RU2097377C1 - Способ получения производных тирозина - Google Patents
Способ получения производных тирозина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2097377C1 RU2097377C1 RU9494040166A RU94040166A RU2097377C1 RU 2097377 C1 RU2097377 C1 RU 2097377C1 RU 9494040166 A RU9494040166 A RU 9494040166A RU 94040166 A RU94040166 A RU 94040166A RU 2097377 C1 RU2097377 C1 RU 2097377C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- tyrosine
- product
- reacted
- general formula
- Prior art date
Links
- 0 *CC(CC1C=CC(*)C=C1)C(O)=O Chemical compound *CC(CC1C=CC(*)C=C1)C(O)=O 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение представляет собой высокоэффективный способ синтеза соединений формулы (1), где заместитель R1 представляет собой шестичленное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, где гетероатомы представляют собой атом N; или NR6, где R6 представляет собой Н или С1-10-алкил; m принимает целые значения от двух до шести; и заместитель R4 представляет собой арил, C1-10-алкил или C4-10-аралкил. 1.з.п. ф-лы.
Description
Изобретение касается способа получения производных тирозина.
В патентной заявке США серии N 750647, поданной на рассмотрение 30 августа 1991 г. описываются антагонисты рецепторов фибриногена и способы получения антагонистов рецепторов фибриногена, которые получают в соответствии со способом настоящего изобретения. В частности, соединение формулы
получают по II-стадийной методике, при которой для получения эфира предполагается образование потенциально опасного NaH/ДМФА, при получении эфира, который требует хроматографической очистки.
получают по II-стадийной методике, при которой для получения эфира предполагается образование потенциально опасного NaH/ДМФА, при получении эфира, который требует хроматографической очистки.
В журнале J. Heterocyclic Co, 3,74 (1966) (Singerman et al) описана методика получения 4-(4-пиридинил)бутилхлорида, состоящая из 6 стадий. По методике изобретения для получения названного соединения требуется только одна стадия.
В журнале J. Org. Chem, 31, 1996 (1966) (Solar et al) описание О-алкилирование тирозина. Селективное О-алкилирование N-сульфонилированного тирозина, описанное в настоящем изобретении, является беспрецедентным.
Изобретение представляет собой высокоэффективный способ синтеза соединений формулы
где заместитель R1 представляет собой шестичленное насыщенное или ненасыщенное гитероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, где гетероатомы представляют собой атом N или NR6, где R6 представляет собой Н и C1-10-алкил;
m принимает целые значения от двух до шести;
заместитель R4 представляет собой арил, C1-10-алкил или C4-10-аралкил.
где заместитель R1 представляет собой шестичленное насыщенное или ненасыщенное гитероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, где гетероатомы представляют собой атом N или NR6, где R6 представляет собой Н и C1-10-алкил;
m принимает целые значения от двух до шести;
заместитель R4 представляет собой арил, C1-10-алкил или C4-10-аралкил.
Изобретение представляет собой способ получения антагонистов рецепторов фибриногена формулы
где заместитель R1 представляет собой шестичленное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, где гетероатомы представляют собой атом N или NR6, где R6 представляет собой Н и C1-10-алкил;
m принимает целые значения от двух до шести;
заместитель R4 представляет собой арил, C1-10-алкил или C4-10-аралкил в соответствии с методикой, по которой
тирозин или производное тирозина (1-1) подвергают сульфонилированию с помощью R4SO2Cl, используя посредник бис-триметилсилил трифторацетамид (БСТФА), в ацетонитриле, с получением соответствующего сульфонамида (1-2);
метилированный R1 (соединение 1-3) вначале реагирует с н.-Buli, а затем с линейной алкильной группой, содержащей атом Br на одном конце и Cl на другом, с образованием R1(CH2)m Cl (1-4);
соединение (1-2) добавляют к соединению (1-4) и подвергают фенольному 0-алкилированию в щелочной гидроокиси, предпочтительно в 3 н. КОН, в полярном апротонном растворителе, таком как, например, 1,3-деметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(IH)-пиримидинон (ДМП), метилсульфоксид (ДМСО), N-метил-пирролидинон (N-МП), 1,3-диметил-2-имидазолидинон (ДМИ), тетраметилмочевина (ТММ) или N, N-диметилацетамид (ДМАА), предпочтительно в апротонном растворителе, таком как ДМП или ДМСО, более предпочтительно в ДМСО, предпочтительно при приблизительно 65oC.
где заместитель R1 представляет собой шестичленное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, где гетероатомы представляют собой атом N или NR6, где R6 представляет собой Н и C1-10-алкил;
m принимает целые значения от двух до шести;
заместитель R4 представляет собой арил, C1-10-алкил или C4-10-аралкил в соответствии с методикой, по которой
тирозин или производное тирозина (1-1) подвергают сульфонилированию с помощью R4SO2Cl, используя посредник бис-триметилсилил трифторацетамид (БСТФА), в ацетонитриле, с получением соответствующего сульфонамида (1-2);
метилированный R1 (соединение 1-3) вначале реагирует с н.-Buli, а затем с линейной алкильной группой, содержащей атом Br на одном конце и Cl на другом, с образованием R1(CH2)m Cl (1-4);
соединение (1-2) добавляют к соединению (1-4) и подвергают фенольному 0-алкилированию в щелочной гидроокиси, предпочтительно в 3 н. КОН, в полярном апротонном растворителе, таком как, например, 1,3-деметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(IH)-пиримидинон (ДМП), метилсульфоксид (ДМСО), N-метил-пирролидинон (N-МП), 1,3-диметил-2-имидазолидинон (ДМИ), тетраметилмочевина (ТММ) или N, N-диметилацетамид (ДМАА), предпочтительно в апротонном растворителе, таком как ДМП или ДМСО, более предпочтительно в ДМСО, предпочтительно при приблизительно 65oC.
Когда заместитель R1 представляет собой пиридин, селективное гидрирование достигается при использовании Pd/C в уксусной кислоте.
Предпочтительно изобретение представляет собой высокоэффективный способ синтеза соединения
В синтезах изобретения триметилсилильные группы используются в качестве концевых защитных групп, которые дают возможность осуществлять селективное сульфонилирование в одну стадию с использованием самого L-тирозина.
