KR20070106678A - Ｎ-(치환된 아릴메틸)-4-치환-4-(이치환된 메틸)피페리딘및 중간체의 제조방법 - Google Patents

Ｎ-(치환된 아릴메틸)-4-치환-4-(이치환된 메틸)피페리딘및 중간체의 제조방법 Download PDF

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KR20070106678A
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자이데브 고우다
데이비드 에스. 로젠
월터 에이치. 예아거
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Abstract

일반식 (I)의 N-(치환된 아릴메틸)-4-치환된-4-(이치환된 메틸)피페리딘을 제조하기 위한 개선된 방법 및 이 방법에 유용한 중간체의 제조방법이 개시된다:
Figure 112007026620186-PCT00060
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, CF3, OCF3, OCHF2, OCF2CHF2 및 SF5로 구성된 그룹중에서 선택되고;
Z 및 B는 독립적으로 CH 및 N으로 구성된 그룹중에서 선택된다.

Description

Ｎ-(치환된 아릴메틸)-4-치환-4-(이치환된 메틸)피페리딘 및 중간체의 제조방법{Process for preparing N-(substituted arylmethyl)-4-substituted-4- (disubstituted methyl)piperidines and intermediates}
본 출원은 2004년 9월 13일 출원된 미국 가출원 제 60/609,533호의 이점을 청구한다.
본 발명은 화학적 제조방법 분야; 보다 구체적으로, N-(치환된 아릴메틸)-4-치환-4-(이치환된 메틸)피페리딘의 개선된 제조방법, 이 방법에 유용한 중간체의 제조방법 및 상기 방법에 유용한 신규 중간체에 관한 것이다.
N-(치환된 아릴메틸)-4-치환-4-(이치환된 메틸)피페리딘은 유용한 살충제로서, 본 원에 참고로 포함되는 PCT 공개 출원 제 WO 2005/036961호에 개시되었다. 이들 화합물을 제조하기 위해 WO 2005/036961호에 개시된 방법의 단점은 최적의 수율을 제공하지 못하고, 불소가 존재함으로 인해 매우 높은 발열반응이 초래되며, 사이클 시간이 최상이 아니고 촉매 적재량이 높다는 것이다. 본 발명은 수율, 사이클 시간 및 촉매 적재량을 개선하고, N-(치환된 아릴메틸)-4-치환-4-(이치환된 메 틸)피페리딘의 제조에 관여하는 특정 반응의 발열성을 감소시켰다.
발명의 요약
본 발명은 (a) 하기 일반식 (I)의 N-(치환된 아릴메틸)-4-치환된-4-(이치환된 메틸)피페리딘에 대한 전체 제조방법, (b) 이 방법에 포함되는 개별 단계 및 (c) 신규 중간체에 관한 것이다:
Figure 112007026620186-PCT00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, CF3, OCF3, OCHF2, OCF2CHF2 및 SF5로 구성된 그룹중에서 선택되고;
Z 및 B는 독립적으로 CH 및 N으로 구성된 그룹중에서 선택된다.
