JP2003026658A - ４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−ブチル］−アルファ，アルファ−ジメチルベンゼン酢酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 フェキソフェナジンの新規製造法を提供する
こと。 【解決手段】 式(１)： 【化１】 〔式中、Ｒ^１はハロゲンまたはアルキルまたはアリール
スルホネート基である〕の化合物を、式(２)： 【化２】 の化合物と反応させ、得られる式(３)： 【化３】 の化合物を、式(４)： 【化４】 〔式中、Ｒ^２は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル、および
Ｒ^３はハロゲンまたはアルキルまたはアリールスルホネ
ートである〕の化合物と、銅(Ｉ)またはパラジウム(０)
と銅(Ｉ)をベースにした金属触媒の存在下、塩基の存在
下で縮合させ、得られる式(５)： 【化５】 の化合物を、フェキソフェナジンに、水および続くカル
ボニル基のヒドロキシ基への添加により変換する：段階
を含む方法により解決される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、式(７)：

【化８】 の４−[１−ヒドロキシ−４−[４−(ヒドロキシジフェ
ニルメチル)−１−ピペリジニル]−ブチル]−アルファ,
アルファ−ジメチルベンゼン酢酸の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】フェキソフェナジンの多くの製造法が既
知である(Ｗ０９３／２１１５６、Ｗ０９７／２２３４
４、Ｗ０９７／２３２１３)。全ての該方法は、多くの
段階により特徴付けられる。既知の工程は、収束性の試
みをしていないどころか、最終分子がα,α−ジメチル
ベンゼン酢酸から出発して、種々の官能基の段階的導入
を介して得られる。

【０００３】以下のスキーム１で示される工程も既知で
ある(Ｊ. Ｏrg. Ｃhem. 1994, 59,2620-2622)：

【化９】

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】この工程は、その工業
的適用を妨げるいくつかの欠点を有する：ケトンの３重
結合の酸化が、強酸条件下での酸化水銀(II)の使用を含
み、それが脱水副産物を発生させ、それらの式を以下に
示すが、該副産物は最終産物からの除去が困難である。

【化１０】

【０００５】

【課題を解決するための手段】以下のスキーム２に示す
ような、フェキソフェナジンの製造の有利な工程を本発
明により発見した：

【化１１】

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明の方法は、式中Ｒ^１がハロ
ゲン(塩素、臭素、ヨウ素)またはアルキルもしくはアリ
ールスルホネート基(メタンスルホニル、トリフルオロ
メタンスルホニル、p−トルエンスルホニル等)である化
合物(１)を、化合物(２)と反応させ、化合物(３)を得る
ことを含む。

【０００７】反応は、水、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノールのようなプロトン性溶媒；アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのよ
うな非プロトン性双極性溶媒；テトラヒドロフラン、ジ
ブチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル；酢酸エ
チル、酢酸ブチルのようなエステル；トルエン、キシレ
ン、ベンゼンのような芳香族溶媒；塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素またはこれらの混合物中、無機塩
(炭酸塩、重炭酸塩、アルカリまたはアルカリ土類水酸
化物)または有機塩(トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、アザシクロノール等)の存在下、２０℃
から溶媒の還流温度の範囲内の温度で行なう。

【０００８】新規であり、本発明の別の目的である化合
物(３)を、次いで、式中、Ｒ^２が水素またはＣ１−Ｃ４
アルキル、そしてＲ^３がハロゲン(塩素、臭素、ヨウ素)
またはアルキルもしくはアリールスルホネート(メタン
スルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、p−トル
エンスルホニル等)である化合物(４)と、銅(Ｉ)または
パラジウム(０)と銅(Ｉ)をベースにした金属触媒の存在
下で、塩基の存在下で縮合させる。

【０００９】Ｃu(Ｉ)触媒は、酸化銅(Ｉ)、塩化銅
(Ｉ)、臭化銅(Ｉ)、ヨウ化銅(Ｉ)、酢酸銅(Ｉ)等のよう
な酸化状態１の銅塩から成り得る。

【００１０】Ｐd(０)触媒は、酢酸パラジウム、塩化パ
ラジウム等のような、酸化状態０のパラジウム、元素パ
ラジウム(金属、クラスター等)、担持パラジウム(例え
ば炭素上)、適当なリガンドと錯体化したパラジウム、
またはＰd(II)塩の還元によりその場で発生するパラジ
ウムを含む。適当なリガンドは、例えば、リン(III)ま
たは窒素誘導体である。パラジウム錯体の例は： ビス−(トリフェニルホスフィン)−ジクロロ錯体 ビス−(トリブチルホスフィン)−ジクロロ錯体 ジ−アリルトリフェニルホスフィン−ジクロロ錯体 テトラキス−(トリフェニルホスフィン)錯体 トリフェニルホスフィン−ピペリジン−ジクロロ錯体 ビス−(トリフェニルホスフィン)−二酢酸錯体 ２,４−ペンタンジオン錯体 １,２−ビス−(ジフェニルホスフィン)−エタン錯体 ビス−ベンゾニトリル−ジクロロ錯体 を含む。

