KR100371727B1 - 치환된 피페리딘의 제조방법 - Google Patents

치환된 피페리딘의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 a) 화학식 2의 화합물을 하이드로보론화(hydroboration)시킨 다음, b) 선택적으로, 목적하는 입체이성체를 단리시킴을 포함함을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 화학식 1 및 화학식 2에서,
A는 아릴렌이고;
R1은 -C*R3R4R5이고;
R2는 -O-알킬, -O-사이클로알킬, -O-알케닐, -O-아릴, -O-아르알킬, -O-아르알콕시알킬, -O-알킬설포닐, -O-아릴설포닐, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
R3는 수소이고;
R4는 아릴이고;
R5는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이고;
C*는 비대칭 탄소 원자이다.

Description

치환된 피페리딘의 제조방법{PROCESS FOR SUBSTITUTED PIPERIDINES}
본 발명은 치환된 피페리딘의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 1의 화합물 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 1
상기 화학식 1에서,
A는 아릴렌이고;
R1은 -C*R3R4R5이고;
R2는 -O-알킬, -O-사이클로알킬, -O-알케닐, -O-아릴, -O-아르알킬, -O-아르알콕시알킬, -O-알킬설포닐, -O-아릴설포닐, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
R3는 수소이고;
R4는 아릴이고;
R5는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이고;
C*는 비대칭 탄소 원자이다.
화학식 1의 화합물은 신규한 것이며, 레닌 억제제, 특히 WO 97/09311에 개시된 바와 같은 이치환된 레닌 억제제, 예를들어 1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]페닐]피페리딘-3-일옥시메틸]나프탈렌-2-일옥시]-에틸]-4-메틸-피페라진 및 (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일메톡시)피페리딘의 제조에서 키랄 형성 블록(chiral building block)으로서 사용될 수 있다. WO 97/09311에 개시된 바와 같이 라세미체의 통상적인 분할을 통해 광학 활성인 레닌 억제제를 합성한 결과 생성물이 상당히 손실되었다.
본 발명은 상기 종래 기술의 단점을 제거한 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에 따라, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 염은,
a) 하기 화학식 2의 화합물을 하이드로보론화(hydroboration)시킨 다음,
b) 선택적으로, 목적하는 입체이성체를 단리시킴을 포함함을 특징으로 하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 2
상기 화학식 2에서,
R1, R2및 A는 위에서 정의한 바와 같다.
'알킬'이란 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 분지되지 않거나 분지된 알킬 그룹을 의미한다. 분지되지 않거나 분지된 C1-C8알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성체성 펜틸, 이성체성 헥실, 이성체성 헵틸, 이성체성 옥틸이 있으며, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이 바람직하고, 메틸이 특히 바람직하다.
'사이클로알킬'이라는 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께 탄소수 3 내지 8, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 환을 의미한다. C3-C8사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 디메틸-사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로헥실, 디메틸-사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 있다.
'알케닐'이란 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께 탄소수 2 내지 8의 알케닐 그룹을 의미한다. 알케닐 그룹의 예로는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-에틸-2-부테닐 등이 있다. 알릴이 바람직하다.
'아릴'이란 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로겐, 카복시, 알콕시카보닐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸 등으로부터 선택된 하나 또는 수 개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 그룹을 의미한다. 아릴 치환체의 예로는 페닐, 톨릴, 메톡시페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 하이드록시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸이 있다.
'아릴렌'이란 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께, 알킬, 할로겐, 니트로, 사이클로알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 바람직하게는 알킬, 할로겐 및 니트로중에서 선택된 하나 또는 수 개의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있는 페닐렌 또는 나프틸렌 그룹을 의미한다. 아릴렌의 예로는 오르토-페닐렌, 메타-페닐렌, 파라-페닐렌, 톨릴렌, 메톡시페닐렌, 플루오로페닐렌, 클로로페닐렌 및 나프틸렌이 있다. 바람직한 것은 상기 화학식 1에 의해 정의된 페닐렌의 치환기들이 서로 오르토, 메타 또는 바람직하게는 파라 위치에 놓이고 알킬, 할로겐 및 니트로중에서 선택된 하나 또는 수 개의 추가의 치환기들이 아릴렌 환에 존재할 수 있는 페닐렌이다. 특히 바람직한 치환기는 메틸, 클로로 및 니트로이다. 특히 바람직한 것은 비치환된 페닐렌, 특히 비치환된 파라 페닐렌이다.
'알콕시'란 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께 -O-알킬(여기서, 알킬은 위에서 정의한 바와 같다) 그룹을 의미한다. 예로서, 에톡시, n-프로필옥시 및 이소-프로필옥시가 있다. 메톡시가 바람직하다.
'알콕시알킬'이란 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께 수소가 알콕시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 예로서, 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 2-메톡시에틸이 있다. 특히 바람직한 것은 메톡시메틸이다.
'아르알킬'이란 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께 수소가 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 예는 벤질이다.
'하이드록시알킬'이란 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께 수소가 하이드록시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 예로서, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸 및 2-하이드록시에틸이 있다. 바람직한 것은 하이드록시메틸이다.
'아르알콕시알킬'이란 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께 수소가 알콕시 그룹(이의 수소가 아릴 그룹으로 치환된다)으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 아르알콕시알킬의 바람직한 예는 3-(2-메톡시-벤질옥시)프로필이다.
'알킬설포닐'이란 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께 알킬 그룹으로 치환된 설포닐 그룹을 의미한다. 여기서, 알킬 그룹은 할로겐으로 치환될 수 있다. 바람직한 예로는 메틸설포닐 및 트리플루오로메틸설포닐이 있다.
'아릴설포닐'이란 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 함께 아릴 그룹으로 치환된 설포닐 그룹을 의미한다. 토실 그룹이 바람직하다.
'염'이란 용어는 화학식 1의 화합물과, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 유기산과의 반응에 의해 형성된 화합물을 의미한다. 염이란 용어에는 이러한 염의 용매화물, 특히 수화물이 포함된다.
'할로겐'이란 용어는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 바람직하게는 염소 및 브롬을 의미한다. 가장 바람직한 것은 염소이다.
'음이온'이란 용어는 음의 전하를 띤 원자, 원자단 또는 분자를 의미한다. 이 전하는 일가 또는 다가 전하일 수 있다. 음이온의 예로는 할로겐 음이온, SO4 2-, PO4 3-가 있다. 특히 바람직한 것은 Cl-음이온이다.
'비대칭 탄소원자(C*)'란 용어는 4 개의 상이한 치환기를 갖는 탄소원자를 의미한다. 칸-잉골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규약에 따라, 비대칭 탄소 원자는 'R' 또는 'S' 형을 가질 수 있다. 비대칭 탄소 원자 C*의 바람직한 예를 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
상기 화학식에서,
비대칭 탄소원자 C*는 R 형이다.
-O-알킬, -O-사이클로알킬, -O-알케닐, -O-아릴, -O-벤질, -O-아르알콕시알킬, -O-알킬설포닐, -O-아릴설포닐과 같은 그룹에서 '-O-'란 용어는 자유 원자가를 갖는 산소를 의미한다. 예를들어 -O-알킬은 알콕시를 의미하고 -O-사이클로알킬은 사이클로알콕시를 의미한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 R5가 알킬 또는 사이클로알킬이고, R1, R2및 A가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
또한 바람직한 것은, R4가 비치환된 페닐 또는 치환된 페닐(여기서, 페닐의 치환기들은 알킬, 할로겐 및 니트로, 바람직하게는 메틸 및 클로로중에서 선택된 하나 또는 수 개의 치환기이다)인 본 발명의 방법이다. 상기 방법의 특히 바람직한 양태에서, R4는 비치환된 페닐이고, R1, R2및 A는 위에서 정의한 바와 같고, 특히 R5는 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
특히 바람직한 방법은 R4가 페닐이고, R5가 메틸이고, R1, R2및 A가 위에서 정의한 바와 같은 방법이다.
또한 바람직한 것은, A가 치환되거나 비치환된 오르토, 메타 또는 파라 페닐렌(여기서, 화학식 1에 의해 정의된 페닐렌의 치환기들은 서로 오르토, 메타 또는 파라 위치에 있다)인 본 발명의 방법이다. 파라 위치가 바람직하다. 치환된 페닐렌은 알킬, 할로겐 및 니트로중에서 선택된 하나 또는 수 개의 추가의 치환기들을 갖는다. 특히 바람직한 것은 A가 비치환된 페닐렌, 특히 비치환된 파라 페닐렌인 방법이다.