전체 단계는 다음과 같은 여덟 단계를 포함한다:
a) 일반식 (A-1) 및 일반식 (A-2)의 두 치환된 아릴 할라이드를 그리냐드(Grignard) 시약 및 알킬 포르메이트와 반응시켜 중간체 (B)를 형성하는 단계,
b) 중간체 (B)를 할로겐화하여 중간체 (C)를 형성하는 단계,
c) 중간체 (C)를 일반식 (D)의 화합물과 반응시켜 중간체 (E)를 형성하는 단계,
d) 중간체 (E)를 촉매의 존재하에서 산과 반응시켜 중간체 (F)를 형성하는 단계,
e) 치환된 페놀과 2-할로피리딘, 2-할로피리미딘 및 할로벤젠으로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물을 반응시켜 중간체 (G)를 형성하는 단계,
f) 중간체 (G)에서 R4가 -CH3인 경우, 중간체 (G)를 할로겐화하여 중간체 (H)를 형성하는 단계,
g) 중간체 (F)와 i) R4가 -CHO인 중간체 (G) 및 ii) 중간체 (H)로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물을 반응시켜 중간체 (J)를 형성하는 단계, 및
h) 중간체 (J)를 산화시켜 일반식 (I)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure 112007026620186-PCT00002
Figure 112007026620186-PCT00003
Figure 112007026620186-PCT00004
Figure 112007026620186-PCT00005
Figure 112007026620186-PCT00006
Figure 112007026620186-PCT00007
Figure 112007026620186-PCT00008
Figure 112007026620186-PCT00009
Figure 112007026620186-PCT00010
Figure 112007026620186-PCT00011
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, CF3, OCF3, OCHF2, OCF2CHF2 및 SF5로 구성된 그룹중에서 선택되고;
X는 할로겐을 나타내며;
D는 할로겐을 나타내고;
R3은 수소, 벤질, 치환된 벤질, t-부톡시카보닐 및 트리메틸실릴로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R4는 -CH3 또는 -CHO를 나타내고;
Y는 할로겐을 나타낸다.
단계 a, c 및 g, 및 일반식 (E)로 정의된 화합물도 또한 본 발명의 대상이다.
본 발명은 N-(치환된 아릴메틸)-4-치환-4-(이치환된 메틸)피페리딘을 제조하는데 포함되는 전체 공정, 개별 단계 및 신규 중간체에 관한 것이다:
Figure 112007026620186-PCT00012
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, CF3, OCF3, OCHF2, OCF2CHF2 및 SF5로 구성된 그룹중에서 선택되고;
Z 및 B는 독립적으로 CH 및 N으로 구성된 그룹중에서 선택된다.
전체 단계는 다음과 같은 여덟 단계를 포함한다:
a) 일반식 (A-1) 및 일반식 (A-2)의 두 치환된 아릴 할라이드를 그리냐드 시약 및 알킬 포르메이트와 반응시켜 중간체 (B)를 형성하는 단계,
b) 중간체 (B)를 할로겐화하여 중간체 (C)를 형성하는 단계,
c) 중간체 (C)를 일반식 (D)의 화합물과 반응시켜 중간체 (E)를 형성하는 단계,
d) 중간체 (E)를 촉매의 존재하에서 산과 반응시켜 중간체 (F)를 형성하는 단계,
e) 치환된 페놀과 2-할로피리딘, 2-할로피리미딘 및 할로벤젠으로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물을 반응시켜 중간체 (G)를 형성하는 단계,
f) 중간체 (G)에서 R4가 -CH3인 경우, 중간체 (G)를 할로겐화하여 중간체 (H)를 형성하는 단계,
g) 중간체 (F)와 i) R4가 -CHO인 중간체 (G) 및 ii) 중간체 (H)로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물을 반응시켜 중간체 (J)를 형성하는 단계, 및
h) 중간체 (J)를 산화시켜 일반식 (I)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure 112007026620186-PCT00013
Figure 112007026620186-PCT00014
Figure 112007026620186-PCT00015
Figure 112007026620186-PCT00016
Figure 112007026620186-PCT00017
Figure 112007026620186-PCT00018
Figure 112007026620186-PCT00019
Figure 112007026620186-PCT00020
Figure 112007026620186-PCT00021
Figure 112007026620186-PCT00022
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, CF3, OCF3, OCHF2, OCF2CHF2 및 SF5로 구성된 그룹중에서 선택되고;
X는 할로겐을 나타내며;
D는 할로겐을 나타내고;
R3은 수소, 벤질, 치환된 벤질, t-부톡시카보닐 및 트리메틸실릴로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R4는 -CH3 또는 -CHO를 나타내고;
Y는 할로겐을 나타낸다.
