DE69938577T2

DE69938577T2 - Verfahren zur Herstellung substituierter 3-Hydroxypiperidine

Info

Publication number: DE69938577T2
Application number: DE69938577T
Authority: DE
Inventors: Bruno Lohri; Rudolf Schmid; Eric Vieira
Original assignee: Speedel Pharma AG
Current assignee: Speedel Pharma AG
Priority date: 1998-08-10
Filing date: 1999-08-02
Publication date: 2009-06-04
Anticipated expiration: 2019-08-03
Also published as: DE69938577D1; CN1161335C; KR100371727B1; KR20000017192A; JP3366289B2; ATE393144T1; DK0979819T3; CN1245800A; CA2279779C; EP0979819A1; CA2279779A1; EP0979819B1; JP2000063355A; ES2306493T3; US6274735B1

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von substituierten Piperidinen. Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel 1
und Salzen davon, wobei
Ar Arylen ist;
R¹ -C*R³R⁴R⁵ ist;
R² -O-Alkyl, -O-Cycloalkyl, -O-Alkenyl, O-Aryl, -O-Aralkyl, -O-Aralkyoxyalkyl, -O-Alkylsulfonyl, -O-Arylsulfonyl, Chlor, Brom oder Iod ist;
R³ Wasserstoff ist;
R⁴ Aryl ist;
R⁵ Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxyalkyl oder Hydroxyalkyl ist;
und C* ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist.
Die Verbindungen der Formel 1 sind neu und können als chirale Bausteine in der Herstellung von Renininhibitoren insbesondere disubstituierten Renininhibitoren, wie sie in der WO 97/09311 offenbart sind, z. B. 1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]naphthalen-2-yloxy]ethyl-4-methylpiperazin und (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxyl)enzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(1,2,3,4)-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin verwendet Werder. Die Synthesen von optisch aktiven Renininhibitoren durch herkömmliche Auflösung von Racematen, wie sie in der WO 97/09311 offenbart ist, führt zu einem beträchtlichen Produktverlust. Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Verfügung, das die Nachteile des vorstehenden Verfahrens vermeidet.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der vorstehenden Formel 1 oder Salze davon durch ein Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es

a) eine Hydroborierung einer Verbindung der Formel 2
umfasst, wobei in der Formel R¹, R² und A wie vorstehend definiert sind;
b) wahlweise gefolgt von der Isolierung des gewünschten Stereoisomers.

Der Ausdruck „Alkyl" bedeutet alleine oder in Kombination eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome, enthält. Beispiele für verzweigte oder unverzweigte C₁-C₈ Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, die isomeren Pentyle, die isomeren Hexyle, die isomeren Heptyle, die isomeren Octyle und bevorzugt Ethyl, n-Propyl und Isopropyl und besonders bevorzugt Methyl.
Der Ausdruck „Cycloalkyl" bedeutet alleine oder in Kombination einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und bevorzugt einen Cycloalkylring mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für C₃-C₈ Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Dimethylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cyclopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Dimethylcyclohexyl und Cycloheptyl.
Der Ausdruck „Alkenyl" bedeutet alleine oder in Kombination Alkenylgruppen aus 2 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Alkenylgruppen schließen Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Etyhl-2-butenyl und dergleichen ein. Bevorzugt ist Allyl.
Der Ausdruck „Aryl" bedeutet alleine oder in Kombination eine Phenyl- oder eine Naphthylgruppe, die durch ein oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Trifluormethyl und dergleichen. Beispiele von Arylsubstituenten sind Phenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Fluorphenyl, Chlorphenyl, Hydroxyphenyl, Trifluormethylphenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl.
Der Ausdruck „Arylen" bedeutet alleine oder in Kombination eine Phenylen- eine oder Naphthylengruppe, die zusätzlich durch ein oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Alkyl, Halogen, Nitro, Cycloalkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, bevorzugt Alkyl, Halogen und Nitro. Beispiele für Arylen sind ortho-Phenylen, meta-Phenylen, para-Phenylen, die Tolylene, Me thoxyphenylene, Fluorphenylene, Chlorphenylene, und Naphthylene. Bevorzugt ist Phenylen, wobei die Substituenten des Phenylens, die durch die Formel 1 definiert sind, ortho, meta oder bevorzugt para zueinander gesetzt sind und wobei ein oder mehrere zusätzliche Substituenten, die ausgewählt sind aus Alkyl, Halogen und Nitro, an dem Arylenring vorhanden sein können. Besonders bevorzugte Substituenten sind Methyl, Chlor und Nitro. Besonders bevorzugt ist unsubstituiertes Phenylen und insbesondere unsubstituiertes para-Phenylen.
Der Ausdruck „Alkoxy" bedeutet alleine oder in Kombination die Gruppe -O-Alkyl, wobei Alkyl wie vorstehend definiert ist. Beispiele sind Ethoxy, n-Propyloxy und iso-Propyloxy. Bevorzugt ist Methoxy.
Der Ausdruck „Alkoxyalkyl" bedeutet alleine oder in Kombination eine Alkylgruppe, wobei ein Wasserstoff durch eine Alkoxygruppe substituiert ist. Beispiele sind Methoxymethyl, Ethoxymethyl und 2-Methoxyethyl. Besonders bevorzugt ist Methoxymethyl.
Der Ausdruck „Aralkyl" bedeutet alleine oder in Kombination eine Alkylgruppe, wobei ein Wasserstoff durch eine Arylgruppe substituiert ist. Ein bevorzugtes Beispiel ist Benzyl.
Der Ausdruck „Hydroxyalkyl" bedeutet alleine oder in Kombination eine Alkylgruppe, wobei ein Wasserstoff durch eine Hydroxygruppe substituiert ist. Beispiele sind Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl und 2-Hydroxyethyl. Bevorzugt ist Hydroxymethyl.
Der Ausdruck „Aralkoxyalkyl" bedeutet alleine oder in Kombination eine Alkylgruppe, wobei ein Wasserstoff durch eine Alkoxygruppe substituiert ist, in der ein Wasserstoff durch eine Arylgruppe ersetzt ist. Ein bevorzugtes Beispiel für Aralkoxyalkyl ist 3-(2-Methoxybenzyloxy)propyl.
Der Ausdruck „Alkylsulfonyl" bedeutet alleine oder in Kombination eine Sulfonylgruppe, die durch eine Alkylgruppe substituiert ist. Die Alkylgruppe kann durch Halogen substituiert sein. Bevorzugte Beispiele sind Methylsulfonyl und Trifluormethylsulfonyl.
Der Ausdruck „Arylsulfonyl" bedeutet alleine oder in Kombination eine Sulfonylgruppe, die durch eine Arylgruppe substituiert ist. Bevorzugt ist die Tosylgruppe.
Der Ausdruck „Salz" bedeutet Verbindungen, die durch Umsetzung von Verbindungen der Formel 1 mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen und organischen Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Oxasäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Me thansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen gebildet sind. Der Ausdruck Salze schließt Solvate und insbesondere Hydrate von solchen Salzen ein.
Der Ausdruck „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom, Iod und bevorzugt Chlor und Brom. Am meisten bevorzugt ist Chlor.
Der Ausdruck „Anion" bedeutet ein Atom, eine Gruppe von Atomen oder ein Molekül mit negativer Ladung. Diese Ladung kann eine einfache oder eine mehrfache Ladung sein. Beispiele von Anionen sind die Halogenanionen, SO₄ ^2–, PO₄ ^3–. Besonders bevorzugt ist das Cl^–-Anion.
Der Ausdruck „asymmetrisches Kohlenstoffatom (C*)" bedeutet ein Kohlenstoffatom mit vier verschiedenen Substituenten. Gemäß der Cahn-Ingold-Prelog-Konvention kann das asymmetrische Kohlenstoffatom von der „R"- oder „S"-Konfiguration sein. Ein bevorzugtes Beispiel für ein asymmetrisches Kohlenstoffatom C* ist in der Formel
gezeigt, worin das asymmetrische Kohlenstoffatom C* von der R-Konfiguration ist.
Der Ausdruck „-O-" in Gruppen wie beispielsweise -O-Alkyl, -O-Cycloalkyl, -O-Alkenyl, -O-Aryl, -O-Benzyl, -O-Aralkoxyalkyl, -O-Alkylsulfonyl, -O-Arylsulfonyl bedeutet ein Sauerstoff mit einer freien Valenz. Zum Beispiel bedeutet -O-Alkyl Alkoxy, und -O-Cycloalkyl bedeutet Cycloalkoxy.
In einem bevorzugten Aspekt befasst sich die Erfindung mit der Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin R⁵ Alkyl oder Cycloalkyl ist und R¹, R² und A wie vorstehend definiert sind.
Ebenfalls bevorzugt ist das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung, worin R⁴ unsubstituiertes Phenyl oder substituiertes Phenyl ist und worin die Substituenten von Phenyl einer oder mehrere sind, die ausgewählt sind aus Alkyl, Halogen oder Nitro, bevorzugt Methyl oder Chlor. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens ist R⁴ unsubstituiertes Phenyl, und sind R¹, R² und A wie vorstehend definiert und insbesondere, worin R⁵ Alkyl, bevorzugt Methyl, ist.
Besonders bevorzugt ist das Verfahren, worin R⁴ Phenyl ist, R⁵ Methyl ist und R¹, R² und A wie vorstehend definiert sind.
Ebenfalls bevorzugt ist das Verfahren der vorliegenden Erfindung, worin A substituiertes oder unsubstituiertes ortho-, meta- oder para-Phenylen ist, worin die Substituenten des Phenylens, die durch die Formel 1 definiert sind, ortho, meta oder para zueinander gesetzt sind. Die para-Position ist bevorzugt. Das substituierte Phenylen weist einen oder mehrere zusätzliche Substituenten auf, die ausgewählt sind aus Alkyl, Halogen und Nitro. Besonders bevorzugt ist das vorstehende Verfahren, worin A unsubstituiertes Phenylen und insbesondere unsubstituiertes para-Phenylen ist.
Bevorzugt ist ebenfalls das Verfahren der vorliegenden Erfindung, worin R² -O-Alkyl, -O-Cycloalkyl, -O-Aryl, -O-Benzyl oder -O-Aralkyl ist. Besonders bevorzugt ist -O-Benzyl und -O-Methyl. Am meisten bevorzugt ist -O-Benzyl.
Ebenfalls bevorzugt ist das vorstehende Verfahren, worin die Hydroborierung als irgendeine der Hydroborierungsreaktionen bewirkt wird, die im Fachgebiet bekannt sind, wie beispielsweise achirale oder chirale Hydroborierungsreagenzien. Bevorzugte Beispiele solcher Verbindungen sind NaBH₄/BF₃·Et₂O, BH₃-THF, BH₃-Dimethylsulfid-Komplex, BH₃-Triethylamin-Komplex, 9-Borabicyclo(3.3.1)nonan und Isopinocampheylboran oder ein chemisches Äquivalent von irgendeiner der erwähnten Verbindungen. Besonders bevorzugt ist das vorstehende Verfahren, worin eine Verbindung der Formel 2 mit NaBH₄/BF₃·Et₂O, BH₃-THF oder Isopinocampheylboran umgesetzt wird. Am meisten bevorzugt sind NaBH₄BF₃·Et₂O und Isopinocampheylboran.
Verbindungen der Formel 2 und ihre Salze sind neu und ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel 2 umfasst eine Umsetzung von Verbindungen der Formel 3 oder 4
mit Verbindungen der Formel R¹-NH₂ oder einem Salz davon, worin R¹, R² und A wie vorstehend definiert sind. Besonders bevorzugt ist die Herstellung von Verbindungen der Formel 2, die eine Umsetzung von Verbindungen der Formel 3 oder 4 in Gegenwart von Formaldehyd oder einem chemischen Äquivalent davon umfasst.
Ein anderer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Isolierung des gewünschten Stereoisomers einer Verbindung der Formel 1 durch Kristallisation eines Salzes davon. Besonders bevorzugt ist die Kristallisation eines Chlorids einer Verbindung der Formel 1.
Zudem ist ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung das vorstehende Verfahren, gefolgt von einer Umsetzung mit Wasserstoff. Besonders bevorzugt ist die Umsetzung einer Verbindung der Formel 1 oder eines Salzes davon, insbesondere des gewünschten Stereoisomers einer Verbindung der Formel 1 oder eines Salzes davon mit Wasserstoff und insbesondere in der Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Palladium auf Kohle.
Ein anderer bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Umwandlung von (3R,4R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-((R)-1-phenylethyl)piperidin-3-ol-hydrochlorid zu 1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]naphthalen-2-yloxy]ethyl]-4-methylpiperazin, die dadurch gekennzeichnet ist, dass