В рассматриваемом синтезе предпочтительно
1) используется 4-пиколин в качестве латентной формы пиперидина, что исключает необходимость использовать защиту, а гомологизация атома углерода в положении 3 с помощью 3-бром-1-хлорпропана осуществляется через 4-пиколиллитий;
2) проводится некоторое время бис-0,0'-силилирование (L)-тирозина с помощью БСТФА, которое обеспечивает селективное N-сульфонилирование с помощью н.-BuSO2Cl с образованием сульфонамида с высоким выходом и без рацемизации в одну стадию;
3) достигается с высоким выходом эффективное образование фенилового эфира с использованием простого реагента водного щелочного основания (NaOH или KOH, предпочтительно 3 н. раствор КОН) в ДМП (1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(IH)-пиримидинон) или в ДМСО;
4) селективное гидрирование пиридонового кольца в присутствии тирозина достигается при использовании Pd/C в уксусной кислоте.
1) используется 4-пиколин в качестве латентной формы пиперидина, что исключает необходимость использовать защиту, а гомологизация атома углерода в положении 3 с помощью 3-бром-1-хлорпропана осуществляется через 4-пиколиллитий;
2) проводится некоторое время бис-0,0'-силилирование (L)-тирозина с помощью БСТФА, которое обеспечивает селективное N-сульфонилирование с помощью н.-BuSO2Cl с образованием сульфонамида с высоким выходом и без рацемизации в одну стадию;
3) достигается с высоким выходом эффективное образование фенилового эфира с использованием простого реагента водного щелочного основания (NaOH или KOH, предпочтительно 3 н. раствор КОН) в ДМП (1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(IH)-пиримидинон) или в ДМСО;
4) селективное гидрирование пиридонового кольца в присутствии тирозина достигается при использовании Pd/C в уксусной кислоте.
В синтезах изобретения используются недорогие исходные материалы и реагенты, а также исключается из настоящего процесса стадия использования при образовании простого эфира потенциально опасной смеси NaH/ДМФА, которая требует хроматографической очистки, как это описывается в работах предшествующего уровня. Способ настоящего изобретения не требует проведения такой хроматографической очистки.
Пример 1. В соответствии с методикой настоящего изобретения может быть получено следующее соединение:
Ниже приведены четыре стадии способа (см. в конце текста).
Ниже приведены четыре стадии способа (см. в конце текста).
Стадия 1: N-н. BuSO2 (L)-тирозин (2).
Круглодонную четырехгорлую колбу на 50 л, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, входным отверстием для азота, ловушкой хлористого водорода, нагревательным элементом и термопарой, продувают азотом и загружают (L)-тирозин (1040 г, 5.74 моль) I, CH3CN (20,8 л), N,O-бис-(триметилсилилтрифторметил) ацетамид (3103, 12.054 моль). Суспензию нагревают до 85oC и выдерживают при слабом кипении в течение 2 ч. Полученный прозрачный раствор, который в соответствии с данными ПМР представляет собой преимущественно 0,0'-бис-триметилсилил-(L)-тирозин, охлаждают до 40oC и медленно в течение 30 мин добавляют пиридин (544,84 г, 6.888 моль) и н.-BuSO2Cl (989,9 г, 6.314 моль). Затем полученную реакционную массу выдерживают при 70oC в течение 3 ч и далее при комнатной температуре в течение 11 ч. Упаривают почти весь растворитель в концентраторе периодического действия и полученное масло обрабатывают 15%-ным раствором KHSO4 (20.8 л) и интенсивно перемешивают в течение I ч. Смесь экстрагируют изопропилацетатом (3•6,2 л). Объединенные органические слои обрабатывают с использованием ECOSORBTM S-402 (3,12 кг) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ECOSORB отфильтровывают и осадок на фильтре промывают изопропилацетатом (4,2 л). Фильтрат упаривают досуха и полученное желтое масло растворяют в горячем этилацетате (45-50oC, 1,25 л). К полученному раствору при перемешивании добавляют гексан (3,74 л) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердый остаток отфильтровывают и остаток на фильтре промывают смесью этилацетат/гексан (0,2 л/1,89 л). После сушки в вакууме получают 1457 г (выход 84%) соединения 2 в виде белого твердого продукта.
Оценка с помощью ВЭЖХ: 99,6 А% Время удерживания 7,55 мин; Колонка - Zorbax RX-C8, 4,6 мм • 25 см вн.д; 220 нм; 1.5 мл/мин; линейный градиент от 10 до 90% А через 10 мин, A=CH3CN, B=0,1% водная H3PO4; т.пл. 125-126,5oC, [α] -25,2o (с 0,80 MeOH); масс-спектр (электр.удар) m/z 301 (M+).
Спектр 1Н ЯМР (CD3OD), δ м.д. 0,81 (т. J=7,2 Гц, 3Н), 1,24 (м, 2Н), 1,45 (m, 2Н) 2,61 (с, J=7,9 Гц, 2Н), 2,73 (A от АВХ-системы, JAB=13,8 Гц, JAX=9,8 Гц, IH), 3,07 (B от АВХ-системы, JBA=13,8 Гц, JBX=4,7 Гц, IH), 4,07 (X от АВХ-системы JXA=9,8 Гц, JXB=4,7 Гц, IH), 6,72 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,10 (д, J= 8,4 Гц, 2Н).
Спектр 13С ЯМР (CD3OD), d м. д. 13,9; 22,5; 26,5; 39,1; 54,1; 59,5; 116,3; 129,2; 131,6; 157,5; 175,3.
Элементный анализ:
Вычислено для C13H19O15 NS: C 51,81; H 6,35; N 4,65; S 10,64;
Найдено: C 51,73; H 6,28; N 4,60; S 10,82.
Вычислено для C13H19O15 NS: C 51,81; H 6,35; N 4,65; S 10,64;
Найдено: C 51,73; H 6,28; N 4,60; S 10,82.
Стадия 2: 4-(4-Пиридинил)бутилхлорид, хлоргидрат (4).
При получении 4-(4-пиридинил)бутилхлорида необходимо нагревание 4-пиколина и н.-Buli при 40oC в течение 2 ч для полного использования н.-Buli. Без нагревания непрореагировавший н. -Buli будет вступать в перекрестную реакцию металлирования с 3-бром-1-хлорпропаном с образованием н.-бутилбромида, который затем будет взаимодействовать с 4-миколиллитием с образованием 4-пениилпиридина. Обратное добавление 4-пиколинлития к 3-бром-1-хлорпропану при температуре 65oC имеет решающее значение для того, чтобы исключить образование продукта бис-алкилирования, 1,5-бис-(4-пиридил)-пентана. Полное удаление ТГФ и воды имеет большое значение для мягкого образования хлоргидрата, так как ТГФ реагирует с HCL с образованием 4-хлорбутанола, который повышает растворимость хлоргидрата и снижает его выход, а присутствие воды значительно затрудняет фильтрование хлоргидрата из-за того, что последний становится липким. При соблюдении этих рекомендаций получают хлоргидрат 4-(4-пиридинил)бутилхлорида (4) с выходом 92% и со степенью чистоты 98%
Четырехгорлую круглодонную колбу на 22 л, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой с противодавлением и термопарой, продувают азотом в течение ночи. Затем в колбу загружают ТГФ (4,1 л) и 4-пиколин (838,2 г, 9,0 моль) и охлаждают до -70oC. Затем медленно добавляют раствор н.-бутиллития (7,02 л, 1,41 М раствор) в гексане, поддерживая температуру реакционной массы на <-50oC.