또한 본 발명의 방법에서, R2가 -O-알킬, -O-사이클로알킬, -O-아릴, -O-벤질 또는 -O-아르알킬인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 -O-벤질 및 -O-메틸이다. 가장 바람직한 것은 -O-벤질이다.
상기 방법에서, 하이드로보론화를 당해 분야에 공지된 하이드로보론화 반응들중 임의의 반응으로, 예를들어 비키랄 또는 키랄 하이드로보론화 시약을 사용하여 수행하는 것이 또한 바람직하다. 이러한 화합물의 바람직한 예로는 NaBH4/BF3·Et2O, BH3-THF, BH3-디메틸설파이드 착화합물, BH3-트리에틸아민 착화합물, 9-보라비사이클로(3.3.1)-노난 및 이소피노캄페일-보란, 또는 이들 화합물들중 임의의 화합물과 화학적으로 등가인 것들이 있다. 상기 방법에서, 화학식 2의 화합물을 NaBH4/BF3·Et2O, BH3-THF 또는 이소피노캄페일 보란과 반응시키는 것이 특히 바람직하다. 가장 바람직한 것은 NaBH4/BF3·Et2O 및 이소피노캄페일 보란이다.
화학식 2의 화합물 및 이의 염은 신규한 것이며, 또한 본 발명의 일부이다.
화학식 2의 화합물의 제조 방법은 하기 화학식 3 또는 4의 화합물과 화학식 R1-NH2(여기에서, R1은 위에서 정의한 바와 같다)의 화합물 또는 이의 염을 반응시킴을 포함한다:
상기 화학식 3 및 화학식 4에서,
R2및 A는 위에서 정의한 바와 같다.
포름알데히드 또는 이의 화학적 등가물의 존재하에서 화학식 3 또는 4의 화합물들을 반응시킴을 포함하는 화학식 2의 화합물의 제조 방법이 특히 바람직하다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는 화학식 1의 화합물의 목적하는 입체이성체를 이의 염의 결정화에 의해 단리시키는 것이다. 특히 바람직한 것은 화학식 1의 화합물의 염화물의 결정화이다.
더욱 또한, 본 발명의 바람직한 양태는 상기 공정에 이어서 후속적으로 수소와 반응시키는 것이다. 특히 바람직한 것은 화학식 1의 화합물 또는 이의 염, 특히 화학식 1의 화합물의 목적하는 입체이성체 또는 이의 염을 수소와, 특히 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에서 반응시키는 것이다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태는
a) (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드를 수소와 반응시켜 (3R,4R)-4-(4-하이드록시-페닐)피페리딘-3-올 하이드로클로라이드를 제조하고;
b) 염기의 존재하에서 디-3급-부틸-디카보네이트와 반응시켜 (3R,4R)-3-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐)피페리딘-1-카복실산-3급-부틸에스테르를 형성시키고;
c) 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-2-메톡시-벤젠 및 탄산 칼륨과 반응시켜 (3R,4R)-3-하이드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르를 제조하고;
d) 2-클로로메틸-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)나프탈렌 및 수소화 나트륨과 반응시켜 (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르를 형성시키고;
e) 염산과 반응시켜 (3R,4R)-3-(7-하이드록시-나프탈렌-2-일옥시메틸)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르를 제조하고;
f) 1-(2-하이드록시-에틸)-4-메틸-피페라진 및 트리페닐포스핀과 반응시켜 (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르를 제조한 다음; 후속적으로
g) 염화 수소와 반응시킴을 특징으로 하는,
(3R,4R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드의 1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]피페리딘-3-일옥시메틸]나프탈렌-2-일옥시]에틸]-4-메틸-피페라진으로의 전환이다.
또한 바람직한 것은,
a) (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드를 수소와 반응시켜 (3R,4R)-4-(4-하이드록시-페닐)피페리딘-3-올 하이드로클로라이드를 제조하고;
b) 염기의 존재하에서 디-3급-부틸-디카보네이트와 반응시켜 (3R,4R)-3-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐)피페리딘-1-카복실산-3급-부틸에스테르를 형성시키고;
c) 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-2-메톡시-벤젠 및 탄산 칼륨과 반응시켜 (3R,4R)-3-하이드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르를 제조하고;
d) 7-브로모메틸-퀴놀린 하이드로브로마이드 및 수소화 나트륨과 반응시켜 (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(퀴놀린-7-일-메톡시)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르를 제조하고;
e) 소디움 보로하이드라이드와 반응시켜 (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시벤질옥시)프로폭시]페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 제조한 다음; 후속적으로
f) 염산과 반응시킴을 특징으로 하는,
(3R,4R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드의 (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)프로폭시]페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘으로의 전환이다.
하기 화학식 1의 화합물 및 이의 염은 신규한 것이며 또한 본 발명의 일부이다:
화학식 1
상기 화학식 1에서,
R1, R2및 A는 위에서 정의한 바와 같다.
바람직한 화합물은 (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피페리딘-3-올 및 이의 염이다.
하기 화학식 2의 화합물 및 이의 염은 신규한 것이며 또한 본 발명의 일부이다:
화학식 2
상기 화학식 2에서,
R1, R2및 A는 위에서 정의한 바와 같다.
특히 바람직한 화합물은 (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 및 이의 염이다.
더욱 또한, 하기 화학식 5의 화합물 및 이의 염은 신규한 것이며 또한 본 발명의 일부이다:
상기 화학식 5에서,
R1및 A는 위에서 정의한 바와 같고,
R6은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시알킬, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐이다.
특히 바람직한 화합물은 (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-올 및 이의 염이다.
본 발명은 또한 레닌 억제제, 바람직하게는 1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]페닐]피페리딘-3-일옥시메틸]나프탈렌-2-일옥시-에틸]-4-메틸-피페라진 및 (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일메톡시)피페리딘의 제조에서 화학식 1의 화합물(여기서, R1, R2및 A는 위에서 정의한 바와 같다)의 용도에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 또한 상기 방법에 의해 수득되는 화합물에 관한 것이다.
보다 상세하게, 본 발명의 방법을 하기 반응식 1과 같이 개시할 수도 있다:
화학식 2의 화합물의 하이드로보론화 및 선택적으로, 목적하는 입체이성체의 단리:
상기 반응식 1에서,
R1, R2, A는 위에서 정의한 바와 같고,
X는 음이온, 바람직하게는 Cl-이다.
불활성 용매를 사용하여 하이드로보론화 반응에 사용되는 것으로 공지된 화합물, 특히 키랄 또는 비키랄 하이드로보론화 시약과 화학식 2의 화합물을 반응시킬 수 있다. 이러한 시약의 예로는 BH3-THF, BH3-디메틸설파이드 착화합물, BH3-트리에틸아민 착화합물 및 9-보라비사이클로(3.3.1)-노난 또는 이들 화합물들중 임의의 화합물의 화학적 등가물이 있다. 바람직한 것은 이소피노캄페일보란이고, 특히 바람직한 것은 NaBH4/BF3·Et2O이다. 또한 이들 화합물들중 임의의 화합물의 화학적 등가물도 포함된다. 불활성 용매, 특히 하이드로보론화 반응에 사용되는 것으로 공지된 용매들을 단독으로 또는 함께 사용할 수 있다. 이러한 용매의 예로는 디메틸에테르, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 모노글라임, 디글라임과 같은 선형 또는 환형 에테르, 및 이들 용매중 임의의 용매들의 혼합물이 있다. 바람직한 용매는 디메톡시에탄이다.
본 발명의 반응에 적합한 온도 범위는 약 -20 ℃ 내지 용매의 비점 범위이다. 바람직한 온도 범위는 약 -20 ℃ 내지 약 20 ℃, 보다 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 약 5 ℃이다.
상기 반응에 이어서 후속적으로 퍼보레이트 또는 바람직하게는 H2O2와 같은 산화제 및 NaOH와 같은 염기의 첨가를 포함한 염기성 조건하에서 산화 후처리를 수행한다.
상기 염기 및 산화제의 첨가 온도는 약 -20 ℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도이다. 바람직한 염기 첨가 온도 범위는 약 0 ℃ 내지 약 10 ℃, 특히 약 5 ℃ 내지 약 10 ℃이다. 반응 혼합물을 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 60 ℃, 특히 30 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 산화제로 처리한다. 그러나, 다소 더 낮거나 높은 온도도 사용될 수 있다.
