ES2306493T3 - Procedimiento para la produccion de 3-hidroxipiperidinas sustituidas. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 1 o una sal del mismo (fórmula) caracterizado en que el procedimiento comprende a) hidroboración de un compuesto de fórmula 2 (fórmula) en la que la fórmula A es arileno; R{sup, 1}{sub, a} es -C{sup, *}R{sup, 3}{sub, a}R{sup,4}{sub, a}R{sup, 5}{sub, a}; R{sup, 2}{sub, a} es -O-alquilo, -O-, cicloalquilo, -O-alquenilo, -O-arilo, -O-aralquilo, -O-aralcoxialquilo, -O-alquilsulfonilo, -O-arilsulfonilo, cloro, bromo o yodo; R{sup, 3}{sub, a} es hidrógeno; R{sup, 4}{sub, a} es arilo; R{sup, 5}{sub, a} es alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxialquilo o hidroxialquilo y en la que C{sup, *} es un átomo de carbono asimétrico; b) opcionalmente seguido de aislamiento del estereoisómero deseado.
Description
Procedimiento para la producción de
3-hidroxipiperidinas sustituidas.
La presente invención, se refiere a nuevos
procedimientos para la preparación de piperidinas sustituidas. De
una forma más particular, la invención, se refiere a la preparación
de compuestos de la fórmula 1
y sales de éstos, en
donde
A, es arileno,
R^{1}, es -C*R^{3}R^{4}R^{5};
R^{2}, es -O-alquilo,
-O-cicloalquilo, -O-alquenilo,
-O-arilo, -O-aralquilo,
-O-aralcoxialquilo,
-O-alquilsufonilo,
-O-arilsulfonilo, cloro, bromo ó yodo;
R^{3}, es hidrógeno;
R^{4}, es arilo;
R^{5}, es alquilo, cicloalquilo, arilo,
alcoxialquilo ó hidroxialquilo;
y C*, es un átomo asimétrico de carbono.
Los compuestos de la fórmula 1, son nuevos, y
pueden utilizarse como bloques quirales constructores, en la
preparación de inhibidores de renina, especialmente, inhibidores de
renina disustituidas, al y como de dan a conocer en la publicación
de patente internacional WO 97/09 311, por ejemplo,
1-[2-(7-[(3R,4R))-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-etil]-4-metil-piperazina
y
(3R,4R))-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidroxi-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina.
La síntesis de inhibidores de renina ópticamente activos, vía
resolución convencional de racematos, tal y como se da a conocer en
la publicación de patente europea WO 97/09 311, da como resultado un
considerable pérdida de producto. La presente invención,
proporciona un procedimiento que evita las desventajas del
procedimiento anteriormente mencionado, arriba.
En concordancia con la presente invención, los
compuestos de la fórmula 1 anterior, de arriba, o las sales de
éstos, pueden prepararse mediante un procedimiento que se
caracteriza por el hecho de que éste comprende
a) la hidroboración de un compuesto de la
fórmula 2
fórmula ésta, en la
cual,
R^{1}, R^{2} y A, se definen de la forma que
se ha indicado anteriormente, arriba;
b) opcionalmente seguido por el aislamiento del
estereoisómero deseado.
El término "alquilo", solo o en
combinación, significa un grupo alquilo, ramificado o no ramificado,
que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, de una forma preferible,
de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo
C_{1}-C_{8}, ramificados o no ramificados, son
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
tert.-butilo, los pentilos isoméricos, los hexilos isoméricos, los
heptilos isoméricos, los octilos isoméricos, y de una forma
preferida, etilo, n-propilo, e isopropilo, y de una
forma particularmente preferida, metilo.
El término "cicloalquilo", solo o en
combinación, significa un ciclo cicloalquilo, con 3 a 8 átomos de
carbono y, de una forma preferible, un ciclo cicloalquilo, con 3 a
6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, son ciclopropilo,
metil-ciclopropilo,
dimetil-ciclopropilo, ciclobutilo,
metil-ciclobutilo, ciclopentilo,
metil-ciclopentilo, ciclohexilo,
metil-ciclohexilo,
dimetil-ciclohexilo, y cicloheptilo.
El término "alquenilo", solo o en
combinación, significa grupos alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono.
Los ejemplos de grupos alquenilo, incluyen al vinilo, alilo,
isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, ciclopropenilo,
ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo,
1-propenilo, 2-butenilo,
2-etil-2-butenilo, y
por el estilo. De una forma preferible, éste es alilo.
El término "arilo", sólo o en combinación,
significa un grupo fenilo ó naftilo, el cual puede encontrarse
sustituido mediante uno o varios sustituyentes, elegidos entre
alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, carboxi, alilcarbonilo,
hidroxi, amino, nitro, trifluorometilo y por el estilo. Los ejemplos
de los sustituyentes de arilo, son fenilo, tolilo, metoxifenilo,
fluorofenilo, clorofenilo, hidroxifenilo, trifluorometoxifenilo,
1-naftilo y 2-naftilo.
El término "arileno", solo o en
combinación, significa un grupo fenileno ó naftileno, el cual puede
encontrarse adicionalmente sustituido por uno varios sustituyentes
elegidos entre alquilo, halógeno, nitro, cicloalquilo, alcoxi,
hidroxi, amino, de una forma preferible, alquilo, halógeno y nitro.
Los ejemplos para arileno, son orto-fenilo,
meta-fenileno, para-fenileno, los
tolilenos, metoxifenilenos, fluorofenilenos, clorofenilenos y
naftililenos. Se prefiere el fenileno, en donde, los sustituyentes,
del fenileno, los cuales se definen mediante la fórmula 1, se
emplazan en la posición orto, meta ó de una forma preferida, para,
los unos con respecto a los otros, y en donde, uno o varios
sustituyentes adicionales elegidos de entre alquilo, halógeno y
nitro, pueden encontrarse presentes en el ciclo arileno. Son
sustituyentes especialmente preferidos, metilo, cloro y nitro. Para
el fenileno, se prefiere, de una forma particular, el fenileno
insustituido y, especialmente, insustituido.
El término "alcoxi", solo o en combinación,
significa el grupo -O-alquilo, en donde, alquilo, es
tal y como se define anteriormente, arriba. Los ejemplos, son
etoxi, n-propiloxi, e iso-propiloxi.
Se prefiere el metoxi.
El término "alcoxialquilo", solo o en
combinación, significa un grupo alquilo, en donde, un hidrógeno, se
encuentra sustituido por un grupo alcoxi. Los ejemplos, son
metoximetilo, etoximetilo, y 2-metoxietilo. Se
prefiere, de una forma particular, el metoximetilo.
El término "aralquilo", solo o en
combinación, significa un grupo alquilo, en donde, un hidrógeno, se
encuentra sustituido por un grupo arilo. Un ejemplo preferido, es
el bencilo.
El término "hidroxialquilo", solo o en
combinación, significa un grupo alquilo, en donde, el hidrógeno, se
encuentra sustituido por un grupo hidroxi. Los ejemplos, son el
hidroximetilo, 1-hidroxietilo y
2-hidroxietilo. Se prefiere el hidroximetilo.
El término "aralcoxialquilo", solo o en
combinación, significa un grupo alquilo, en donde, el hidrógeno, se
encuentra sustituido por un grupo alcoxi, en el cual, un hidrógeno,
se encuentra sustituido por un grupo arilo. Un ejemplo preferido
para el aralcoxialquilo, es
3-(2-metoxi-benciloxi)-propilo.
El término "alquilsulfonilo", solo o en
combinación, significa un grupo sulfonilo, el cual se encuentra
sustituido por un grupo alquilo. Los ejemplos preferidos, son el
metilsufonilo y el trifluorometilsufonilo.
El término "arilsulfonilo", solo o en
combinación, significa un grupo sulfonilo, el cual se encuentra
sustituido por un grupo arilo. Se prefiere el grupo tosilo.
El término "sales", significa compuestos
que están formados mediante la reacción de compuestos de la fórmula
1, con ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y por
el estilo, y ácidos orgánicos, tales como el ácido acético, ácido
propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido
málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maléico, ácido
fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
salicílico, y por el estilo. el término sales, incluye a los
solvatos y, particularmente, hidratos, de tales tipos de sales.
El término "halógeno", significa flúor,
cloro, bromo, yodo y, de una forma preferible, cloro y bromo. El
mayormente preferido, el cloro.
El término "anión", significa un átomo, un
grupo de átomos o una molécula con carga negativa. Esa carga, puede
ser una carga individual, o una carga múltiple. Los ejemplos de
aniones, son los aniones de halógenos, SO_{4}^{2-},
PO_{4}^{3-}. De una forma particular, se prefiere el anión
Cl^{-}.
El término "átomo asimétrico de carbono
(C*)", significa un átomo de carbono con cuatro sustituyentes
distintos. En concordancia con la convención
Cahn-Ingold-Prelog-Convention,
el átomo asimétrico de carbono, puede ser de la configuración
"R" ó "S". Un ejemplo preferido, para un átomo asimétrico
de carbono C*, es el que se muestra en la fórmula
en donde, el átomo de carbono
asimétrico C*, se encuentra en la configuración
R.
