ES2237631T3 - Procedimiento de preparacion del acido 4-(1-hidroxi-4-(4-(hidroxidifenil-metil)-1-piperidinil)-butil)-alfa,alfa-dimetilbencenoacetico. - Google Patents

Procedimiento de preparacion del acido 4-(1-hidroxi-4-(4-(hidroxidifenil-metil)-1-piperidinil)-butil)-alfa,alfa-dimetilbencenoacetico.

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ES2237631T3 ES02010234T ES02010234T ES2237631T3 ES 2237631 T3 ES2237631 T3 ES 2237631T3 ES 02010234 T ES02010234 T ES 02010234T ES 02010234 T ES02010234 T ES 02010234T ES 2237631 T3 ES2237631 T3 ES 2237631T3
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Graziano Castaldi
Giuseppe Barreca
Domenico Magrone
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de Fexofenadina (7): **(Fórmula)** el cual comprende: a) la reacción de un compuesto de fórmula (1): **(Fórmula)** en la que R1 es halógeno o un grupo alquilo o arilsulfonato, con el compuesto de fórmula (2): **(Fórmula)** b) la condensación del compuesto resultante de fórmula (3): **(Fórmula)** con un compuesto de fórmula (4): **(Fórmula)**.

Description

Procedimiento de preparación del ácido 4-[1-hidroxi-4-(4-(hidroxidifenil-metil)-1-piperidinil)-butil]-\alpha, \alpha-dimetilbencenoacético.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de ácido 4-[1-hidroxi-4-[4-(hidroxifenil-metil)-1-piperidinil]-butil]-\alpha, \alpha-dimetilbencenoacético, de fórmula (7):
1
Técnica anterior
Se conocen un cierto número de procedimientos para la preparación de Fexofenadina (WO 93/21156, WO 97/
22344, WO 97/23213). Todos estos procedimientos se caracterizan por tener un elevado número de etapas. Ninguno de los procedimientos conocidos contempla una vía convergente; por el contrario, la molécula final se obtiene a través de la introducción paso a paso de las diversas funciones, partiendo del ácido \alpha, \alpha-dimetilbencenoacético.
Igualmente, se conoce un procedimiento (J. Org. Chem., vol. 59, págs. 2620-2622, (1994)), el cual se muestra en el Esquema 1 siguiente:
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
2
Este procedimiento lleva implícitos algunos inconvenientes que impiden su aplicación industrial: la oxidación del triple enlace a la cetona implica el uso de óxido de mercurio bajo condiciones fuertemente ácidas, lo cual da lugar a sub-productos de deshidratación, cuyas fórmulas se reproducen a continuación, siendo dichos sub-productos difíciles de eliminar del producto final.
3
4
5
Descripción de la invención
Se ha encontrado ahora un procedimiento ventajoso para la preparación de Fexofenadina, tal como se define en la Reivindicación 1 y se muestra en el Esquema 2 siguiente:
Esquema 2
6
El procedimiento de la invención comprende la reacción de un compuesto (1), en el que R^{1} es halógeno (cloro, bromo, yodo) o un grupo alquilo o arilsulfonato (metanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, p-toluenosulfonilo y similares), con el compuesto de fórmula (2), para proporcionar el compuesto (3).
La reacción puede llevarse a cabo en disolventes próticos tal como agua, metanol, etanol, isopropanol; disolventes dipolares apróticos tal como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido; éteres tal como tetrahidrofurano, éter dibutílico, dioxano; ésteres tal como acetato de etilo, acetato de butilo; disolventes aromáticos tal como tolueno, xileno, benceno; disolventes clorados tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono o mezclas de los mismos, en presencia de una base inorgánica (carbonatos, bicarbonatos, hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos) u orgánica (trietilamina, diisopropiletilamina, azaciclonol y similares), a temperaturas que varían desde 20ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente.
El compuesto (3), el cual es nuevo y es un objeto adicional de la invención, se condensa, a continuación, con un compuesto (4) en el que R^{2} es hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}, y R^{3} es halógeno (cloro, bromo, yodo) o un alquilo o arilsulfonato (metanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, p-toluenosulfonilo y similares), en presencia de catalizadores metálicos basados en cobre(I) o mezclas de paladio(0) y cobre(I), en presencia de una base.