상기 방법에 따라, 화학식 1의 화합물이 입체이성체들의 혼합물로서, 특히 부분입체이성체들의 혼합물로서 형성되거나 또는 부분입체이성체들중 단지 하나만이 형성된다. 바람직한 양태로, 부분입체이성체들중 하나만 형성되는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 양태에서, (R)-4-(4-벤질옥시페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘은 (3R,4R)-4-(4-벤질옥시페닐)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피페리딘-3-올과 (3S,4S)-4-(4-벤질옥시페닐)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피페리딘-3-올의 혼합물(특히 생성물은 약 3:1의 비로 형성된다)을 제공한다.
선택적으로, 목적하는 부분입체이성체를 당해 분야에 공지된 방법, 예를들어 결정화, 크로마토그래피 또는 증류에 의해 단리시킬 수 있다. 이들 방법에는 또한 화학식 1의 화합물의 염 또는 유도체의 형성 및 두 번째 단계로, 결정화, 크로마토그래피 또는 증류 등에 의한 이들 염 또는 유도체의 분리가 포함된다. 이러한 방법들, 특히 부분입체이성체들의 분리 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있으며, 예를들어 문헌[Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry]에 개시되어 있다.
바람직한 단리 방법은 화합물 1의 염의 결정화이다. 화학식 1의 화합물의 염의 제조에 사용될 수 있는 특히 바람직한 산은 예를들어 할로겐화 수소산, 바람직하게는 HCl이다.
화학식 1의 화합물 및 특히 화학식 1의 화합물의 염의 결정화에 사용될 수있는 바람직한 용매는 화학식 1의 화합물과 반응하지 않는 양성자성 또는 비양성자성 용매이다. 특히 바람직한 것은 에탄올, 메탄올, 또는 펜탄 또는 헥산과 이들의 혼합물이다.
목적하는 입체이성체의 단리에 대한 하나의 바람직한 양태는 에탄올 또는 이소프로판올, 특히 메탄올과 같은 용매중에서 화학식 1의 화합물의 하이드로클로라이드를 결정화시키는 것이다.
목적하는 입체이성체, 특히 부분입체이성체의 단리 후에, 이를 특히 탄소상 팔라듐과 같은 촉매, 또는 벤질과 같은 그룹의 가수소분해 제거에 적합한 임의의 다른 촉매의 존재하에서 수소와 반응시킬 수 있다. 이러한 반응에 바람직한 용매는 예를들어 알콜, 물 또는 아세트산으로, 이들을 단독으로 또는 함께 사용할 수 있다. 특히 바람직한 것은 메탄올과 물의 혼합물이다. 이어서 수득된 화합물을 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 디-3급-부틸-디카보네이트와의 반응에 의해 전환시킬 수 있다. 상기 반응에 바람직한 용매는 예를들어 메탄올이다. 더욱 또한, 상기 화합물을 WO 97/09311에 개시된 바와 같은 레닌 억제제의 제조에 사용할 수 있다. 일반적으로, 이러한 제법은 다음과 같이 수행할 수 있다: 0 ℃ 내지 140 ℃의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 메틸에틸케톤, 또는 피리딘과 같은 용매중에서 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에 지방족 또는 벤질 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 토실레이트 또는 메실레이트를 사용하여 알킬화 반응시킴으로써 페놀 작용기를 선택적으로 작용화시킬 수 있다. 사용되는 알킬화제는 목적하는 전체 쇄를 함유하거나, 또는 임의로 적합하게 보호되어 나중의 합성 단계에서 추가의 구조적 변형을 허용하는 작용기를 함유할 수 있다. 이어서 0 내지 40 ℃의 온도에서 수소화 나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 염기 및 적합한 알킬화제, 바람직하게는 아릴 메틸 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트의 존재하에 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 또는 1,2-디메톡시에탄, 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매중에서 피페리딘 환의 제 2 하이드록시 작용기에서의 작용화를 수행할 수 있다. 사용되는 알킬화제는 목적하는 치환체 전체를 함유하거나, 또는 임의로 적합하게 보호되어 나중의 합성 단계에서 추가의 구조적 변형을 허용하는 작용기를 함유할 수 있다. 추가의 구조적 변형은 보호성 작용기의 제거에 이어서 유리된 작용기의 작용화, 예를들어 페놀 잔기의 에테르화를 포함할 수 있다. 또한, 예를들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매중에서 소디움 보로하이드라이드, 니켈 클로라이드에 의해 퀴놀린 단위를 테트라하이드로퀴놀린 단위로 환원시킴을 포함할 수도 있다. Boc-보호 그룹의 최종적인 제거는 다양한 용매, 예를들어 알콜 및 알콜/물 혼합물, 에테르 및 염소화된 탄화수소중에서 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재하에 수행할 수 있다. 디클로로메탄과 같은 불활성 용매중에서 무수 브롬화 아연을 사용하여 Boc-보호 그룹을 또한 제거할 수도 있다.
화학식 2의 출발 화합물을 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다:
보다 상세하게, 화학식 2의 화합물은, 화합물 5를 불활성 용매중에서 산, 예를들어 옥살산과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 화합물 5는 화학식 7의 화합물을 불활성 용매중에서 부틸리튬 또는 그리냐르 시약과 반응시켜 유기금속 중간체를 형성시키고 이를 화학식 8의 화합물과 반응시켜 제조한다. 화합물 7은 화학식 6의 화합물을 염기 및 바람직하게는 NaI와 같은 촉매의 존재하에 불활성 용매중에서 화학식 R6-Hal(여기에서 R6은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시알킬, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐이다)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화합물 8은 예를들어 R1-NH2를 염기의 존재하에서 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오다이드와 반응시켜 수득할 수 있다. 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오다이드는 1-에틸-4-피페리돈을 불활성 용매중에서 메틸 요오다이드와 반응시켜 수득할 수 있다.
다르게는, 암모늄 염 R1-NH3 +X-을 포름알데히드 및 화합물 3(이는 예컨대 불활성 용매중에서 적합한 포스포란과 하기 화학식 9의 화합물을 위티히 반응시켜 수득할 수 있다)과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득할 수도 있다:
다르게는, 화학식 R1-NH3 +X-의 암모늄 염을 포름알데히드 및 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화합물 2를 제조할 수도 있다. 화합물 4는 메틸마그네슘 브로마이드 또는 메틸리튬에서와 같이 메틸 그룹이 금속에 결합된 유기금속 화합물을 화합물 9와 반응시켜 제조한다. 한편, R2가 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 화합물 4는 할로큐멘의 산화(예를들어 US 3954876 또는 DE 2302751에 개시됨)를 통해 제조할 수도 있다.
또한, 다르게는, 하기 반응식 3에서와 같이 화학식 R1-NH3X의 염을 포름알데히드 및 화합물 4와 반응시켜 화학식 2의 화합물을 수득할 수 있다:
바람직하게는, R1-NH3X는 적당량의 적합한 산 HX를 사용함으로써 화합물 R1-NH2로 부터 반응 혼합물중에서 생성된다. 더욱 또한, 화합물 4는 화합물 11을 적합한 유기금속 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다. 더욱이, 화합물 11은 화합물 10을 불활성 용매중에서 염기의 존재하에 R6-X(여기서, R6는 위에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 제조한다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명의 바람직한 양태를 예시하는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
(생성물의 제조)
a) (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피페리딘-3-올의 제조
아르곤하에서 반응 플라스크에 (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 60 g(162 mmol) 및 디메톡시에탄 600 ㎖를 넣는다. 소디움 보로하이드라이드 9.2 g(243 mmol)을 가한 후에, 혼합물을 교반하면서 0 ℃로 냉각시킨다. 이어서 보론트리플루오라이드-디에틸에테레이트 45.9 g(323 mmol)을 40 분 동안 가하고, 이때 온도는 0 내지 5 ℃에서 유지시킨다. 반응 혼합물을 추가로 2 시간동안 5 ℃에서 교반한 다음 실온에서 165 분간 교반한다. 0 ℃로 냉각시킨 후에, 4N NaOH 350 ㎖을 1 시간동안 가하고, 이때 온도는 5 내지 10 ℃에서 유지시킨다. 이어서 30% H2O260 ㎖을 20 ℃에서 1 시간에 걸쳐 가한다. 추가로 20 분간 교반한 후에, 혼합물을 45 ℃로 가열하여, 온도를 일시적으로 55 ℃로 상승시킨다. 냉각시킨 후에, 온도를 총 3 시간 동안 45 ℃에서 유지시킨다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 1 L의 반-포화된 NaCl 용액과 800 ㎖의 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓는다. 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 유기상들을 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨다. 농축시킨 후에, (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피페리딘-3-올과 (3S,4S)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피페리딘-3-올의 부분입체이성체 혼합물(3:1) 67.4 g을 수득한다.
