KR101132870B1 - 물-가속화 ［３，３］?ｓｉｇｍａｔｒｏｐｉｃ 전이반응을 통한 Ｌｉｃｏｃｈａｌｃｏｎｅ Ａ의 간단한 합성 - Google Patents

물-가속화 ［３，３］?ｓｉｇｍａｔｒｏｐｉｃ 전이반응을 통한 Ｌｉｃｏｃｈａｌｃｏｎｅ Ａ의 간단한 합성 Download PDF

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Abstract

본 발명은 감초의 주요 활성성분으로 항암 및 항산화효과를 나타내는 Licochalcone A의 합성을 benzaldehyde 유도체 화합물로부터 [3,3]-sigmatropic 전이반응을 포함한 4단계의 반응으로 합성하는 방법의 개발에 관한 것으로, 기존 합성법에서 문제가 되는 [1,3]- 와 [3,3]-sigmatropic 전이반응 사이의 선택성 문제 및 부수적으로 발생하는 deprenylation을 억제하여 효율적으로 Licochalcone A를 합성하는 방법의 개발을 포함하는 것을 특징으로 한다.

Description

물-가속화 ［３，３］?ｓｉｇｍａｔｒｏｐｉｃ 전이반응을 통한 Ｌｉｃｏｃｈａｌｃｏｎｅ Ａ의 간단한 합성 {Concise synthesis of Licochalcone A through water-accelerated [3,3]-sigmatropic rearrangement reaction}
본 발명은 항산화 및 항암효과를 나타내는 감초의 주요 활성성분 Licochalcone A의 효율적 합성법으로 benzaldehyde 유도체 화합물로부터 Claisen-Schmidt Condensation, [3,3]-sigmatropic 전이반응을 포함한 4단계의 반응으로 선택적으로 Licochalcone A를 전합성 하는 방법의 개발에 관한 것이다.
Licochalcone A는 강한 항암작용 [J. Mol. Med. 2010, DOI 10.1007/s00109-010-0625-2] 을 갖는 물질로서 감초 (Glycyrrhiza inflata)의 주요성분이다 [Phytochemistry, 1992, 31, 3229]. 기존의 합성방법들은 Claisen-type 전이반응 [Synth. Commun. 2009, 39, 2288] 이나 TOSMIC (tosylmethyl isocyanide)를 사용한 nitrile 중간체 [J. Med. Chem. 2004, 39, 993] 반응으로 prenylated된 licochalcone을 합성하는데 [1,3]- 와 [3,3]-sigmatropic 전이반응의 선택성 문제와 함께 원하지 않는 deprenylated된 생성물도 함께 생성되는 단점을 갖는다. Licochalcone A는 새로운 생리활성이 계속 밝혀지고 있으며 더 활성이 강하다고 알려진 Licochalcone E로도 쉽게 전환 시키는 방법이 알려져 있다 [Bull. Korean Chem. Soc. 2010, 31, 1085]. 따라서 Licochalcone A 및 감초에서 추출시 1kg에서 유효성분 5mg정도 밖에 얻어내지 못하는 Licochalcone E에 대한 공업적 생산의 효율성 및 경제성을 높이는 연구에 대한 요구가 증대되고 있다.
다음의 반응식 1은 상기 반응을 도식적으로 표시한 것이다.
반응식 1
Figure 112010038242431-pat00001
Licochalcone A의 합성은 상업적으로 구할 수 있는 4-hydroxy-2-methoxybenzaldehyde (화학식 1)을 3,3-dimethyl allyl bromide와 염기를 이용한 prenylation 반응으로 aryl prenyl ether (화학식 2)를 합성하고 methyl 4-ethoxymethoxyphenyl ketone (화학식 3)와 KOH, EtOH/water(10/1, v/v)을 이용한 Claisen-Schmidt condensation 반응을 시켜 EOM protected chalcone (화학식 4)을 합성한다. 여기에 3N HCl/EtOH 을 사용한 탈보호기화 반응으로 chalcone ether (화학식 5)를 합성한 후 sealed tube에서 EtOH/water (4/1, v/v), 130oC, 8 시간 반응시켜 [3,3]-sigmatropic 전이반응으로 Licochalcone A (화학식 6)를 합성한다. 기존의 Claisen-coupling 반응은 [1,3]-와 [3,3]-sigmatropic 전이반응으로 얻어지는 혼합물이 생성되며 원하지 않는 deprenylated된 물질도 함께 생성되는 문제점을 갖고 있다.
따라서, 본 발명은 이러한 문제점을 해결하고자 Claisen-Schmidt condensation 반응을 이용해 protected chalcone 화합물 (화학식 4)을 합성 후 탈보호기화 반응으로 chalcone ether 화합물 (화학식 5)로 전환시킨 다음, 물을 첨가한 혼합용매 시스템을 sealed tube 하에 반응시키는 방법을 개발하여 반응속도를 가속화시킴으로 원하지 않는 [1,3]-sigmatropic 전이반응과 deprenylation 반응없이 선택적으로 [3,3]-sigmatropic 전이반응만 일어나 Licochalcone A (화학식 6) 합성의 선택성 및 효율성을 높이는 합성방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 Claisen-Schmidt condensation 반응으로 protected chalcone 화합물을 합성하고 탈보호기화 반응을 통해 chalcone ether 화합물로 전환시킨 후 물을 첨가한 혼합용매 시스템을 sealed tube 하에 반응시켜 [3,3]-sigmatropic 선택반응으로 Licochalcone A만을 합성하는 방법을 제공한다. 탈보호기화 반응전에 [3,3]-sigmatropic 전이반응을 하게 되면 선택성이 떨어져 혼합물이 발생하므로 반응순서 역시 Licochalcone A의 선택적, 효율적 합성에 매우 중요하다.
화학식 1의 화합물로부터 화학식 6의 Licochalcone A를 제조하는데 있어 화학식 2, 화학식 4, 화학식 5를 거치는 4단계의 합성방법으로 물을 첨가한 혼합용매 시스템을 sealed tube 하에 반응시켜 [3,3]-sigmatropic 전이반응만 선택적으로 일어나게 하는 신규한 Licochalcone A의 합성방법이다 (전체수율 31%). 특히, 가장 문제가 되고 있는 [3,3]-sigmatropic 전이반응의 입체선택성 (100%)과 수율 (82%)을 크게 높이고 반응시간 (8시간)은 줄였다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 4-hydroxy-2-methoxybenzaldehyde는 하기 화학식 1로 표시된다:
화학식 1
Figure 112010038242431-pat00002
상기 식에서, 4-hydroxy-2-methoxybenzaldehyde는 알드리치등의 시약회사에서 쉽게 구입할 수 있으며 아세톤 용매에 녹여서 사용한다.
화학식 2
Figure 112010038242431-pat00003
상기식에서 2-methoxy-4-(3-methylbut-2-enyloxy)benzaldehyde는 출발물질 (화학식 1)로부터 염기를 이용한 prenylation반응으로 얻어진다.
화학식 3
Figure 112010038242431-pat00004
상기식에서 4-alkoxyacetophenone은 알드리치등의 시약회사에서 쉽게 구입할 수 있는 4-hydroxyacetophenone 으로부터 염기를 이용한 alkylation 또는 silylation반응으로 얻어진다. 상기 R은 각각 독립적으로 알킬 또는 실릴로 이루어진 군중에서 선택된 어느 하나일 수 있다. 상기 알킬은 알킬 또는 시클로 알킬일 수 있고, 바람직하게는 methyl, benzyl, tetrahydropyranyl (THP), methoxymethyl (MOM), ethoxymethyl (EOM) 일 수 있으며, 상기 실릴은 t-buthyldimethylsilyl (TBDMS), trimethylsilyl (TMS) 일 수 있다.
화학식 4
Figure 112010038242431-pat00005
상기식에서 (E)-3-[2-methyoxy-4-(3-methylbut-2-enyloxyphenyl)]-1-[4-(alkoxyphenyl]prop- 2-en-1-one은 화학식 2와 화학식 3, KOH, EtOH/water을 이용한 Claisen-Schmidt condensation 반응으로 얻어진다. 상기 R은 각각 독립적으로 알킬 또는 실릴로 이루어진 군중에서 선택된 어느 하나일 수 있다. 상기 알킬은 알킬 또는 시클로 알킬일 수 있고, 바람직하게는 methyl, benzyl, tetrahydropyranyl (THP), methoxymethyl (MOM), ethoxymethyl (EOM) 일 수 있으며, 상기 실릴은 t-buthyldimethylsilyl (TBDMS), trimethylsilyl (TMS) 일 수 있다.
화학식 5
Figure 112010038242431-pat00006
상기식에서 (E)-3-[2-methyoxy-4-(3-methylbut-2-enyloxyphenyl)-1-[4-hydroxyphenyl]prop- 2-en-1-one은 화학식 4의 탈보호기화 반응으로 얻어진다.
화학식 6
Figure 112010038242431-pat00007
상기식에서 Licochalcone A는 화학식 5에 물을 첨가한 혼합용매 시스템을 sealed tube 하에 반응시켜 얻어진다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
4-Hydroxy-2-methoxybenzaldehyde (화학식 1)으로부터 화학식 2의 합성방법
질소 분위기하에서, 2구 플라스크에 아세톤 (20mL)과 4-hydroxy-2-methoxy benzaldehyde (화학식 1; 3.08g, 20.22mmol), 무수 탄산칼륨 (5.59g, 40.44mmol), 3, 3-dimethylallyl bromide (3.92g, 26.28mmol)을 넣고 약 1시간 반 동안 가열하며 환류 교반하였다. 반응의 진척도를 TLC로 확인 후 실온으로 천천히 식히고 녹지않는 고체를 여과한 후 column chromatography (EtOAc:Hexane=1:15)로 분리하여 순수한 백색 고체인 목적화합물 2를 얻었다.
수율 : 3.34g, 75%
Rf 0.2 (EtOAc:Hexane=1:10); mp 48-50oC; 1H NMR (300MHz, CDCl3) d 10.25 (s, 1H, CHO), 7.78 (d, J=9Hz, 1H), 6.53 (dd, J=9Hz, 2Hz, 1H), 6.45 (d, J=2Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.57 (d, J=7Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.76 (s, 3H). 13C NMR (75MHz, CDCl3) d 188.0, 165.3, 163.3, 139.1, 130.5, 118.8, 118.6, 118.5, 106.2, 106.1, 98.5, 65.1, 55.5, 25.8, 18.3.
실시예 2
화학식 3의 합성방법
2구 플라스크에 질소 분위기 하에서, chloromethyl ethyl ether를 (2.04mL, 22.03mmol), 4-hydroxyacetophenone (2g, 14.68mmol), 무수 탄산칼륨 (3.04g, 22.02mmol)을 무수 아세톤 (20mL)에 녹인 용액에 천천히 적가한다. 실온에서 약 12시간 교반 후 녹지않는 고체를 여과후 용매를 감압하에 제거하고 반응 생성물을 column chromatography (EtOAc:Hexane=1:8)로 분리하여 노란색 액체인 목적 화합물 3을 얻었다.
수율 : 4.36g, 90%
Rf=0.4 (EtOAc:Hexane=1:5); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.91 (d, J=9Hz, 2H), 7.06 (d, J=9Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.71 (q, J=7Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.22 (t, J=7Hz, 3H). 13CNMR (75MHz, CDCl3) d 195.9, 160.7, 130.5, 129.9, 115.2, 92.3, 64.1, 25.9, 14.7. FT-IR (neat) 3500 (broad), 2978, 2932, 2901, 1680, 1601, 1580, 1508, 1538, 1273, 1111 cm-1. EI-MS m/z (intensity) 59.1 (100), 121 (61.1), 149 (19.9), 194.1 (23.3), 195.1 (2.9), 196.1 (0.3).