El término -"O"-, en grupos tales como
-O-alquilo, -O-cicloalquilo,
-O-alquenilo, -O-arilo,
-O-bencilo, -O-aralcoxialquilo,
-O-alquilsufonilo, -O-arilsulfonilo,
significa un oxígeno con una valencia libre. Así, por ejemplo,
-O-alquilo, significa alcoxi y
-O-cicloalquilo, significa cicloalcoxi.
En un aspecto preferido, la invención, se
refiere a la preparación de compuestos de la fórmula 1, en donde,
R^{5}, es alquilo o cicloalquilo y R^{1}, R^{2} y A, son tal y
como se definen anteriormente, arriba.
Se prefiere, también, el procedimiento en
concordancia con la presente invención, en donde, R^{4}, es fenilo
insustituido, o fenilo sustituido, y en donde, los sustituyentes de
fenilo, son uno o varios elegidos entre alquilo, halógeno ó nitro,
de una forma preferible, metilo ó cloro. En una forma de
presentación particularmente preferida del procedimiento anterior,
de arriba, R^{4}, es fenilo insustituido y, R^{1}, R^{2} y A,
se definen de la misma forma que la anterior, de arriba y,
particularmente, en donde, R^{5}, es alquilo, preferiblemente,
metilo.
Se prefiere particularmente, el procedimiento en
donde, R^{4}, es fenilo, R^{5}, es metilo, y R^{1}, R^{2} y
A, se definen de la misma forma que anteriormente, arriba.
Se prefiere, también, el procedimiento de la
presente invención, en donde, A, es orto-, meta- ó
para-fenileno, sustituido o insustituido, en donde,
los sustituyentes del fenileno que se definen mediante la fórmula 1,
se encuentran emplazados en posición orto, meta ó para, los unos
con respecto a los otros. Se prefiere la posición para. El fenileno
sustituido, tiene uno o varios sustituyentes adicionales, elegidos
entre alquilo, halógeno y nitro. Se prefiere, de una forma
particular, el procedimiento anterior, de arriba, en donde, A; es
fenileno insustituido y, especialmente, parafenileno
insustituido.
Se prefiere, también, el procedimiento de la
presente invención, en donde, R^{2}, es
-O-alquilo, -O-cicloalquilo,
-O-arilo, -O-bencilol u -O-aralquilo. Se prefiere, de una forma particular, el -O-bencilo y -O-metilo. El mayormente preferido, es el -O-bencilo.
-O-arilo, -O-bencilol u -O-aralquilo. Se prefiere, de una forma particular, el -O-bencilo y -O-metilo. El mayormente preferido, es el -O-bencilo.
Se prefiere, también, el proceso anterior, de
arriba, en donde, la hidroboración, se efectúa como una cualquiera
de las reacciones de hidroboración que se conocen en el arte
especializado de la técnica, tales como los reactivos de
hidrofobación aquirales y quirales. Los ejemplos preferidos de tales
tipos de compuestos, son NaBH_{4}/BF_{3}\cdotEt_{2}O,
BH_{3}-THF, complejo de
BH_{3}-dimetilsulfuro, complejo de
BH_{3}-trietilamina,
9-borabiciclo(3.3.1)-nonano,
e isopinocanfeil-borano, o un equivalente químico de
uno cualquiera de los compuestos mencionados. Se prefiere, de una
forma particular, el procedimiento anterior de arriba, en donde, se
procede a hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 2, con
NaBH_{4}/BF_{3}\cdotEt_{2}, BH_{3}-THF ó
isopinocanfeilborano. Se prefieren, mayormente, los
NaBH_{4}/BF_{3}\cdotEt_{2}, y isopinocanfeilborano.
Los compuestos de la fórmula 2, y sus sales, son
nuevos, y son también parte de la presente invención.
La preparación de compuestos de la fórmula 2,
comprende reacciones de compuestos de las fórmulas 3 ó 4
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con compuestos de la fórmula
R^{1}-NH_{2}, o una sal de éstos, en donde,
R^{1}, R^{2} y A, se definen de la misma forma que la definida
anteriormente, arriba. Se prefiere, de una forma particular, la
preparación de compuestos de la fórmula 2, los cuales comprenden la
reacción de compuestos de la fórmula 3 ó 4, en presencia de
formaldehído, o un equivalente químico de
éste.
Otro aspecto preferido de la presente invención,
es el aislamiento del estereoisómero deseado de un compuesto de la
fórmula 1, mediante la cristalización de una sal de éste. Se
prefiere, de una forma particular, la cristalización de un cloruro
de un compuesto de la fórmula 1.
Adicionalmente, además, un aspecto de la
presente invención, es el procedimiento anterior, de arriba, seguido
mediante una reacción con hidrógeno. Se prefiere, de una forma
particular, la reacción de un compuesto de la fórmula 1, ó una sal
de éste, particularmente el estereoisómero deseado de un compuesto
de la fórmula 1, ó una sal de éste, con hidrógeno y, especialmente,
en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono.
Otro aspecto preferido de la presente invención,
es la transformación de hidrocloruro de
(3R,4R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-((R)-1-fenil-etil)-piperidin-3-ol,
en
1-[2-(7-[(3R,4R))-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-etil]-4-metil-piperazina,
caracterizado por el hecho de que,
a) el hidrocloruro de
(3R,4R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-((R)-1-fenil-etil)-piperidin-3-ol,
reacciona con hidrógeno, para proporcionar el hidrocloruro de
(3R,4R))-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-3-ol;
b) la reacción con bicarbonato de
di-tert.-butilo, en presencia de una base, forma
tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-1-carboxílico;
c) la reacción con
1-(3-cloro-propoximetil)-2-metoxi-benceno
y carbonato de potasio, proporciona tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico;
d) la reacción con
2-clorometil-7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftaleno,
e hidruro sódico, forma tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[7-(2-trimetilsilanil-etoxi-metoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico;
e) la reacción con ácido clorhídrico,
proporciona tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-3-(7-hidroxi-naftalen-2-iloximetil)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico;
f) la reacción con
1-(2-hidroxi-etil)-4-metil-piperidina
y trifenilfosfina, proporciona tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[7-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-naftalen-2-il-metoxi]-piperidin-1-carboxílico;
g) una reacción con cloruro de hidrógeno.
Se prefiere, también, la transformación de
hidrocloruro de
(3R,4R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-((R)-1-fenil-etil)-piperidin-3-ol,
en
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi-fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina,
caracterizado por el hecho de que,
a) el hidrocloruro de
(3R,4R))-4-(4-benciloxi-fenil)-1-((R)-1-fenil-etil)-piperidin-3-ol,
reacciona con hidrógeno, para proporcionar el hidrocloruro de
(3R,4R))-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-3-ol;
b) la reacción con bicarbonato de
di-tert.-butilo, en presencia de una base, forma
tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-1-carboxílico;
c) la reacción con
1-(3-cloro-propoximetil)-2-metoxi-benceno
y carbonato de potasio, proporciona tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico;
d) la reacción con hidrobromuro de
7-bromometil-quinolina, e hidruro
sódico, para proporcionar tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(quinolin-7-il-metoxi)-piperidin-1-carboxílico;
e) la reacción con hidroboruro sódico,
proporciona tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi-fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico;
seguido de
f) una reacción con ácido clorhídrico.
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Los compuestos de la fórmula 1, y sus sales, son
nuevos, y son también parte de la presente invención:
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R^{1}, R^{2} y A, se definen de la misma
forma que la que se ha definido anteriormente, arriba. Un compuesto
preferido, es el
(3R,4R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-((R)-1-fenil-etil)-piperidin-3-ol
y sales de éste.
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Los compuestos de la fórmula 2, y sus sales, son
nuevos, y son también parte de la presente invención:
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\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}, R^{2} y A, se definen de la misma
forma que la que se ha definido anteriormente, arriba. Un compuesto
particularmente preferido, es la
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1
(1-fenil-etil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina,
y sales de ésta.
\newpage
Adicionalmente, además, los compuestos de la
fórmula 5, y sus sales, son nuevos, y son también una parte de la
presente invención:
en donde, R^{1}, R^{2} y A, se
definen de la misma forma que la que se ha definido anteriormente,
arriba y, R^{6}, es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo,
aralquilo, aralcoxialquilo, alquilsulfonilo, o arilsufonilo. Se
prefiere, de una forma particular, el
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-piperidin-3-ol
y sales de
éste.
La invención, se refiere, también, al uso de un
compuesto de la fórmula 1, en la preparación de inhibidores de
renina, de una forma preferible,
1-[2-(7-[(3R,4R))-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloxi-metil]-naftalen-2-iloxi]-etil]-4-metil-piperazina,
y
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina,
en donde, R^{1}, R^{2} y A, se definen de la forma que se ha
descrito anteriormente, arriba.
Adicionalmente, además, la invención, se
refiere, también, a compuestos como se obtienen mediante el
procedimiento anterior de arriba.
De una forma más detallada, el procedimiento de
la invención, puede describirse de la forma que sigue:
Hidroboración de un compuesto de la fórmula 2 y,
opcionalmente, aislamiento del estereoisómero deseado:
en donde, R^{1}, R^{2} y A, de
definen de la misma forma que la que se ha definido anteriormente,
arriba y, X, es un anión, de una forma preferible,
Cl^{-}.