b) (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피페리딘-3-올-하이드로클로라이드의 단리
37% HCl 25 ㎖을 5 ℃에서 에탄올 80 ㎖에 30 분에 걸쳐 가한다. 상기 혼합물을 1 시간동안 15 ℃에서 교반하면서, 에틸 아세테이트 300 ㎖중의 반응 a)에 의해 수득된 생성물 혼합물 67.4 g의 용액에 가한다. 상기 에탄올/HCl 용액의 1/3을 첨가한 후에 결정이 형성되기 시작한다. 혼합물을 0 ℃에서 4 시간동안 교반하고 이어서 펜탄 100 ㎖을 가하고 0 ℃에서 1 시간동안 교반을 계속한다. 결정을 분리시키고, 펜탄(2x50 ㎖)으로 세척하고, 진공하에서 건조시킨다. 부분입체이성체 알콜의 조질 하이드로클로라이드 61.5 g을 수득한다. 상기 하이드로클로라이드를 60 ℃에서 메탄올 260 ㎖에 용해시키고 교반 및 실온 냉각하에 밤새 결정화시킨다. 결정을 분리시키고 에탄올(2x50 ㎖) 및 펜탄(2x80 ㎖)으로 세척하고 진공하에서 건조시킨다. (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피페리딘-3-올-하이드로클로라이드 38.3 g을 백색 결정으로서 수득한다.
실시예 2
(생성물의 제조)
a) (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피페리딘-3-올의 제조
아르곤하에서 반응 플라스크에 THF중의 이소피노캄페일-보란((+)-α-피넨으로부터 유도된 IpcBH2)의 0.75 M 용액 4 ㎖를 넣는다. 1 mmol의 (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 가하고 혼합물을 22 ℃에서 16 시간동안 교반한다. 반응 혼합물의 후처리에는 아세트알데히드 및 알칼리성 H2O2처리가 포함되며, 이러한 후처리를 상기 유형의 하이드로보론화에 대해 문헌[H.C. Brown et al.,J. Org. Chem.1987, 52, 310]에 개시된 방법과 유사하게 수행한다. 조질의 생성물을 크로마토그래피시켜 (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피페리딘-3-올과 (3S,4S)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피페리딘-3-올의 혼합물(85:15) 240 ㎎을 수득한다.
b) 목적하는 입체이성체의 분리는 실시예 1b)에 개시된 바와 같이 수행할 수 있다.
실시예 3
(출발 물질의 제조)
a) 4-벤질옥시브로모벤젠의 제조
4-브로모페놀 200 g(1.16 몰)을 아르곤하에서 2.1 L의 아세톤에 용해시킨다. 이어서 K2CO3320 g(2.31 몰) 및 NaI 3.465 g(23.1 mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 교반하고 벤질 클로라이드 292.7 g(2.31 몰)을 1 시간동안 가한다. 이어서 혼합물을 48 시간동안 비등시킨다. 아세톤(약 500 ㎖)을 회전 증발기상에서 부분적으로 제거한다. 10% Na2CO3수용액 1.2 L를 잔사에 가한다. 에틸 아세테이트(1x1 L + 2x500 ㎖)로 추출한 후에, 유기상을 반-포화된 NaCl 용액 1 L로 세척한다. Na2SO4상에서 건조시키고 농축시킨 후에, 대부분의 벤질 클로라이드가 제거된다. 펜탄 400 ㎖을 잔사에 가한다. 0 ℃에서 교반하는 동안 결정화가 시작된다. 결정을 분리시키고 펜탄(2x150 ㎖)으로 세척하고 15 mbar(욕 온도 40 ℃)에서 2 시간 및 실온에서 고진공하에 2 시간동안 건조시킨다. 4-벤질옥시브로모벤젠 230 g(75%)을 수득한다.
b) 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄-요오다이드의 제조
아세톤 730 ㎖중의 1-에틸-4-피페리돈[알드리치(Aldrich) 27950-1] 93 g(730 mmol)의 용액에 메틸 요오다이드[아크로스(Acros) 12237] 124 g(876 mmol)을 30 분간 가한다. 온도를 25 내지 30 ℃에서 유지시킨다. 메틸 요오다이드의 1/5를 첨가한 후에 생성물이 침전되기 시작한다. 혼합물을 22 ℃에서 5 시간동안 및 0 ℃에서 30 분간 교반한다. 냉 현탁액을 여과하고 생성물을 아세톤으로 세척한다. 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오다이드 188 g(95%)을 수득한다.
c) (R)-1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-온의 제조
아르곤하에서 (R)-(+)-1-페닐에틸아민[머크(Merck) 807031 번] 84.6 g(698 mmol) 및 에탄올 1.4 L를 혼합한다. 수중의 K2CO3203 g(1.47 몰)의 용액을 가한다. 혼합물을 80 ℃에서 교반하에 가열하고 물 700 ㎖중의 1-에틸-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 요오다이드 188 g(698 mmol)의 용액을 1 시간동안 가한다. 혼합물을 다시 105 분간 교반하에 가열하고 이어서 에탄올을 회전 증발기상에서 제거한다.
잔사를 디클로로메탄(1x1.5 L + 1x1 L)으로 추출한다. 유기상들을 반-포화된 NaCl 용액(2x800 ㎖)으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 조질의 (R)-1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-온 144 g을 수득한다. 37% HCl 70 ㎖을 5 ℃에서 30 분간 이소프로판올 300 ㎖에 가한다. 혼합물을 15 내지 20 ℃에서 교반하에 2 시간동안 에틸 아세테이트 100 ㎖중의 조질 (R)-1-(1-페닐-에틸)피페리딘-4-온 144 g의 용액에 가한다. 상기 혼합물의 1/3을 가한 후에 결정화가 시작된다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 0 ℃에서 3 시간동안 교반한다. 펜탄 80 ㎖을 가한 후에, 혼합물을 0 ℃에서 3 시간동안 다시 교반한다. 생성물을 분리시키고 이소프로판올(3x70 ㎖)로 세척한다. 건조시킨 후에 하이드로클로라이드(188 g)를 디클로로메탄 1 L에 현탁시키고 10% Na2CO3700 ㎖을 가한다. 유기 상을 분리시키고 반-포화된 NaCl(1x1 L)로 세척한다. MgSO4상에서 건조시킨 후에, 유기상을 농축시킨다. 잔사를 고 진공하에서 2 시간동안 건조시킨다. (R)-1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-온 113 g을 수득한다.
d) (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)피페리딘-4-올의 제조
아르곤하에서, 4-벤질옥시브로모벤젠 175.2 g(666 mmol)을 1.4 L의 무수 THF(MS 4 A)에 용해시킨다. 상기 용액을 -75 ℃로 냉각시키고 헥산중의 1.6 M 부틸리튬 416 ㎖(666 mmol)의 용액을 40 분 동안 가한다. 1 시간 동안 교반한 후에, 무수 THF 400 ㎖중의 (R)-1-(1-페닐-에틸)피페리딘-4-온 113 g(555 mmol)의 용액을 -75 ℃에서 1 시간동안 가한다. 혼합물을 추가로 1 시간동안 교반하고, 실온으로 가열한 후에, 빙수 1.5 L에 붓는다. 혼합물을 1 L의 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 1 L의 반-포화된 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 (R)-4-(4-벤질옥시페닐)-1-(1-페닐-에틸)피페리딘-4-올 262 g을 수득한다.
e) (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘의 제조
조질의 (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-올 121.7 g을 40 ℃에서 디클로로에탄 1.21 L에 용해시킨다. 옥살산(머크 492) 59.4 g(471 mmol)을 가한다. 혼합물을 3 시간동안 비등시키는 동안 물 20 ㎖이 분리된다. 반응 혼합물을 실온에서 10% Na2CO31.2 L로 세척한다. 침전물(52 g)을 여액 A로부터 분리시키고 이를 2 N NaOH 250 ㎖와 디클로로메탄 300 ㎖의 혼합물에 가하여 30 내지 35 ℃에서 30 분간 교반하여 용해시킨다. 유기상을 분리시키고 반-포화된 NaCl 용액으로 세척한다. 수득된 침전물을 분리시키고 디클로로메탄 200 ㎖ 및 메탄올 60 ㎖에 용해시킨다. 합한 유기상들을 Na2SO4상에서 건조시킨 후에 농축시킨다. 에틸 아세테이트 80 ㎖을 잔사에 가하고 2 시간동안 교반한다. 결정을 분리시키고, 펜탄으로 세척하고 건조시킨다. (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 36.5 g을 수득한다.