Четырехгорлую круглодонную колбу на 22 л, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, капельной воронкой с противодавлением и термопарой, продувают азотом в течение ночи. Затем в колбу загружают ТГФ (4,1 л) и 4-пиколин (838,2 г, 9,0 моль) и охлаждают до -70oC. Затем медленно добавляют раствор н.-бутиллития (7,02 л, 1,41 М раствор) в гексане, поддерживая температуру реакционной массы на <-50oC.
Добавление продолжают в течение приблизительно 1 ч. При проведении реакции при температуре около 0oC значительно снижается выход и увеличивается образованием примесей.
Баню с сухим льдом убирают и реакционной массе дают нагреться до комнатной температуры и затем выдерживают при температуре 40-45oC в течение 2 ч.
Температура 40-45oC является оптимальной для эффективного завершения образования литийпроизводного 4-пиколина без разложения. Без нагревания непрореагировавший н. -Buli вступает в реакцию перекрестного металлирования с 3-бром-1-хлорпропаном с образованием 1-н.-бутилбромида. Последний реагирует с 4-пиколинлитием с образованием 4-пентилпиридина, который нельзя отделить от желаемого продукта. Нагревание до более высокой температуры приводит к значительному разложению реагентов.
Для растворения суспензии 4-пиколиллития добавляют ТГФ (4,1 л) и получают темно-оранжевый раствор. Полученный раствор охлаждают до 0oC, а затем с использованием пневматического насоса через полипропиленовую трубку осторожно добавляют к охлажденному до -75oC раствору 3-бром-1-хлорпропана в ТГФ (1,5 л), который находится в сухой трехгорлой круглодонной колбе на 50 л, снабженной механической мешалкой, входным/выходным отводом для азота и термопарой, при этом температуру реакционной массы поддерживают не выше -65oC.
Реакция 4-пиколиллития и 3-бром-1-хлорпропана является экзотермичной. Решающее значение имеет сохранение температуры реакционной массы не более -65oC, что позволяет исключить взаимодействие требуемого продукта с 4-пиколиллитием с образованием 1,5-бис-(4-пиридинил)пентана. Время добавления составляет 2 ч.
Реакционной массе дают постепенно нагреться до температуры 0oC в течение ночи и затем обрабатывают 9 л воды, перемешивая в течение 10 мин, отделяя слои и экстрагируя водный слой изопропилацетатом (5 л). Объединенные органические слои концентрируют в вакууме при 40oC до одной трети первоначального объема в концентраторе периодического действия, оборудованном двумя дополнительными ловушками между приемной и подающей вакуумной линиями, а затем добавляют изопропилацетат (6 л) и снова концентрируют до одной трети исходного объема.
Полное удаление ТГФ и воды путем азеотропной отгонки с изопропилацетатом имеет большое значение для мягкого образования хлоргидрата. ТГФ реагирует с HCl с образованием 4-хлорбутанола, который повышает растворимость хлоргидрата и снижает его выход. В присутствии воды клейкий твердый хлоргидрат плохо фильтруется.
Реакционную массу охлаждают до -10oC и затем обрабатывают раствором 9,0 моль HCl в 3 л изопропилацетата.
Раствор HCl в изопропилацетате готовят днем раньше путем пропускания хлористого водорода в изопропилацетат при -10oC до тех пор, пока не поглотиться 9,1 моль хлористого водорода (по весу) и хранят при комнатной температуре. Потери хлористого водорода составляют приблизительно 1% Добавление HCl сопровождается повышением температуры, которая повышается до 35oC.
После перемешивания в течение 1 ч полученную суспензию переносят с помощью пневматического насоса через полипропиленовую трубку в заполненную азотом закрытую фильтрующую воронку, находящуюся в вакууме. Твердый остаток промывают несколько раз ТГФ (4,5 л общий объем) и сушат в вакууме в потоке азота при пониженном давлении. Получают 1710,4 г (92%) соединения 4 в виде белого твердого вещества.
Оценка с помощью ВЭЖХ: 98,0% площадь; время удерживания 2,40 мин; Колонка Zorbax -RX-C8, 4,6 мм х 25 см вн.д. 220 нм; 1,5 мл/мин; изократность 50% /50% А/В, А=CH3CN, В=0,01 М раствор натровая соль декансульфоновой кислоты в 0,1%-ном водном растворе H3PO4; время удерживания для 4-пиколина 1,7 мин.
Т. пл. 119-120,5oC; масс-спектр (химическая ионизация) m/z 169 (М+ - HCl).
Спектр 1Н ЯМР (CD3OD), d м.д. 1,79-2,00 (м, 4Н), 3,01 (т. J=7,3 Гц, 2Н), 3,36 (т, J=6,1 Гц, 2Н), 8,00 (д, J=6,7 Гц, 2Н), 8,75 (д, J=6,7 Гц, 2Н).
Спектр 13C ЯМР (CD3OD), d м.д. 28,1; 33,0; 36,1; 45,3; 128,6; 142,2; 166,1.
Элементный анализ:
Вычислено для C9H13NCl2: C 52,45; H 6,36; N 6,80; Cl 34,40;
Найдено: C 52,22; H 6,40; N 6,51; Cl 34,11.
Вычислено для C9H13NCl2: C 52,45; H 6,36; N 6,80; Cl 34,40;
Найдено: C 52,22; H 6,40; N 6,51; Cl 34,11.
Стадия 3: Образование фенилового эфира.
В реакции сопряжения с КОН в качестве посредника использование растворителей на основе мочевины (ДМП, ДМИ, ТММ) и ДМСО приводит к наиболее высокому выходу, 85-96% Использование ДМАА и N-МП приводит к выходам менее 80% ДМП, как установлено, представляет собой оптимальный растворитель, в котором минимизируется образование продукта бис-алкилирования (1%), тогда как при использовании в качестве растворителя ДМСО количество образующегося бис-продукта является максимальным (2%).
