CN1283177A - 制备异丙基－甲基[2－(3－正丙氧基苯氧基)乙基]胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及合成异丙基－甲基[2－(3－正丙氧基苯氧基)乙基]胺的新方法。此外,本发明还涉及在所述新方法中的新中间体和任选的纯化步骤。另外,本发明还涉及制备含有异丙基－甲基[2－(3－正丙氧基苯氧基)乙基]胺的药物制剂的方法,和纯化的异丙基－甲基[2－(3－正丙氧基苯氧基)乙基」胺在药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及合成异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的新方法。此外，本发明还涉及在所述方法中的新中间体和任选的纯化步骤。另外，本发明还涉及制备含有异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的药物制剂的方法，和异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺在药物中的应用。
背景技术和现有技术
异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺是具有麻醉性质的化合物。其可作为局麻剂来治疗疼痛，包括局部疼痛、尤其是在完整皮肤上的局部疼痛。
WO9715548公开了制备异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的方法。所述方法包括下述两个反应步骤：用3-正丙氧基苯酚与1，2-二溴乙烷反应来生成1-(2-溴乙氧基)-3-正-丙氧基苯；将1-(2-溴乙氧基)-3-正丙氧基苯与N-甲基异丙胺在高压釜中反应。然后通过真空蒸馏将产物异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺进一步纯化。
发明简述
本发明的目的是提供新的适用于全规模(full scale)生产的制备异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的方法。
下述反应方案1描述了在以3-丙氧基苯酚作为原料制备异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的方法中的主要反应步骤。该原料以及所用反应物可通过本领域已知方法容易地获得。反应方案1步骤1
步骤2
步骤3X=卤素或磺酸酯步骤4
下文中公开了本发明改进方法的优点。
本发明的另一个目的是，提供使用对环境无害的试剂和溶剂的方法。对于制药工业内外的环保组织通常有意义的是，工业应当开发和使用对环境无害的方法。本发明方法不使用在现有技术方法中使用的诱变性烷化剂，例如1，2-二溴乙烷。因此，本发明的一个目的是，提供其中不使用1，2-二-溴乙烷的制备异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的方法。1，2-二溴乙烷是已知的诱变性化合物，因此应当尽可能限制使用它。在全规模生产中，尤其是这样。
本发明的另一个目的是，提供任选纯化异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺粗品的新方法。我们惊奇地发现，异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的一磷酸盐是晶体化合物。该任选的纯化步骤如反应方案2所示。反应方案2
在步骤1中，采用固-液相转移催化条件将3-丙氧基苯酚与碳酸亚乙酯反应。该反应优选在60-120℃长时间进行。该反应优选在有机溶剂例如非质子传递有机溶剂或二甲苯中进行。所述非质子传递有机溶剂的实例包括但不限于DMF、和1-甲基-2-吡咯烷酮。1-甲基-2-吡咯烷酮是优选的非质子传递有机溶剂。该反应任选地在无任何添加的有机溶剂存在下进行。碳酸亚乙酯的用量是1-4摩尔当量、优选为2-3摩尔当量。固-液相转移催化条件是用固体不溶碱和相转移催化剂产生的。碱和相转移催化剂的用量不关键，因此可依据本领域已知的操作而变。碱和相转移催化剂可以是能产生固-液相转移催化条件的本领域已知的所有适当碱和相转移催化剂。合适的碱的实例包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾。碳酸钾是优选的碱。合适的相转移催化剂的实例包括但不限于碘化四丁基铵、硫酸氢四丁基铵、和溴化四丁基铵。溴化四丁基铵是优选的相转移催化剂。
步骤1中使用的相转移催化剂可以用具有能在步骤1所用条件下起相转移催化剂作用的固有性质的化合物代替。这类化合物的实例包括但不限于聚乙二醇(PEG)例如PEG6000。
反应完全后，将该反应混合物冷却，用水稀释，并用合适的有机溶剂例如二甲苯或甲基叔丁基醚萃取。把有机相浓缩，通过蒸馏将2-(3-丙氧基苯氧基)乙醇粗产物纯化。
在步骤2中，将上述步骤1中生成的2-(3-丙氧基苯氧基)乙醇与适当试剂反应以生成式2化合物，
其中X是溴、氯、碘或磺酸酯基。磺酸酯的实例包括但不限于链烷磺酸酯和芳基磺酸酯，例如甲磺酸酯、乙磺酸酯、对甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯。优选的式2化合物是磺酸酯。能用于生成优选的式2化合物的试剂的实例包括但不限于甲磺酰氯、乙磺酰氯、对甲苯磺酰氯和对溴苯磺酰氯。
在步骤3中，在有机溶剂例如甲基叔丁基醚或甲苯中、在水存在下、将式2化合物与异丙胺反应。该反应在高温、优选60-110℃、和高压、优选1-10个大气压下进行长时间。应当加入过量例如2-6当量、优选3-4当量的异丙胺。任选地将另外的非亲核性碱例如碳酸钾或碳酸钠加到该反应混合物中。在该反应混合物中，水的存在量不关键，并且可任选地忽略。然后将该反应混合物冷却，在剧烈搅拌下加入酸的水溶液直至水相的pH达到3-5、优选3-3．5的恒定值为止。将水相分离，用甲基叔丁基醚或甲苯洗涤，然后无需任何纯化直接用于下一步反应。