【００１１】反応は、好ましくは、１：４：２ Ｐd：
リガンド：Ｃuモル比での、Ｐd(０),ホスフィンリガン
ドおよびＣu(Ｉ)塩の同時の存在下で好ましくは行な
う。パラジウムモル量は、通常、化合物(３)に対して
０.０１から０.１の範囲である。

【００１２】あるいは、反応は、Ｃu(Ｉ)塩およびホス
フィンリガンドの１：２ Ｃu：リガンドモル比の存在
下で行なうことができる。銅量は、通常、化合物(３)に
対して０.０１から０.３の範囲である。

【００１３】反応は、所望により、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、２−メトキシ−１−プロパノ
ール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリルのような水−混和性アルコー
ル、またはそれらと水との混合物から選択される溶媒
の、化合物(３)に対して１から５容量の存在下、２０か
ら１５０℃、好ましくは６０から１２０℃の温度範囲で
行なう。

【００１４】適当な塩基は、ピリジン、ピペリジン、ピ
ペラジン、モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、
トリエチルアミン、n−オクチルアミン等、好ましくは
トリエチルアミンのようなアミノ有機塩基、または炭酸
塩、重炭酸塩、アルカリまたはアルカリ−土類酸化物の
ような無機塩基である。

【００１５】本発明の更なる目的は、化合物(５)の、J.
Org. Chem. 1994, 59, 2620-2622に記載の問題、すな
わち、強酸条件のための脱水産物の形成を解決した方法
でのフェキソフェナジン(７)の前駆体である対応する化
合物(６)への変換である(スキーム３)。

【００１６】化合物(５)の化合物(６)への変換は、パラ
ジウム(II)、プラチナ(II)、ルテニウム(III)をベース
にした錯体の存在下の中性条件下、所望により、リガン
ドまたは錯体化形の存在下で行なう。適当なリガンド
は、トリフェニルホスフィンのようなリン(III)誘導
体；ベンゾニトリル、アセトニトリル、ＥＤＴＡのよう
な窒素誘導体、および一酸化炭素のようなカルボニル誘
導体等である。

【００１７】反応は、化合物(５)に対して０.００５か
ら０.１、好ましくは０.０１から０.０５のモル量の触
媒の存在下で行なう。反応は、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスル
ホキシドのような水混和性溶媒の、化合物(５)に対して
１から５容量の存在下、２０から１５０℃、好ましくは
６０から１２０℃の温度範囲で行なう。

【００１８】化合物(６)を、続いて、フェキソフェナジ
ンに、文献に記載の慣用条件にしたがって、エステルの
加水分解および水素化ホウ素ナトリウムでの還元により
変換する。

【化１２】

【００１９】以下の実施例は、本明細書を更に詳細に説
明する。

【００２０】

【実施例】実施例１：化合物(１)(Ｒ^１＝ＯＭs)の製造 塩化メタンスルホニル(５７.３g；０.５mols)を、撹拌
下、３−ブチン−１−オール(３５g；０.５mols)および
トリエチルアミン(５５.６g；０.５５mols)の塩化メチ
レン(１７５ml)溶液に、温度を３０℃以下に保ちながら
滴下する。添加１時間後、水(１５０ml)を添加し、相を
分離し、有機相を水(１００ml)で洗浄して真空下で乾燥
させて濃縮し、１−メタンスルホニル−３−ブチン(１)
(Ｒ^１＝ＯＭs)を油状液体(７０.０g；収率９４.６％)と
して得る。^１ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl_３, ＴＭＳ)δ(ppm)：２.０６(t,
１Ｈ)；２.６５(m, ２Ｈ)；３.０５(s, ３Ｈ)；４.３
０(t, ２Ｈ)。