상기 언급한 여액 A의 유기상을 1.5 L의 반-포화된 NaCl 용액으로 세척한다. 건조시킨 후에, 유기상을 농축시킨다. 에틸 아세테이트 80 ㎖ 및 에테르 30 ㎖을잔사에 가한다. 0 ℃에서 3 시간동안 교반한 후에, 결정을 분리시키고 이어서 에틸 아세테이트(2x20 ㎖) 및 펜탄(50 ㎖)으로 세척하고 건조시킨다. (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 33.0 g을 수득한다.
전체 69.5 g(33.0 g + 36.5 g)의 (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘[(R)-1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-온을 기준으로 73%]을 수득한다.
실시예 4
(출발 물질의 제조)
a) 2-(4-벤질옥시-페닐)-프로펜-2의 제조
실온에서 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 29.6 g(83 mmol)을 테트라하이드로푸란 75 ㎖에 현탁시킨다. 테트라하이드로푸란 35 ㎖중의 칼륨 3급-부톡사이드 9.2 g(82 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 가하고 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고 이어서 0 ℃로 냉각시킨다. 이 온도에서, 테트라하이드로푸란 100 ㎖중의 4-벤질옥시아세토페논 17.0 g(75 mmol)의 용액을 상기 일리드의 용액에 1.5 시간동안 가한다. 0 ℃에서 1 시간동안 계속 교반하고, 이어서 아세트산 1 ㎖을 반응 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 포화 수용액 300 ㎖, 얼음 200 g 및 에틸 아세테이트 250 ㎖의 혼합물에 붓는다. 이어, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상들을 20% 수성 염화 나트륨 200 ㎖로 세척하고, 합하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에서 증발시켜 백색 고체 잔사 40.5 g을 수득한다. 상기 잔사를 헥산 250 ㎖에 현탁시키고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 트리페닐포스핀옥사이드를 여과하고 헥산으로 세척한다. 여액을 증발시켜 백색 고체 15.8 g을 수득한다. 미량의 트리페닐포스핀 옥사이드를 제거하기 위해서, 생성물을 용출제로서 헥산-에틸 아세테이트(95:5) 750 ㎖을 사용하여 실리카겔 패드에 통과시킨다. 목적 화합물을 함유하는 분획들을 합하여 증발시킨다. 잔사를 펜탄 80 ㎖에 현탁시키고, 이어서 생성물을 여과에 의해 수거하고, 펜탄으로 세척하고 중량이 일정해질 때까지 건조시킨다. 2-(4-벤질옥시-페닐)-프로펜-2 14.1 g을 수득한다.
b) (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘의 제조
실온에서 (R)-1-페닐에틸아민 하이드로클로라이드(131 mmol) 20.7 g을 물 60 ㎖에 용해시킨다. 36.5% 수성 포름알데히드 22 ㎖을 가하고 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고 이어서 40 ℃로 가온한다. 이 온도에서, 디옥산 30 ㎖와 디클로로메탄 74 ㎖의 혼합물중의 2-(4-벤질옥시-페닐)-프로펜-2 26.75 g(119 mmol)의 용액을 1.25 시간에 걸쳐 계속 가한다. 올레핀 용액의 첨가 도중 및 첨가 후에 디클로로메탄을 증류시킨다. 디클로로메탄을 제거한 후에, 반응 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반한다. 물 30 ㎖중의 농 황산 9.96 g(99 mmol)의 용액을 5 분간 반응 혼합물에 가하고 이어서 95 내지 100 ℃로 가열하고 상기 온도에서 5.5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 수성 탄산 나트륨 250 ㎖와 얼음의 혼합물에 서서히 부은 다음 디클로로메탄 600 ㎖로 추출한다. 20% 수성 염화 나트륨 600 ㎖를 한꺼번에 사용하여 유기상을 추출하고, 유기상을 합하고 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에서 증발시켜 부분적으로 결정화된 적갈색 오일로서 조질 생성물 64 g을 수득한다. 조질 생성물을 디클로로메탄 250 ㎖에 용해시킨다. 이소프로판올 120 ㎖을 가하고 디클로로메탄 뿐 아니라 소량의 이소프로판올을 감압에서 증류시킨다(회전 증발기, 욕 온도 45 ℃). 백색 결정이 침전되기 시작하며, 현탁액을 0 ℃에서 2 시간동안 교반한다. 결정을 필터 깔때기상에 수거하고 냉 이소프로판올 50 ㎖ 3회 분량 및 헥산 60 ㎖로 세척한다. 16 mbar/50 ℃에서 2 시간 및 0.2 mbar/22 ℃에서 2 시간동안 건조시킨 후에 (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 29.2 g(66%)을 수득한다.
실시예 5
(출발 물질의 제조)
a) 2-(4-벤질옥시-페닐)-프로판-2-올의 제조
아르곤하에서 반응 플라스크에 마그네슘 3.45 g(142 mmol)을 넣는다. 3급-부틸-메틸-에테르 120 ㎖중의 메틸 요오다이드 21.16 g(147 mmol)의 용액을 45 ℃에서 45 분간 교반하면서 가한다. 이어서 45 ℃에서 1 시간동안 계속 교반한 다음 테트라하이드로푸란 100 ㎖중의 4-벤질옥시아세토페논 27.12 g(120 mmol)의 용액을 45 분간 가하고, 이러는 동안 온도는 다시 45 ℃로 유지시킨다. 45 ℃에서 1.5 시간동안 계속 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 백색 현탁액을 10% 수성 암모늄 클로라이드 100 ㎖와 얼음의 혼합물에 붓고 에틸 아세테이트 150 ㎖로 추출한다. 수성상을 분리시키고 에틸 아세테이트 100 ㎖로 추출한다. 유기상을 20% 수성 염화 나트륨 120 ㎖로 세척하고, 합하고, 건조(MgSO4)시키고 감압하에서 증발시켜 부분적으로 결정화된 오일로서 조질 생성물 29.9 g을 수득한다. 조질 생성물을 디클로로메탄 30 ㎖에 용해시킨다. 상기 용액을 회전 증발기상에서 농축 건조시킨다. 이어서 에틸 아세테이트 6 ㎖을 가한 다음 총 180 ㎖의 헥산을 점진적으로 가한다. 이어서 현탁액을 0 ℃에서 30 분간 유지시킨다. 결정을 수거하고 냉 헥산으로 세척한다. 16 mbar/45 ℃에서 2 시간동안 건조시킨 후에, 2-(4-벤질옥시-페닐)-프로판-2-올 26.7 g(92%)을 수득한다.
b) (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘의 제조
실온에서 (R)-1-페닐에틸아민 하이드로클로라이드 6.94 g(44 mmol)을 물 24 ㎖에 용해시킨다. 36.5% 수성 포름알데히드(2.92 g HCHO, 97 mmol) 8.0 g을 가하고 혼합물을 10 분간 교반한다. 이어서 디옥산 10 ㎖중의 2-(4-벤질옥시-페닐)-프로판-2-올 9.68 g(40 mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 70 ℃로 가열하고 이 온도에서 밤새 교반한다. 물 8 ㎖중의 농 황산 1.72 g(17.6 mmol)의 용액을 5 분 이내에 반응 혼합물에 가한다. 이어서 혼합물을 100 ℃로 가열하고 이 온도에서 7 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 수성 탄산 나트륨 150 ㎖와 얼음 50 g의 혼합물에 서서히 붓고, 디클로로메탄 450 ㎖로 추출한다. 유기상을 물 150 ㎖로 추출하고, 합하고 건조(Na2SO4)시키고 감압하에서 증발시켜 부분적으로 결정화된 오렌지-적색 오일로서 조질 생성물 18.1 g을 수득한다.