Un compuesto de la fórmula 2, puede hacerse
reaccionar con compuestos, los cuales son conocidos para su uso en
reacciones de hidroboración y, especialmente, con reactivos de
hidroboración quirales o aquirales, utilizando reactivos inertes.
Los para tales tipos de reactivos, son BH_{3}-THF,
complejo de BH_{3}-dimetilsulfuro, complejo de
BH_{3}-trietilamina,
9-borabiciclo(3.3.1)-nonano,
o un equivalente químico de uno cualquiera de los compuestos
mencionados. Se prefiere, de una forma particular, el
isopinocampfeilborano y, de una forma particular, se prefiere el
NaBH_{4}/BF_{3}\cdotEt_{2}. Se incluyen, también, los
equivalentes químicos de cualesquiera de estos compuestos. Los
solventes inertes, tomados solos o en combinación, pueden
utilizarse, de una forma particular, disolventes que sean conocidos
por su utilización en reacciones de hidrofobación. Los ejemplos de
tales tipos de disolventes, son éteres lineales o cíclicos, tales
como el dimetiléter, dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano,
monoglime, y mezclas de cualesquiera de estos disolventes. Un
disolvente preferido, es el dimetoxietano.
Unos márgenes de temperatura comprendidos dentro
de unos márgenes que van desde aproximadamente -20ºC hasta
aproximadamente el punto de ebullición del disolvente, es una gama
de temperaturas apropiada para la reacción de la presente
invención. La gama de temperaturas preferida, es la correspondiente
a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde
aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 20ºC, de una forma
preferible, desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente
5ºC.
La reacción anterior, viene seguida de un
procesado antioxidante, bajo condiciones básicas, que incluyen la
adición de una base, tal como NaOH, y un agente antioxidante, por
ejemplo, perborato y, de una forma preferible, H_{2}O_{2}.
Los márgenes de temperatura, para la adición de
la base y el agente antioxidante, son los correspondiente a una
gama de temperaturas comprendida dentro de unos valores que van
desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente el punto de
ebullición del disolvente. Una gama de temperaturas preferida, para
la adición de la base, es la correspondiente a un valor comprendido
dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 0ºC hasta
aproximadamente 10ºC. La mezcla de reacción, se trata con el agente
antioxidante, de una forma preferible, a temperaturas comprendidas
dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente 20ºC hasta
aproximadamente 60ºC y, de una forma particular, de
30-50ºC. No obstante, pueden utilizarse temperaturas
inferiores o superiores.
En concordancia con el procedimiento anterior,
de arriba, se forman compuestos de la fórmula I, como una mezcla de
estereoisómeros y, particularmente, como una mezcla de diastómeros,
o se forma únicamente uno de los diastómeros. En un aspecto
preferido, se forma preferiblemente únicamente uno de los
diastómeros.
En una forma preferida de presentación de la
invención, la
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
proporciona una mezcla de
(3R,4R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-((R)-1-fenil-etil)-piperidin-3-ol
y
(3S,4S)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-((R)-1-fenil-etil)-piperidin-3-ol,
y de una forma particular, en donde, los productos, se forman en
una factor de relación de aproximadamente 3:1.
Opcionalmente, el diastómero deseado, puede
aislarse mediante procedimientos conocidos en el arte especializado
de la técnica, tales como la cristalización, la cromatografía, o la
destilación. Estos procedimientos, incluyen, también, la formación
de sales o derivados de compuestos de la fórmula 1, y una segunda
etapa de separación de estas sales o derivados, mediante
cristalización, cromatografía o destilación. Estos procedimientos,
especialmente, procedimientos para la separación de diastómeros, son
bien conocidos en el arte especializado de la técnica, y se
describen, por ejemplo, en Houben-Weyl, Methods of
Organic Chemistry, - Métodos de la química orgánica.
Un procedimiento conocido, es la cristalización
de sales de los compuestos 1. Los ácidos especialmente preferidos
que pueden utilizarse para la formación de sales de compuestos de la
fórmula 1, son, por ejemplo, los ácidos hidrohálicos,
preferiblemente, el ClH.
Los disolventes preferidos que pueden utilizarse
para la cristalización de compuestos de la fórmula 1 y,
particularmente, de sales de los compuestos de la fórmula 1, son
los disolventes próticos o apróticos, que no reaccionen con los
compuestos de la fórmula 1. Los disolventes especialmente
preferidos, son el etanol, el metanol, o una mezcla de éstos con
pentano o hexano.
Una forma de presentación preferida del
aislamiento del estereoisómero deseado, es la cristalización de
hidrocloruros (también denominados clorhidratos) de compuestos de
la fórmula 1, en disolventes tales como el etanol, el isopropanol
y, particularmente, el metanol.
Después del aislamiento, el estereoisómero
deseado, especialmente, diastómero, puede hacerse reaccionar con
hidrógeno, especialmente, en presencia de un catalizador tal como
paladio sobre carbono, o cualquier otro catalizador el cual pueda
ser apropiado en la retirada hidrogenolítica de grupos, tales como
bencilo. Los disolventes preferidos para esta reacción son, por
ejemplo, alcoholes, agua, o ácido acético, tomados solos, o en
combinación. A continuación, el compuesto obtenido, puede
transformarse mediante la reacción con bicarbonato de
di-tert.-butilo, de una forma preferible, en
presencia de una base, tal como la trietilamina. Adicionalmente,
además, este compuesto, puede utilizarse en la preparación de
inhibidores de renina, tal y como se da a conocer en la publicación
de patente internacional WO 97/09 311. De una forma general, esta
preparación, puede realizarse de la forma que sigue: La
funcionalización selectiva de la función fenólica, puede realizarse
mediante reacciones de alquilación, utilizando cloruros, bromuros,
yoduros, tosilatos, o mesilatos, alifáticos o bencílicos, en
presencia de una base, como el carbonato potásico, en disolventes
tales como un éter, como el tetrahidrofurano, la dimetilformamida,
el dimetilsulfóxido, la acetona, la
metil-etil-cetona, o la pirridina, a
unas temperaturas comprendidas dentro de unos márgenes situados
entre 0ºC y 140ºC. Los agentes de alquilación utilizados, pueden
contener, o bien ya sea la cadena deseada en su totalidad o bien ya,
de una forma opcional, grupos funcionales adecuadamente protegidos,
los cuales permitan modificaciones estructurales adicionales, en un
estado o etapa posterior de la síntesis. La funcionalización de la
función hidroxi secundaria del anillo de piperidina, puede
realizarse, a continuación, en disolventes, tales como los éteres,
como el tetrahidrofurano o el 1,2-dimetoxietano, o
en dimetilformamida o dimetilsufóxido, en presencia de una base,
como el hidruro sódico o el tert.-butóxido de potasio y un agente
de alquilación apropiado, de una forma preferente, un
aril-metil-cloruro, bromuro mesilato
o tosilato, a unas temperaturas comprendidas dentro de unos
márgenes situados entre 0ºC y 40ºC. Los agentes alquilantes
utilizados, pueden contener, o bien ya sea el sustituyente deseado
en su totalidad, o bien ya sea grupos funcionales apropiadamente
sustituidos, los cuales permitan modificaciones estructurales
adicionales, en un estado o etapa posterior de la síntesis.
Variaciones estructurales adicionales, pueden comprender la
retirada de funciones protectoras, seguido de funcionalizaciones de
los grupos funcionales liberados, por ejemplo, eterificación de una
porción fenólica. Pero también, la reducción de, por ejemplo, una
unidad de quinolina a una unidad de tetrahidroquinolina, mediante,
por ejemplo, hidroboruro sódico, cloruro de níquel, en disolventes
tales como el metanol o el etanol. La retirada final de los grupos
Boc-protectores, puede realizarse en presencia de
ácidos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el
ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido trifluoroacético, en
una variedad de disolventes, tales como alcoholes y mezclas de
alcohol/agua, éteres, e hidrocarburos clorados. Los grupos
Boc-protectores, pueden también retirarse con
bromuro de zinc anhidro, en disolventes inertes, tal como el
diclorometano.
La preparación de los compuestos de partida de
la fórmula 2, puede preparase mediante el siguiente esquema:
En detalle, un compuesto de la fórmula 2, puede
obtenerse mediante la reacción del compuesto 5 con un ácido, por
ejemplo, ácido oxálico, en un disolvente inerte, en donde, el
compuesto 5, se forma mediante la reacción de un compuesto de la
fórmula 7, en un disolvente inerte, con butil-litio
o un reactivo de Grinard, para formar un intermediario
organometálico que se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula
8. La preparación del compuesto 7, puede realizarse haciendo
reaccionar un compuesto de la fórmula 6, con un compuesto de la
fórmula R^{6}-Hal, en presencia de una base y, de
una forma preferible, un catalizador tal como el NaI, en un
disolvente inerte. R^{6}, es alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
arilo, aralquilo, aralcoxialquilo, alquilsulfonilo ó arilsulfonilo.
El compuesto 8, puede obtenerse, por ejemplo, mediante la reacción
de R^{1}-NH^{2}, con yoduro de
1-etil-1-metil-4-oxo-piperidinio,
en presencia de una base. El yoduro de
1-etil-1-metil-4-oxo-piperidinio,
puede obtenerse mediante la reacción de
1-etil-4-piperidona,
con yoduro de metilo, en un disolvente inerte.