실시예 3
화학식 2로부터 화학식 4의 합성방법
화학식 2의 화합물 (680mg, 3.09mmol)을 methyl 4-ethoxymethoxyphenyl ketone (화학식 3; 899mg, 4.63mmol)과 EtOH (30mL)에 용해시킨다. 여기에 KOH (519mg, 9.27mmol)를 물 (3mL)에 녹여 천천히 넣은 준 후 상온에서 72시간 교반 시켜준다. 2N HCl 용액을 넣어 중화시킨 후 EtOAc 로 추출한다. 유기용매 층을 포화 NaHCO3로 씻어준 후 무수 NaSO4로 건조하고 여과 한다. 용매를 제거한 후 column chlomatography (EtOAc:Hexane=1:5)로 분리 하여 노란액체인 목적 화합물 4를 얻었다.
수율 : 882mg, 72%
Rf 0.1 (EtOAc:Hexane=1:5); 1H NMR (300MHz, CDCl3) d 8.02 (d, J=16Hz, 1H, H-b), 7.98 (d, J=8Hz, 2H), 7.55 (d, J=8Hz, 1H), 7.54 (d, J=16Hz, 1H, H-a), 7.09 (d, J=8Hz, 2H), 6.48 (m, 2H), 5.49 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.56 (d, J=7Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (q, J=8Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.25 (t, J=8Hz, 3H). 13C NMR (75MHz, CDCl3) d 189.2, 161.9, 160.5, 160.0, 139.6, 138.5, 132.3, 130.6, 130.3, 120.0, 119.0, 117.0, 115.5, 105.9, 99.0, 92.7, 64.9, 64.5, 55.5, 25.8, 18.2, 15.1. FT-IR (neat) 2974, 1653, 1597, 1167, 1111, 986 cm-1. EI-MS m/z (intensity) 121.0 (92.4), 307.1 (93.1), 366.2 (100), 396.2 (27.4), 397.2 (7.1), 398.2 (1.4).
실시예 4
화학식 4로부터 화학식 5의 합성방법
화학식 4의 화합물 (370mg, 0.934mmol)을 EtOH (10mL)에 용해한 후 3N HCl (3mL)를 넣고 12시간 실온에서 교반 시켜준다. 포화 NaHCO3 용액을 넣어 중화시킨 후 EtOAc 로 추출한다. 유기용매 층을 물과 brine으로 씻어준 후 무수 NaSO4로 건조하고 여과 한다. 용매를 제거한 후 column chlomatography (EtOAc:Hexane=1:2) 로 분리 하여 노란고체인 목적 화합물 5를 얻었다.
수율 : 221mg, 70%
Rf 0.3 (EtOAc:Hexane=1:2); mp 128~130℃; 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10.31 (bs, 1H, OH), 7.99 (d, J=8Hz, 2H), 7.92 (d, J=16Hz, 1H, H-b), 7.85 (d, J=8Hz, 1H), 7.70 (d, J=16Hz, 1H, H-a), 6.87 (d, J=8Hz, 2H), 6.60 (d, J=8Hz, 2H), 5.43 (m,1H), 4.60 (d, J=7Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.75 (s,3H), 1.73 (s, 3H). 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) d 186.9, 161.8, 161.6, 159.5, 137.3, 137.3, 130.6, 129.6, 129.3, 119.4, 118.9, 115.9, 115.1, 106.8, 98.8, 64.6, 55.7, 25.4, 18.1. FT-IR (KBr pellet) 3136, 3119, 3078, 2996, 2930, 2914, 1603, 1574, 1221, 1165, 1030 cm-1. EI-MS m/z (intensity) 121.0 (68.4), 207.0 (20.6), 307.1 (100), 338.1 (13.1), 339.1 (3.2), 340.1 (0.8).
실시예 5
화학식 5로부터 화학식 6의 합성방법
화학식 5의 화합물 (248mg, 0.734mmol)을 EtOH/Water (5mL, 4/1, v/v)에 용해한 후 sealed tube에 넣고 8시간 130oC에서 반응시킨다. 반응후 실온으로 냉각시키고 용매인 EtOH을 진공하에서 제거하고, methylene chloride로 추출한 후 유기용매 층을 brine으로 씻고 무수 NaSO4로 건조하여 여과 한다. 용매를 제거한 후 column chlomatography (EtOAc:Hexane=1:2) 로 분리하여 노란색 침상고체인 Licochalcone A (화합물 6)를 얻었다.
수율 : 203mg, 82%
Rf 0.2 (EtOAc:Hexane=1:2); mp 100oC; 1HNMR (300 MHz, CDCl3): d 8.03 (d, J=16Hz, 1H), 7.98 (d, J=9Hz, 2H), 7.60 (d, J=16Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.98 (d, J=9Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.19 (dd, J=18, 10Hz, 1H), 5.36 (d, J=18Hz, 1H), 5.32 (d, J=10Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.44 (s, 6H). 13C NMR (75MHz, CDCl3) d 191.9, 163.4, 161.3, 160.5, 149.0, 142.3, 132.0, 132.0, 131.5, 130.1, 128.3, 119.3, 116.4, 116.3, 115.7, 110.7, 100.8, 56.0, 41.0, 27.5, 27.5.