Разработан способ непосредственного выделения продукта сопряжения, при котором исключается использование больших объемов метиленхлорида для экстракции. Обработка с помощью Ecosorb водной разбавленной реакционной смеси и фильтрование с последующим доведением pH до изоэлектронной точки (pH 4,8) обеспечивает 80% -ный выход сырого продукта со степенью чистоты 93-95 А% Последующее доведение pH до 5,5 и двухкратная обработка смесью 10% AcOH/вода приводит к удалению непрореагировавшего н.-Buli-тирозина и бис-продукта и выделению с выходом 77% бежевого твердого продукта со степенью чистоты 99 А% Если био-продукт еще присутствует в недопустимых количествах (более 0,1%), следует провести еще одну обработку смесью 10% AcOH/вода. С другой стороны, можно получать величину pH 5,5, а не 4,8 после обработки с помощью Ecosоrb и фильтрования, так что осаждение и удаление н.-Buli-тирозина объединяется на одной стадии.
Образование эфира и очистка.
Стадия 3а.
В четырехгорлую круглодонную колбу на 50 л, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, входным отверстием для азота и термопарой, загружают N-н.-бутансульфонил-(L)-тирозин (1386,3 г, 4,60 моль), хлоргидрат 4-(4-пиридинил)-бутилхлорида (1137,8 г, 5,52 моль) и ДМСО (16,56 л). Затем при интенсивном перемешивании в течение 15 мин добавляют 3 н. водный раствор КОН (5,52 л, 16,56 моль).
Смешение 3 н. водного раствора КОН с остальными продуктами сопровождается небольшим повышением температуры. Температуру поддерживают в интервале 30-40oC с помощью водяной бани.
Добавляют иодид калия (7,64 г, 46,0 моль) и смесь выдерживают при 65oC в течение 24 ч и при 60oC в течение 12 ч. (или до 95%-ного окончания реакции по данным ВЭЖХ). После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют 0,25 н. раствором NaOH (46 л) и экстрагируют один раз трет.-бутилметиловым эфиром (23 л). Водный слой обрабатывают с помощью Ecosоrb S-402 (2 кг) и Nuchar SA (150 г) и полученную смесь (приблизительно 67 л) механически перемешивают в течение 1 ч. Смесь фильтруют через крупнопористый фильтр и осадок на фильтре промывают 69 л воды. Объединенные фильтраты (около 136 л) помещают в сосуд на 200 л, снабженный pH-метром и механической мешалкой. При интенсивном перемешивании добавляют NaCl (2,5 кг), перемешивают в течение 30 мин, а затем добавляют 50%-ный водный раствор уксусной кислоты (около 4 л) до достижения pH 4,80 и продолжают перемешивание в течение 2-3 ч.
Начальная величина pH составляет 13,3. При pН около 4,8 наряду с твердым продуктом бежевого цвета образуется небольшое количество коричневого смолистого продукта. Продолжительное перемешивание необходимо для завершения образования кристаллического продукта. Если величина pH ниже 4,8, то следует добавить NaOH.
Полученную суспензию фильтруют через фильтрующую воронку с крупными порами и осадок на фильтре промывают 23 л воды. Сырой продукт сушат при 40oC при остаточном вакууме в атмосфере азота в течение 20 ч и получают 1599 г (80% ) смеси коричневого и бежевого твердого продукта, имеющего 95%-ную чистоту.
Основные примеси представляют собой исходный тирозин (0,75%) и продукт био-алкилирования (2,75 А%). Маточные жидкости и объединенные промывные жидкости содержат согласно жидкостной хроматографии приблизительно 10% продукта.
Оценка с помощью ВЭЖХ: продукт 5,96% площадь; время удерживания 6,76 мин; тирозин 1, время удерживания 7,66 мин; продукт био-алкилирования, время удерживания 6,20 мин; колонка Zorbax RX-08, 4,6 мм х 25 см вн.д; 220 нм; 1,5 мл/мин; линейный градиент от 10 до 90% А через 10 мин, A=CH3CN, В=0,1% водная H3PO4.
Стадия 3б.
Твердый продукт по следующей методике подвергают дополнительной очистке до степени чистоты 99,4 А%
Очистка продукта от примесей на этой стадии до проведения последующего гидрирования имеет решающее значение, так как продукт гидрирования био-алкилированного продукта и тиразин 1 чрезвычайно трудно удалить.
Очистка продукта от примесей на этой стадии до проведения последующего гидрирования имеет решающее значение, так как продукт гидрирования био-алкилированного продукта и тиразин 1 чрезвычайно трудно удалить.
В RB колбу на 50 л, снабженную термопарой и капельной воронкой, загружают сырой продукт 5 (1,5 кг, 3,45 моль) и 0,25 н. раствор NaOH (19,33 л, 4,83 моль). После завершения растворения твердого продукта при мягком нагревании до 60-70oC в течение нескольких мин добавляют 0,25 н. раствор NaHCO3 (4,83 л, 1,21 моль). Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и доводят величину pH до 7 при медленном добавлении 1н. раствора HCl (приблизительно 2,65 л). Величину pH раствора дополнительно опускают до 5,5 при медленном добавлении 0,5 н. раствора HCl (приблизительно 5,10 л). Перемешивают в течение 1 ч, затем полученную суспензию фильтруют через грубую фильтрующую воронку со слоем фильтрующей бумаги и слоем полипропилена (10 мкм) и осадок на фильтре промывают водой (10 л). Твердый остаток сушат при остаточном вакууме с подачей азота. Получают 1,42 кг бежевого твердого продукта.
При такой обработке удаляется большая часть тирозина 1. Образец на этой стадии должен содержать не более 0,1% соединения 1. При последующей промывке в смеси 10% AcOH/вода удаляют примеси продукта бис-алкилирования. Фильтрование суспензии твердого продукта с использованием стеклянной фильтрующей воронки с пористостью М не рекомендуется, так как такое фильтрование имеет чрезвычайно небольшую скорость. Фильтрующая воронка с пористостью С также не должна использоваться из-за небольшого проскока продукта.
Твердый продукт суспендируют в 10%-ном растворе уксусной кислоты в воде (1 г/15 мл) и нагревают паром до 80oC в течение 5 мин, затем дают медленно охладиться до комнатной температуры в течение ночи. После перемешивания в течение 18 ч твердый продукт собирают с помощью грубого фильтра со слоем фильтровальной бумаги и слоем полипропилена 10 мкм), промывают водой (20 л) и частично сушат при остаточном вакууме при подпитке азотом в течение нескольких часов. Описанную выше процедуру повторяют и твердый продукт промывают дистиллированной водой (20 л), метанолом (3•4 л) и сушат в вакууме в течение 2 дн при 35oC при подпитке азотом. Получают 1,16 кг (выход 77% полный выход 62%) почти белого твердого соединения.