ó,
De una forma alternativa, un compuesto de la
fórmula 2, puede obtenerse mediante la reacción de una sal de
amonio R^{1}-NH_{3}^{+}X^{-}, con
formaldehído y el compuesto 3, el cual puede obtenerse, por ejemplo,
mediante una reacción de Witting, del fosforano apropiado, con el
compuesto 9, en un disolvente inerte.
ó
De una forma alternativa, un compuesto de la
fórmula 2, puede obtenerse mediante la reacción de una sal de
amonio R^{1}-NH_{3}^{+}X^{-}, con
formaldehído y con un compuesto de la fórmula 4. El compuesto 4, se
forma mediante la reacción de un compuesto organometálico que
contiene un grupo metilo unido al metal, como en el bromuro de
metil-magnesio ó metil-litio, con el
compuesto 9, mientras que, el compuesto 4, en donde, R^{2},
significa cloro, bromo ó yodo, puede prepararse vía oxidación de un
halocumeno (tal y como se describe, por ejemplo, en la patente
estadounidense US 3 954 876 ó en la patente alemana DE 2 302
751).
ó
De una forma alternativa, los compuestos de la
fórmula 2, pueden obtenerse mediante la reacción de una sal de
amonio R^{1}-NH_{3}^{+}X^{-}, con
formaldehído y el compuesto 4. De una forma preferible, el
R^{1}-NH_{3}^{+}X^{-}, se genera en la
mezcla de reacción de un compuesto R^{1}-NH_{2},
utilizando la cantidad apropiada de un ácido HX apropiado.
Adicionalmente, además, el compuesto 4, puede obtenerse mediante la
reacción del compuesto 11, con un compuesto organometálico
apropiado. Adicionalmente, además, el compuesto 11, se forma
mediante la reacción del compuesto 10 con
R^{6}-X, en presencia de una base, en un
disolvente inerte. R^{6}, se define de la misma forma que se ha
definido anteriormente, arriba.
Las siguientes preparaciones y ejemplos,
ilustran formas preferidas de presentación de la presente invención,
pero éstas, no pretenden limitar el ámbito de la invención.
Se procedió a cargar el matraz de reacción, bajo
atmósfera de argón, con 60 g (162 mmol) de
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
y 600 ml de dimetoxietano. Después de la adición de 9,2 g (243
mmol) de hidroboruro sódico (borhidrato sódico), la mezcla, se
enfrió a una temperatura de 0ºC, bajo régimen de agitación. A
continuación, se procedió a añadir 45,9 g (323 mmol) de trifluoruro
de boro - eterato de dietil, durante un transcurso de tiempo de 40
minutos, en donde, la temperatura, se mantuvo a un nivel de
0-5ºC. La mezcla de reacción, se agitó, a una
temperatura de 5ºC, durante un transcurso de tiempo adicional de 2
horas y, a continuación, a la temperatura ambiente, durante un
transcurso de tiempo de 165 minutos. Después de haber procedido a
enfriar a una temperatura de 0ºC, se añadieron 350 ml de NaOH 4 N,
durante un transcurso de tiempo de 1 hora, en donde, la temperatura,
se mantuvo a un nivel de 5-10ºC. Después de una
agitación adicional durante un transcurso de tiempo de 20 minutos,
la mezcla, se calentó a una temperatura de 45ºC, lo cual provocó
que, la temperatura, aumentara provisionalmente a un valor de 55ºC.
Después de enfriarse, la temperatura, se mantuvo a un nivel de
45ºC, durante un total de 3 días. Después de proceder a agitar
durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente,
la mezcla de reacción, se vertió al interior de la mezcla de 1 l de
una solución de NaCl saturada a la mitad, y 800 ml de acetato de
etilo. Después de la extracción con acetato de etilo, las fases
orgánicas, se lavaron con agua, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de la concentración, se obtuvieron 67,4 g de la mezcla
diastomérica de
(3R,4R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-((R)-1-fenil-etil)-piperidin-3-ol
y
(3S,4S)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-((R)-1-fenil-etil)-piperidin-3-ol,
en un facto de relación de 3:1.
Se procedió a añadir 25 ml de HCl al 37%, a 80
ml de etanol, a una temperatura de 5ºC, en un transcurso de tiempo
de 30 minutos. Esta mezcla, se añadió, en régimen de agitación, a
una temperatura de 15ºC y durante un transcurso de tiempo de 1
hora, a una solución de 67,4 g de la mezcla de producto obtenida
mediante la reacción a), en 300 ml de acetato de etilo. Se
empezaron a formar cristales, después de la adición de 1/3 la
anterior solución etanólica/HCl. La mezcla, se agitó durante un
transcurso de tiempo de 4 horas, a una temperatura de 0ºC y, a
continuación, se añadieron 100 ml de pentano, y se continuó con el
régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a
una temperatura de 0ºC. Los cristales, se separaron, se lavaron con
pentano (2 x 50 ml) y se secaron bajo la acción del vacío. Se
obtuvieron 61,5 g de clorhidratos (hidrocloruros) de los alcoholes
diastoméricos, crudos. Los hidrocloruros, se disolvieron, a una
temperatura de 60ºC, en 360 ml de metanol, y se cristalizaron,
durante el transcurso de toda la noche, bajo régimen de agitación, y
enfriamiento a la temperatura ambiente. Los cristales, se
separaron, se lavaron con etanol (2 x 50 ml) y pentano (2 x 80 ml)
y se secaron al vacío. Se obtuvieron 38,3 g de hidrocloruro de
(3R,4R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-((R)-1-fenil-etil)-piperidin-3-ol,
como cristales de color blanco.
Se procedió a cargar el matraz de reacción, bajo
atmósfera de argón, con 4 ml de una solución 0,75 M de
isopinocanfeil-borano (IpcBH_{2} derivado del
(+)-\alpha-pineno) en THF. Se
añadió 1 mmol de
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(fenil-etil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
y, la mezcla, se agitó durante un transcurso de tiempo de 16 horas,
a una temperatura de 22ºC. El procesado de la mezcla de reacción,
incluía el tratamiento con acetaldehído y H_{2}O_{2} alcalina y,
ésta, se realizó de una forma análoga al procedimiento descrito por
parte de H.C. Brown et al., (J. Org. Chem. 1987, 52, 310),
para este tipo de hidroboración. La cromatografía del producto
crudo, proporcionó 240 mg de una mezcla de
(3R,4R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-((R)-1-fenil-etil)-piperidin-3-ol
y
(3S,4S)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-((R)-1-fenil-etil)-piperidin-3-ol,
en un facto de relación de 85:15.
b) La separación del estereoisómero deseado,
puede realizarse de la forma que se describe en el ejemplo 1b).
Se procedió a disolver 200 g (1,16 mol) de
4-bromofenol, en 2,1 l de acetona, bajo atmósfera de
argón. A continuación, se añadieron 320 g (2,31 mol) de
K_{2}CO_{3} y 3,465 g (23,1 mmol) de NaI. La mezcla, se agitó a
la temperatura ambiente, y se añadieron 292,7 g (2,31 mol) de
cloruro de bencilo, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. A
continuación, se procedió a hervir la mezcla, durante un transcurso
de tiempo de 48 horas. La acetona (aproximadamente 500 ml), se
retiró parcialmente, en el evaporador rotativo. Se añadieron, al
residuo, 1,2 l de una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} al 10%.
Después de la extracción con acetato de etilo (1 x 1 l + 2 x 500
ml), la fase orgánica, se lavó con 1 l de una solución de NaCl
saturada a la mitad. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} y
concentrar, se procedió a retirar la mayor parte del cloruro de
bencilo. Se añadieron, al residuo, 400 ml de pentano. La
cristalización, se inició, durante la agitación a una temperatura de
0ºC. Los cristales, se separaron y se lavaron, con 2 x 150 ml de
pentano, y se secaron durante un transcurso de tiempo de 2 horas, a
15 mb de presión (temperatura del baño, 40ºC), y durante un
transcurso de tiempo de 2 horas, bajo la acción del vacío, a la
temperatura ambiente. Se obtuvieron 230 g (75%) de
4-benciloxibromobenceno.
Se procedió a añadir, a una solución de 93 g
(730 mmol) de
1-etil-4-piperidona
(Aldrich 27950-1) en 730 ml de acetona, 124 g (976
mmol) de yoduro de metilo (Acros 12237), durante un transcurso de
tiempo de 30 minutos. La temperatura, se mantuvo a un nivel de
25-30ºC. El producto, empezó a precipitarse, después
de la adición de 1/5 de yoduro de metilo. La mezcla, se agitó,
durante un transcurso de tiempo de 5 horas, a una temperatura de
22ºC, y durante un transcurso de tiempo de 30 minutos a una
temperatura de 0ºC. la suspensión fría, se filtró y, el producto,
se lavó con acetona. Se obtuvieron 188 g (95%) de yoduro de
1-etil-1-metil-4-oxo-piperidinio.
a) Se procedió a mezclar, bajo atmósfera de
argón, 84,6 g (698 mmol) de
(R)-(+)-1-feniletilamina (Merck nº
807031) y 1,4 l de etanol. Se añadió una solución de 203 g (1,47
mol) de K_{2}CO_{3} en agua. La mezcla, se calentó a una
temperatura de 80ºC, en régimen de agitación, y se añadió una
solución de 188 g (698 mmol) de yoduro de
1-etil-1-metil-4-oxo-piperidinio,
en 700 ml de agua, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. La
mezcla, se calentó otra vez, durante un transcurso de tiempo de 105
minutos, bajo régimen de agitación y, a continuación, se retiró el
etanol, en el evaporador rotativo.