Claims (3)

  1. 화학식 1로 표시되는 4-hydroxy-2-methoxybenzaldehyde로부터 화학식 6으로 표시되는 Licochalcone A를 합성하는 방법에 있어서 화학식 2와 화학식 3의 Claisen-Schmidt condensation 반응으로 합성한 화학식 4로 표시되는 protected chalcone을 중간화합물로 거쳐 생성되는 것을 특징으로 하는 방법.
    화학식 1
    Figure 112012015521461-pat00019

    화학식 2
    Figure 112012015521461-pat00020

    화학식 3
    Figure 112012015521461-pat00021

    화학식 4
    Figure 112012015521461-pat00022

    화학식 6
    Figure 112012015521461-pat00023

    상기 화학식 3과 화학식 4에서,
    상기 R은 알킬, 시클로 알킬, benzyl, tetrahydropyranyl (THP), methoxymethyl (MOM), ethoxymethyl (EOM), t-buthyldimethylsilyl (TBDMS) 또는 trimethylsilyl (TMS) 일 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 6 화합물을 합성하는 방법에 있어서 상기 화학식 4와 3N HCl/EtOH을 이용한 탈보호기화 반응으로 화학식 5로 표시되는 chalcone ether 화합물을 중간화합물로 거쳐 생성되는 것을 특징으로 하는 방법.
    화학식 5
    Figure 112010038242431-pat00013
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 6 화합물을 합성하는 방법에 있어서 청구항 2 발명에 기재된 화학식 5에 물을 첨가한 혼합용매 시스템 (EtOH/Water, 4/1, v/v)에서 반응시키는 제조단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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