В дальнейшем показано, что промывка метанолом не является необходимой, но на этом этапе теряется около 5% продукта. Если содержание продукта бис-алкилирования составляет более 0,1% следует провести еще одну обработку смесью 10%-ным раствором уксусной кислоты в воде.
Оценка с помощью ВЭЖХ: продукт 5, 99,8% площадь; время удерживания 6,76 мин; тирозин 1, время удерживания 7,66 мин; продукт био-алкилирования, время удерживания 6,20 мин; колонка Zorbax RX-C8, 4,6 мм • 25 см вн.д. 220 нм; 1,5 мл/мин; линейный градиент от 10 до 90% А через 10 мин, A=CH3CN, B=0,1% водная H3PO4.
Т.пл. 137-138oC; [α] -14,7o (с 0,91 MeOH); масс-спектр (химическая ионизация) m/z 435 (MH+).
Спектр 1Н ЯМР (CD3OD), δ м.д. 0,86 (т. J=7,3 Гц, 3Н), 1,33 (гекс, J=7,3 Гц, 2Н), 1,68 (m, 2Н), 1,83 (m, 2Н), 2,82 (m, 2Н), 3,06 (А от АВХ-системы, JАВ= 13,9 Гц, JАХ=6,3 Гц, IH), 3,16 (В от АВХ-системы, JВА=13,9 Гц, JВХ=5,0 Гц, IH), 3,90 (т. J=5,7 Гц, 2Н), 4,32 (Х от АВХ-системы, JХА=6,3 Гц, JХВ=5,0 Гц, IH), 6,72 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,17 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,33 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 8,49 (д, J=6,3 Гц, 2Н).
Спектр 13С ЯМР (CDCl3), d м.д. 13,5; 21,5; 25,4; 26,5; 28,6; 35,1; 38,9; 53,0; 57,9; 67,0; 114,3; 125,0; 128,7; 130,8; 145,9; 155,8; 157,7; 175,0.
Элементный анализ:
Вычислено для C22H30O5N2S: C 60,81; H 6,95; N 6,45; S 7,38.
Вычислено для C22H30O5N2S: C 60,81; H 6,95; N 6,45; S 7,38.
Найдено: C 60,53; H 6,88; N 6,26; S 7,65.
Стадия 4: Гидрирование.
Селективное гидрирование пиридинового кольца до пиперидинового кольца проводят с использованием 10% -ного Pd/C в уксусной кислоте при 60oC, что приводит к образованию целевого продукта без восстановления фенольного кольца. Окончание реакции гидрирования устанавливает с помощью ВЭЖХ и спектроскопии ПМР в точке, близкой к точке теоретического поглощения водорода. Сразу же после исчезновения исходных продуктов гидрирование должно быть остановлено. После фильтрования реакционной смеси, упаривания уксусной кислоты с последующей кристаллизацией продукта из 6%-ной водной уксусной кислоты получают свободное основание 6. Следовые количества исходных продуктов удаляют путем промывки 6%-ной водной уксусной кислотой. Обработка свободного основания 2,5% об. концентрированной соляной кислоты (2,1 экв.) в изопропилацетате приводит к соединению 5 (хлоргидрат) с 94%-ным выходом в виде бесцветного твердого продукта со степенью чистоты более 99,7 А% и содержанием обеих примесных продуктов на уровне 0,1 А%
Стадия 4а.
Стадия 4а.
Фениловый эфир 5 (1.051 кг, 2.42 моль) и 10%-ный Pd/С (53 г, 5 мас.) в уксусной кислоте (14 л) гидрируют в аппарате из нержавеющей стали на 5 галлонов при давлении 40 фунт/кв. дюйм и при температуре 60oC. Когда реакция приближается к окончанию из реакционной массы каждый час отбирают пробы и реакцию останавливают сразу же после исчезновения исходных продуктов (приблизительно 5,5). Более продолжительное время реакции приводит к образованию примесей.
Образец в 1 мл фильтруют через тонкий слой Solka-Flock (промытый уксусной кислотой), промывают фильтрующий слой уксусной кислотой и упаривают досуха на роторном испарителе. Полученное масло обрабатывают несколькими мл воды до осаждения осадка, а затем снова упаривают в вакууме досуха. Полученный белый твердый продукт анализируют с помощью ПМР (CD3OD) и ВЭЖХ. Вся процедура занимает приблизительно 30 мин. В спектре ПМР (CD3OD) полное исчезновение пиридинового пика при 7,32 и 8,40 м.д. указывает на то, что исходный продукт полностью прореагировал. ВЭЖХ (с использованием условий линейного градиента) служит для контролирования примесей при времени удерживания около 8,0 мин. Количество этих примесей возрастает при более продолжительном гидрировании. Сигналы исходных соединений и продуктов реакции могут находиться очень близко друг к другу, поскольку их время удерживания составляет соответственно 6,76 и 6,80 мин.
Реакционную массу фильтруют через слой Solka-Flock (820 г, промыт 5 д уксусной кислоты) и промывают уксусной кислотой (14 л). Фильтрат концентрируют, получают густое масло, содержащее приблизительно 1 кг уксусной кислоты. Для концентрирования используют концентратор периодического действия, снабженный двумя дополнительными ловушками между подающей и остаточной вакуумными линиями при температуре 60oC (время операции приблизительно 5 ч). Добавляют дистиллированную воду (15 л) до получения концентрации 1 г/15 мл 6% -ной уксусной кислоты в воде и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Твердый продукт отфильтровывают на воронке Бюхнера с листом фильтрующей бумаги и со слоем полипропилена (10 мкм), промывают дистиллированной водой (10 л) и сушат в вакууме при подпитке азотом. Получают 1,03 кг (97%) белого твердого вещества.
Если количество соединения 5 все еще превышает количество, установленное в описании, то следует провести еще одну промывку 6%-ной уксусной кислотой (1 г/15 мл) (в течение по меньшей мере 6 ч). Типичным является выделение около 92% с 3-х кратным уменьшением соединения 5.
Оценка с помощью ВЭЖХ: свободное основание 6, 99,5% площадь; время удерживания 6,94 мин; соединение 5, время удерживания 6,72 мин; соединение 5, время удерживания 7,39 мин; колонка Zorbax RX-C8, 4,6 мм х 25 см внд. 220 нм; 1,5 мл/мин; линейный градиент от 20 до 70% А через 12 мин, A=CH3CN, B= 0,1% водная H3PO4. Т.пл. 223-225oC.