조질 생성물을 디클로로메탄 60 ㎖에 용해시킨다. 이소프로판올 80 ㎖을 가하고 디클로로메탄 뿐아니라 소량의 이소프로판올을 400 mbar에서 증류시킨다(회전 증발기, 욕 온도 55 ℃). 백색 결정이 침전되고, 현탁액을 실온에서 1 시간 및 5 ℃에서 추가로 1 시간동안 교반한다. 결정을 수거하고 이소프로판올 25 ㎖ 2회 분량 및 헥산 25 ㎖ 2회 분량으로 세척한다. 이어서 생성물을 16 mbar/40 ℃에서 2 시간 및 0.2 mbar/22 ℃에서 3 시간동안 건조시킨다. (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘 9.1 g(61%)을 수득한다.
c) (R)-1-페닐에틸아민 하이드로클로라이드의 제조
실온에서 (R)-1-페닐에틸아민 122 g(1.0 몰)을 이소프로판올 30 ㎖에 용해시킨다. 용액을 교반하고 0 ℃로 냉각시킨다. 이어서, 앞서 제조된 이소프판올 320 ㎖중의 37% 염산(118 g, 1.2 몰) 100 ㎖의 용액을 1 시간 동안 가한다. 상기 용액을 0 ℃에서 추가로 40 분간 교반하고, 이어서 회전 증발기(16 mbar, 욕 온도 45 ℃)상에서 부피가 300 ㎖로 될 때까지 농축시킨다. 형성된 반투명 겔을 1.5 L들이 플라스크로 옮기고, 이어서 교반하면서 3급-부틸-메틸-에테르 250 ㎖을 서서히 가한다. 결정이 형성되기 시작하며 현탁액을 0 ℃에서 3 시간동안 교반한다. 생성물을 여과에 의해 수거하고, 3급-부틸-메틸-에테르 100 ㎖로 세척하고, 30 ℃/16 mbar에서 4 시간동안 건조시킨다. 1-페닐에틸아민 하이드로클로라이드 133 g(84%)을 수득한다.
실시예 6
(출발 물질의 제조)
a) 메틸-4-벤질옥시벤조에이트의 제조
N,N-디메틸포름아미드 125 ㎖중의 메틸-4-하이드록시벤조에이트 15.2 g(100 mmol)의 용액에 탄산 칼륨 33.13 g(240 mmol)을 교반하면서 가한다. 이어서 벤질 브로마이드 17.45 g(102 mmol)을 5 분내에 가한다. 수욕을 사용하여 25 ℃에서 혼합물을 교반한다. 반응을 3 시간 후에 완료시킨다. 반응 혼합물을 얼음 180 g과 에틸 아세테이트 200 ㎖의 혼합물에 붓는다. 추출한 후에, 수성 상을 분리시키고 에틸 아세테이트 80 ㎖ 3회 분량으로 추출한다. 유기상을 물 150 ㎖ 2회 분량으로 세척하고, 합하고, 건조(MgSO4)시키고 부분적으로 농축시켜 고점성 현탁액을 수득한다. 펜탄 60 ㎖을 가하고 현탁액을 실온에서 2 시간동안 교반한다. 결정성 메틸 4-벤질옥시벤조에이트를 필터상에서 수거하고, 펜탄으로 세척하고 건조시킨다.
b) 2-(4-벤질옥시-페닐)-프로판-2-올의 제조
아르곤하에서 마그네슘 6.63 g(273 mmol)을 3급-부틸 메틸 에테르 15 ㎖에 현탁시킨다. 3급-부틸 메틸 에테르 145 ㎖중의 메틸 요오다이드 38.68 g(273 mmol)의 용액을 40 ℃의 온도를 유지시키면서 교반하에 45 분간 가한다. 이어서 40 ℃에서 1.5 시간동안 교반을 계속한 다음 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 이어서 테트라하이드로푸란 120 ㎖중의 메틸 4-벤질옥시벤조에이트 30.0 g(124 mmol)의 용액을 1 시간동안 가한다. 온도를 20 ℃에서 유지시킨다. 완전히 첨가한 후에, 반응 혼합물을 42 ℃로 가열하고 이 온도에서 3 시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 10% 수성 암모늄 클로라이드 300 ㎖와 얼음 100 g의 혼합물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상들을 물 및 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 합하고, 건조시키고 증발시켜 부분적으로 결정화된 오일로서 조질 생성물을 수득한다. 생성물을 25 ℃에서 디에틸 에테르에 용해시킨다. 결정이 분리되기 시작하면 용액을 18 ℃로 냉각시킨다. 30 분 후에, 헥산을 가한다. 이어서 현탁액을 5 ℃에서 1 시간동안 교반한다. 결정성 2-(4-벤질옥시-페닐)-프로판-2-올을 필터상에 수거하고 헥산으로 세척한다.
c) (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘의 제조
실온에서, 반응 플라스크에 (R)-1-페닐에틸아민 10.66 g(88 mmol) 및 물 40 ㎖을 넣는다. 교반하에, 수성 염산을 서서히 가하여 혼합물의 pH를 4.1로 조정한다. 이어서 36.5% 수성 포름알데히드(5.84 g HCHO, 194 mmol) 16.0 g을 가하고 혼합물을 10 분간 교반한다. 이어서 2-(4-벤질옥시-페닐)-프로판-2-올 19.38 g(디옥산 20 ㎖중의 80 mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 70 ℃로 가열하고 이 온도에서 밤새 교반한다. 물 16 ㎖중의 농 황산 3.44 g(35 mmol)의 용액을 5 분간 반응 혼합물에 가한 다음 이를 100 ℃로 가열하고 이 온도에서 7 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 수성 탄산 나트륨 300 ㎖와 얼음 100 g의 혼합물에 서서히 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상들을 물로 추출하고, 합하고 건조시키고 증발시켜 부분적으로 결정화된 오렌지-적색 오일을 수득한다. 조질 생성물을 디클로로메탄 120 ㎖에 용해시킨다. 이소프로판올 160 ㎖을 가하고 디클로로메탄 뿐아니라 이소프로판올의 일부를 400 mbar에서 증류시킨다(회전 증발기, 욕 온도 55 ℃). 백색 결정이 침전된다. 결정을 필터 깔때기상에 수거하고 이소프로판올로 세척한 다음 헥산으로 세척한다. 이어서 수득된 (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘을 16 mbar/40 ℃에서 2 시간 및 0.2 mbar/22 ℃에서 3 시간동안 건조시킨다.
실시예 7
(레닌 억제제 전구체의 제조)
a) (3R,4R)-4-(4-하이드록시-페닐)피페리딘-3-올-하이드로클로라이드의 제조
아르곤하에서 반응 플라스크에 10% 탄소-팔라듐[데구사(Degussa) E-101 N/D] 250 ㎎을 넣고, 이어서 메탄올 50 ㎖ 및 물 5 ㎖중의 (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-((R)-1-페닐-에틸)피페리딘-3-올 하이드로클로라이드 5 g(11.8 mmol)의 용액을 가한다. 실온 및 상압하에서 6 시간동안 수소화시킨 후에, 촉매를 여과에 의해 분리시키고 메탄올로 세척한다. 여액을 농축시키고 톨루엔(3x100 ㎖)을 사용하여 회전 증발기상에서 나머지 물을 공비증류에 의해 제거한다. (3R,4R)-4-(4-하이드록시-페닐)피페리딘-3-올 하이드로클로라이드 2.7 g을 백색 결정으로서 수득한다.
b) (3R,4R)-3-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐)피페리딘-1-카복실산-3급-부틸에스테르의 제조
(3R,4R)-4-(4-하이드록시-페닐)피페리딘-3-올 하이드로클로라이드 2.5 g을 메탄올 33 ㎖에 용해시킨다. 이어서 트리에틸아민 2.3 g을 가하고 혼합물을 -18 ℃로 냉각시킨다. 메탄올 16 ㎖중의 디-3급-부틸-디카보네이트 2.6 g(11.9 mmol)의 용액을 30 분간 가한다. 반응 혼합물을 -18 ℃에서 1 시간동안 교반하고 이어서 0 ℃로 서서히 가열한다. 0 ℃에서 추가로 2 시간동안 교반한 후에, 물 10 ㎖을 가하고 메탄올을 회전 증발기로 제거한다. 잔사를 디클로로메탄/물의 혼합물에 용해시키고 10% NaHSO4용액을 서서히 가한다. 추출한 후에 유기상을 NaHCO3용액 및 반-포화된 NaCl 용액으로 세척한다. 수상을 디클로로메탄으로 2 회 추출한다. 유기상을 건조(MgSO4) 및 농축시킨 후에 조질 생성물을 수득한다. 이어서 디에틸에테르를 가하면 생성물이 결정화되기 시작한다. 펜탄을 가한 후에, 혼합물을 냉장고에 방치시킨다. 다음날, 결정을 분리시키고, 펜탄으로 세척하고, 진공하에서 건조시킨다. (3R,4R)-3-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐)피페리딘-1-카복실산-3급-부틸에스테르 3.1 g을 백색 결정으로서 수득한다.