바람직하게, R1 및 R2는 독립적으로 CF3, OCF3 및 OCHF2로 구성된 그룹중에서 선택되고; X 및 D는 브롬 또는 염소를 나타내며; Y는 브롬, 요오드 또는 염소를 나타내고; R3은 벤질, t-부톡시카보닐 또는 트리메틸실릴을 나타낸다. 보다 바람직하게, R1 및 R2는 OCF3를 나타내며; X 및 D는 브롬을 나타낸다. Z가 N이고, B가 CH인 것이 또한 바람직하다.
단계 a)의 반응은 에틸 포르메이트 또는 메틸 포르메이트를 알킬 포르메이트로 사용하여 수행할 수 있다; 단계 a)에 사용된 그리냐드 시약은 알킬 마그네슘 할라이드를 치환된 아릴 할라이드중 하나와 반응시켜 형성된다. 바람직하게, 단계 a)의 반응은 -2O 내지 30 ℃의 온도에서 수행되고; 알킬 마그네슘 할라이드는 i-프로필 염화마그네슘 또는 i-프로필 브롬화마그네슘이다.
단계 b)의 할로겐화는 유기 용매중에서 브롬화수소 및 아세트산을 사용하여수행할 수 있다; 바람직하게, 유기 용매는 탄화수소 용매, 예를 들어 헵탄, 헥산 또는 석유 에테르 또는 방향족 용매, 예를 들어 톨루엔 또는 크실렌이다.
단계 c)의 반응은 유기금속 시약의 존재하에서 수행할 수 있다. 바람직하게, 단계 c)의 반응은 -20 내지 -100 ℃, 보다 특히 -5O 내지 -100 ℃의 온도에서 수행되고; 유기금속 시약은 t-부틸 리튬, sec-부틸 리튬 또는 n-부틸 리튬이다.
단계 d)의 반응은 알콜 용매의 존재하에서 팔라듐 촉매와 함께 포름산을 사용하여 수행할 수 있다; 바람직하게, 단계 d)의 반응은 주변 온도 내지 13O ℃, 보다 특히 주변 온도 내지 100 ℃의 온도에서 수행되고; 알콜 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올이며; 팔라듐 촉매는 지지체상의 팔라듐, 예를 들어 Pd(OH)2/C, Pd/C, Pd/SiO2 또는 Pd/Al2O3이다. 보다 바람직하게, 알콜 용매는 메탄올이다.
단계 e)의 반응은 염기 및 촉매량의 구리 촉매의 존재하에서 수행할 수 있다. 단계 e)에서 반응되는 치환된 페놀은 4-메틸페놀 또는 4-하이드록시벤즈알데하이드이다. 바람직하게, 단계 e)의 반응은 4-메틸페놀 또는 4-하이드록시벤즈알데하이드와 2-클로로피리딘의 반응이다; 반응은 125 내지 180 ℃의 온도에서 수행되며; 염기는 탄산염 또는 수산화물이고; 구리 촉매는 구리, 염화구리, 산화구리, 브롬화구리 또는 탄산구리이다.
단계 g)의 반응은, R4가 CHO인 경우, 소듐 보로하이드라이드 및 용매의 존재하에서 수행할 수 있다. 바람직하게, 용매는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로에탄, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴이다. 단계 g)의 반응은, 중간체 (F) 및 중간체 (H)가 반응하는 경우, 탄산염, 용매 및 임의로 상전이 촉매의 존재하에서 수행할 수 있다. 용매는 톨루엔 또는 메틸 이소부틸 케톤일 수 있다. 상전이 촉매는 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, p-톨루엔설폰산, 오산화인, 피리딘 또는 예컨대 사급 암모늄염들 또는 사급 포스포늄염들과 같은 상전이 촉매들 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
단계 h)의 산화는 산화제 및 용매의 존재하에서 수행할 수 있다. 바람직하게, 단계 h)의 산화는 주변 온도 내지 60 ℃의 온도에서 수행되며; 산화제는 과산화물이고, 용매는 알콜 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올중에서 선택된다.