【００２１】実施例２：化合物(３)の製造。 アザシクロノール(２)(５６.１g；０.２１mols)を、１
−メタンスルホニル−３−ブチン(１)(Ｒ^１＝ＯＭs)(１
４.８g；０.１mols)のテトラヒドロフラン(２５０ml)溶
液に添加する。懸濁液を撹拌下、２０時間還流する(６
８℃)。次いで、混合物を室温に冷却し、濾過し、アザ
シクロノールメタンスルホネート固体をテトラヒドロフ
ラン(２×５０ml)で洗浄する。溶液を真空下で残渣まで
濃縮し、所望の化合物(３)を粘性液体として得る(３０.
５g；収率９５.５％)。^１ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ, ＴＭＳ)δ(ppm)：１.１８(m,
２Ｈ)；１.４１(m, ２Ｈ)；１.９０(t, ３Ｈ)；２.２５
(m, ２Ｈ)；２.４２(m, ３Ｈ)；２.６８(t, １Ｈ)；２.
８０(m, ２Ｈ)；７.０−７.６(芳香族, １０Ｈ)。

【００２２】実施例３：化合物(３)の製造。 アザシクロノール(２)(５６.１g；０.２１mols)を、１
−ブロモ−３−ブチノール(１)(Ｒ^１＝Ｂr)(１３.３g；
０.１mols)のテトラヒドロフラン(２５０ml)溶液に添加
する。懸濁液を撹拌下、２０時間還流する(６８℃)。反
応混合物を室温に冷却し、濾過し、固体アザシクロノー
ルヒドロブロミドをテトラヒドロフラン(２×５０ml)で
洗浄する。溶液をで残渣まで濃縮し、所望の化合物(３)
を粘性液体として得る(３０.７g；収率９６.１％)。^１ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ, ＴＭＳ)δ(ppm)：１.１８(m,
２Ｈ)；１.４１(m, ２Ｈ)；１.９０(t, ３Ｈ)；２.２５
(m, ２Ｈ)；２.４２(m, ３Ｈ)；２.６８(t, １Ｈ)；２.
８０(m, ２Ｈ)；７.０−７.６(芳香族, １０Ｈ)。

【００２３】実施例４：４−[(４−ヒドロキシジフェニ
ルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ブチニル]−α,α
−ジメチルベンゼン酢酸メチルエステル(５)の製造。 塩化パラジウム(１７.７mg；０.１mmoles)、トリフェニ
ルホスフィン(１０５mg；０.４mmoles)およびヨウ化銅
(３８mg；０.２mmoles)を連続して化合物(３)(３１.９
g；０.１mols)およびα,α−ジメチル−(４−ブロモフ
ェニル)酢酸メチルエステル(４)(Ｒ^２＝Ｍe, Ｒ^３＝Ｂ
r)(２５.７g；０.１mols)のトリエチルアミン(１２０m
l)溶液に添加する。混合物を１８時間還流する。得られ
る塊を真空下で残渣まで濃縮し、塩化メチレン(３００m
l)および水(１００ml)で希釈する。相を分離し、有機相
を残渣まで濃縮し、固体を得、それをシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製し(溶離剤n−ヘプタン：酢酸エチ
ル、７０：３０比)、所望の化合物(５)(４０.０g；収率
８０.７％)を得る。^１ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ, ＴＭＳ)δ(ppm)：１.２０(m,
２Ｈ)；１.２２(s, ６Ｈ)；１.４４(m, ２Ｈ)；１.９０
(t, ３Ｈ)；２.３０(m, ３Ｈ)；２.４４(m, １Ｈ)；２.
８４(m, ２Ｈ)；３.５６(m, ３Ｈ)；７.０−７.９(芳香
族, １４Ｈ).

【００２４】実施例５：４−[(４−ヒドロキシジフェニ
ルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ブチニル]−α,α
−ジメチルベンゼン酢酸メチルエステル(５)の製造。 塩化パラジウム(１７.７mg；０.１mmoles)、トリフェニ
ルホスフィン(１０５mg；０.４mmoles)およびヨウ化銅
(３８mg；０.２mmoles)を、連続して(３)(３１.９g；
０.１mols)およびα,α−ジメチル−(４−トリフルオロ
メタンスルホニルフェニル)酢酸メチルエステル(４)(Ｒ
^２＝Ｍe, Ｒ^３＝ＯＳＯ_２ＣＦ_３)(３１.０g；０.１mol
s)のトリエチルアミン(１２０ml)溶液に添加する。混合
物を１８時間還流する。得られる塊を真空下で残渣まで
濃縮し、塩化メチレン(３００ml)および水(１００ml)で
希釈する。相を分離し、有機相を残渣まで濃縮し、固体
を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
(溶離剤n−ヘプタン：酢酸エチル、７０：３０比)、所
望の化合物(５)(３５.７g；収率７２.０％)を得る。^１ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ, ＴＭＳ)δ(ppm)：１.２０(m,
２Ｈ)；１.２２(s, ６Ｈ)；１.４４(m, ２Ｈ)；１.９０
(t, ３Ｈ)；２.３０(m, ３Ｈ)；２.４４(m, １Ｈ)；２.
８４(m, ２Ｈ)；３.５６(m, ３Ｈ)；７.０−７.９(芳香
族, １４Ｈ).