a) (3R,4R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-((R)-1-phenylethyl)piperidin-3-ol-hydrochlorid mit Wasserstoff unter Erhalt von (3R,4R)-4-(4-Hydroxyphenyl)piperidin-3-ol-hydrochlorid reagiert;
b) die Umsetzung mit Di-tert-butyldicarbonat in der Gegenwart einer Base (3R,4R)-3-Hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester bildet;
c) die Umsetzung mit 1-(3-Chlorpropoxymethyl)-2-methoxybenzol und Kaliumcarbonat (3R,4R)-3-Hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ergibt;
d) die Umsetzung mit 2-Chlormethyl-7-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)naphthalin und Natriumhydrid (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-[7-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)naphthalen-2-yl-methoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester bildet;
e) die Umsetzung mit Salzsäure (3R,4R)-3-(7-Hydroxynaphthalen-2-yloxymethoxy)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ergibt;
f) die Umsetzung mit 1-(2-Hydroxyethyl)-4-methylpiperazin und Triphenylphosphin (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-[7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]naphthalen-2-yl-methoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ergibt; gefolgt von
g) einer Umsetzung mit Chlorwasserstoff.

Ebenfalls bevorzugt ist die Umwandlung von (3R,4R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-((R)-1-phenylethyl)piperidin-3-ol-hydrochlorid zu (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin, die dadurch gekennzeichnet ist, dass

a) (3R,4R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-((R)-1-phenylethyl)piperidin-3-ol-hydrochlorid mit Wasserstoff unter Erhalt von (3R,4R)-4-(4-Hydroxyphenyl)piperidin-3-ol-hydrochlorid reagiert;
b) die Umsetzung mit Di-tert-butyldicarbonat in der Gegenwart einer Base (3R,4R)-3-Hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester bildet;
c) die Umsetzung mit 1-(3-Chlor-propoxymethyl)-2-methoxybenzol und Kaliumcarbonat (3R,4R)-3-Hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ergibt;
d) die Umsetzung mit 7-Brommethylchinolin-Hydrobromid und Natriumhydrid (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(chinolin-7-yl-methoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ergibt;
e) die Umsetzung mit Natriumborhydrid (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrhydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ergibt; gefolgt von
f) einer Umsetzung mit Salzsäure.