본 발명의 다른 구체예는 일반식 (A-1) 및 일반식 (A-2)의 두 치환된 아릴 할라이드를 그리냐드 시약 및 알킬 포르메이트와 반응시키는 단계를 포함하여, 일반식 (B)의 화합물을 제조하기 위한 개선된 방법(상기 단계 a)이다:
Figure 112007026620186-PCT00023
Figure 112007026620186-PCT00024
Figure 112007026620186-PCT00025
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, CF3, OCF3, OCHF2, OCF2CHF2 및 SF5로 구성된 그룹중에서 선택되고;
X는 할로겐을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구체예는 일반식 (C)의 화합물을 일반식 (D)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하여, 일반식 (E)의 화합물을 제조하는 방법(상기 단계 c)이다:
Figure 112007026620186-PCT00026
Figure 112007026620186-PCT00027
Figure 112007026620186-PCT00028
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, CF3, OCF3, OCHF2, OCF2CHF2 및 SF5로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R3은 수소, 벤질, 치환된 벤질, t-부톡시카보닐 및 트리메틸실릴로 구성된 그룹중에서 선택되며;
D는 할로겐을 나타낸다.
본 발명의 그밖의 다른 구체예는 일반식 (F)의 화합물 및 ii) 일반식 (H)의 화합물로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물을 반응시키는 단계를 포함하여, 일반식 (J)의 화합물을 제조하는 방법(상기 단계 g)이다:
Figure 112007026620186-PCT00029
Figure 112007026620186-PCT00030
Figure 112007026620186-PCT00031
Figure 112007026620186-PCT00032
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, CF3, OCF3, OCHF2, OCF2CHF2 및 SF5로 구성된 그룹중에서 선택되고;
Z 및 B는 독립적으로 CH 및 N으로 구성된 그룹중에서 선택되며;
Y는 할로겐을 나타낸다.
본 발명의 그밖의 또 다른 구체예는 상술된 방법에 의해 제조될 수 있는 일반식 (E)의 화합물이다:
Figure 112007026620186-PCT00033
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, CF3, OCF3, OCHF2, OCF2CHF2 및 SF5로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R3은 벤질 및 트리메틸실릴로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 원에서 "약" 이라는 수식어는 특정의 바람직한 조작 범위, 예를 들어 반응물의 몰비, 물질의 양 및 온도 범위가 고정적으로 결정되지 않은 것을 의미하기 위해 사용된다. 상기 의미는 당업자들에게 자명한 것이다. 예를 들어, 유기 화학 반응에 대해 약 120 내지 약 135 ℃의 온도 범위를 나타낸 것은, 예컨대 105 ℃ 또는 150 ℃와 같이, 유용한 반응 속도를 제공하기 위해 예측될 수 있는 다른 유사 온도도 포함하는 것으로 해석하여야 한다. 당업자들의 경험이 부족하여 문맥으로부터 유추하는 것이 어렵고, 다른 특정한 규정이 후술되어 있지 않은 경우, "약"의 범위는 어떤 쪽이 작던지 간에 종점 절대값의 10% 또는 인용된 범위의 10%를 넘지 않을 것이다.
본 명세서에 사용된 "알킬", "알콕시" 및 "할로알킬"은 달리 명시되지 않으면, 단독으로 또는 더 큰 부분의 일부로 사용되든지에 상관없이 치환체에 적절한 적어도 하나 또는 두개의 탄소 원자의 직쇄 및 측쇄 및 바람직하게는 12개 이하의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 10개 이하의 탄소 원자, 보다 더 바람직하게는 7개 이하의 탄소 원자를 포함한다. "아릴" 이라는 용어는 하나 이상의 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 할로알킬에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸을 의미한다. "할로겐", "할라이드" 또는 "할로"는 불소, 브롬, 요오드 또는 염소를 의미한다. "주변 온도" 라는 용어는 약 20 내지 약 30 ℃ 범위의 온도를 의미한다. 특정 용매, 촉매 등은 그의 약성어로 알려져 있다. 이들은 N,N-디메틸포름아미드를 의미하는 "DMF" 및 테트라하이드로푸란을 의미하는 "THF"를 포함한다.