El residuo, se extrajo con diclorometano (1 x
1,5 l + 1 x 1 l). Las fases orgánicas, se lavaron con una solución
de NaCl saturada a la mitad (2 x 800 ml), y se secaron con
Na_{2}SO_{4}. Después de la evaporación del disolvente, se
obtuvieron 144 g de la
(R)-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ona
cruda. Se añadieron 70 ml de HCl al 37%, a una temperatura de 5ºC,
a 300 ml de isopropanol, durante un transcurso de tiempo de 30
minutos. La mezcla, se añadió, en un transcurso de tiempo de 2
horas, bajo régimen de agitación, a una temperatura de 15 - 20ºC, a
una solución de 144 g de
(R)-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ona
en 100 ml de acetato de etilo. La cristalización, se inició,
después de la adición de 1/3 de la mezcla anterior de arriba. La
suspensión, se agitó, durante el transcurso de toda la noche y, a
continuación, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a una
temperatura de 0ºC. Después de añadir 80 ml de pentano, la mezcla,
se agitó, otra vez, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a
una temperatura de 0ºC. El producto, se separó y se lavó con
isopropanol (3 x 70 ml). Después de secar el hidrocloruro (188 g),
éste se suspendió en 1 l de diclorometano y se añadieron 700 ml de
Na_{2}CO_{3} al 10%. La fase orgánica, se separó y se lavó con
NaCl saturado a la mitad (1 x 1 l). Después de proceder a secar
sobre MgSO_{4}, la fase orgánica, se concentró. El residuo, se
secó, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, bajo la acción de
alto vacío. Se obtuvieron 113 g de
(R)-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ona.
Bajo atmósfera de argón, se procedió a disolver
175,2 g (666 mmol) de 4-benciloxibromobenceno, en
1,4 l de THF (MS 4 A). La solución, se enfrió a una temperatura de
-75ºC, y se añadió una solución de 416 ml de
butil-litio 1,6 M (666 mmol) en hexano, durante un
transcurso de tiempo de 40 minutos. Después de agitar durante un
transcurso de tiempo de 1 hora, se procedió a añadir una solución
de 113 g (555 mmol) de
(R)-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ona
en 400 ml de THF seco, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a
una temperatura de -75ºC. La mezcla, se agitó durante un transcurso
de tiempo adicional de 1 hora y, después de calentar a la
temperatura ambiente, ésta se vertió en 1,5 l de
hielo-agua. La mezcla, se extrajo con 1 l de acetato
de etilo. La fase orgánica, se lavó con 1 l de una solución
saturada a la mitad de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentró. Se obtuvieron 262 g de
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ol.
Se procedió a disolver 121,7 g de
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(fenil-etil)-piperidin-4-ol
crudo, a una temperatura de 40ºC, en 1,21 l de dicloroetano. Se
añadieron 59,4 g (471 mmol) de ácido oxálico (Merck 492). La mezcla,
se hizo hervir, durante un transcurso de tiempo de 3 horas,
mientras que se separaron 20 ml de agua. La mezcla de reacción, se
lavó, a la temperatura ambiente, con 1,2 l de Na_{2}CO_{3} al
10%. El precitado (52 g), se separó del filtrado A, y se añadió a
una mezcla de 250 ml de NaOH 2N y 300 ml de diclorometano, en donde,
éste, se disolvió, después de la agitación, durante un transcurso
de tiempo de 30 minutos, a una temperatura de 30 - 35ºC. La fase
orgánica, se separó, y se disolvió con una solución de NaCl saturada
a la mitad. El precipitado obtenido, se separó, y se disolvió en
200 ml de diclorometano y 60 ml de metanol. Las fases orgánicas
combinadas, se concentraron, después de secarse sobre
Na_{2}SO_{4}. Se añadieron 80 ml de acetato de etilo, al
residuo, y éste, se agitó durante un transcurso de tiempo de 2
horas. Los cristales, se separaron y, a continuación, se lavaron
con acetato de etilo (2 x 20 ml) y pentano (50 ml), y se secaron. Se
obtuvieron 36,5 g de
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
Se procedió a lavar la fase orgánica del
filtrado A anteriormente citado, arriba, con 1,5 l de solución de
NaCl saturada a la mitad. Después de secar la fase orgánica, ésta se
concentró. Se añadieron 80 ml de acetato de etilo y 30 ml de éter,
al residuo. Después se proceder a agitar a la temperatura ambiente,
durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a una temperatura de
0ºC, los cristales, se separaron y, a continuación, se lavaron con
acetato de etilo (2 x 20 ml) y pentano (50 ml), y éstos se secaron.
Se obtuvieron 33,0 g de
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
En total, se obtuvieron 33,0 g + 36,5 g = 69,5 g
de
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina
(73,%, en base a la
(R)-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ona).
A la temperatura ambiente, se procedió a
suspender 29,6 g de bromuro de metiltrifenilfosfonio (83 mmol) en
75 ml de tetrahidrofurano. Se añadió una solución de 9,2 g de
tert.-butóxido de potasio (82 mmol) en 35 ml de tetrahidrofurano,
en un transcurso de tiempo de 30 minutos y, la mezcla, se agitó
durante un transcurso de tiempo de 10 minutos, a la temperatura
ambiente y, a continuación, ésta se vertió, a una temperatura de
0ºC. A esta temperatura, se añadió una solución de 17,0 g de
4-benciloxiacetofenona (75 mmol) en 100 ml de
tetrahidrofurano, durante un transcurso de tiempo de 1,5 horas, a la
solución del "Ylide" (yluro). Se continuó con la agitación, a
una temperatura de 0ºC, durante un transcurso de tiempo de 1 hora y,
a continuación, a la mezcla de reacción, se le añadió 1 ml de ácido
acético. La mezcla de reacción, se vertió en una mezcla de 300 ml
de bicarbonato sódico acuoso saturado, 200 g de hielo y 250 ml de
acetato de etilo. A continuación, la fase acuosa, se extrajo con
acetato de etilo. Las fases orgánicas, se lavaron con 200 ml de
cloruro sódico acuoso al 20%, se combinaron, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron bajo la acción de presión
reducida, para proporcionar 40,5 g un residuo sólido, de color
blanco. El residuo, se suspendió en 250 ml de hexano y, la mezcla,
se agitó durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura
ambiente. El óxido de trifenilfosfino, se filtró y se lavó con
hexano. El filtrado, se evaporó, para proporcionar 15,8 g un sólido
de color blanco. Con objeto de eliminar las trazas de óxido de
trifenilfosfino, el producto, se hizo pasar a través de un tampón
de gel de sílice, utilizando, como diluyente acetato de
hexano-etilo 95:5 (750 ml). La fracciones combinadas
que contenían el compuesto deseado, se evaporaron. El residuo, se
suspendió en 80 ml de pentano y, a continuación, el producto, se
recogió mediante filtrado, se lavó con pentano, y se secó a un peso
constante. Se obtuvieron 14,1 g de
2-(4-benciloxi-fenil)-propeno-2.
A la temperatura ambiente, se procedió a
disolver 20,7 g de hidrocloruro de
(R)-1-feniletilamina (131 mmol), en
60 ml de agua. Se añadieron 22 ml de formaldehído acuoso al 36,5% y,
la mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 10 minutos,
a la temperatura ambiente y, a continuación, se calentó a una
temperatura de 40ºC. A esta temperatura, se procedió a añadir, de
forma continua, durante un transcurso de tiempo de 1,25 horas, una
solución de 26,75 g de
2-(4-benciloxi-fenil)-propeno-2
(119 mmol), en una mezcla de 30 ml de dioxano y 74 ml de
diclorometano. Durante y después de la adición de la solución de
olefina, el diclorometano, se separó mediante destilación. Después
de la eliminación del diclorometano, la mezcla de reacción, se
agitó, a una temperatura de 70ºC, durante el transcurso de toda la
noche. Se añadió, durante un transcurso de tiempo de 5 minutos, una
mezcla de 9,96 g de ácido sulfúrico concentrado (99 mmol), en 30 ml
de agua, a la mezcla de reacción, la cual se calentó, a
continuación, a una temperatura de 95-100ºC, y se
agitó a esta temperatura, durante un transcurso de tiempo de 5,5
horas. La mezcla de reacción, se vertió, lentamente, en una mezcla
de 250 ml de una solución acuosa de carbonato sódico, al 10% y hielo
y, a continuación, se extrajo con 600 ml de diclorometano. Las
fases orgánicas, se extrajeron con una porción de 600 ml de cloruro
sódico acuoso al 20%, se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4})
y se evaporaron bajo la acción de presión reducida, para
proporcionar 64 g de producto crudo, como un aceite de un color
entre rojo y marrón, el cual cristalizó parcialmente. El producto
crudo, se disolvió en 250 ml de diclorometano. Se añadieron 120 ml
de isopropanol y, el diclorometano, así como una pequeña parte del
isopropanol, se destilaron, a una presión reducida (evaporador
rotativo, baño a una temperatura de 45ºC). Empezaron a precipitarse
cristales de color blanco y, la suspensión, se agitó a una
temperatura de 0ºC, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. Los
cristales, se recolectaron en un embudo de filtro, y se lavaron con
tres porciones de 50 ml de isopropanol frío, y con 60 ml de hexano.