Verbindungen der Formel 1 und ihre Salze sind neu und ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung:
R¹, R² und A sind wie vorstehend definiert. Eine bevorzugte Verbindung ist (3R,4R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-((R)-1-phenylethyl)piperidin-3-ol und Salze davon.
Verbindungen der Formel 2 und ihre Salze sind neu und ebenfalls Teil der vorliegenden Erfindung:
R¹, R² und A sind wie vorstehend definiert. Besonders bevorzugt ist (R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(1-phenylethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und Salze davon.
Weiterhin sind Verbindungen der Formel 5 und ihre Salze neu und ein Teil der vorliegenden Erfindung:
worin R¹ und A wie vorstehend definiert sind und R⁶ Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist. Insbesondere bevorzugt ist (R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(1-phenylethyl)piperidin-4-ol und Salze davon.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 in der Herstellung von Renininhibitoren, bevorzugt 1-[2-[7-(3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]naphthalen-2-yloxy]ethyl]-4-methylpiperazin und (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin, worin R¹, R² und A definiert sind, wie es vorstehend beschrieben ist.
Weiterhin betrifft die Erfindung ebenfalls Verbindungen, wie sie durch das vorstehende Verfahren erhalten werden.
Detaillierter kann das Verfahren der Erfindung wie folgt beschrieben werden:
Die Hydroborierung einer Verbindung der Formel 2 und wahlweise Isolierung des gewünschten Stereoisomers:
worin R¹, R², A wie vorstehend definiert sind und X ein Anion, bevorzugt Cl^–, ist.
Eine Verbindung der Formel 2 kann mit Verbindungen, die zur Verwendung in Hydroborierungsreaktionen bekannt sind, und insbesondere mit chiralen oder achiralen Hydroborierungsreagenzien unter Verwendung von inerten Lösungsmitteln umgesetzt werden. Beispiele für solche Reagenzien sind BH₃-THF, BH₃-Dimethylsulfid-Komplex, BH₃-Triethylamin-Komplex und 9-Borabcyclo(3.3.1)nonan oder ein chemisches Äquivalent von irgendeiner der erwähnten Verbindungen. Bevorzugt ist Isopinocampheylboran und besonders bevorzugt ist NaBH₄/BF₃·Et₂O. Ebenfalls enthalten sind chemische Äquivalente von irgendeiner dieser Verbindungen. Inerte Lösungsmittel, die alleine oder in Kombination genommen werden, können verwendet werden, insbesondere Lösungsmittel, die für ihre Verwendung in Hydroborierungsreaktionen bekannt sind. Beispiele solcher Lösungsmittel sind lineare oder cyclische Ether wie beispielsweise Dimethylether, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglyme, Diglyme und Mischungen aus irgendwelchen dieser Lösungsmittel. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethoxyethan.
Ein Temperaturbereich von etwa –20°C bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels ist für die Umsetzung der vorliegenden Erfindung geeignet. Der bevorzugte Temperaturbereich ist zwischen etwa –20°C bis etwa 20°C, bevorzugt von etwa 0°C bis etwa 5°C.
Die vorstehende Umsetzung wird von einer oxidativen Aufarbeitung unter basischen Bedingungen gefolgt, die eine Zugabe einer Base wie beispielsweise NaOH und eines Oxidationsmittels zum Beispiel Perborat oder bevorzugt H₂O₂ einschließt.
Der Temperaturbereich für die Zugabe der Base und des Oxidationsmittels ist von etwa –20°C bis zu dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Ein bevorzugter Temperaturbereich für die Zugabe der Base ist von etwa 0°C bis etwa 10°C und insbesondere von etwa 5°C bis etwa 10°C. Die Reaktionsmischung wird mit dem Oxidationsmittel bevorzugt bei Temperaturen behandelt, die von etwa 20°C bis etwa 60°C und insbesondere von 30 bis 50°C reichen. Niedrigere oder höhere Temperaturen können jedoch verwendet werden.
Gemäß dem vorstehenden Verfahren werden Verbindungen der Formel 1 als eine Mischung aus Stereoisomeren und insbesondere als eine Mischung aus Diastereomeren gebildet oder nur eines der Stereoisomere wird gebildet. In einem bevorzugten Aspekt wird bevorzugt eines der Diastereomere gebildet.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ergibt (R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(1-phenylethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin eine Mischung aus (3R,4R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-((R)-1-phenylethyl)piperidin-3-ol und (3S,4S)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-((R)-1-phenylethyl)piperidin-3-ol und insbesondere wobei die Produkte in einem Verhältnis von etwa 3:1 gebildet werden.
Optional kann das gewünschte Diastereomer durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Destillation isoliert werden. Diese Verfahren schließen ebenfalls die Bildung von Salzen oder Derivaten von Verbindungen der Formel 1 und in einem zweiten Schritt die Trennung dieser Salze oder Derivate durch Kristallisation, Chromatographie oder Destillation usw. ein. Diese Verfahren, insbesondere Verfahren für die Trennung von Diastereomeren sind in dem Fachgebiet wohl bekannt und sind zum Beispiel im Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry beschrieben.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Isolierung ist die Kristallisation der Salze der Verbindungen 1. Besonders bevorzugte Säuren, die für die Bildung von Salzen von Verbindungen der Formel 1 verwendet werden können, sind zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, bevorzugt HCl.
Bevorzugte Lösungsmittel, die für die Kristallisation von Verbindungen der Formel 1 und insbesondere von Salzen von Verbindungen der Formel 1 verwendet werden können, sind protische oder aprotische Lösungsmittel, die nicht mit Verbindungen der Formel 1 reagieren. Besonders bevorzugt sind Ethanol, Methanol oder ihre Mischungen mit Pentan oder Hexan.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Isolierung des gewünschten Stereoisomers ist die Kristallisation von Hydrochloriden von Verbindungen der Formel 1 in Lösungsmitteln wie beispielsweise Ethanol oder Isopropanol und insbesondere in Methanol.
Nach der Isolierung kann das gewünschte Stereoisomer insbesondere Diastereomer mit Wasserstoff insbesondere in der Gegenwart eines Katalysators wie beispielsweise Palladium auf Kohle oder irgendeinem anderen Katalysator umgesetzt werden, der in der hydrogenolytischen Entfernung von Gruppen wie beispielsweise Benzyl geeignet sein kann. Bevorzugte Lösungsmittel für diese Umsetzung sind zum Beispiel Alkohole, Wasser oder Essigsäure, die alleine oder in Kombination genommen werden. Besonders bevorzugt ist die Mischung aus Methanol und Wasser. Dann kann die erhaltene Verbindung durch die Umsetzung mit Di-tert-butyldicarbonat, bevorzugt in der Gegenwart einer Base wie beispielsweise Triethylamin, umgewandelt werden. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für diese Umsetzung ist zum Beispiel Methanol. Zudem kann diese Verbindung in der Herstellung von Renininhibitoren verwendet werden, wie sie in der WO 97/09311 offenbart sind. Im Allgemeinen kann diese Herstellung wie folgt durchgeführt werden: Die selektive Funktionalisierung der phenolischen Funktion kann mit Alkylierungsreaktionen unter Verwendung von aliphatischen oder benzylischen Chloriden, Bromiden, Iodiden, Tosylaten oder Mesylaten in der Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat in Lösungsmitteln wie beispielsweise einem Ether wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, Methylethylketon oder Pyridin bei Temperaturen zwischen 0°C und 140°C durchgeführt werden. Die verwendeten Alkylierungsmittel können entweder die gewünschte ganze Kette oder wahlweise geeignet geschützte funktionale Gruppen enthalten, die weitere Strukturmodifikationen bei einer späteren Stufe der Synthese erlauben. Eine Funktionalisierung an der sekundären Hydroxyfunktion des Piperidinrings kann dann in Lösungsmitteln wie Ethern wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan oder in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in der Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid oder Kalium-tert-butoxid und eines geeigneten Alkylierungsmittels, bevorzugt eines Arylmethylchlorids, -bromids, -mesylats oder -tosylats, bei Temperaturen zwischen 0°C und 40°C durchgeführt werden. Die verwendeten Alkylierungsmittel können entweder den gewünschten ganzen Substituenten oder wahlweise geeignet geschützte funktionale Gruppen enthalten, die weitere Strukturmodifikationen bei einer späteren Stufe der Synthese erlauben. Weitere Strukturvariationen können eine Entfernung von Schutzfunktionen, gefolgt von Funktionalisierungen der befreiten funktionalen Gruppen z. B. Veretherung eines phenolischen Rests, aber ebenfalls eine Reduktion von z. B. einer Chinolineinheit zu einer Tetrahydrochinolineinheit durch z. B. Natriumborhydrid, Nickelchlorid in Lösungsmitteln wie Methanol oder Ethanol umfassen. Eine Endentfernung der Boc-Schutzgruppe kann in der Gegenwart von Säuren wie beispielsweise Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Trifluoressigsäure in einer Vielfalt von Lösungsmitteln wie beispielsweise Alkoholen und Alkohol-/Wasser-Mischungen, Ethern und chlorierten Kohlenwasserstoffen durchgeführt werden. Die Boc-Schutzgruppe kann ebenfalls mit wasserfreiem Zinkbromid in inerten Lösungsmitteln wie beispielsweise Dichlormethan entfernt werden.