Спектр 1Н ЯМР (CD3OD), d м.д. 0,88 (т. J=7,3 Гц, 3Н), 1,33 (м, 6Н), 1,58 (m, 5Н), 1,76 (m, 2Н), 1,81 (m, 2Н), 2,77 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 2,80 (м, 2Н), 2,88 (м, 2Н), 3,03 (В от АВХ-системы, JВА=13,9 Гц, JВХ=4,6 Гц, IH), 3,30 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,90-4,0 (м, 3Н), 6,80 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,18 (д, J=8,6 Гц, 2Н).
Элементный анализ:
Вычислено для C22H37O5N2S: C 59,84; H 8,40; N 6,34; S 7,24.
Вычислено для C22H37O5N2S: C 59,84; H 8,40; N 6,34; S 7,24.
Найдено: C 59,98; H 8,40; N 6,40; S 7,24.
Стадия 4в.
В трехгорлую РВ колбу на 22 л, снабженную механической мешалкой, вводом для азота и капельной воронкой, загружают свободное основание 6 (316,0 г, 0,717 моль) и изопропилацетат (9,5 л). Смесь перемешивают при комнатной температуре (19oC) в течение 10-15 мин, затем по каплям добавляют концентрированную соляную кислоту (120 мл). Добавление продолжается около 40 мин, при этом температуру поддерживают около 19oC. Далее смесь перемешивают при комнатной температуре (19oC) еще 5 ч. Твердый продукт промывают изопропилацетатом (2•1 л) и сушат под азотом с отсасыванием в течение ночи. Выделяют соединение 6 в виде гидрохлорид-моногидрата (348 г) с выходом 98%
Оценка с помощью ВЭЖХ: свободное основание 6, 99,8% площадь; время удерживания 6,79 мин; колонка Zorbax RX-C8, 4,6 мм х 25 см вн.д. 220 нм; 1,5 мл/мин; линейный градиент от 10 до 90% А через 10 мин, A=CH3CN, В=0,1% водная H3PO4; или L-700, 462, 99,8% площадь, время удерживания 6,94 мин; соединение 5, время удерживания 6,72 мин; соединение 1, время удерживания 6,72 мин; колонка Zorbax RX-C8, 4,6 мм х 25 см вн.д. 220 нм; 1,5 мл/мин; линейный градиент от 20 до 70% А через 12.
Оценка с помощью ВЭЖХ: свободное основание 6, 99,8% площадь; время удерживания 6,79 мин; колонка Zorbax RX-C8, 4,6 мм х 25 см вн.д. 220 нм; 1,5 мл/мин; линейный градиент от 10 до 90% А через 10 мин, A=CH3CN, В=0,1% водная H3PO4; или L-700, 462, 99,8% площадь, время удерживания 6,94 мин; соединение 5, время удерживания 6,72 мин; соединение 1, время удерживания 6,72 мин; колонка Zorbax RX-C8, 4,6 мм х 25 см вн.д. 220 нм; 1,5 мл/мин; линейный градиент от 20 до 70% А через 12.
Хиральная ВЭЖХ: (L)-изомер- > 99,9% время удерживания 10 мин; (Д)-изомер <0,1% Время удерживания 8,5 мин. Колонка ULTRON-ES-OVM, 4,6 мм•25 мм вн.д. 5 м с защитной колонкой; 220 нм; 0,7 мл/мин; 90% буфер (6 г формиата аммония, с доведением до pH 4,1 с помощью муравьиной кислоты, 10% MeOH.
т.пл. 87-88oC, т.пл. 131-132oC. [α] -14,4o(с 0,92, MeOH);
Спектр 1Н ЯМР (CD3OD), δ м.д. 0,84 (т. J=7,3 Гц, 3Н), 1,23 (гекс, J=7,3 Гц, 2Н), 1,30-1,70 (m, 9Н), 1,75 (m, 2Н), 1,95 (m, 2Н), 2,64 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,77 (А от АВХ-системы, JАВ=13,9 Гц, JAX=9,8 Гц, IH), (2,95 м, 2Н), 3,11 (В от АВХ-системы, JВА=13,9 Гц, JВХ=4,6 Гц 1Н), 3,47 (м, 2Н), 3,95 (т. J=6,2 Гц, 2Н), 4,09 (Х от АВХ-системы, JХА=9,8 Гц, JХВ=4,6 Гц, IH), 6,84 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,18 (д, J=8,6 Гц, 2Н).
Спектр 1Н ЯМР (CD3OD), δ м.д. 0,84 (т. J=7,3 Гц, 3Н), 1,23 (гекс, J=7,3 Гц, 2Н), 1,30-1,70 (m, 9Н), 1,75 (m, 2Н), 1,95 (m, 2Н), 2,64 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,77 (А от АВХ-системы, JАВ=13,9 Гц, JAX=9,8 Гц, IH), (2,95 м, 2Н), 3,11 (В от АВХ-системы, JВА=13,9 Гц, JВХ=4,6 Гц 1Н), 3,47 (м, 2Н), 3,95 (т. J=6,2 Гц, 2Н), 4,09 (Х от АВХ-системы, JХА=9,8 Гц, JХВ=4,6 Гц, IH), 6,84 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,18 (д, J=8,6 Гц, 2Н).
Спектр 13С ЯМР (CDCl3), d м.д. 14,0; 22,5; 24,0; 26,5; 30,0; 30,4; 34,8; 36,8; 39,0; 45,3; 54,1; 59,4; 68,7; 115,5; 130,4; 131,7; 159,6; 175,2.
ИК-спектр (вазелиновое масло, см-1) 3520, 3166, 2800-2300, 1727, 1610, 1595, 1324, 1256, 1141, 1119, 829.
Масс-спектр (НР) рассчитано для C22H37O5N2S - 441,2423, найдено 441,2423 (M+-H2O-HCl).
Элементный анализ:
Вычислено для C22H39O6ClN2S C 53,37; H 7,94; N 5,66; Cl 7,16; S 6,48.
Вычислено для C22H39O6ClN2S C 53,37; H 7,94; N 5,66; Cl 7,16; S 6,48.
Найдено: C 53,56; H 8,04; N 5,62; Cl 7,36; S 6,53.