Se obtuvieron 29,2 g (66%) de
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina,
después del secado, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, a
16 mbar/50ºC, y durante un transcurso de tiempo de 2 horas, a 0,2
mbar/22ºC.
Se procedió a cargar el matraz de reacción, bajo
atmósfera de argón, con 3,45 g de magnesio (142 mmol). Se añadió
una solución de 21,6 g de yoduro de metilo (147 mmol) en 120 ml de
éster de tert.-butilmetilo, durante un transcurso de tiempo de 45
minutos, a una temperatura de 45ºC, bajo régimen de agitación. A
continuación, se continuó con la agitación, durante un transcurso
de tiempo de 1 hora, a una temperatura de 45ºC y, después, se
añadió una solución de 27,12 g de
4-benciloxiacetofenona (120 mmol) en 100 ml de
tetrahidrofurano, durante un transcurso de tiempo de 45 minutos,
mientras se mantenía, otra vez, una temperatura de 45ºC. Se continuó
con la agitación a una temperatura de 45ºC, durante un transcurso
de tiempo de 1,5 horas. Después de enfriar a la temperatura
ambiente, la suspensión, de color blanco, se vertió en una mezcla de
100 ml una mezcla de cloruro amónico acuoso al 10% y de hielo, y se
extrajo con 150 ml de acetato de etilo. La fase orgánica, se lavó
con 120 ml de cloruro sódico acuoso al 20%, se combinó, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó, bajo la acción de una presión reducida,
para proporcionar 29,9 g de producto crudo, como un aceite, el cual
cristalizó parcialmente. El producto crudo, se recogió en 30 ml de
diclorometano. La solución, se concentró en el evaporador rotativo,
casi hasta el secado. A continuación, se añadieron 6 ml de acetato
de etilo, seguido de la adición gradual de un total de 180 ml de
hexano. La suspensión, se mantuvo entonces a un nivel de 0ºC,
durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. Los cristales, se
recogieron y se lavaron con hexano frío. Después de haber procedido
al secado, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, a 16
mbar/45ºC, se obtuvieron 26,7 g (92%) del
2-(4-benciloxi-fenil)-propan-2-ol.
A la temperatura ambiente, se procedió a
disolver 6,94 g de hidrocloruro de
(R)-1-feniletilamina (44 mmol), en
24 ml de agua. Se añadieron 8,0 g de formaldehído acuoso al 36,5%
(2,92 g, HCHO, 97 mmol) y, la mezcla, se agitó durante un
transcurso de tiempo de 10 minutos. A continuación, se añadió una
solución de 9,68 g de
2-(4-benciloxi-fenil)-propan-2-ol
(40 mmol) en 10 ml de dioxano. La mezcla de reacción, se calentó a
una temperatura de 70ºC, y se agitó durante el transcurso de toda
la noche a esta temperatura. Se añadió una solución de 1,72 g de
ácido sulfúrico concentrado (17,6 mmol) en 8 ml de agua, a la mezcla
de reacción, en un transcurso de tiempo de 5 minutos. A
continuación, la mezcla de reacción, se calentó a una temperatura de
100ºC, y se agitó a esta temperatura, durante un transcurso de
tiempo de 7 horas. La mezcla de reacción, se vertió lentamente en
una mezcla de 150 ml de una solución acuosa de carbonato sódico al
10% y 50 ml de hielo, y se extrajo con 450 ml de diclorometano. Las
fases orgánicas, se extrajeron con 150 ml de agua, se combinaron, se
secaron (NaSO_{4}), y se evaporaron, bajo la acción de una
presión reducida, para proporcionar 18,1 g del producto crudo, como
un aceite de color rojo naranja, el cual cristalizó
parcialmente.
El producto crudo, se disolvió en 60 ml de
diclorometano. Se añadieron 80 ml de isopropanol y, el
diclorometano, así como una pequeña parte del isopropanol, se
destilaron, a un presión de 400 mbar (evaporador rotativo, baño de
55ºC). Se precipitaron cristales blancos y, la suspensión, se agitó
durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a la temperatura
ambiente y, a adicionalmente, durante un transcurso de tiempo de 1
hora, a una temperatura de 5ºC. los cristales, se recogieron y se
lavaron, con 2 porciones de 25 ml de isopropanol, y con 2 porciones
de 25 ml de hexano. Se procedió, a continuación, a secar el
producto, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, a 16
mbar/40ºC, y durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a 0,2
mbar/22ºC. Se obtuvieron 9,1 g de
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina.
Se procedió a disolver, a la temperatura
ambiente, 122 g de
(R)-1-feniletilamina (1,0 mol), en
30 ml de isopropanol. La solución, se agitó y se enfrió a una
temperatura de 0ºC. a continuación, se procedió a añadir, durante
un transcurso de tiempo de 1 hora, una solución previamente
preparada de 100 ml de ácido clorhídrico al 37% (118 g, 1,2 mol),
en 320 ml de isopropanol. La solución, se agitó, a una temperatura
de 0ºC, durante un transcurso de tiempo adicional de 40 minutos y,
a continuación, ésta se concentró, en un evaporador rotativo (16
mbar, baño de 45ºC), a un volumen de 300 ml. El gel translúcido que
se formó, se transfirió al interior de un matraz de 1,5 l de
capacidad y, a continuación, se añadieron, lentamente, 250 ml de
éter metílico de tert.-butilo, bajo régimen de agitación. Se
empezaron a formar cristales y, la suspensión, se agitó, a una
temperatura de 0ºC, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. El
producto, se recogió mediante filtración, se lavó con 100 ml de
éter metílico de tert.-butilo, y se secó, a 30ºC/16 mbar, durante un
transcurso de tiempo de 4 horas. Se obtuvieron 133 g (84%) de
hidrocloruro de 1-feniletilamina.
A una solución de 15,2 g de
metil-4-hidroxibenzoato (100 mmol)
en 125 ml de N,N-dimetilformamida, se le añadió, en
régimen de agitación, 33,13 g de carbonato potásico (240 mmol). A
continuación, se añadieron 17,45 g de bromuro de bencilo (102
mmol), en un transcurso de tiempo de 5 minutos. La mezcla, se agitó
a una temperatura de 25ºC, utilizando un baño de agua. La reacción,
se completó, después de un transcurso de tiempo de 3 horas. La
mezcla de reacción, se vertió en una mezcla de 180 g de hielo y 200
ml de acetato de etilo. Después de la extracción, la fase acuosa,
se separó y se extrajo, con tres porciones de 80 ml de acetato de
etilo. La fase orgánica, se lavó con dos porciones de 150 ml de
agua, se combinó, se secó (MgSO_{4}), y se concentró
parcialmente, para proporcionar una suspensión espesa. Se añadieron
60 ml de pentano y, la suspensión, se agitó, durante un transcurso
de tiempo de 2 horas, a la temperatura ambiente. El
metil-4-benciloxibenzoato
cristalino, se recogió en un filtro, se lavó con pentano, y se
secó.
Bajo atmósfera de argón, se suspendieron 6,63 g
de magnesio (273 mmol), en 15 ml de éter metílico de tert.-butilo.
Se añadió una solución de 38,68 g de yoduro de metilo (273 mmol) en
145 ml de éter metílico de tert.-butilo, durante un transcurso de
tiempo de 45 minutos, bajo la acción de agitación, al mismo tiempo
que se mantenía la temperatura a un nivel de 40ºC. A continuación,
se continuó con la agitación, a una temperatura de 40ºC, durante un
transcurso de tiempo de 1,5 horas y, después, la mezcla, se enfrió a
la temperatura ambiente. Se añadió, a continuación, una solución de
30,0 g de metil-4-benciloxibenzoato
(124 mmol) en 120 ml de tetrahidrofurano, en un transcurso de
tiempo de 1 hora. La temperatura, se mantuvo a un nivel de 20ºC.
Después de haberse completado la adición, la mezcla de reacción, se
calentó a una temperatura de 42ºC, y se agitó durante un transcurso
de tiempo de 3 horas, a esta temperatura. Después de haber procedido
a enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción, se
vertió en una mezcla de 300 ml de cloruro amónico acuoso al 10% y
100 g de hielo, y se extrajo con acetato de etilo. Las fases
orgánicas, se lavaron con agua y solución acuosa, saturada, de
bicarbonato sódico, se secaron, y se evaporaron, para proporcionar
el producto crudo, como un aceite, el cual cristalizó parcialmente.
El producto, se disolvió a una temperatura de 25ºC, en éter
dietílico. Cuando los cristales empezaron a separarse, la solución,
se enfrió, a una temperatura de 18ºC. Después de un transcurso de
tiempo de 30 minutos, se procedió a añadir hexano. A continuación,
la suspensión, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 1 hora,
a una temperatura de 5ºC. El
2-(4-benciloxi-fenil)-propan-2-ol,
se recogió sobre un filtro, y se lavó con hexano.