El catalizador de Cu(I) puede estar formado por sales de cobre que tienen un estado de oxidación 1, tal como óxido cuproso, cloruro cuproso, bromuro cuproso, yoduro cuproso, acetato cuproso, y similares.
El catalizador de Pd(0) comprende paladio que tiene un estado de oxidación 0, paladio elemental (metal, agrupaciones, y similares), paladio soportado (por ejemplo sobre carbón), paladio acomplejado con ligandos adecuados o paladio generado in situ mediante la reducción de sales de Pd(II), tal como acetato de paladio, cloruro de paladio, y similares. Los ligandos adecuados son, por ejemplo, derivados de nitrógeno o fósforo(III). Los ejemplos de complejos de paladio comprenden:
complejo de bis-(trifenilfosfina)-dicloro
complejo de bis-(tributilfosfina)-dicloro
complejo de di-aliltrifenilfosfina-dicloro
complejo de tetraquis-(trifenilfosfina)
complejo de trifenilfosfina-piperidina-dicloro
complejo de bis-(trifenilfosfina)-diacetato
complejo de 2,4-pentanodiona
complejo de 1,2-bis-(difenilfosfina)-etano
complejo de bis-benzonitrilo-dicloro.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en la presencia simultánea de Pd(0), un ligando de fosfina y sales de Cu(I), preferiblemente en las relaciones molares de Pd:ligando:Cu de 1:4:2. Usualmente, la cantidad molar de paladio varía desde 0,01 hasta 0,1 con relación al compuesto (3).
Como alternativa, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de una sal de Cu(I) y de un ligando de fosfina, en relaciones molares de Cu:ligando de 1:2. Usualmente, la cantidad molar de cobre varía desde 0,01 hasta 0,3 con relación al compuesto (3).
Opcionalmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado entre alcoholes miscibles en agua, tal como metanol, etanol, isopropanol, 2-metoxi-1-propanol, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o mezclas de los mismos con agua, en cantidades que varían desde 1 hasta 5 volúmenes con relación al compuesto (3), a una temperatura que varía desde 20ºC hasta 150ºC, preferiblemente desde 60ºC hasta 120ºC.
Las bases adecuadas son bases orgánicas amino tal como piridina, piperidina, piperacina, morfolina, diisopropiletil-amina, trietilamina, n-octilamina, y similares, preferiblemente trietilamina, o bases inorgánicas tal como carbonatos, bicarbonatos, óxidos alcalinos y alcalinotérreos.
Un objeto adicional de la presente invención es la transformación del compuesto (5) en el compuesto (6) correspondiente, el cual es un precursor de la Fexofenadina (7) (Esquema 3), con un procedimiento que soluciona los problemas descritos en J. Org. Chem., vol. 59, págs. 2620-2622, (1994), fundamentalmente la formación de productos de deshidratación debido a las condiciones fuertemente ácidas.
La transformación del compuesto (5) en el compuesto (6) se lleva a cabo, preferiblemente, bajo condiciones neutras en presencia de un catalizador basado en paladio(II), platino(II), rutenio(III), opcionalmente en presencia de ligandos, o en la forma acomplejada. Los ligandos adecuados son derivados de fósforo(III), tal como trifenilfosfina; derivados de nitrógeno, tal como benzonitrilo, acetonitrilo, EDTA o derivados de carbonilo, tal como óxido de carbono, y similares.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de cantidades molares de catalizador que varían desde 0,005 hasta 0,1 con relación al compuesto (5), más preferiblemente desde 0,01 hasta 0,05.
La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente miscible en agua, tal como metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, en cantidades que varían desde 1 hasta 5 volúmenes con relación al compuesto (5), a una temperatura que varía desde 20ºC hasta 150ºC, preferiblemente desde 60ºC hasta 120ºC.
Posteriormente, el compuesto (6) se transforma en Fexofenadina mediante hidrólisis del éster y reducción con hidruros metálicos, preferiblemente borohidruro sódico, de acuerdo con condiciones convencionales descritas en la literatura.
Esquema 3
7
Los ejemplos siguientes ilustran la invención con mayor detalle.