Claims (2)
1. Способ получения производных тирозина общей формулы
где R1 пиридил или пиперидил;
m целое число от 2 до 6;
R4 C1 C1 0-алкил, С4 - С1 0-аралкил или арил,
отличающийся тем, что осуществляют следующие стадии: а) тирозин формулы
подвергают взаимодействию с бис-триметилсилилтрифторацетамидом в ацетонитриле, образующееся производное тирозина подвергают взаимодействию с хлорангидридом сульфоновой кислоты формулы
R4SO2Cl,
где R4 имеет указанные значения,
с последующей обработкой образующегося продукта водным раствором бисульфата калия с получением сульфонамида общей формулы
б) метилированный пиридин или пиперидин формулы
R1CH3
подвергают взаимодействию с н-бутиллитием с последующей обработкой образующегося продукта дигалогеналкилом общей формулы
Br(CH2)m - 1Cl 1-3
с получением алкилированного пиридина или пиперидина общей формулы
R1(CH2)mCl 1-4
где R1 и m имеют указанные значения, в) сульфонамид формулы 1-2, полученный на стадии а), подвергают взаимодействию с алкилированным пиридином или пиперидином формулы 1-4, полученным на стадии б), в высокополярном апротонном растворителе в присутствии водной щелочи с выделением целевого продукта, или, при желании, в случае получения соединения, в котором R1 представляет собой пиридил, его селективно гидрируют в уксусной кислоте в присутствии Pd/C с образованием целевого продукта, где R1 пиперидил.
где R1 пиридил или пиперидил;
m целое число от 2 до 6;
R4 C1 C1 0-алкил, С4 - С1 0-аралкил или арил,
отличающийся тем, что осуществляют следующие стадии: а) тирозин формулы
подвергают взаимодействию с бис-триметилсилилтрифторацетамидом в ацетонитриле, образующееся производное тирозина подвергают взаимодействию с хлорангидридом сульфоновой кислоты формулы
R4SO2Cl,
где R4 имеет указанные значения,
с последующей обработкой образующегося продукта водным раствором бисульфата калия с получением сульфонамида общей формулы
б) метилированный пиридин или пиперидин формулы
R1CH3
подвергают взаимодействию с н-бутиллитием с последующей обработкой образующегося продукта дигалогеналкилом общей формулы
Br(CH2)m - 1Cl 1-3
с получением алкилированного пиридина или пиперидина общей формулы
R1(CH2)mCl 1-4
где R1 и m имеют указанные значения, в) сульфонамид формулы 1-2, полученный на стадии а), подвергают взаимодействию с алкилированным пиридином или пиперидином формулы 1-4, полученным на стадии б), в высокополярном апротонном растворителе в присутствии водной щелочи с выделением целевого продукта, или, при желании, в случае получения соединения, в котором R1 представляет собой пиридил, его селективно гидрируют в уксусной кислоте в присутствии Pd/C с образованием целевого продукта, где R1 пиперидил.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве высокополярного апротонного растворителя используют 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон или диметилсульфоксид, в качестве водного раствора щелочи 3 н. раствор гидроксида калия и процесс ведут при 65oС.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/843,658 US5206373A (en) | 1992-02-28 | 1992-02-28 | Process for preparing fibrinogen receptor antagonists |
| US843,658 | 1992-02-28 | ||
| PCT/US1993/001646 WO1993016995A1 (en) | 1992-02-28 | 1993-02-23 | Process for preparing fibrinogen receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94040166A RU94040166A (ru) | 1996-07-10 |
| RU2097377C1 true RU2097377C1 (ru) | 1997-11-27 |
Family
ID=25290632
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96107890A RU2114105C1 (ru) | 1992-02-28 | 1993-02-23 | 4-(4-пиридил)бутиловый эфир n-сульфонилтирозина или его фармацевтически приемлемые соли и способ получения 4-(4-пиперидил)бутилового эфира n-сульфонилтирозина или его фармацевтически приемлемых солей |
| RU9494040166A RU2097377C1 (ru) | 1992-02-28 | 1993-02-23 | Способ получения производных тирозина |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU96107890A RU2114105C1 (ru) | 1992-02-28 | 1993-02-23 | 4-(4-пиридил)бутиловый эфир n-сульфонилтирозина или его фармацевтически приемлемые соли и способ получения 4-(4-пиперидил)бутилового эфира n-сульфонилтирозина или его фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5206373A (ru) |
| EP (2) | EP0738714B1 (ru) |
| JP (1) | JP2674679B2 (ru) |
| KR (1) | KR100187779B1 (ru) |
| CN (1) | CN1050832C (ru) |
| AR (1) | AR247878A1 (ru) |
| AT (1) | ATE156118T1 (ru) |
| AU (2) | AU3732293A (ru) |
| CA (1) | CA2090509C (ru) |
| CZ (1) | CZ283485B6 (ru) |
| DE (1) | DE69312528T2 (ru) |
| DK (1) | DK0558139T3 (ru) |
| ES (2) | ES2105069T3 (ru) |
| FI (1) | FI106023B (ru) |
| GR (2) | GR3024965T3 (ru) |
| HU (2) | HU226957B1 (ru) |
| LV (1) | LV12824B (ru) |
| MX (1) | MX9301045A (ru) |
| NZ (1) | NZ249751A (ru) |
| RO (1) | RO116016B1 (ru) |
| RU (2) | RU2114105C1 (ru) |
| SK (1) | SK281250B6 (ru) |
| TW (1) | TW229206B (ru) |
| WO (1) | WO1993016995A1 (ru) |
| YU (1) | YU49077B (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1264813B1 (it) * | 1993-07-28 | 1996-10-10 | Oxon Italia Spa | Procedimento per la preparazione di alcansolfonammidi |
| US5780480A (en) * | 1996-02-28 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| US5980951A (en) * | 1996-04-10 | 1999-11-09 | Merck & Co., Inc. | Oral coated active drugs |
| CA2259487A1 (en) | 1996-07-01 | 1998-01-08 | Margaret Mary Faul | Hypoglycemic and hypolipidemic compounds |
| GB9812088D0 (en) * | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| CN1330636C (zh) * | 2005-09-26 | 2007-08-08 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 盐酸替罗非班中间体的合成方法 |
| CN102452975A (zh) * | 2010-11-01 | 2012-05-16 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 盐酸替罗非班中间体合成方法 |
| CN104447509B (zh) * | 2013-09-18 | 2016-08-24 | 嘉实（湖南）医药科技有限公司 | 一种盐酸替罗非班的制备工艺 |
| CN108440393A (zh) * | 2018-03-20 | 2018-08-24 | 成都倍特药业有限公司 | 替罗非班物料杂质、杂质制备及物料中杂质检测方法 |
| CN109608387A (zh) * | 2019-01-02 | 2019-04-12 | 海门慧聚药业有限公司 | 盐酸替罗非班的制备 |