실시예 8
1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)프로폭시]-페닐]피페리딘-3-일옥시메틸]나프탈렌-2-일옥시]에틸]-4-메틸-피페라진의 제조
a) 디메틸포름아미드 40 ㎖중의 (3R,4R)-3-하이드록시-4-(4-하이드록시페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르 16.50 g(56.24 mmol)의 용액을 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-2-메톡시-벤젠(WO 97/09311) 12.68 g(59.06 mmol) 및 탄산 칼륨 12.44 g(89.99 mmol)으로 연속적으로 처리한다. 이 혼합물을 120 ℃에서 26 시간동안 교반한다. 후속적으로, 이를 여과하고 수 밀리리터로 농축시키고 얼음/물 혼합물 300 ㎖에 붓고, 매회 염화 메틸렌 100 ㎖로 3 회 추출한다. 합한 유기상을 소량의 물로 1 회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시키고 고진공하에서 건조시킨다. 이렇게 수득된 조질 생성물(31.64 g)을, 용출제로서 염화 메틸렌과 메탄올 99:1의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 분리시켜, (3R,4R)-3-하이드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]페닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르 25.4 g(이론치의 95.8%)을 약간 황색의 오일로서 수득한다; MS: 489(M+NH4 +).
b) (3R,4R)-3-하이드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]페닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르 25.4 g(53.86 mmol) 및 2-클로로메틸-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)나프탈렌(WO 97/09311) 17.78 g(55.06 mmol)을 아르곤하에서 디메틸포름아미드 180 ㎖에 용해시키고 이어서 수소화 나트륨 분산액(광유중의 55%) 2.49 g(57.09 mmol)을 가한다. 후속적으로, 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, 생성물을 염화 메틸렌으로 3 회 추출하고, 유기상을 증류수로 2 회 세척한 다음, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 수-젯트 진공으로 농축시킨다. 이렇게 수득된 조질 생성물을 염화 메틸렌 및 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]페닐]-3-[7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르 36.43 g(이론치의 89.2%)을 황색 오일로서 수득한다; MS: 759(M+H)+
c) (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)프로폭시]페닐]-3-[7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]피페리딘-1-카복실산-3급-부틸에스테르 36.43 g(48.06 mmol)을 0 ℃에서 무수 메탄올 700 ㎖에 넣은 다음, 메탄올(2.0 몰)중의 염산 48 ㎖(96.1 mmol)을 최대 5 ℃에서 적가한 후에, 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 120 분 후에, 반응 혼합물을 빙-냉 탄산 수소 나트륨 용액에 붓고 생성물을 염화 메틸렌으로 3 회 추출한다. 유기상을 증류수로 1 회 세척하고, 이어서 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고 수-젯트 진공으로 농축시킨다. 이렇게 수득된 조질 생성물을 염화 메틸렌 및 메탄올로 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 (3R,4R)-3-(7-하이드록시-나프탈렌-2-일옥시메틸)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)프로폭시]페닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르 28.06 g(이론치의 93%)을 담황색 무정형 고체로서 수득한다; MS: 645(M+NH4 +).
d) (3R,4R)-3-(7-하이드록시-나프탈렌-2-일옥시메틸)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)프로폭시]페닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르 10.15 g(16.17 mmol), 1-(2-하이드록시-에틸)-4-메틸-피페라진[J. Pharm. Sci. (1968), 57(3), 384-9] 2.80 g(19.42 mmol) 및 트리페닐포스핀 5.51 g(21.01 mmol)의 혼합물을 테트라하이드로푸란 450 ㎖에 용해시킨다. 이어서, 테트라하이드로푸란 50 ㎖중의 디-3급-부틸 아조디카복실레이트 4.75 g(20.22 mmol)의 용액을 0 ℃에서 반응 혼합물에 서서히 가하고 실온에서 2 시간동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 수-젯트 진공으로 농축시킨다. 이렇게 수득된 조질 생성물을 염화 메틸렌 및 메탄올로 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)프로폭시]페닐]-3-[7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일]-에톡시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르 9.18 g(이론치의 75.3%)을 무색 오일로서 수득한다; MS: 754(M+H)+.
e) 메탄올 250 ㎖중의 (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)프로폭시]페닐]-3-[7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르 9.15 g(12.14mmol)의 용액을 실온에서 메탄올중의 염화 수소 2.0 M 용액 36.41 ㎖로 처리하고, 혼합물을 50 ℃에서 4 시간동안 교반한다. 후속적으로, 상기 용액을 감압하에서 증발시키고 잔사를 탄산 나트륨 포화 용액 200 ㎖과 염화 메틸렌 150 ㎖ 사이에 분배시킨다. 수성상을 다시 염화 메틸렌 100 ㎖로 2 회 추출하고; 그 후에 유기상을 합하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 정제를 위해서, 조질 생성물을 용출제로서 염화 메틸렌과 메탄올의 90:10 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)프로폭시]페닐]-피페리딘-3-일옥시메틸]-나프탈렌-2-일옥시]-에틸]-4-메틸 피페라진 5.25 g(이론치의 66%)을 무정형의 무색 고체로서 수득한다; MS: 654(M+H)+.
실시예 9
(3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)피페리딘의 제조
a) (3R,4R)-3-하이드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)프로폭시]페닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르 3.40 g(7.20 mmol) 및 7-브로모메틸-퀴놀린 하이드로브로마이드[J. Am. Chem. Soc.77, 1054(1955)] 2.18 g(7.20 mmol)(1:1)을 아르곤하에서 무수 디메틸포름아미드 50 ㎖에 용해시키고 이어서 수소화 나트륨 분산액(광유중의 55%) 0.83 g(19.0 mmol)을 실온에서 조금씩 나누어 가한다. 후속적으로, 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음-물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 합한 유기상들을 증류수로 2 회 세척하고, 이어서 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 조질 생성물(5.2 g, 황색 오일)을 에틸 아세테이트/헥산(2:1)으로 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)프로폭시]페닐]-3-(퀴놀린-7-일-메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르 3.77 g(이론치의 85.4%)을 무색 오일로서 수득한다; MS: 613(M+H)+.
b) (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)프로폭시]페닐]-3-(퀴놀린-7-일-메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르 3.77 g(6.15 mmol) 및 니켈(II) 클로라이드 헥사하이드레이트 0.93 g(3.12 mmol)을 메탄올 50 ㎖에 용해시킨다. 소디움 보로하이드라이드 0.93 g(24.8 mmol)을 0 ℃에서 30 분에 걸쳐 조금씩 나누어 가한다. 이어서 생성된 흑색 현탁액을 0 ℃에서 1 시간 동안 및 실온에서 2 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 5% 암모늄 클로라이드 용액 150 ㎖와 에테르 400 ㎖의 격렬히 교반된 혼합물에 서서히 붓는다. 30 분간 추가로 교반한 후에, 유기상을 분리시킨다. 약간 푸른 수성상을 에테르로 5 회 더 추출한다. 합한 유기상들을 증류수로 2 회 세척하고, 이어서 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과 및 농축시킨다. 조질 생성물(3.2 g, 황색 오일)을 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)프로폭시]페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일-메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르 2.92 g(이론치의 76.9%)을 무색 오일로서 수득한다; MS: 617(M+H)+.
c) (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)프로폭시]페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일-메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르 2.92 g(4.73 mmol)을 무수 메탄올 63 ㎖에 용해시키고, 이어서 메탄올(2.0 몰)중의 염산 63 ㎖(126 mmol)을 실온에서 가한다. 50 ℃에서 150 분간 교반한 후에, 반응 혼합물을 빙-냉 5% 탄산 수소 나트륨 용액 150 ㎖에 붓고 생성물을 염화 메틸렌 100 ㎖로 5 회 추출한다. 합한 유기상들을 증류수 50 ㎖로 2 회 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과 및 농축시킨다. 조질 생성물(2.9 g, 황색 오일)을 염화 메틸렌/메탄올/28% 수산화 암모늄 용액(14:1:0.1 v/v/v)으로 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)프로폭시]페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일-메톡시)-피페리딘 1.90 g(이론치의 77.7%)을 약간 황색의 수지로서 수득한다; MS: 517(M+H)+.
