485B6 (cs) 1998-04-15
EP0738714B1 (en) 2001-05-02
DE69312528T2 (de) 1998-02-19
LV12824A (en) 2002-05-20
CZ203394A3 (en) 1995-10-18
AR247878A1 (es) 1995-04-28
RU2097377C1 (ru) 1997-11-27
SK281250B6 (sk) 2001-01-18
YU49077B (sh) 2003-08-29
RU94040166A (ru) 1996-07-10
ES2156255T3 (es) 2001-06-16
DK0558139T3 (da) 1997-09-01
FI943933A0 (fi) 1994-08-26
AU657199B2 (en) 1995-03-02
RO116016B1 (ro) 2000-09-29
HU9600658D0 (en) 1996-05-28
EP0558139A1 (en) 1993-09-01
CN1050832C (zh) 2000-03-29
WO1993016995A1 (en) 1993-09-02
CN1076441A (zh) 1993-09-22
HU217959B (hu) 2000-05-28
AU3732293A (en) 1993-09-13
KR950700252A (ko) 1995-01-16
MX9301045A (es) 1993-09-01
GR3035827T3 (en) 2001-08-31
NZ249751A (en) 1996-06-25
CA2090509A1 (en) 1993-08-29
RU2114105C1 (ru) 1998-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI106023B (fi) Menetelmä N-(n-butyylisulfonyyli)-O-[4-(4-piperidyyli)butyyli]tyrosiinin valmistamiseksi
CA2988594C (en) Methods of making protein deacetylase inhibitors
FI106024B (fi) Menetelmä fibrinogeenireseptoriantagonisteina käyttökelpoisen N-(n-butyylisulfonyyli)-O-[4-(4 -piperidyyli)butyyli]tyrosiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
WO2012004397A1 (en) Intermediates and process for preparing a thrombin specific inhibitor
NO309035B1 (no) Ny fremgangsmÕte for fremstilling av ropivacainhydrokloridmonohydrat
NO317761B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av eprosartan
FI107255B (fi) O-[4-(4-pyridyyli)butyyli]-N-butyylisulfonyyli-(L)-tyrosiini, menetelmä sen valmistamiseksi ja sen käyttö vastaavan O-[4-(4-piperidinyyli)butyyli]johdannaisen valmistamiseksi
US5476942A (en) 1-[2-amino-5-[1-(triphenylmethyl)-1H-imidazol-4-YL]-1-oxopentyl] piperidine derivatives, their preparation and their use as synthetic intermediates
FI82691B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxoisoindolderivat och mellanprodukter.
CZ301908B6 (cs) Zpusob výroby vápenaté soli zofenoprilu
CA2720312A1 (en) Methods for making 4-tetrazolyl-4-phenylpiperidine compounds
EP2094661A2 (en) Process for the preparation of atazanavir
WO2000056730A1 (en) PROCESS FOR PREPARING [S-(R*,S*)] -β -[[[1-[1-OXO-3- (4-PIPERIDINYL) PROPYL] -3-PIPERIDINYL] CARBONYL] AMINO] -3- PYRIDINEPROPANOIC ACID AND DERIVATIVES
WO2011117876A1 (en) An improved process for the preparation of amlodipine free base and acid addition salts thereof
EP1805168A1 (en) Process for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl)piperidine and related compounds
US5552410A (en) 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline-8-sulphonic acid chlorides and acids, their preparation and their use as synthetic intermediates
CZ20013403A3 (cs) Způsob přípravy kyseliny 3S-3-amino-3-arylpropionové a jejich derivátů
JP3174567B2 (ja) 新規アミノアルカンスルホン酸誘導体
ITMI971489A1 (it) Procedimento per la preparazione di oxatomide
EP0269991A1 (en) Process for the synthesis of 4-cyanoquinuclidine or a salt thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: IROKO CARDIO LLC

Free format text: IROKO CARDIO LLC

MM Patent lapsed