이하, 실시예로 본 발명을 기술하기로 하겠다.
실시예 1
Figure 112007026620186-PCT00034
Figure 112007026620186-PCT00035
상기 반응식에서,
a-i) THF/I-PrMgCl/15 ℃ - RT/24 시간
a-ii) HCO2Et/-10 내지 O ℃
a-iii) 10% NH4Cl
b) 헵탄/HBr/아세트산/RT/3 시간
c-i) t-BuLi /THF/-85 내지 -60 ℃/12 시간
c-ii) HCl(g)
d) MeOH/HCOOH/'Pd(OH)2/C'/40 내지 55 ℃/4 시간
e) K2CO3/Cu2O/145 내지 170 ℃/3.5 시간
g) THF/NaBH(OAc)3/RT/12 시간
h) 50% H2O2/MeOH/40 내지 55 ℃/9-44 시간
실시예 1에 예시된 제 1 단계에서, 2몰의 치환된 아릴 할라이드, 예를 들어 공지 화합물인 4-브로모-1-(트리플루오로메톡시)벤젠 (A)를 그리냐드 시약 및 알킬 포르메이트, 예를 들어 에틸 포르메이트와 반응시켜 비스[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄-1-올 (B)를 형성하였다. 그후, 중간체 (B)를 산성 조건하에 브롬화수소와 반응시켜 상응하는 (4-{브로모[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}페녹시)트리플루오로메탄 (C)를 형성하였다. 이어서, 중간체 (C)를 예컨대 부틸 리튬으로 리튬화(lithiated)한 후, 일반식 (D)의 적절히 N-치환된 피페리딘-4-온, 예를 들어 1-벤질피페리딘-4-온과 -85 내지 -60 ℃의 온도에서 반응시켜 상응하는 4-{비스[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-1-벤질피페리딘-4-올 (E)를 형성하였다. 중간체 (E)를 산, 예를 들어 포름산과 촉매, 예를 들어 팔라듐 촉매의 존재하에서 반응시켜 4-{비스[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}피페리딘-4-올의 염화수소염 (F)를 형성하였다. 이어서, 적절히 치환된 페놀, 예를 들어 공지 화합물인 4-하이드록시벤즈알데하이드를 할로피리딘, 예를 들어 2-클로로피리딘과 탄산칼륨 및 촉매량의 산화구리의 존재하에 145 내지 170 ℃에서 반응시켜 4-(2-피리딜옥시)벤즈알데하이드 (G)를 형성하였다. 이어서, 중간체 (F)를 중간체 (G)와 소듐 트리아세톡시보로하이드의 존재하에서 반응시켜 4-{비스[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-1-[(4-(2-피리딜옥시)페닐)메틸]피페리딘-4-올 (J)를 형성하였다. 그후, 중간체 (J)를 과산화수소와 40 내지 55 ℃ 범위의 온도에서 반응시켜 4-{비스[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-4-하이드록시-1-[(4-(2-피리딜옥시)페닐)메틸]피페리딘-1-온 (일반식 (I)을 형성하였다.
실시예 2
단계 a) 내지 d)를 실시예 1과 동일하게 수행하여 (F)를 형성한다.