在步骤4中，在披钯炭存在下、将上述步骤3中制得的异丙基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的酸性水溶液与甲醛反应。将该反应混合物在大气压或大气压以上的压力例如1-6巴压力下氢化数小时。甲醛的用量不关键，但是可以为1-10当量(按重量计)。披钯炭的用量为0．01-0．5摩尔当量、优选为0．05-0．2摩尔当量。然后将该反应混合物用碱例如氢氧化钠的水溶液处理至pH约为12，并用甲基叔丁基醚萃取。将有机相分离并蒸馏，获得了纯的异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺。
令人惊奇的是，通过将异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺转化成相应的一磷酸盐，我们已经能将异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺从步骤4的反应混合物中结晶出来。异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的一磷酸盐是晶体，并且是异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的稳定盐，因此具有有利性质。在制备异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的方法中引入结晶中间体是有利的。它在其中所有中间体都是浆状物的反应工序中引入了简单、方便、任选以及另外的纯化步骤。因此，可避免在现有技术方法中采用的消耗时间和能量的蒸馏操作。将异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的-磷酸盐结晶生成了可通过简单的碱化步骤转化成相应的异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的高纯度中间体。
在该任选的纯化步骤中，先分析异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺粗产物在乙酸乙酯中的含量，并调节至6-10ml乙酸乙酯／g上述步骤4制得的异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺粗产物。异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺在乙酸乙酯中的含量优选为7-9ml乙酸乙酯／g异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺。将甲醇和磷酸甲醇溶液加到该分析的异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺溶液中。磷酸的量应当为0．9-1．0摩尔当量、优选为0．95摩尔当量。应当将加到该分析溶液中的甲醇的总量调节至磷酸的用量。在异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺在甲醇和乙酸乙酯的混合物内的所得溶液中，磷酸的浓度应当为大约5-15％(按体积计)、优选为9-11％(按体积计)。收集沉淀出的盐，例如通过过滤或离心来收集，然后用乙酸乙酯洗涤。
然后将上述制得的异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的一磷酸盐与水混合，加入氢氧化钠水溶液将溶液pH调节至约11．5。加入甲基叔丁基醚或其它适当溶剂，分离这两相。将有机相用水洗涤，并浓缩，获得了纯的异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺。
通过上述步骤4制得的异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺粗产物的最后蒸馏步骤可用该任选的纯化步骤、即制备异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺一磷酸盐的步骤代替。在这种情况下，优选用乙酸乙酯代替甲基叔丁基醚来萃取含有异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺粗产物的碱性水相。然后可通过简单的碱化步骤将制得的异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺一磷酸盐转化成相应的异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺。本领域技术人员可容易地进行该操作。
用下述非限制性实施例来更详细地描述本发明。罗马数字参见反应方案1和2。
实施例
实施例12-(3-丙氧基苯氧基)乙醇(1)
将碳酸亚乙酯(20．7kg，234．8mol)、碳酸钾(17．9kg，126．7mol)、溴化四丁基铵(3．8kg，11．5mol)和1-甲基-2-吡咯烷酮(56．5L)加到3-丙氧基苯酚(17．9kg，117．4mol)中。将该混合物在约90℃加热约10小时，然后冷却至45℃，加入水(132L)，然后加入甲基叔丁基醚(82L)。分离各相，将有机相依次用0．5M盐酸水溶液和0．5M碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相减压浓缩，通过在150℃／0．95mbar下蒸馏把粗产物1纯化，获得了(17．9kg)产物1，为油状物，色谱纯度超过了97％。MS(EI)：196(34)，153(13)，152(7)，135(4)，111(67)，110(100)．1H NMR(200MHz)：δ71．5(t，1H)，6．5(m，3H)，4．0(m，2H)，3．9(m，4H)，2．5(s，1H)，1．79(m，2H)，1．0(t，3H)．13C NMR(50MHz)：δ160．4，159．8，129．9，107．2，106．7，101．6，69．5，69．2，61．4，22．6，10．5．甲磺酸3-丙氧基苯氧基乙酯(2)