Die Herstellung der Startverbindungen der Formel 2 können durch das folgende Schema dargestellt werden:
Im Detail kann eine Verbindung der Formel 2 durch die Umsetzung einer Verbindung 5 mit einer Säure z. B. Oxalsäure in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden, wobei Verbindungen 5 durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 7 in einem inerten Lösungsmittel mit Butyllithium oder einem Grignard-Reagens gebildet werden, um ein organometallisches Intermediat zu bilden, das mit einer Verbindung der Formel 8 umgesetzt wird. Die Herstellung der Verbindung 7 kann durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 6 mit einer Verbindung der Formel R⁶-Hal in der Gegenwart einer Base und bevorzugt eines Katalysators wie beispielsweise NaI in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. R⁶ ist Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Aralkoxylalkyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl. Verbindung 8 ist zum Beispiel durch die Umsetzung von R¹-NH₂ mit 1-Ethyl-1-methyl-4-oxopiperidiniumiodid in der Gegenwart einer Base erhältlich. 1-Ethyl-1-methyl-4-oxopiperidiniumiodid ist durch die Umsetzung von 1-Ethyl-4-piperidon mit Methyliodid in einem inerten Lösungsmittel erhältlich.
Oder
Alternativ kann eine Verbindung der Formel 2 durch die Umsetzung eines Ammoniumsalzes R¹-NH₃ ⁺X^– mit Formaldehyd und Verbindung 3 erhalten werden, die z. B. durch eine Wittig-Reaktion des angemessenen Phosphorans mit Verbindung 9 in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden kann.
Oder
Alternativ kann eine Verbindung der Formel 2 durch die Umsetzung eines Ammoniumsalzes der Formel R¹-NH₃ ⁺X^– mit Formaldehyd und mit einer Verbindung der Formel 4 hergestellt werden. Verbindung 4 wird durch die Umsetzung einer organometallischen Verbindung, die eine Methylgruppe enthält, die an dem Metall angelagert ist, wie in Methylmagnesiumbromid oder Methyllithium mit Verbindung 9 gebildet, während Verbindung 4, worin R² Chlor, Brom oder Iod bedeutet, durch Oxidation eines Halocumens hergestellt werden kann (das zum Beispiel in der US 3954876 oder DE 2302751 beschrieben ist).
Oder
Alternativ sind Verbindungen der Formel 2 durch Umsetzen eines Salzes der Formel R¹-NH₃X mit Formaldehyd und Verbindung 4 erhältlich. Bevorzugt wird R¹-NH₃X in der Reaktionsmischung aus einer Verbindung R¹-NH₂ unter Verwendung der angemessenen Menge einer geeigneten Säure HX erzeugt. Weiterhin kann Verbindung 4 durch die Umsetzung der Verbindung 11 mit einer passenden organometallischen Verbindung erhalten werden. Zudem wird Verbindung 11 durch die Umsetzung der Verbindung 10 mit R⁶-X in der Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel gebildet. R⁶ ist wie vorstehend definiert.
Die folgenden Herstellungen und Beispiele veranschaulichen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, sind aber nicht beabsichtigt, den Umfang der Erfindung einzuschränken.
Beispiel 1
(Herstellung des Produkts)
a) Herstellung von (3R,4R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-((R)-1-phenylethyl)piperidin-3-ol
Das Reaktionsgefäß wurde unter Argon mit 60 g (162 mmol) (R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(1-phenylethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 600 ml Dimethoxyethan beladen. Nach der Zugabe von 9,2 g (243 mmol) Natriumborhydrid wurde die Mischung auf 0°C unter Rühren gekühlt. Dann wurden 45,9 g (323 mmol) Bortrifluorid-Diethyletherat während 40 Min. zugegeben, wobei die Temperatur bei 0 bis 5°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 5°C zusätzliche 2 Std. lang gerührt und dann bei Raumtemperatur 165 Min. lang gehalten. Nach Kühlen auf 0°C wurden 350 ml 4 N NaOH während 1 Std. zugegeben, wobei die Temperatur bei 5 bis 10°C gehalten wurde. Dann wurden 60 ml 30% H₂O₂ bei 20°C während 1 Std. zugegeben. Nach zusätzlichem Rühren über 20 Min. wurde die Mischung auf 45°C erwärmt, was die Temperatur veranlasste, vorübergehend auf 55°C anzusteigen. Nach Kühlen wurde die Temperatur bei 45°C insgesamt 3 Stunden lang gehalten. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 1 l halbgesättigter NaCl-Lösung und 800 ml Ethylacetat geschüttet. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurden die organischen Phasen mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Nach Konzentration wurden 67,4 g der diastereomeren Mischung aus (3R,4R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-((R)-1-phenylethyl)piperidin-3-ol und (3S,4S)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-((R)-1-phenylethyl)piperidin-3-ol in einem Verhältnis von 3:1 erhalten.
b) Isolierung von (3R,4R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-((R)-1-phenylethyl)piperidin-3-ol-hydrochlorid
25 ml 37% HCl wurden über 30 Min. zu 80 ml Ethanol bei 5°C zugegeben. Diese Mischung wurde unter Rühren bei 15°C während 1 Std. zu einer Lösung von 67,4 g der durch die Umsetzung a) erhaltenen Produktmischung in 300 ml Ethylacetat zugegeben. Kristalle begannen, sich nach der Zugabe von 1/3 der vorstehenden ethanolischen/HCl-Lösung zu bilden. Die Mischung wurde 4 Std. lang bei 0°C gerührt, und dann wurden 100 ml Pentan zugegeben, und das Rühren wurde 1 Std. lang bei 0°C fortgeführt. Die Kristalle wurden abgetrennt, mit Pentan (2 × 50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. 61,5 g rohe Hydrochloride der diastereomeren Alkohole wurden erhalten. Die Hydrochloride wurden bei 60°C in 260 ml Methanol gelöst und wurden über Nacht unter Rühren und Abkühlen auf Raumtemperatur kristallisiert. Die Kristalle wurden abgetrennt, mit Ethanol (2 × 50 ml) und Pentan (2 × 80 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. 38,3 g (3R,4R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-((R)-1-phenylethyl)piperidin-3-ol-hydrochlorid wurden als weiße Kristalle erhalten.
Beispiel 2
(Herstellung des Produkts)
a) Herstellung von (3R,4R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-((R)-1-phenylethyl)piperidin-3-ol
Das Reaktionsgefäß wurde unter Argon mit 4 ml einer 0,75 M Lösung von Isopinocampheylboran (von (+)-α-einen abgeleitetes IpcBH₂) in THF beladen. 1 mmol (R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(1-phenylethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wurde zugegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei 22°C gerührt. Die Aufarbeitung der Reaktionsmischung schloss eine Behandlung mit Acetaldehyd und alkalischem H₂O₂ ein und wurde in Analogie zu dem von H. C. Brown et al. (J. Org. Chem. 1987, 52, 310) für diesen Hydroborierungstyp beschriebenen Verfahren durchgeführt. Eine Chromatographie des Rohprodukts ergab 240 mg einer Mischung aus (3R,4R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-((R)-1-phenylethyl)piperidin-3-ol und (3S,4S)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-((R)-1-phenylethyl)piperidin-3-ol in einem Verhältnis von 85:15.
b) Die Trennung des gewünschten Stereoisomers kann durchgeführt werden, wie es in Beispiel 1b) beschrieben ist.
Beispiel 3
(Herstellung von Startmaterial)
a) Herstellung von 4-Benzyloxybrombenzol
200 g (1,16 mol) 4-Bromphenol wurden in 2,1 l Aceton unter Argon gelöst. Dann wurden 320 g (2,31 mol) K₂CO₃ und 3,465 g (23,1 mmol) NaI zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, und 292,7 g (2,31 mol) Benzylchlorid wurden während 1 Std. zugegeben. Dann wurde die Mischung während 48 Stunden zum Sieden erwärmt. Das Aceton (ca. 500 ml) wurde teilweise an dem Rotationsverdampfer entfernt. 1,2 l 10% wässeriges Na₂CO₃ wurden zu dem Rückstand zugegeben. Nach Extraktion mit Ethylacetat (1 × 1 l + 2 × 500 ml) wurde die organische Phase mit 1 l einer halbgesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Na₂SO₄ und Konzentrieren wurde der Hauptteil des Benzylchlorids entfernt. 400 ml Pentan wurde zu dem Rückstand zugegeben. Die Kristallisation begann während des Rührens bei 0°C. Die Kristalle wurden abgetrennt und mit 2 × 150 ml Pentan gewaschen und während 2 Std. bei 15 mbar (40°C Badtemperatur) und 2 Std. unter Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet. 230 g (75%) 4-Benzyloxybrombenzol wurden erhalten.
b) Herstellung von 1-Ethyl-1-methyl-4-oxopiperidiniumiodid
Zu einer Lösung von 93 g (730 mmol) 1-Ethyl-4-piperidon (Aldrich 27950-1) in 730 ml Aceton wurden 124 g (876 mmol) Methyliodid (Acros 12237) während 30 Min. zugegeben. Die Temperatur wurde bei 25 bis 30°C gehalten. Das Produkt begann, sich nach der Zugabe von 1/5 des Methyliodids abzuscheiden. Die Mischung wurde 5 Std. lang bei 22°C und 30 Min. bei 0°C gerührt. Die kalte Suspension wurde filtriert, und das Produkt wurde mit Aceton gewaschen. 188 g (95%) 1-Ethyl-1-methyl-4-oxopiperidiniumiodid wurden erhalten.
c) Herstellung von (R)-1-(1-Phenylethyl)piperidin-4-on