Ejemplo 1 Preparación del compuesto (1) (R^{1}=OMs)
Se agregó gota a gota cloruro de metanosulfonilo (57,3 g; 0,5 moles) bajo agitación a una solución de 3-butin-1-ol (35 g; 0,5 moles) y trietilamina (55,6 g; 0,55 moles) en cloruro de metileno (175 ml), manteniendo la temperatura por debajo de los 30ºC. Una hora después de la adición, se agregó agua (150 ml), las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con agua (100 ml) y se concentró hasta sequedad bajo vacío, obteniéndose 1-metanosulfonil-3-butino (1) (R^{1}=OMs) en forma de un líquido aceitoso (70,0 g; 94,6% de rendimiento).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, TMS) \delta (ppm): 2,06 (t, 1H); 2,65 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H).
Ejemplo 2 Preparación del compuesto (3)
Se agregó azaciclonol (2) (56,1 g; 0,21 moles) a una solución de 1-metanosulfonil-3-butino (1) (R^{1}=OMs) (14,8 g; 0,1 moles) en tetrahidrofurano (250 ml). La suspensión se mantuvo a reflujo (68ºC) bajo agitación durante 20 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el metanosulfonato de azaciclonol sólido se lavó con tetrahidrofurano (2x50 ml). La solución se concentró bajo vacío hasta un residuo, proporcionando el compuesto deseado (3) en forma de un líquido viscoso (30,5 g; 95,5% de rendimiento).
^{1}H NMR (DMSO, TMS) \delta (ppm): 1,18 (m, 2H); 1,41 (m, 2H); 1,90 (t, 3H); 2,25 (m, 2H); 2,42 (m, 3H); 2,68 (t, 1H); 2,80 (m, 2H); 7,0-7,6 (aromáticos, 10H).
Ejemplo 3 Preparación del compuesto (3)
Se agregó azaciclonol (2) (56,1 g; 0,21 moles) a una solución de 1-bromo-3-butinol (1) (R^{1}=Br) (13,3 g; 0,1 moles) en tetrahidrofurano (250 ml). La suspensión se mantuvo a reflujo (68ºC) bajo agitación durante 20 horas. La mezcla de reacción seenfrió a temperatura ambiente, se filtró y el bromhidrato de azaciclonol sólido se lavó con tetrahidrofurano (2x50 ml). La solución se concentró hasta un residuo, proporcionando el compuesto deseado (3) en forma de un líquido viscoso (30,7; g 96,1% de rendimiento).
^{1}H NMR (DMSO, TMS) \delta (ppm): 1,18 (m, 2H); 1,41 (m, 2H); 1,90 (t, 3H); 2,25 (m, 2H); 2,42 (m, 3H); 2,68 (t, 1H); 2,80 (m, 2H); 7,0-7,6 (aromáticos, 10H).
Ejemplo 4 Preparación del éster metílico del ácido 4-[[(4-hidroxidifenil-metil)-1-piperidinil]-1-butinil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético (5)
Se agregaron secuencialmente cloruro de paladio (17,7 mg; 0,1 mmoles), trifenilfosfina (105 mg; 0,4 mmoles) y yoduro de cobre (38 mg; 0,2 mmoles) a una solucióndel compuesto (3) (31,9 g; 0,1 moles) y éster metílico del ácido \alpha,\alpha-dimetil-(4-bromofenil)acético (4) (R^{2}=Me, R^{3}=Br) (25,7 g; 0,1 moles) en trietilamina (120 ml). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 18 horas. La masa resultante se concentró hasta un residuo bajo vacío y se diluyó con cloruro de metileno (300 ml) y agua (100 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró hasta un residuo, obteniéndose un sólido, el cual se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente n-heptano:acetato de etilo en una relación de 70:30), proporcionando el compuesto deseado (5) (40,0 g; 80,7% de rendimiento).
^{1}H NMR (DMSO, TMS) \delta (ppm): 1,20 (m, 2H); 1,22 (s, 6H); 1,44 (m, 2H); 1,90 (t, 3H); 2,30 (m, 3H); 2,44 (m, 1H); 2,84 (m, 2H); 3,56 (m, 3H); 7,0-7,9 (aromáticos, 14H).