| CN111100066B (zh) * | 2019-11-29 | 2021-07-30 | 石药集团恩必普药业有限公司 | 一种盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班的制备方法 |
| CN112816282B (zh) * | 2020-12-29 | 2022-04-12 | 江苏慧聚药业股份有限公司 | 一种盐酸替罗非班的有关物质及其制备和检测方法 |
| CN115181058A (zh) * | 2021-04-01 | 2022-10-14 | 武汉武药科技有限公司 | 组合物及其质量控制方法 |
| CN114315697A (zh) * | 2021-12-20 | 2022-04-12 | 河北国龙制药有限公司 | 一种盐酸替罗非班的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB756713A (en) * | 1953-07-06 | 1956-09-05 | Ciba Ltd | Substituted piperidines and process of making them |
| GB772516A (en) * | 1953-12-22 | 1957-04-17 | Ciba Ltd | Piperidines and process of making same |
| GB939019A (en) * | 1959-01-19 | 1963-10-09 | Aspro Nicholas Ltd | Diphenyl methane derivatives and methods for the preparation thereof |
| IT1062206B (it) * | 1974-02-01 | 1983-09-20 | Rotta Research Lab S P A A S | Derivati della tirosina attivi sulla muscolatura liscia |
| DE2809377A1 (de) * | 1978-03-04 | 1979-09-13 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| CA2008116C (en) * | 1989-02-23 | 2001-11-20 | Thomas Weller | Glycine derivatives |
| IL99537A (en) * | 1990-09-27 | 1995-11-27 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
-
1992
- 1992-02-28 US US07/843,658 patent/US5206373A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-02-20 TW TW082101202A patent/TW229206B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-02-20 ES ES93200486T patent/ES2105069T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-20 EP EP96202049A patent/EP0738714B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-20 EP EP93200486A patent/EP0558139B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-20 ES ES96202049T patent/ES2156255T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-20 DK DK93200486.4T patent/DK0558139T3/da active
- 1993-02-20 DE DE69312528T patent/DE69312528T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-20 AT AT93200486T patent/ATE156118T1/de active
- 1993-02-23 RU RU96107890A patent/RU2114105C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 NZ NZ249751A patent/NZ249751A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 KR KR1019940702990A patent/KR100187779B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 HU HU9402467A patent/HU226957B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 WO PCT/US1993/001646 patent/WO1993016995A1/en active IP Right Grant
- 1993-02-23 HU HU9600658A patent/HU217959B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 RU RU9494040166A patent/RU2097377C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 SK SK1022-94A patent/SK281250B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-02-23 AU AU37322/93A patent/AU3732293A/en not_active Abandoned
- 1993-02-23 RO RO94-01433A patent/RO116016B1/ro unknown
- 1993-02-23 CZ CZ942033A patent/CZ283485B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-02-24 AR AR93324379A patent/AR247878A1/es active
- 1993-02-25 YU YU13193A patent/YU49077B/sh unknown
- 1993-02-25 MX MX9301045A patent/MX9301045A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-02-25 JP JP5036896A patent/JP2674679B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-26 AU AU33836/93A patent/AU657199B2/en not_active Ceased
- 1993-02-26 CA CA002090509A patent/CA2090509C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-27 CN CN93102136A patent/CN1050832C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-08-26 FI FI943933A patent/FI106023B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-09 GR GR970402606T patent/GR3024965T3/el unknown
-
2001
- 2001-05-03 GR GR20010400122T patent/GR3035827T3/el unknown
-
2002
- 2002-03-15 LV LVP-02-41A patent/LV12824B/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЕР, заявка, 0004011, кл. C 07 C 143/822, 1979. ЕР, заявка, 0381033, кл. C 07 C 311/19, 1990. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2097377C1 (ru) | Способ получения производных тирозина | |
| RU2113432C1 (ru) | Способ получения производных тирозина | |
| RU2261861C1 (ru) | Способ получения 4-амино-2,5-бисгетероциклилхиназолинов | |
| EP0295218B1 (en) | A process for the preparation of 2,4-diamino-6-(1-piperidinyl)-pyrimidine n-oxide | |
| HU220971B1 (hu) | Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására | |
| KR100632521B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
| EP2094661A2 (en) | Process for the preparation of atazanavir | |
| SU984404A3 (ru) | Способ получени циклоалифатических кетоаминов или их солей | |
| FI107255B (fi) | O-[4-(4-pyridyyli)butyyli]-N-butyylisulfonyyli-(L)-tyrosiini, menetelmä sen valmistamiseksi ja sen käyttö vastaavan O-[4-(4-piperidinyyli)butyyli]johdannaisen valmistamiseksi | |
| US4709086A (en) | Process for the preparation of 4-benzyl aspartate | |
| US3751462A (en) | Process for preparation of substituted fluoromethanesulfonanilides | |
| US4459415A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| JPH0692988A (ja) | ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法 | |
| JPS6210500B2 (ru) | ||
| SU1504236A1 (ru) | Способ выделени винилидендифосфоновой кислоты | |
| DK153756B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydroxytetracyclin ved 11a-dehalogenering af 11a-chlor eller 11a-brom-6-demethyl-6-desoxy-6-methylen-5-hydtoxytetracyclin | |
| SU256761A1 (ru) | Способ получения дифенилтиофосфонгидразинов | |
| EP0066442B1 (en) | Chemical process | |
| JPH03112966A (ja) | ３―アルキル―２，６―ジアミノピリジンの製造法 | |
| JPH0211569A (ja) | 高純度２−クロロ−６−メチルアミノピリジンの製造方法 | |
| KR20050026095A (ko) | 고도로 순수한 하이드록시 인돌릴 글리옥실산 아미드의제조 방법 | |
| VÉGH et al. | NEW SYNTHESIS AND SYNTHETIC UTILISATION OF PENTA-FLUOROBENZALDEHYDE AND TETRAFLUOROTEREPHTALIC ALDEHYDE AS BUILDING BLOCS FOR NOVEL OPTO-ELECTRONIC MATERIALS | |
| EP0548560A2 (en) | Process for the manufacturing of halomaleic and halofumaric esters | |
| HU179944B (hu) | Javított eljárás 2-/di- és triszubsztituált-fenil/-glicinek előállítására | |
| KR19990044233A (ko) | 카복시메틸렌안트라닐산의 모노에스테르 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120224 |