a) Unter Argon wurden 84,6 g (698 mmol) (R)-(+)-1-Phenylethylamin (Merck Nr. 807031) und 1,4 l Ethanol gemischt. Eine Lösung von 203 g (1,47 mol) K₂CO₃ in Wasser wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei 80°C unter Rühren erwärmt, und eine Lösung von 188 g (698 mmol) 1-Ethyl-1-methyl-4-oxopiperidiniumiodid in 700 ml Wasser wurde während 1 Std. zugegeben. Die Mischung wurde nochmals 105 Min. lang unter Rühren erwärmt, und dann wurde Ethanol an dem Rotationsverdampfer entfernt.

Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (1 × 1,5 l + 1 × 1 l) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit halbgesättigter NaCl-Lösung (2 × 800 ml) gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurden 144 g rohes (R)-1-(1-Phenylethyl)piperidin-4-on erhalten. 70 ml 37% HCl wurden bei 5°C zu 300 ml Isopropanol während 30 Min. zugegeben. Die Mischung wurde während 2 Std. unter Rühren bei 15 bis 20°C zu einer Lösung von 144 g rohem (R)-1-(1-Phenylethyl)piperidin-4-on in 100 ml Ethylacetat zugegeben. Die Kristallisation begann nach der Zugabe von 1/3 der vorstehenden Mischung. Die Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur und dann 3 Std. lang bei 0°C gerührt. Nach Zugeben von 80 ml Pentan wurde die Mischung nochmals 3 Std. lang bei 0°C gerührt. Das Produkt wurde abgetrennt und mit Isopropanol (3 × 70 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Hydrochlorid (188 g) in 11 Dichlormethan suspendiert, und 700 ml 10% Na₂CO₃ wurden zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit halbgesättigtem NaCl (1 × 1 l) gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO₄ wurde die organische Phase konzentriert. Der Rückstand wurde während 2 Std. im Hochvakuum getrocknet. 113 g (R)-1-(1-Phenylethyl)piperidin-4-on wurden erhalten.
d) Herstellung von (R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(1-phenylethyl)piperidin-4-ol
Unter Argon wurden 175,2 g (666 mmol) 4-Benzyloxybrombenzol in 1,4 l trockenem THF (MS 4 A) gelöst. Die Lösung wurde auf –75°C gekühlt, und eine Lösung von 416 ml 1,6 M Butyllithium (666 mmol) in Hexan wurde während 40 Min. zugegeben. Nach Rühren über 1 Std. wurde eine Lösung von 113 g (555 mmol) (R)-1-(1-Phenylethyl)piperidin-4-on in 400 ml trockenem THF während 1 Std. bei –75°C zugegeben. Die Mischung wurde über eine weitere 1 Std. gerührt und nach Erwärmen auf Raumtemperatur in 1,5 l Eiswasser geschüttet. Die Mischung wurde mit 1 1 Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 11 einer halbgesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. 262 g (R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(1-phenylethyl)piperidin-4-ol wurden erhalten.
e) Herstellung von (R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(1-phenylethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
121,7 g rohes (R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(1-phenylethyl)-piperidin-4-ol wurden bei 40°C in 1,2 l Dichlorethan gelöst. 59,4 g (471 mmol) Oxalsäure (Merck 492) wurden zugegeben. Die Mischung wurde 3 Std. lang zum Sieden erwärmt, während 20 ml Wasser abgetrennt wurden. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur mit 1,2 l 10% Na₂CO₃ gewaschen. Das Präzipitat (52 g) wurde von Filtrat A abgetrennt und zu einer Mischung aus 250 ml 2 N NaOH und 300 ml Dichlormethan zugegeben, wo es nach Rühren über 30 Min. bei 30 bis 35°C gelöst wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit einer halbgesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Das erhaltene Präzipitat wurde abgetrennt und in 200 ml Dichlormethan und 60 ml Methanol gelöst. Die vereinigten organischen Phasen wurden nach Trocknen über Na₂SO₄ konzentriert. 80 ml Ethylacetat wurden zu dem Rückstand zugegeben und 2 Std. lang gerührt. Die Kristalle wurden abgetrennt, mit Pentan gewaschen und getrocknet. 36,5 g (R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(1-phenylethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wurden erhalten.
Die organische Phase des vorstehend erwähnten Filtrats A wurde mit 1,5 l einer halbgesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen wurde die organische Phase konzentriert. 80 ml Ethylacetat und 30 ml Ether wurden zu dem Rückstand zugegeben. Nach Rühren über 3 Std. bei 0°C wurden die Kristalle abgetrennt und dann mit Ethylacetat (2 × 20 ml) und Pentan (50 ml) gewaschen und getrocknet. 33,0 g (R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(1-phenylethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wurden erhalten.

Insgesamt: 33,0 g + 36,5 g = 69,5 g (R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(1-phenylethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (73% auf der Basis von (R)-1-(1-Phenylethyl)piperidin-4-on) wurden erhalten.