Se procedió a cargar el matraz de reacción, a la
temperatura ambiente, con 10,66 g de
(R)-1-feniletilamina (88 mmol) y 40
ml de agua. En régimen de agitación, el valor pH de la mezcla, se
ajustó a un valor de 4,1, mediante una lenta adición de ácido
clorhídrico. A continuación, se añadieron 16,0 g de formaldehído
acuoso al 36,5% (5,84 g de HCHO, 194 mmol) y, la mezcla, se agitó
durante un transcurso de tiempo de 10 minutos. Después, se añadió
una solución de 19,38 g de
2-(4-benciloxi-fenil)-propan-2-ol
(80 mmol en 20 ml de dioxano). La mezcla de reacción, se calentó a
una temperatura de 70ºC, y se agitó durante el transcurso de toda la
noche, a esta temperatura. Se añadió una solución de 3,44 g de
ácido sulfúrico concentrado (35 mmol) en 16 ml da agua, en un
transcurso de tiempo de 5 minutos, a la mezcla de reacción, la cual
se calentó, a continuación a una temperatura de 100ºC, y se agitó a
esta temperatura, durante un transcurso de tiempo de 7 horas. La
mezcla de reacción, se vertió, lentamente, en una mezcla de 300 ml
de carbonato sódico acuoso al 10% y 100 g de hielo, y se extrajo
con diclorometano. Las fases orgánicas, se extrajeron con agua, se
combinaron, se secaron, y se evaporaron, a un aceite de color rojo
naranja, el cual cristalizó parcialmente. El producto crudo, se
disolvió en 120 ml de diclorometano. Se añadieron 160 ml de
isopropanol y, el diclorometano, así como una parte del
isopropanol, se destiló, a 400 mbar (evaporador rotativo, baño de
55ºC). Se precipitaron cristales de color blanco. Los cristales, se
recogieron en un embudo de filtrado, y se lavaron con isopropanol
y, a continuación, con hexano. La
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(fenil-etil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
obtenida, se secó, a continuación, durante un transcurso de tiempo
de 2 horas, a 16 mbar/40ºC, durante un transcurso de tiempo de 3
horas, a 0,2 mbar/22ºC.
Se procedió a cargar el matraz de reacción, bajo
atmósfera de argón, con 250 mg de carbono-paladio al
10% (Degusta E_101 N/D) y, a continuación, se añadió una solución
de 5 g (11,8 mmol) de hidrocloruro de
(3R,4R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-((R)-1-fenil-etil)-piridin-3-ol,
en 50 ml de metanol y 5 ml de agua. Después de la hidrogenación,
durante un transcurso de tiempo de 6 horas, a la temperatura
ambiente, y a presión normal, se procedió a separar el catalizador,
mediante filtración, y se lavó con metanol. El filtrado, se
concentró y, el agua restante, se retiró azeotrópicamente, en el
evaporador rotativo, utilizando tolueno (3 x 100 ml). Se obtuvieron
2,7 g de hidrocloruro de
(3R,4R)-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-3-ol,
como cristales blancos.
Se procedió a disolver 2,5 g de hidrocloruro de
(3R,4R)-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-3-ol,
en 33 ml de metanol. A continuación, se añadieron 2,3 g de
trietilamina y, la mezcla, se enfrió, a una temperatura de -18ºC. Se
añadió una solución de 2,6 g (11,9 mmol) de bicarbonato de
di-tert.-butilo, en 16 ml de metanol, en un
transcurso de tiempo de 30 minutos. La mezcla de reacción, se
agitó, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a una temperatura
de -18ºC y, a continuación, se calentó lentamente, a una temperatura
de 0ºC. Después de proceder a agitar durante un transcurso de
tiempo adicional de 2 horas, a una temperatura de 0ºC, se añadieron
10 ml de agua y, el metanol, se retiró mediante el evaporador
rotativo. El residuo, se disolvió en una mezcla de
diclorometano/agua, y se añadió, lentamente, una solución de
NaHSO_{4} al 10%. Después de la extracción, las fases orgánicas,
se lavaron con una solución de NaHCO_{3} y con una solución de
NaCl saturada a la mitad. Se obtuvo el producto crudo, después del
secado (MgSO_{4} y la concentración de las fases orgánicas. A
continuación, se procedió a añadir éter dietílico y, el producto,
empezó a cristalizar. Después de haber procedido a añadir pentano,
la mezcla, se emplazó en un refrigerador. Al día siguiente, los
cristales, se separaron, se lavaron con pentano, y se secaron al
vacío. Se obtuvo el tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-1-carboxílico.
Se procedió a tratar una solución de 16,50 g
(56,24 mmol) de tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-1-carboxílico
en 40 ml de dimetilformamida, de una forma sucesiva, con 12,68 g
(59,06 mmol) de
1-(3-cloro-propoximetil)-2-metoxi-benceno
(WO 97/09 311) y 12,44 g (89,99 mmol) de carbonato potásico. La
mezcla, se agitó, a una temperatura de 120ºC, durante un transcurso
de tiempo de 26 horas. Subsiguientemente, ésta se filtró, se
concentró a unos pocos mililitros, se vertió en 300 ml de una
mezcla de hielo/agua, y se extrajo, tres veces, con 100 ml de
cloruro de metileno, cada vez. Las fases orgánicas combinadas, se
lavaron una vez con una reducida cantidad de agua, se secaron sobre
sulfato magnésico, se evaporaron bajo la acción de presión reducida,
y se secaron a alto vacío. El producto crudo de esta forma obtenido
(31,64 g) se separó en gel de sílice, utilizando una mezcla 99:1 de
cloruro de metileno y metanol, como el eluyente, y proporcionó 25,4
g (95,8% del valor teórico), del tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico,
como un aceite ligeramente amarillo; MS: 489
(M+NH_{4}^{+}).
b) Se procedió a disolver 25,4 g (53,86 mmol) de
tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
y 17,78 y (55,06 mmol) de
2-clorometil-7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftaleno
(WO 97/09 311), en 180 ml de dimetilformamida, bajo atmósfera de
argón y, a continuación, se añadieron 2,49 g (57,09 mmol) de
dispersión de hidruro sódico (55% en aceite mineral).
Subsiguientemente, se procedió a agitar la mezcla, a la temperatura
ambiente, durante un transcurso de tiempo de 5 horas. La mezcla de
reacción, se vertió en hielo/agua, el producto, se extrajo 3 veces
con cloruro de metileno, las fases orgánicas, se lavaron dos veces
con agua destilada y, a continuación, se lavaron sobre sulfato
magnésico, se filtraron, y se concentraron a un vacío producido por
el chorro de agua. El producto crudo de esta forma obtenido, se
cromatografió sobre gel de sílice, con cloruro de metileno y
metanol. Se obtuvieron, de esta forma, 36,43 g (89,2% del valor
teórico) del tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[7-(2-trimetilsilanil-etoxi-metoxi)-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-1-carboxílico,
como un aceite amarillento; MS: 759 (M+H)^{+}.
c) Se procedió a emplazar 36,43 g (48,06 mmol)
de tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[7-(2-trimetilsilanil-etoxi-metoxi)-naftalen-2-ilmetoxi-piperidin-1-carboxílico,
en 700 ml de metanol absoluto, a una temperatura de 0ºC y, a
continuación, se añadieron, mediante procedimiento de goteo, 48 ml
(96,1 mmol) de ácido clorhídrico en metanol (2,0 mol), a una
temperatura máxima de 5ºC, y después de ello, la mezcla, se calentó
a la temperatura ambiente. Después de un transcurso de tiempo de 120
minutos, la mezcla de reacción, se vertió en una solución de
hidrógenocarbonato sódico enfriado mediante hielo y, el producto,
se extrajo tres veces, con cloruro de metileno. Las fases orgánicas,
se lavaron una vez con agua destilada y, a continuación, se lavaron
sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron a un vacío
producido por el chorro de agua. El producto crudo de esta forma
obtenido, se cromatografió sobre gel de sílice, con cloruro de
metileno y metanol. Se obtuvieron, de esta forma, 28,06 g (93% del
valor teórico) del tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-3-(7-hidroxi-naftalen-2-iloximetil)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico,
como un sólido amorfo, de color amarillo claro; MS: 645
(M+H^{+}).
d) se procedió a disolver una mezcla de 10,15 g
(16,17 mmol) de tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-3-(7-hidroxi-naftalen-2-iloximetil)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico,
2,80 g (19,42 mmol) de
1-(2-hidroxietil)-4-metil-piperazina
[J. Pharm. Sci. (1968, 57(3), 384-9] y 5,51 g
(21,01 mmol) de trifenilfosfina, en 450 ml de tetrahidrofurano. A
continuación, se añadió, lentamente, una solución de 4,75 g (20,22
mmol) de azodicarboxilato de tert.-butilo en 50 ml de
tetrahidrofurano, a la mezcla de reacción, a una temperatura de
0ºC, y se continuó con el régimen de agitación, durante un
transcurso de tiempo de 2 horas, a la temperatura ambiente. El
producto crudo de esta forma obtenido, se cromatografió sobre gel
de sílice, con cloruro de metileno y metanol. Se obtuvieron, de esta
forma, 9,18 g (75,3% del valor teórico) del tert.-butil-éster del
ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[7-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico,
como un aceite incoloro; MS: 754 (M+H)^{+}.
e) Se procedió a tratar una solución de 9,15 g
(12,14 mmol) de tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[7-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico
en 250 ml de metanol, a la temperatura ambiente, con 36,41 ml de
una solución 2,0 M de cloruro de hidrógeno en metanol y, la mezcla,
se agitó, a una temperatura de 50ºC, durante un transcurso de tiempo
de 4 horas. Subsiguientemente, la solución, se evaporó, bajo la
acción de presión reducida y, el residuo, de repartió entre 200 ml
de solución saturada de de carbonato sódico y 150 ml de cloruro de
metileno. La fase acuosa, se extrajo, otra vez, dos veces, con 100
ml de cloruro de metileno; a continuación, las fases orgánicas, se
combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, y se evaporaron, bajo
acción de presión reducida. Para la purificación, el producto
crudo, se cromatografió sobre gel de sílice, con cloruro de metileno
y metanol. Se obtuvieron, de esta forma, 5,25 g (66% del valor
teórico) de
1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-etil]-4-metil-piperazina,
como un sólido amorfo incoloro; MS: 654 (M+H)^{+}.
a) Se procedió a disolver 3,40 g (2,20 mmol) de
tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico
y 1,28 g (7,20 mmol) de hidrobromuro de
7-bromometil-quinilina (1:1)(J. Am.