Ejemplo 5 Preparación del éster metílico del ácido 4-[[(4-hidroxidifenil-metil)-1-piperidinil]-1-butinil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético (5)
Se agregaron secuencialmente cloruro de paladio (17,7 mg; 0,1 mmoles), trifenilfosfina (105 mg; 0,4 mmoles) y yoduro de cobre (38 mg; 0,2 mmoles) a una solución de (3) (31,9 g; 0,1 moles) y éster metílico del ácido \alpha,\alpha-dimetil-(4-trifluoro-metanosulfonilfenil)acético (4) (R^{2}=Me, R^{3}=OSO_{2}CF_{3}) (31,0 g; 0,1 moles) en trietilamina (120 ml). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 18 horas. La masa resultante se concentró hasta un residuo bajo vacío y se diluyó con cloruro de metileno (300 ml) y agua (100 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró hasta un residuo, obteniéndose un sólido, el cual se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente n-heptano:acetato de etilo en una relación de 70:30), proporcionando el compuesto deseado (5) (35,7 g; 72,0% de rendimiento).
^{1}H NMR (DMSO, TMS) \delta (ppm): 1,20 (m, 2H); 1,22 (s, 6H); 1,44 (m, 2H); 1,90 (t, 3H); 2,30 (m, 3H); 2,44 (m, 1H); 2,84 (m, 2H); 3,56 (m, 3H); 7,0-7,9 (aromáticos, 14H).
Ejemplo 6 Preparación del éster metílico del ácido 4-[[(4-hidroxidifenil-metil)-1-piperidinil]-1-butinil]-\alpha, \alpha-dimetilbencenoacético (5)
Se agregaron secuencialmente yoduro de cobre (190 mg; 1 mmol), trifenilfosfina (524 mg; 2 mmoles) y carbonato potásico (27,6 g; 0,2 mmoles) a una solución de (3) (31,9 g; 0,1 moles) y éster metílico del ácido \alpha,\alpha-dimetil-(4-bromofenil)acético (4) (R^{2}=Me, R^{3}=Br) (25,7 g; 0,1 moles) en N,N-dimetilformamida (100 ml). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 10 horas. La masa resultante se concentró hasta un residuo bajo vacío y se diluyó con cloruro de metileno (300 ml) y agua (100 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró hasta un residuo, obteniéndose un sólido, el cual se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente n-heptano:acetato de etilo en una relación de 70:30), proporcionando el compuesto deseado (5) (41,1 g; 83% de rendimiento).
^{1}H NMR (DMSO, TMS) \delta (ppm): 1,20 (m, 2H); 1,22 (s, 6H); 1,44 (m, 2H); 1,90 (t, 3H); 2,30 (m, 3H); 2,44 (m, 1H); 2,84 (m, 2H); 3,56 (m, 3H); 7,0-7,9 (aromáticos, 14H).
Ejemplo 7 Preparación del éster metílico del ácido 4-[1-oxo-4-[4-hidroxi-difenilmetil)-1-piperidinil]butil]-\alpha,\alpha-dimetilbencenoacético (6)
Se agregó cloruro de paladio(II) (532 mg; 2,0 mmoles) a una solución de (5) (49,5 g; 0,1 moles) en tetrahidrofurano (100 ml) y agua (100 ml). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 12 horas y, a continuación, se concentró hasta un residuo bajo vacío y se diluyó con cloruro de metileno (300 ml) y agua (100 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró hasta un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente cloruro de metileno:metanol, 15:1), proporcionando el producto deseado (6) (43,6 g; 85% de rendimiento).
^{1}H NMR (CDCl_{3}, TMS) \delta (ppm): 1,40 (m, 4H); 1,58 (s, 6H); 1,96 (m, 4H); 2,38 (t, 3H); 2,96 (m, 4H); 3,64 (s, 3H); 7,1-8,0 (aromáticos, 14H).
Ejemplo 8 Preparación de Fexofenadina (7)
Se agregaron hidróxido sódico (2,4 g; 0,06 moles) y borohidruro sódico (0,8 g; 0,02 moles) a una solución del compuesto (6) (20,5 g; 0,04 moles) en metanol (100 ml) y agua (100 ml). La mezcla se calentó a 50ºC durante 4 horas y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente y se agregó acetona (5 ml). Después de 30 minutos, se agregó ácido clorhídrico al 36% (12,4 g; 0,122 moles). La suspensión resultante se calentó a 45ºC para completar la disolución y, a continuación, se enfrió lentamente hasta 0ºC. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (2x30 ml) y se secó bajo vacío a 60ºC, obteniéndose clorhidrato de Fexofenadina (15,5 g; 72% de rendimiento).