Beispiel 4
(Herstellung von Ausgangsmaterial)
a) Herstellung von 2-(4-Benzyloxyphenyl)propen-2
Bei Raumtemperatur wurden 29,6 g Methyltriphenylphosphoniumbromid (83 mmol) in 75 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Eine Lösung von 9,2 g Kalium-tert-butoxid (82 mmol) in 35 ml Tetrahydrofuran wurde über 30 Min. zugegeben, und die Mischung wurde 10 Min. lang bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurde eine Lösung von 17,0 g 4-Benzyloxyacetophenon (75 mmol) in 100 ml Tetrahydrofuran während 1,5 Std. zu der Lösung des Ylids zugegeben. Das Rühren bei 0°C wurde 1 Std. lang fortgeführt, dann wurde 1 ml Essigsäure zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 300 ml gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat, 200 g Eis und 250 ml Ethylacetat geschüttet. Dann wurde die wässerige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit 200 ml 20% wässerigem Natriumchlorid gewaschen, vereinigt, getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck eingedampft, um 40,5 g eines weißen festen Rückstands zu ergeben. Der Rückstand wurde in 250 ml Hexan suspendiert, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Triphenylphosphinoxid wurde abfiltriert und mit Hexan gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, um 15,8 g eines weißen Feststoffs zu ergeben. Um Spuren von Triphenylphosphinoxid zu entfernen, wurde das Produkt durch ein Kieselgelbett unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat 95:5 (750 ml) als Eluierungsmittel passiert. Die vereinigten Frakti onen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden eingedampft. Der Rückstand wurde in 80 ml Pentan suspendiert, dann wurde das Produkt durch Filtration aufgefangen, mit Pentan gewaschen und zu einem konstanten Gewicht getrocknet. 14,1 g 2-(4-Benzyloxyphenyl)propen-2 wurden erhalten.
b) Herstellung von (R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(1-phenylethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Bei Raumtemperatur wurden 20,7 g (R)-1-Phenylethylamin-hydrochlorid (131 mmol) in 60 ml Wasser gelöst. 22 ml 36,5% wässeriges Formaldehyd wurden zugegeben, und die Mischung wurde 10 Min. bei Raumtemperatur gerührt und dann bis auf 40°C erwärmt. Bei dieser Temperatur wurde eine Lösung von 26,75 g 2-(4-Benzyloxyphenyl)propen-2 (119 mmol) in einer Mischung aus 30 ml Dioxan und 74 ml Dichlormethan 1,25 Std. lang kontinuierlich zugegeben. Während und nach der Zugabe der Olefinlösung wurde Dichlormethan abdestilliert. Nach der Entfernung von Dichlormethan wurde die Reaktionsmischung bei 70°C über Nacht gerührt. Eine Lösung von 9,96 g konz. Schwefelsäure (99 mmol) in 30 ml Wasser wurde während 5 Min. zu der Reaktionsmischung zugegeben, die dann auf 95 bis 100°C erwärmt und bei dieser Temperatur 5,5 Std. lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde langsam in eine Mischung aus 250 ml 10% wässerigem Natriumcarbonat und Eis geschüttet und dann mit 600 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit einer Portion aus 600 ml 20% wässerigem Natriumchlorid extrahiert, vereinigt, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, um 64 g Rohprodukt als ein braun-rotes Öl zu ergeben, das teilweise kristallisierte. Das Rohprodukt wurde in 250 ml Dichlormethan gelöst. 120 ml Isopropanol wurden zugegeben, und das Dichlormethan sowie ein kleiner Teil des Isopropanols wurden bei vermindertem Druck (Rotationsverdampfer, Bad 45°C) abdestilliert. Weiße Kristalle begannen, sich abzuscheiden, und die Suspension wurde bei 0°C 2 Std. lang gerührt. Die Kristalle wurden auf einem Filtertrichter aufgefangen und mit drei Portionen aus 50 ml kaltem Isopropanol und mit 60 ml Hexan gewaschen. 29,2 g (66%) (R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(1-phenylethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wurden nach Trocknen über 2 Std. bei 16 mbar/50°C und über 2 Std. bei 0,2 mbar/22°C erhalten.
Beispiel 5
(Herstellung von Ausgangsmaterial)
a) Herstellung von 2-(4-Benzyloxyphenyl)propan-2-ol
Das Reaktionsgefäß wurde unter Argon mit 3,45 g Magnesium (142 mmol) beladen. Eine Lösung von 21,16 g Methyliodid (147 mmol) in 120 ml tert-Butylmethylether wurde während 45 Min. bei 45°C unter Rühren zugegeben. Das Rühren wurde dann 1 Std. lang bei 45°C fortgeführt, und dann wurde eine Lösung von 27,12 g 4-Benzyloxyacetophenon (120 mmol) in 100 ml Tetrahydrofuran während 45 Min. zugegeben, während eine Temperatur von 45°C nochmals beibehalten wurde. Das Rühren bei 45°C wurde 1,5 Std. lang fortgeführt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die weiße Suspension in eine Mischung aus 100 ml 10% wässerigem Ammoniumchlorid und aus Eis geschüttet und mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 120 ml 20% wässerigem Natriumchlorid gewaschen, vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, um 29,9 g Rohprodukt als ein Öl zu ergeben, das teilweise kristallisierte. Das Rohprodukt wurde in 30 ml Dichlormethan aufgenommen. Die Lösung wurde an dem Rotationsverdampfer nahezu zur Trockne konzentriert. Dann wurden 6 ml Ethylacetat zugegeben, gefolgt von schrittweiser Zugabe von insgesamt 180 ml Hexan. Die Suspension wurde dann bei 0°C 30 Min. lang gehalten. Die Kristalle wurden aufgefangen und mit kaltem Hexan gewaschen. Nach Trocknen über 2 Std. bei 16 mbar/45°C wurden 26,7 g (92%) 2-(4-Benzyloxyphenyl)propan-2-ol erhalten.
b) Herstellung von (R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(1-phenylethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Bei Raumtemperatur wurden 6,94 g (R)-1-Phenylethylamin-hydrochlorid (44 mmol) in 24 ml Wasser gelöst. 8,0 g 36,5% wässeriges Formaldehyd (2,92 g HCHO, 97 mmol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde 10 Min. lang gerührt. Dann wurde eine Lösung von 9,68 g 2-(4-Benzyloxyphenyl)-propan-2-ol (40 mmol) in 10 ml Dioxan zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 70°C erwärmt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Eine Lösung von 1,72 g konz. Schwefelsäure (17,6 mmol) in 8 ml Wasser wurde innerhalb von 5 Min. zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Mischung wurde dann auf 100°C erwärmt und bei dieser Temperatur 7 Std. lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde langsam in eine Mischung aus 150 ml 10% wässerigem Natriumcarbonat und 50 g Eis geschüttet und mit 450 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit 150 ml Wasser extrahiert, vereinigt, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, um 18,1 g Rohprodukt als ein orange-rotes Öl zu ergeben, das teilweise kristallisierte.
Das Rohprodukt wurde in 60 ml Dichlormethan gelöst. 80 ml Isopropanol wurden zugegeben, und das Dichlormethan sowie ein kleiner Teil des Isopropanols wurden bei 400 mbar (Rotationsverdampfer, Bad 55°C) abdestilliert. Weiße Kristalle schieden sich ab, und die Suspension wurde 1 Std. bei Raumtemperatur und zusätzlich 1 Std. bei 5°C gerührt. Die Kristalle wurden aufgefangen und mit 2 Portionen aus 25 ml Isopropanol und mit 2 Portionen aus 25 ml Hexan gewaschen. Das Produkt wurde dann 2 Std. lang bei 16 mbar/40°C und 3 Std. lang bei 0,2 mbar/22°C getrock net. 9,1 g (61%) (R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(1-phenylethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wurden erhalten.
c) Herstellung von (R)-1-Phenylethylamin-hydrochlorid
Bei Raumtemperatur wurden 122 g (R)-1-Phenylethylamin (1,0 mol) in 30 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wurde gerührt und auf 0°C gekühlt. Dann wurde eine vorher hergestellte Lösung von 100 ml 37% Salzsäure (118 g, 1,2 mol) in 320 ml Isopropanol während 1 Std. zugegeben. Die Lösung wurde bei 0°C für zusätzliche 40 Min. gerührt, und dann wurde sie an einem Rotationsverdampfer (16 mbar, Bad 45°C) auf ein Volumen von 300 ml konzentriert. Das transluzente Gel, das sich gebildet hatte, wurde in ein 1,5 l Gefäß überführt, 250 ml tert-Butylmethylether wurden dann langsam unter Rühren zugegeben. Kristalle begannen, sich zu bilden, und die Suspension wurde bei 0°C 3 Std. lang gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration aufgefangen, mit 100 ml tert-Butylmethylether gewaschen und bei 30°C/16 mbar 4 Std. lang getrocknet. 133 g (84%) 1-Phenylethylamin-hydrochlorid wurden erhalten.
Beispiel 6
(Herstellung von Ausgangsmaterial)
a) Herstellung von Methyl-4-benzyloxybenzoat
Zu einer Lösung von 15,2 g Methyl-4-hydroxybenzoat (100 mmol) in 125 ml N,N-Dimethylformamid wurden unter Rühren 33,13 g Kaliumcarbonat (240 mmol) zugegeben. Dann wurden 17,45 g Benzylbromid (102 mmol) innerhalb von 5 Min. zugegeben. Die Mischung wurde bei 25°C unter Verwendung eines Wasserbades gerührt. Die Umsetzung war nach 3 Std. vollständig. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus 180 g Eis und 200 ml Ethylacetat geschüttet. Nach Extraktion wurde die wässerige Phase abgetrennt und mit drei Portionen aus 80 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit zwei Portionen aus 150 ml Wasser gewaschen, vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und teilweise konzentriert, um eine dicke Suspension zu ergeben. 60 ml Pentan wurden zugegeben, und die Suspension wurde während 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das kristalline Methyl-4-benzyloxybenzoat wurde auf einem Filter aufgefangen, mit Pentan gewaschen und getrocknet.
b) Herstellung von 2-(4-Benzyloxyphenyl)propan-2-ol
Unter Argon wurden 6,63 g Magnesium (273 mmol) in 15 ml tert-Butylmethylether suspendiert. Eine Lösung von 38,68 g Methyliodid (273 mmol) in 145 ml tert-Butylmethylether wurde während 45 Min. unter Rühren zugegeben, während die Temperatur bei 40°C beibehalten wurde. Dann wurde das Rühren 1,5 Std. lang bei 40°C fortgeführt, und dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt. Eine Lösung von 30,0 g 4-Benzyloxybenzoat (124 mmol) in 120 ml Tetrahydrofuran wurde dann während 1 Std. zugegeben. Die Temperatur wurde bei 20°C gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktionsmischung auf 42°C erwärmt und 3 Std. bei dieser Temperatur gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in eine Mischung aus 300 ml 10% wässerigem Ammoniumchlorid und 100 g Eis geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, vereinigt, getrocknet und eingedampft, um das Rohprodukt als ein Öl zu ergeben, das teilweise kristallisierte. Das Produkt wurde bei 25°C in Diethylether gelöst. Wenn Kristalle begannen, sich abzutrennen, wurde die Lösung auf 18°C gekühlt. Nach 30 Min. wurde Hexan zugegeben. Die Suspension wurde dann 1 Std. lang bei 5°C gerührt. Das kristalline 2-(4-Benzyloxyphenyl)propan-2-ol wurde auf einem Filter aufgefangen und mit Hexan gewaschen.
c) Herstellung von (R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(1-phenylethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
Bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgefäß mit 10,66 g (R)-1-Phenylethylamin (88 mmol) und 40 ml Wasser beladen. Unter Rühren wurde der pH der Mischung auf einen Wert von 4,1 durch langsame Zugabe von wässeriger Salzsäure eingestellt. Dann wurden 16,0 g 36,5% wässeriges Formaldehyd (5,84 g HCHO, 194 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde 10 Min. lang gerührt. Eine Lösung von 19,38 g 2-(4-Benzyloxyphenyl)propan-2-ol (80 mmol in 20 ml Dioxan) wurde dann zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 70°C erwärmt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Eine Lösung von 3,44 g konz. Schwefelsäure (35 mmol) in 16 ml Wasser wurde während 5 Min. zu der Reaktionsmischung zugegeben, die dann auf 100°C erwärmt und bei dieser Temperatur 7 Std. lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde langsam in eine Mischung aus 300 ml 10% wässerigem Natriumcarbonat und 100 g Eis geschüttet und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser extrahiert, vereinigt, getrocknet und zu einem orange-roten Öl eingedampft, das teilweise kristallisierte. Das Rohprodukt wurde in 120 ml Dichlormethan gelöst. 160 ml Isopropanol wurden zugegeben, und das Dichlormethan sowie ein Teil des Isopropanols wurden bei 400 mbar (Rotationsverdampfer, Bad 55°C) abdestilliert. Weiße Kristalle schieden sich ab. Die Kristalle wurden auf einem Filtertrichter aufgefangen und mit Isopropanol und dann mit Hexan gewaschen. Das erhaltene (R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(1-phenylethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin wurde dann 2 Std. lang bei 16 mbar/40°C und 3 Std. lang bei 0,2 mbar/22°C getrocknet.
Beispiel 7
(Herstellung von einem Präkursor für Renininhibitoren)
a) Herstellung von (3R,4R)-4-(4-Hydroxyphenyl)piperidin-3-ol-hydrochlorid
Das Reaktionsgefäß wurde unter Argon mit 250 mg 10% Kohle-Palladium (Degussa E-101 N/D) beladen, dann wurde eine Lösung von 5 g (11,8 mmol) (3R,4R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-((R)-1-phenylethyl)piperidin-3-ol-hydrochlorid in 50 ml Methanol und 5 ml Wasser zugegeben. Nach Hydrierung während 6 Std. bei Raumtemperatur und Normaldruck wurde der Katalysator durch Filtration abgetrennt und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und das verbleibende Wasser wurde an dem Rotationsverdampfer unter Verwendung von Toluol (3 × 100 ml) azeotropisch entfernt. 2,7 g (3R,4R)-4-(4-Hydroxyphenyl)piperidin-3-ol-hydrochlorid wurden als weiße Kristalle erhalten.
b) Herstellung von (3R,4R)-3-Hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
2,5 g (3R,4R)-4-(4-Hydroxyphenyl)piperidin-3-ol-hydrochlorid wurden in 33 ml Methanol gelöst. Dann wurden 2,3 g Triethylamin zugegeben, und die Mischung wurde auf –18°C gekühlt. Eine Lösung von 2,6 g (11,9 mmol) Di-tert-butyldicarbonat in 16 ml Methanol wurde während 30 Min. zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Std. lang bei –18°C gerührt und dann langsam auf 0°C erwärmt. Nach Rühren über zusätzliche 2 Std. bei 0°C wurden 10 ml Wasser zugegeben, und das Methanol wurde mit dem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus Dichlormethan/Wasser gelöst, und eine Lösung von 10% NaHSO₄ wurde langsam zugegeben. Nach Extraktion wurde die organische Phase mit einer NaHCO₃-Lösung und mit einer halbgesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Die Wasserphase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Das Rohprodukt wurde nach Trocknen (MgSO₄) und Konzentrieren der organischen Phasen erhalten. Dann wurde Diethylether zugegeben, und das Produkt begann, zu kristallisieren. Nach Zugeben von Pentan wurde die Mischung in den Kühlschrank gelegt. Am nächsten Tag wurden die Kristalle abgetrennt, mit Pentan gewaschen und im Vakuum getrocknet. 3,1 g (3R,4R)-3-Hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester wurden als weiße Kristalle erhalten.
Beispiel 8
Herstellung von 1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]naphthalen-2-yloxy]ethyl]-4-methylpiperazin