Chem. Soc. 77, 1054 (1995), en 50 ml de dimetilformamida
absoluta, bajo atmósfera de argón y, a continuación, se añadieron
0,83 g (19,0 mmol) de una dispersión de hidruro sódico (55% en
aceite mineral), a la temperatura ambiente, en pequeñas porciones.
Subsiguientemente, la mezcla, se agitó a la temperatura ambiente,
durante un transcurso de tiempo de 16 horas. La mezcla de reacción,
se vertió sobre hielo-agua, el producto, se extrajo
dos veces con agua destilada y, a continuación, sobre sulfato
magnésico. El producto crudo, (5,2 g, aceite de color amarillo), se
cromatografió sobre gel de sílice, con acetato de etilo/hexano 2:1,
para proporcionar 3,77 g (85,4% del valor teórico) de
tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(quinilin-7-il-metoxi)-piperidin-1-carboxílico,
como un aceite incoloro; MS: 613 (M+H)^{+}.
b) Se procedió a disolver 2,92 g (4,73 mmol) de
tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il-metoxi)-piperidin-1-carboxílico,
en 63 ml de metanol y, a continuación, se añadieron 63 ml (126
mmol) de ácido clorhídrico en metanol (2,0 molar), a la temperatura
ambiente. Después de proceder a agitar durante un transcurso de
tiempo de 150 minutos, a la temperatura ambiente, la mezcla de
reacción, se vertió en 150 ml de una solución de hidrógenocarbonato
sódico al 5%, enfriado con hielo, y, el producto, se extrajo cinco
veces, con 100 ml de cloruro de metileno. Las fases orgánicas
combinadas, se lavaron dos veces con 50 ml agua destilada, se
secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y se concentraron.
El producto crudo, (2,9 g, aceite de color amarillo), se
cromatografió sobre gel de sílice, con cloruro de
metileno/metanol/hidróxido amónico al 28% 14:1:0,1 v/v/v, para
proporcionar 1,90 g (77,7% del valor teórico) de
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinilin-7-il-metoxi)-piperidina,
como una resina ligeramente amarilla; MS: 517
(M+H)^{+}.
Claims (17)
1. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
caracterizado por el hecho de que, el
procedimiento, comprende,
a) la hidroboración de un compuesto de la
fórmula 2
\vskip1.000000\baselineskip
en cuya
fórmula
A, es arileno,
R^{1}, es -C*R^{3}R^{4}R^{5};
R^{2}, es -O-alquilo,
-O-cicloalquilo, -O-alquenilo,
-O-arilo, -O-aralquilo,
-O-aralcoxialquilo,
-O-alquilsufonilo,
-O-arilsulfonilo, cloro, bromo ó yodo;
R^{3}, es hidrógeno;
R^{4}, es arilo;
R^{5}, es alquilo, cicloalquilo, arilo,
alcoxialquilo ó hidroxialquilo;
en donde, C*, es un átomo asimétrico de
carbono.
b) opcionalmente, seguido del aislamiento del
deseado estereoisómero.
2. El procedimiento, según la reivindicación 1,
en donde, R^{5}, es alquilo ó cicloalquilo.
3. El procedimiento, según la reivindicación 1 ó
2, en donde, R^{4}, es fenilo, el cual se encuentra opcionalmente
sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados
entre alquilo, halógeno o nitro.
4. El procedimiento, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde, R^{4}, es fenilo y, R^{5}, es
metilo.
5. El procedimiento, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde, A, es fenileno, y en donde, el
fenileno, se encuentra opcionalmente sustituido mediante uno a
cuatro sustituyentes adicionales, independientemente seleccionados
entre arilo, halógeno o nitro.
6. El procedimiento, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en donde, R^{2}, es
-O-bencilo u -O-metilo.
7. El procedimiento, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde, se procede a hacer reaccionar un
compuesto de la fórmula 2, con NaBH_{4}/BF_{3}\cdotEt_{2}O,
BH_{3}-THF ó isopinocanfenilborano.
8. El procedimiento, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde, se prepara un compuesto de la
fórmula 2, mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar
un compuesto de la fórmula 3 ó fórmula 4
con un compuesto de la fórmula
R^{1}-NH_{2}, ó una sal de éste, en donde,
R^{1}, R^{2} y A, se definen de la misma forma que en la
reivindicación
1.
9. El procedimiento, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en donde, se aísla el estereoisómero
deseado de un compuesto de la fórmula 1, mediante la cristalización
de una sal de éste.
10. El procedimiento, según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, seguido de una reacción con
hidrógeno.
11. El procedimiento, según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, en donde, un compuesto de la fórmula
1, se convierte en
1-[2-(7-[(3R,4R))-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-3-iloximetil]-naftalen-2-iloxi]-etil]-4-metil-piperazina,
caracterizado por el hecho de que,
a) el hidrocloruro de
(3R,4R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-((R)-1-fenil-etil)-piperidin-3-ol,
reacciona con hidrógeno, para proporcionar el hidrocloruro de
(3R,4R))-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-3-ol;
b) la reacción con bicarbonato de
di-tert.-butilo, en presencia de una base, forma
tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-1-carboxílico;
c) la reacción con
1-(3-cloro-propoximetil)-2-metoxi-benceno
y carbonato de potasio, proporciona tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico;
d) la reacción con
2-clorometil-7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-naftaleno,
e hidruro sódico, forma tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[7-(2-trimetilsilanil-etoxi-metoxi)-naftalen-2-ilmetoxi]-piperidin-1-carboxílico;
e) la reacción con ácido clorhídrico,
proporciona tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-3-(7-hidroxi-naftalen-2-iloximetil)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico;
f) la reacción con
1-(2-hidroxi-etil)-4-metil-piperidina
y trifenilfosfina, proporciona tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-[7-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-naftalen-2-il-metoxi]-piperidin-1-carboxílico;
g) una reacción con cloruro de hidrógeno.
12. El procedimiento, según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, en donde, un compuesto de la fórmula
1, se convierte en
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi-fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidina,
caracterizado por el hecho de que,
a) el hidrocloruro de
(3R,4R))-4-(4-benciloxi-fenil)-1-((R)-1-fenil-etil)-piperidin-3-ol,
reacciona con hidrógeno, para proporcionar el hidrocloruro de
(3R,4R))-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-3-ol;
b) la reacción con bicarbonato de
di-tert.-butilo, en presencia de una base, forma
tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-3-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-1-carboxílico;
c) la reacción con
1-(3-cloro-propoximetil)-2-metoxi-benceno
y carbonato de potasio, proporciona tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-piperidin-1-carboxílico;
d) la reacción con hidrobromuro de
7-bromometil-quinolina, e hidruro
sódico, para proporcionar tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-3-hidroxi-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi]-fenil]-3-(quinolin-7-il-metoxi)-piperidin-1-carboxílico;
e) la reacción con hidroboruro sódico,
proporciona tert.-butil-éster del ácido
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-metoxi-benciloxi)-propoxi-fenil]-3-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetoxi)-piperidin-1-carboxílico;
seguido de
f) una reacción con ácido clorhídrico.
13. Un compuesto, según la fórmula 1, ó una sal
de éste, en donde, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y A,
se definen de la misma forma que en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6.
14. Un compuesto, según la fórmula 12 ó una sal
de éste, en donde, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y A,
se definen de la misma forma que en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6.
15. Un compuesto, según la fórmula 5, ó una sal
de éste,
en donde, R^{1} y A, se definen
de la misma forma que en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6 y, R^{6}, es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, arilo,
aralquilo, aralcoxialquilo, alquilcarbonilo ó
arilsulfonilo.
16. Un compuesto, según una cualquiera de las
reivindicaciones 13, 14 y 15, seleccionado entre
(3R,4R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-((R)-1-fenil-etil)-piperidin-3-ol;
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina;
(R)-4-(4-benciloxi-fenil)-1-(1-fenil-etil)-piperidin-4-ol.
17. El uso de un compuesto, según la
reivindicación 13, en la preparación de inhibidores de renina.
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