【００２５】実施例６：４−[(４−ヒドロキシジフェニ
ルメチル)−１−ピペリジニル]−１−ブチニル]−α,α
−ジメチルベンゼン酢酸メチルエステル(５)の製造。 ヨウ化銅(１９０mg；１mmole)、トリフェニルホスフィ
ン(５２４mg；２mmoles)および炭酸カリウム(２７.６
g；０.２mmoles)を、連続して(３)(３１.９g；０.１mol
s)およびα,α−ジメチル−(４−ブロモフェニル)酢酸
メチルエステル(４)(Ｒ^２＝Ｍe, Ｒ^３＝Ｂr)(２５.７
g；０.１mols)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１００m
l)溶液に添加する。混合物を１０時間還流する。得られ
る塊を真空下で残渣まで濃縮し、塩化メチレン(３００m
l)および水(１００ml)で希釈する。相を分離し、有機相
を残渣まで濃縮し、固体を得、それをシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製し(溶離剤n−ヘプタン：酢酸エチ
ル、７０：３０比)、所望の化合物(５)(４１.１g；収率
８３％)を得る。^１ Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ, ＴＭＳ)δ(ppm)：１.２０(m,
２Ｈ)；１.２２(s, ６Ｈ)；１.４４(m, ２Ｈ)；１.９０
(t, ３Ｈ)；２.３０(m, ３Ｈ)；２.４４(m, １Ｈ)；２.
８４(m, ２Ｈ)；３.５６(m, ３Ｈ)；７.０−７.９(芳香
族, １４Ｈ)。

【００２６】実施例７：４−[１−オキソ−４−[４−ヒ
ドロキシジフェニルメチル)−１−ピペリジニル]ブチ
ル]−α,α−ジメチルベンゼン酢酸メチルエステル(６)
の製造。 塩化プラチナ(II)(５３２mg；２.０mmoles)を、(５)(４
９.５g；０.１mols)のテトラヒドロフラン(１００ml)お
よび水(１０ml)の溶液に添加する。混合物を１２時間還
流し、次いで真空下で残渣まで濃縮し、塩化メチレン
(３００ml)および水(１５０ml)で希釈する。相を分離
し、有機相を残渣まで濃縮し、それをシリカゲルクロマ
トグラフィーで精製し(溶離剤塩化メチレン：メタノー
ル＝１５：１)、所望の生成物６(４３.６g；収率８５
％)を得る。^１ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl_３, ＴＭＳ)δ(ppm)：１.４０(m,
４Ｈ)；１.５８(s, ６Ｈ)；１.９６(m, ４Ｈ)；２.３
８(t, ３Ｈ)；２.９６(m, ４Ｈ)；３.６４(s, ３Ｈ)；
７.１−８.０(芳香族, １４Ｈ).

【００２７】実施例８：フェキソフェナジン(７)の製
造。 水酸化ナトリウム(２.４g、０.０６mols)および水素化
ホウ素ナトリウム(０.８g；０.０２mols)を、化合物
(６)(２０.５g；０.０４mols)のメタノール(１００ml)
および水(３０ml)の溶液に添加する。混合物を５０℃で
４時間加熱し、次いで室温に冷却し、アセトン(５ml)を
添加する。３０分後、３６％塩酸(１２.４g；０.１２２
mols)を添加する。得られた懸濁液を４５℃に加熱して
完全に溶解させ、次いで０℃にゆっくり冷却する。得ら
れた固体を濾過し、水(２×３０ml)で洗浄し、真空下で
６０℃で乾燥させ、フェキソフェナジン塩酸塩(１５.５
g；７２％収率)を得る。^１ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ_３ＯＤ, ＴＭＳ)δ(ppm)：１.５２
(s, ６Ｈ)；１.７８(m, ８Ｈ)；２.９０(m, ５Ｈ)；３.
４８(d, ２Ｈ)；４.６２(t, １Ｈ)；７.１−７.６(芳香
族, １４Ｈ)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グラツィアーノ・カスタルディ イタリア、ブリオーナ、ヴィア・リヴィ ア・ガッリナ５番 (72)発明者 ジュゼッペ・バッレカ イタリア、モンテヴェッキア、ヴィア・バ ッサ・デル・ポージョ９番 (72)発明者 ドメニコ・マグローネ イタリア、ミラノ、ヴィア・エソポ11番 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF05 FF12 4H039 CA39 CA41 CD10 CD20 CD60 CD90