a) Eine Lösung von 16,50 g (56,24 mmol) (3R,4R)-3-Hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in 40 ml Dimethylformamid wurde nacheinander mit 12,68 g (59,06 mmol) 1-(3-Chlorpropoxymethyl)-2-methoxybenzol ( WO 97/09311 ) und 12,44 g (89,99 mmol) Kaliumcarbonat behandelt. Diese Mischung wurde bei 120°C 26 Stunden lang ge rührt. Anschließend wurde sie filtriert, auf einige Milliliter konzentriert, in 300 ml einer Eis-/Wasser-Mischung geschüttet und dreimal mit 100 ml Methylenchlorid jedes Mal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und in einem Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt (31,64 g) wurde auf Kieselgel unter Verwendung einer 99:1-Mischung aus Methylenchlorid und Methanol als das Eluierungsmittel abgetrennt und ergab 25,4 g (95,8% der Theorie) (3R,4R)-3-Hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein leicht gelbes Öl; MS: 489 (M+NH₄ ⁺)
b) 25,4 g (53,86 mmol) (3R,4R)-3-Hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester und 17,78 g (55,06 mmol) 2-Chlormethyl-7-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)naphthalin ( WO 97/09311 ) wurden in 180 ml Dimethylformamid unter Argon gelöst, und dann wurden 2,49 g (57,09 mmol) Natriumhydrid-Dispersion (55% in Mineralöl) zugegeben. Anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur 5 Std. lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis-Wasser geschüttet, das Produkt wurde 3 Mal mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen wurden zweimal mit destilliertem Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in einem Wasserstrahlvakuum konzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde auf Kieselgel mit Methylenchlorid und Methanol chromatographiert. So wurden 36,43 g (89,2% der Theorie) (3R,4R)-3-Hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-[7-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)naphthalen-2-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein gelbliches Öl erhalten; MS: 759 (M+H)⁺.
c) 36,43 g (48,06 mmol) (3R,4R)-3-Hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-[7-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)naphthalen-2-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester wurden in 700 ml abs. Methanol bei 0°C gelegt, dann wurden 48 ml (96,1 mmol) Salzsäure in Methanol (2,0 molar) tropfenweise bei 5°C max. zugegeben, und danach wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 120 Minuten wurde die Reaktionsmischung in eine eiskalte Natriumhydrogencarbonat-Lösung geschüttet, und das Produkt wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden einmal mit destilliertem Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und in einem Wasserstrahlvakuum konzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde auf Kieselgel mit Methylenchlorid und Methanol chromatographiert. So wurden 28,06 g (93% der Theorie) (3R,4R)-3-(7-Hydroxynaphthalen-2-yloxymethyl)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein leicht gelber amorpher Feststoff erhalten; MS: 645 (M+NH₄ ⁺)
d) Eine Mischung aus 10,15 g (16,17 mmol) (3R,4R)-3-(7-Hydroxynaphthalen-2-yloxymethyl)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester, 2,80 g (19,42 mmol) 1-(2-Hydroxyethyl)-4-methylpiperazin [J. Pharm. Sci. (1968), 57(3), 384-9] und 5,51 g (21,01 mmol) Triphenylphosphin wurden in 450 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dann wurde eine Lösung von 4,75 g (20,22 mmol) Di-tert-butylazodicarboxylat in 50 ml Tetrahydrofuran langsam zu der Reaktionsmischung bei 0°C zugegeben und das Rühren 2 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgeführt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Wasserstrahlvakuum konzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde auf Kieselgel mit Methylenchlorid und Methanol chromatographiert. So wurden 9,18 g (75,3% der Theorie) (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-[7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]naphthalen-2-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein farbloses Öl erhalten; MS: 754 (M+H)⁺.
e) Eine Lösung von 9,15 g (12,14 mmol) (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-[7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]naphthalen-2-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester in 250 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur mit 36,41 ml einer 2,0 M Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol behandelt, und die Mischung wurde bei 50°C 4 Std. lang gerührt. Anschließend wurde die Lösung unter verminderten Druck eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen 200 ml gesättigter Natriumcarbonat-Lösung und 150 ml Methylenchlorid verteilt. Die wässerige Phase wurde nochmals zweimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert; danach wurden die organischen Phasen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Zur Reinigung wurde das Rohprodukt auf Kieselgel unter Verwendung einer 90:10 Mischung aus Methylenchlorid und Methanol als Eluierungsmittel chromatographiert. Es wurden 5,25 g (66% der Theorie) 1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]naphthalen-2-yloxy]ethyl]-4-methylpiperazin als ein amorpher farbloser Feststoff erhalten; MS: 654 (M+H)⁺.