Figure 112007026620186-PCT00036
Figure 112007026620186-PCT00037
e) K2C03/Cu20/145 내지 170 ℃/3.5 시간
f) Br2
j) K2C03/DMF
h) 50% H2O2/MeOH/40 내지 55 ℃/9-44 시간
실시예 2의 제 1 단계에서, 적절히 치환된 페놀, 예를 들어 공지 화합물인 4-메틸 페놀을 할로피리딘, 예를 들어 2-클로로피리딘과 탄산칼륨 및 촉매량의 산화구리의 존재하에 145 내지 170 ℃에서 반응시켜 2-(4-메틸페녹시)피리딘 (G2)를 형성할 수 있다. 중간체 (G2)를 예컨대 브롬으로 할로겐화하여 2-[4-(브로모메틸)페녹시]피리딘 (H)를 형성할 수 있다. 실시예 1에서 제조한 중간체 (F)를 중간체 (H)와 탄산칼륨의 존재하에서 반응시켜 4-{비스[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-1-[(4-(2-피리딜옥시)페닐)메틸]피페리딘-4-올 (J)를 형성할 수 있다. 이어서, 중간체 (J)를 실시예 1에서와 같이 산화시켜 4-{비스[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸}-4-하이드록시-1-[(4-(2-피리딜옥시)페닐)메틸]피페리딘-1-온 (일반식 (I)를 형성할 수 있다.
본 발명이 바람직한 구체예를 예시하면서 설명되었지만, 당업자들은 바람직한 구체예의 변형이 이용될 수 있고, 본 발명이 본 원에 구체적으로 기술되지 않은 방식으로도 실시될 수 있음을 알 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 청구범위에 의해 한정되는 취지 및 영역내에 속하는 모든 변형을 포함한다.

Claims (29)

  1. a) 일반식 (A-1) 및 일반식 (A-2)의 두 치환된 아릴 할라이드를 그리냐드(Grignard) 시약 및 알킬 포르메이트와 반응시켜 중간체 (B)를 형성하는 단계,
    b) 중간체 (B)를 할로겐화하여 중간체 (C)를 형성하는 단계,
    c) 중간체 (C)를 일반식 (D)의 화합물과 반응시켜 중간체 (E)를 형성하는 단계,
    d) 중간체 (E)를 촉매의 존재하에서 산과 반응시켜 중간체 (F)를 형성하는 단계,
    e) 치환된 페놀과 2-할로피리딘, 2-할로피리미딘 및 할로벤젠으로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물을 반응시켜 중간체 (G)를 형성하는 단계,
    f) 중간체 (G)에서 R4가 -CH3인 경우, 중간체 (G)를 할로겐화하여 중간체 (H)를 형성하는 단계,
    g) 중간체 (F)와 i) R4가 -CHO인 중간체 (G) 및 ii) 중간체 (H)로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물을 반응시켜 중간체 (J)를 형성하는 단계, 및
    h) 중간체 (J)를 산화시켜 일반식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 일반식 (I)의 N-(치환된 아릴메틸)-4-치환-4-(이치환된 메틸)피페리딘의 제조방법:
    Figure 112007026620186-PCT00038
    Figure 112007026620186-PCT00039
    Figure 112007026620186-PCT00040
    Figure 112007026620186-PCT00041
    Figure 112007026620186-PCT00042
    Figure 112007026620186-PCT00043
    Figure 112007026620186-PCT00044
    Figure 112007026620186-PCT00045
    Figure 112007026620186-PCT00046
    Figure 112007026620186-PCT00047
    Figure 112007026620186-PCT00048
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, CF3, OCF3, OCHF2, OCF2CHF2 및 SF5로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    Z 및 B는 독립적으로 CH 및 N으로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    X는 할로겐을 나타내며;
    D는 할로겐을 나타내고;
    R3은 수소, 벤질, 치환된 벤질, t-부톡시카보닐 및 트리메틸실릴로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R4는 -CH3 또는 -CHO를 나타내고;
    Y는 할로겐을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2가 OCF3이고; Z는 N이며; B는 CH인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, X 및 D는 브롬인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, Y는 브롬, 요오드 또는 염소인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 단계 a)에 사용된 알킬 포르메이트가 에틸 포르메이트 또는 메틸 포르메이트인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 알킬 마그네슘 할라이드를 치환된 아릴 할라이드와 반응시켜 단계 a)에 사용된 그리냐드 시약을 형성하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 알킬 마그네슘 할라이드가 i-프로필 염화마그네슘 또는 i-프로필 브롬화마그네슘인 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 단계 a)의 반응을 -20 내지 3O ℃ 범위의 온도에서 수행하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 단계 b)의 할로겐화를 브롬화수소 및 아세트산을 사용하여 수행하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 단계 b)의 할로겐화를 유기 용매의 존재하에서 수행하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 단계 c)의 반응을 -20 내지 -100 ℃ 범위의 온도에서 수행하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 단계 c)의 반응을 유기 금속 시약의 존재하에서 수행하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 단계 d)에 사용된 산이 포름산인 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 단계 d)에 사용된 촉매가 Pd(OH)2/C, Pd/C, Pd/SiO2 또는 Pd/Al2O3인 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 단계 d)의 반응을 주변 온도 내지 130 ℃ 범위의 온도에서 수행하는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 단계 d)의 반응을 알콜 용매의 존재하에서 수행하는 방법.