본 발명에 따라, 라세미체의 통상적인 분할을 통해 광학 활성 레닌 억제제를 합성하는 종래 기술의 단점이었던 상당량의 생성물 손실 문제가 해소되었다.

Claims (17)

  1. a) 화학식 2의 화합물을 하이드로보론화(hydroboration)시킨 다음,
    b) 선택적으로, 목적하는 입체이성체를 단리시킴을 포함함을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 염의 제조 방법:
    화학식 1
    화학식 2
    상기 화학식 1 및 화학식 2에서,
    A는 아릴렌이고;
    R1은 -C*R3R4R5이고;
    R2는 -O-알킬, -O-사이클로알킬, -O-알케닐, -O-아릴, -O-아르알킬, -O-아르알콕시알킬, -O-알킬설포닐, -O-아릴설포닐, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
    R3는 수소이고;
    R4는 아릴이고;
    R5는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이고;
    C*는 비대칭 탄소 원자이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R5가 알킬 또는 사이클로알킬인 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 알킬, 할로겐 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐인 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 페닐이고 R5가 메틸인 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    A가, 알킬, 할로겐 및 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4 개의 추가의 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐렌인 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 -O-벤질 또는 -O-메틸인 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학식 2의 화합물을 NaBH4/BF3·Et2O, BH3-THF 또는 이소피노캄페일 보란과 반응시키는 방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학식 2의 화합물이, 화학식 3의 화합물 또는 화학식 4의 화합물을 화학식 R1-NH2의 화합물(여기서, R1은 제 1 항에서 정의한 바와 같다) 또는 이의 염과 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조되는 방법:
    화학식 3
    화학식 4
    상기 화학식 3 및 화학식 4에서,
    R2및 A는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물의 염을 결정화시킴으로써 화학식 1의 화합물의 목적하는 입체이성체를 단리시키는 방법.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    후속적으로 수소와 반응시키는 방법.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    a) (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드를 수소와 반응시켜 (3R,4R)-4-(4-하이드록시-페닐)피페리딘-3-올 하이드로클로라이드를 제조하고;
    b) 염기의 존재하에서 디-3급-부틸-디카보네이트와 반응시켜 (3R,4R)-3-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실산-3급-부틸에스테르를 형성시키고;
    c) 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-2-메톡시-벤젠 및 탄산 칼륨과 반응시켜 (3R,4R)-3-하이드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르를 제조하고;
    d) 2-클로로메틸-7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)나프탈렌 및 수소화 나트륨과 반응시켜 (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[7-(2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시)-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르를 형성시키고;
    e) 염산과 반응시켜 (3R,4R)-3-(7-하이드록시-나프탈렌-2-일옥시메틸)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르를 제조하고;
    f) 1-(2-하이드록시-에틸)-4-메틸-피페라진 및 트리페닐포스핀과 반응시켜 (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시]-나프탈렌-2-일메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르를 제조한 다음; 후속적으로
    g) 염화 수소와 반응시킴을 특징으로 하는,
    화학식 1의 화합물을 1-[2-[7-[(3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]피페리딘-3-일옥시메틸]나프탈렌-2-일옥시]에틸]-4-메틸-피페라진으로 전환시키는 방법.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    a) (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피페리딘-3-올 하이드로클로라이드를 수소와 반응시켜 (3R,4R)-4-(4-하이드록시-페닐)피페리딘-3-올 하이드로클로라이드를 제조하고;
    b) 염기의 존재하에서 디-3급-부틸-디카보네이트와 반응시켜 (3R,4R)-3-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐)피페리딘-1-카복실산-3급-부틸에스테르를 형성시키고;
    c) 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-2-메톡시-벤젠 및 탄산 칼륨과 반응시켜 (3R,4R)-3-하이드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르를 제조하고;
    d) 7-브로모메틸-퀴놀린 하이드로브로마이드 및 수소화 나트륨과 반응시켜 (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(퀴놀린-7-일-메톡시)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸에스테르를 제조하고;
    e) 소디움 보로하이드라이드와 반응시켜 (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시벤질옥시)프로폭시]페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 제조한 다음; 후속적으로
    f) 염산과 반응시킴을 특징으로 하는,
    화학식 1의 화합물을 (3R,4R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)프로폭시]페닐]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일메톡시)-피페리딘으로 전환시키는 방법.
  13. 화학식 1의 화합물 또는 이의 염:
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    A는 아릴렌이고;
    R1은 -C*R3R4R5이고;
    R2는 -O-알킬, -O-사이클로알킬, -O-알케닐, -O-아릴, -O-아르알킬, -O-아르알콕시알킬, -O-알킬설포닐, -O-아릴설포닐, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
    R3는 수소이고;
    R4는 아릴이고;
    R5는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이고;
    C*는 비대칭 탄소 원자이다.
  14. 화학식 2의 화합물 또는 이의 염:
    화학식 2
    상기 화학식 2에서,
    A는 아릴렌이고;
    R1은 -C*R3R4R5이고;
    R2는 -O-알킬, -O-사이클로알킬, -O-알케닐, -O-아릴, -O-아르알킬, -O-아르알콕시알킬, -O-알킬설포닐, -O-아릴설포닐, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
    R3는 수소이고;
    R4는 아릴이고;
    R5는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이고;
    C*는 비대칭 탄소 원자이다.
  15. 화학식 5의 화합물 또는 이의 염:
    화학식 5
    상기 화학식 5에서,
    A는 아릴렌이고;
    R1은 -C*R3R4R5이고;
    R3는 수소이고;
    R4는 아릴이고;
    R5는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이고;
    C*는 비대칭 탄소 원자이고;
    R6은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 아르알콕시알킬, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐이다.
  16. 제 13 항 내지 제 15 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    (3R,4R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-((R)-1-페닐-에틸)-피페리딘-3-올;
    (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘; 및
    (R)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-올로부터 선택된 화합물.
  17. 제 1 항 또는 제 2 항의 방법에 의해 수득되는 화합물.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6268499B1 (en) 1998-08-10 2001-07-31 Hoffman-La Roche Inc. Process and intermediates for preparation of substituted piperidine-epoxides
NZ533158A (en) * 2001-11-19 2006-09-29 Elan Pharm Inc 3,4-Disubstituted, 3,5-disubstituted and 3,4,5-substituted piperidines and piperazines
JP2006511621A (ja) 2002-12-18 2006-04-06 エフ　エム　シー　コーポレーション Ｎ―（置換アリールメチル）―４―（二置換メチル）ピペリジン及びピペラジン
US6916833B2 (en) * 2003-03-13 2005-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted piperidines
BRPI0620736A2 (pt) * 2005-12-30 2011-12-20 Novartis Ag compostos orgánicos
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
ES2541107T3 (es) 2007-06-25 2015-07-16 Novartis Ag Derivados de N5-(2-etoxietil)-N3-(2-piridinil)-3,5-piperidindicarboxamida para su uso como inhibidores de renina
US8183381B2 (en) 2007-07-19 2012-05-22 Metabolex Inc. N-linked heterocyclic receptor agonists for the treatment of diabetes and metabolic disorders
DK2280704T3 (en) * 2008-03-31 2015-06-29 Cymabay Therapeutics Inc Oxymethylenarylforbindelser and uses thereof
KR20110026481A (ko) * 2008-06-20 2011-03-15 메타볼렉스, 인코포레이티드 아릴 ｇｐｒ１１９ 작동약 및 이의 용도
US8410127B2 (en) 2009-10-01 2013-04-02 Metabolex, Inc. Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts
ES2676209T3 (es) 2010-06-23 2018-07-17 Metabolex Inc. Composiciones de 5-etil-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina
US10292983B2 (en) 2016-08-03 2019-05-21 Cymabay Therapeutics, Inc. Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4132710A (en) * 1976-12-20 1979-01-02 Ayerst, Mckenna And Harrison, Ltd. [2]Benzopyrano[3,4-c]pyridines and process therefor
TR199800409T1 (xx) 1995-09-07 1998-05-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Kalp ve b�brek yetersizli�inin tedavii�in yeni 4-(oksialkoksifenil)-3-oksi-piperidinler

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