Beispiel 9
Herstellung von (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin

a) 3,40 g (7,20 mmol) (3R,4R)-3-Hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester und 2,18 g (7,20 mmol) 7-Brommethylchinolin-hydrobromid (1:1) [J. Am. Chem. Soc. 77, 1054 (1955)] wurden in 50 ml absolutem Dimethylformamid unter Argon gelöst, und dann wurden 0,83 g (19,0 mmol) Natriumhydrid-Dispersion (55% in Mineralöl) bei Raumtemperatur in kleinen Portionen zugegeben. Anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis-Wasser geschüttet, das Produkt wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit destilliertem Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt (5,2 g, gelbes Öl) wurde auf Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan 2:1 chromatographiert, um 3,77 g (85,4% der Theorie) (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(chinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein farbloses Öl zu ergeben; MS: 613 (M+H)⁺.
b) 3,77 g (6,15 mol) (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(chinolin-7-yl-methoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester und 0,93 g (3,12 mmol) Nickel-(II)-chloridhexahydrat wurden in 50 ml Methanol gelöst. 0,93 g (24,8 mmol) Natriumborhydrid wurden bei 0°C in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Die resultierende schwarze Suspension wurde dann 1 Stunde lang bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde langsam in eine kräftig gerührte Mischung aus 150 ml 5% Ammoniumchlorid-Lösung und 400 ml Ether geschüttet. Nach weiterem Rühren über 30 Minuten wurde die organische Phase abgetrennt. Die leicht blaue wässerige Phase wurde weiterhin 5 Mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit destilliertem Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt (3,2 g, gelbes Öl) wurde auf Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan 1:1 chromatographiert, um 2,92 g (76,9% der Theorie) (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester als ein farbloses Öl zu ergeben; MS: 617 (M+H)⁺.
c) 2,92 g (4,73 mmol) (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl-methoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester wurden in 63 ml abs. Methanol gelöst, dann wurden 63 ml (126 mmol) Salzsäure in Methanol (2,0 molar) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Rühren über 150 Minuten bei 50°C wurde die Reaktionsmischung in 150 ml eiskalte 5% Natriumhydrogencarbonat-Lösung geschüttet, und das Produkt wurde fünfmal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt (2,9 g, gelbes Öl) wurde auf Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/28% Ammoniumhydroxid-Lösung 14:1:0,1 v/v/v chromatographiert, um 1,90 g (77,7% der Theorie) (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin als ein leicht gelbes Harz zu ergeben; MS: 517 (M+H)⁺.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1 oder eines Salzes davon
dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren umfasst a) die Hydroborierung einer Verbindung der Formel 2
wobei in der Formel A Arylen ist; R¹ -C*R³R⁴R⁵ ist; R² -O-Alkyl, -O-Cycloalkyl, -O-Alkenyl, -O-Aryl, -O-Aralkyl, -O-Aralkoxyalkyl, -O-Alkylsulfonyl, -O-Arylsulfonyl, Chlor, Brom oder Iod ist; R Wasserstoff ist; R⁴ Aryl ist; R⁵ Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkoxyalkyl oder Hydroxyalkyl ist; und worin C* ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeutet; b) wahlweise gefolgt von der Isolierung des gewünschten Stereoisomers.
Verfahren nach Anspruch 1, worin R⁵ Alkyl oder Cycloalkyl ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R⁴ Phenyl ist, welches wahlweise substituiert ist durch ein oder mehrere Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Halogen oder Nitro.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R⁴ Phenyl darstellt und R⁵ Methyl ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin A Phenylen ist und worin Phenylen wahlweise substituiert ist durch ein bis vier zusätzliche Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Alkyl, Halogen oder Nitro.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R² -O-Benzyl oder -O-Methyl ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin eine Verbindung der Formel 2 umgesetzt wird mit NaBH₄/BF₃·Et₂O, BH₃-THF oder Isopinocampheylboran.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin eine Verbindung der Formel 2 mittels eines Verfahrens hergestellt wird, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel 3 oder der Formel 4
mit einer Verbindung der Formel R¹-NH₂ oder einem Salz davon umfasst und worin R¹, R² und A wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin das gewünschte Stereoisomer einer Verbindung der Formel 1 mittels Kristallisation eines Salzes davon isoliert wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, gefolgt von einer Reaktion mit Wasserstoff.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin eine Verbindung der Formel 1 umgewandelt wird zu 1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-3-yloxymethyl]naphthalen-2-yloxy]ethyl]-4-methyl-piperazin, dadurch gekennzeichnet, dass a) (3R,4R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-((R)-1-phenylethyl)piperidin-3-ol-hydrochlorid mit Wasserstoff unter Erhalt von (3R,4R)-4-(4-Hydroxyphenyl)piperidin-3-ol-hydrochlorid reagiert; b) die Umsetzung mit Di-tert-butyldicarbonat in Gegenwart einer Base (3R,4R)-3-Hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester bildet; c) die Umsetzung mit 1-(3-Chlorpropoxymethyl)-2-methoxybenzol und Kaliumcarbonat (3R,4R)-3-Hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ergibt; d) die Umsetzung mit 2-Chlormethyl-7-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)naphthalen und Natriumhydrid (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-[7-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)naphthalen-2-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester bildet; e) die Umsetzung mit Salzsäure (3R,4R)-3-(7-Hydroxynaphthalen-2-yloxymethyl)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ergibt; f) die Umsetzung mit 1-(2-Hydroxyethyl)-4-methylpiperazin und Triphenylphosphin (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-[7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]naphthalen-2-ylmethoxy]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ergibt; gefolgt von g) einer Umsetzung mit Chlorwasserstoff.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin eine Verbindung der Formel 1 umgewandelt wird zu (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin, dadurch gekennzeichnet, dass a) (3R,4R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-((R)-1-phenylethyl)piperidin-3-ol-hydrochlorid mit Wasserstoff unter Erhalt von (3R,4R)-4-(4-Hydroxyphenyl)piperidin-3- ol-hydrochlorid reagiert; b) die Umsetzung mit Di-tert-butyldicarbonat in Gegenwart einer Base (3R,4R)-3-Hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester bildet; c) die Umsetzung mit 1-(3-Chlorpropoxymethyl)-2-methoxybenzol und Kaliumcarbonat (3R,4R)-3-Hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ergibt; d) die Umsetzung mit 7-Brommethylchinolinhydrobromid und Natriumhydrid (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(chinolin-7-yl-methoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ergibt; e) die Umsetzung mit Natriumborhydrid (3R,4R)-4-[4-[3-(2-Methoxybenzyloxy)propoxy]phenyl]-3-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-ylmethoxy)piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester ergibt; gefolgt von f) einer Umsetzung mit Salzsäure.
Verbindung gemäß Formel 1 oder ein Salz davon, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und A wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert sind.
Verbindung gemäß Formel 2 oder ein Salz davon, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und A wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert sind.
Verbindung gemäß Formel 5 oder ein Salz davon
worin R¹ und A wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert sind und R⁶ Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Aralkoxyalkyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl darstellt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 13, 14 und 15, die ausgewählt ist aus: (3R,4R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-((R)-1-phenyl-ethyl)-piperidin-3-ol; (R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(1-phenylethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin; (R)-4-(4-Benzyloxyphenyl)-1-(1-phenylethyl)-piperidin-4-ol.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 13 zur Herstellung von Renininhibitoren.