  17. 제 1 항에 있어서, 단계 e)의 반응이 치환된 페놀과 2-클로로피리딘의 반응인 방법.
  18. 제 1 항에 있어서, 치환된 페놀이 4-메틸페놀 또는 4-하이드록시벤즈알데하이드인 방법.
  19. 제 1 항에 있어서, 단계 e)의 반응을 125 내지 180 ℃ 범위의 온도에서 수행하는 방법.
  20. 제 1 항에 있어서, 단계 e)의 반응을 염기와 구리, 염화구리, 산화구리, 브롬화구리 및 탄산구리로 구성된 그룹중에서 선택된 구리 촉매의 존재하에서 수행하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 염기가 탄산염 또는 수산화물인 방법.
  22. 제 1 항에 있어서, R4가 CHO인 경우, 단계 g)의 반응을 소듐 보로하이드라이드와 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 아세토니트릴 및 테트라하이드로푸란으로 구성된 그룹중에서 선택된 용매의 존재하에서 수행하는 방법.
  23. 제 1 항에 있어서, 단계 h)의 산화를 산화제 및 용매의 존재하에서 수행하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 산화제가 과산화물이고, 용매는 알콜 용매인 방법.
  25. 제 1 항에 있어서, 단계 h)의 산화를 주변 온도 내지 60 ℃ 범위의 온도에서 수행하는 방법.
  26. 일반식 (A-1) 및 일반식 (A-2)의 두 치환된 아릴 할라이드를 그리냐드 시약 및 알킬 포르메이트와 반응시키는 단계를 포함하는, 일반식 (B)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112007026620186-PCT00049
    Figure 112007026620186-PCT00050
    Figure 112007026620186-PCT00051
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, CF3, OCF3, OCHF2, OCF2CHF2 및 SF5로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    X는 할로겐을 나타낸다.
  27. 일반식 (C)의 화합물을 일반식 (D)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 일반식 (E)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112007026620186-PCT00052
    Figure 112007026620186-PCT00053
    Figure 112007026620186-PCT00054
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, CF3, OCF3, OCHF2, OCF2CHF2 및 SF5로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R3은 수소, 벤질, 치환된 벤질, t-부톡시카보닐 및 트리메틸실릴로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    D는 할로겐을 나타낸다.
  28. 일반식 (F)의 화합물과 i) 일반식 (G)의 화합물 및 ii) 일반식 (H)의 화합물로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 일반식 (J)의 화합물의 제조방법:
    Figure 112007026620186-PCT00055
    Figure 112007026620186-PCT00056
    Figure 112007026620186-PCT00057
    Figure 112007026620186-PCT00058
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, CF3, OCF3, OCHF2, OCF2CHF2 및 SF5로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    Z 및 B는 독립적으로 CH 및 N으로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    Y는 할로겐을 나타낸다.
  29. 일반식 (E)의 화합물:
    Figure 112007026620186-PCT00059
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, CF3, OCF3, OCHF2, OCF2CHF2 및 SF5로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R3은 벤질 및 트리메틸실릴로 구성된 그룹중에서 선택된다.
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