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 a)式(１)： 【化１】 〔式中、Ｒ^１はハロゲンまたはアルキルまたはアリール
   スルホネート基である〕の化合物を、式(２)： 【化２】 の化合物と反応させる； b)得られる式(３)： 【化３】 の化合物を、式(４)： 【化４】 〔式中、Ｒ^２は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル、および
   Ｒ^３はハロゲンまたはアルキルまたはアリールスルホネ
   ートである〕の化合物と、銅(Ｉ)またはパラジウム(０)
   と銅(Ｉ)をベースにした金属触媒の存在下、塩基の存在
   下で縮合する； c)得られる式(５)： 【化５】 の化合物を、フェキソフェナジンに、水および続くカル
   ボニル基のヒドロキシ基への添加により変換する：段階
   を含む、フェキソフェナジンの製造法。
2. 【請求項２】 段階a)の反応を、プロトン性溶媒、双極
   性非プロトン性溶媒、エーテル、エステル、芳香族溶
   媒、塩素化溶媒またはこれらの混合物中、無機または有
   機塩基の存在下で、２０℃から溶媒の還流温度までの範
   囲の温度で行なう、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 段階b)で使用するＰd(０)触媒が、０の
   酸化状態のパラジウム、元素パラジウム、担持パラジウ
   ム、適当なリガンドと錯体化したパラジウム、またはＰ
   d(II)塩の還元によりその場で発生するパラジウムを含
   む、請求項１または２に記載の方法。
4. 【請求項４】 Ｃu(Ｉ)触媒が、酸化銅(Ｉ)、塩化銅
   (Ｉ)、臭化銅(Ｉ)、ヨウ化銅(Ｉ)、酢酸銅(Ｉ)からなる
   群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
5. 【請求項５】 Ｐd(０)錯体が： ビス−(トリフェニルホスフィン)−ジクロロ錯体 ビス−(トリブチルホスフィン)−ジクロロ錯体 ジ−アリルトリフェニルホスフィン−ジクロロ錯体 テトラキス−(トリフェニルホスフィン)錯体 トリフェニルホスフィン−ピペリジン−ジクロロ錯体 ビス−(トリフェニルホスフィン)−二酢酸錯体 ２,４−ペンタンジオン錯体 １,２−ビス−(ジフェニルホスフィン)−エタン錯体 ビス−ベンゾニトリル−ジクロロ錯体 からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
6. 【請求項６】 Ｐd：リガンド：Ｃuモル比が１：４：２
   であり、使用するパラジウムのモル量が化合物(３)に対
   して０.０１から０.１である、請求項１から４のいずれ
   かに記載の方法。
7. 【請求項７】 反応を所望により、化合物(３)に対して
   １から５容量の範囲の量の水混和性アルコールまたはそ
   れらと水との混合物からなる群から選択される溶媒の存
   在下、２０から１５０℃、好ましくは６０から１２０℃
   の範囲の温度で行なう、請求項３から５のいずれかに記
   載の方法。
8. 【請求項８】 塩基がピリジン、ピペリジン、ピペラジ
   ン、モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエ
   チルアミン、n−オクチルアミンからなる群から選択さ
   れる、請求項３から６のいずれかに記載の方法。
9. 【請求項９】 塩基がトリエチルアミンである、請求項
   ７に記載の方法。
10. 【請求項１０】 化合物(５)を化合物(６)： 【化６】 に、パラジウム、プラチナまたはルテニウムをベースに
    した触媒を使用し、所望によりリガンドの存在下での処
    理により変換する、請求項１に記載の方法。
11. 【請求項１１】 化合物(６)をフェキソフェナジン(７)
    に、金属ハイドライドでの還元およびエステル基の加水
    分解により変換する、請求項１から１０のいずれかに記
    載の方法。
12. 【請求項１２】 新規化合物としての化合物(３)： 【化７】