^{1}H NMR (CD_{3}OD, TMS) \delta (ppm): 1,52 (s, 6H); 1,78 (m, 8H); 3,48 (d, 2H); 4,62 (t, 1H); 7,1-7,6 (aromáticos, 14H).

Claims (10)

1. Un procedimiento para la preparación de Fexofenadina (7):
8
el cual comprende:
a) la reacción de un compuesto de fórmula (1):
9
en la que R^{1} es halógeno o un grupo alquilo o arilsulfonato, con el compuesto de fórmula (2):
10
b) la condensación del compuesto resultante de fórmula (3):
11
con un compuesto de fórmula (4):
12
en la que R^{2} es hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}, y R^{3} es halógeno o un alquilo o arilsulfonato, en la presencia de catalizadores metálicos basados en cobre(I) o mezclas de paladio(0) y cobre(I), en presencia de una base;
c) la transformación del compuesto resultante de fórmula (5):
13
en el compuesto (6):
14
mediante tratamiento con agua en presencia de un catalizador basado en paladio, platino o rutenio, opcionalmente en la presencia de ligandos, y
d) la conversión del compuesto (6) en Fexofenadina (7), mediante reducción con hidruros metálicos e hidrólisis de los grupos éster.
2. Un procedimiento tal como se reivindica en la Reivindicación 1, en el que la reacción de la etapa a) se lleva a cabo en disolventes próticos, disolventes apróticos dipolares, éteres, ésteres, disolventes aromáticos, disolventes clorados o mezclas de los mismos, en presencia de una base inorgánica u orgánica, a temperaturas que varían desde 20ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente.
3. Un procedimiento tal como se reivindica en la Reivindicación 1 ó 2, en el que el catalizador de Pd(0) usado en la etapa b) comprende paladio que tiene un estado de oxidación 0, paladio elemental, paladio soportado, paladio acomplejado con ligandos adecuados, o paladio generado in situ mediante la reducción de sales de Pd(II).
4. Un procedimiento tal como se reivindica en la Reivindicación 1 ó 2, en el que el catalizador de Cu(I) está seleccionado entre óxido cuproso, cloruro cuproso, bromuro cuproso, yoduro cuproso, acetato cuproso.
5. Un procedimiento tal como se reivindica en la Reivindicación 3, en el que el catalizador de Pd(0) está seleccionado entre:
complejo de bis-(trifenilfosfina)-dicloro
complejo de bis-(tributilfosfina)-dicloro
complejo de di-aliltrifenilfosfina-dicloro
complejo de tetraquis-(trifenilfosfina)
complejo de trifenilfosfina-piperidina-dicloro
complejo de bis-(trifenilfosfina)-diacetato
complejo de 2,4-pentanodiona
complejo de 1,2-bis-(difenilfosfina)-etano
complejo de bis-benzonitrilo-dicloro.
6. Un procedimiento tal como se reivindica en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en el que las relaciones molares de Pd:ligando:Cu son de 1:4:2 y la cantidad molar de paladio varía desde 0,01 hasta 0,1 con relación al compuesto (3).
7. Un procedimiento tal como se reivindica en una cualquiera de las Reivindicaciones 3 a 5, en el que, opcionalmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado entre alcoholes miscibles en agua o mezclas de los mismos con agua, en cantidades que varían desde 1 hasta 5 volúmenes con relación al compuesto (3), a una temperatura que varía desde 20ºC hasta 150ºC, preferiblemente desde 60ºC hasta 120ºC.
8. Un procedimiento tal como se reivindica en una cualquiera de las Reivindicaciones 3 a 6, en el que la base está seleccionada entre piridina, piperidina, piperacina, morfolina, diisopropiletilamina, trietilamina, n-octilamina.
9. Un procedimiento tal como se reivindica en la Reivindicación 7, en el que la base es trietilamina.
10. El compuesto de fórmula (3):
15
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