将溶在甲基叔丁基醚(83L)和三乙胺(15．2L，108．1mol)中的产物1(17．9kg，91．0mol)与MsCl(7．7L，99．12mol)反应。把所得浆状物在室温放置约2小时，加入水，分离各相，将有机相用在下一步骤中。MS(EI)：274(55)，232(7)，195(1)，153(6)，135(16)，123(100)，110(66)，79(64)．异丙基[2-(3-丙氧基苯氧基)乙基]胺(3)
将碳酸钾(14．0kg，98．1mol)、异丙胺(36．2L，455．9mol)和水(31L)加到化合物2的溶液中。将该混合物在90℃加热16小时，同时将反应器密封以产生约2巴的压力。将该反应混合物冷却至室温，弃去水相，将有机相用水洗涤。然后将0．5M硫酸水溶液加到有机相中至pH约为3．5，分离各相。将水相用甲基叔丁基醚洗涤，并用在下一步骤中。MS(EI)：237(7)，222(34)，1944(1)，135(7)，85(80)，72(100)．1H NMR(200MHz)：δ7．1(m，1H)，6．5(m，3H)，4．1(t，2H)，3．9(t，2H)，3．0(t，2H)，2．9(m，2H)，1．9(m，2H)，1．6(m，1H)，1．0(d+t，9H)．13CNMR(50MHz)：δ160．4，160．1，129．8，107．0，106．6，101．5，69．5，67．6，48．5，46．5，23．0，22．6，10．5．异丙基-甲基[2-(3-丙氧基苯氧基)乙基]胺(4)
将10％的湿披钯炭(5．2kg，41．1％Pd／C)和37％的甲醛(20．3L，270．2mol)加到化合物3的酸性水溶液中。将该混合物在3巴压力下氢化约4小时。将该反应混合物用浓氢氧化钠溶液处理至pH约为12。滤除固体，把所得两相系统用乙酸乙酯萃取。分离各相，将有机相用水洗涤，然后浓缩。将该残余物在128-130℃／0．3mbar下蒸馏，获得了纯的异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺(18．1kg，72．1mol)。任选纯化异丙基-甲基[2-(3-丙氧基苯氧基)乙基]胺粗产物
将甲醇(9．6L)加到粗产物4(19．0kg，75．7mol)在乙酸乙酯中的溶液(8ml乙酸乙酯／g产物4)中，然后加入溶解在甲醇(19．2L)中的磷酸(4．85L，72．5mol)。然后通过过滤把所得异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺一磷酸盐的浆状物分离，将固体物质用乙酸乙酯洗涤。将色谱纯度超过99％的该湿产物(41．8kg，67．6mol，产率为89％)用在下一步骤中。熔点：131-134℃。磷酸含量是27．8％(重量百分比)，这相当于产物5与磷酸的摩尔比为1∶1(28．0％(重量百分比)理论值)。
将该湿产物(41．8kg，67．6mol)与纯化水(66L)混合，加入浓氢氧化钠溶液至pH约为11．5，把所得两相混合物用甲基叔丁基醚萃取。分离各相，将有机相用纯化水洗涤，然后减压浓缩。最后用薄膜蒸发器将剩余溶剂汽提出，获得了异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺(14．28kg，56．67mol)，为油状物，色谱纯度超过了99％。MS(EI)：251(10)，236(9)，86(100)．1H NMR(400MHz)：δ7．1(m，1H)，6．5(m，3H)，4．0(t，2H)，3．9(t，2H)，2．9(m，1H)，2．8(t，2H)，2．3(s，3H)，1．8(m，2H)，1．0(d+t，9H)．13C NMR(50MHz)：δ160．3，160．1，129．7，106．9，106．5，101．4，69．4，66．8，54．0，51．7，38．2，22．5，17．9，10．5．实测值％：C，71．5；H，10．3；N，5．7；O，12．5．计算值％：C，71．67；H，10．02；N，5．57；O，12．73．
Claims (19)
1．制备异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺的方法，其中所述方法包括下述反应步骤：步骤1
步骤2步骤3
X=卤素或磺酸酯步骤4
2．权利要求1的方法，其特征在于，在步骤1中使用固体不溶碱和相转移催化剂。
3．权利要求2的方法，其特征在于，所述碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、或碳酸氢钾。
4．权利要求2的方法，其特征在于，所述相转移催化剂是PEG6000、溴化四丁基铵、硫酸氢四丁基铵、或碘化四丁基铵。
5．权利要求1的方法，其特征在于，步骤1在非质子传递有机溶剂中进行。
6．权利要求5的方法，其特征在于，所述非质子传递有机溶剂是1-甲基-2-吡咯烷酮。
7．权利要求1的方法，其特征在于，X是溴、氯、碘、甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、或对溴苯磺酸酯基。
8．权利要求1的方法，其特征在于，步骤3在大气压以上的压力下进行。
9．权利要求1的方法，其特征在于，步骤3在1-10巴的压力下进行。
10．权利要求1的方法，其特征在于，步骤3在高温下进行。
11．权利要求1的方法，其特征在于，步骤3在60-110℃进行。
12．权利要求1的方法，其特征在于，步骤3在有另外的碱存在于反应混合物中的情况下进行。
13．权利要求1的方法，其特征在于，步骤3在作为溶剂的水存在下进行。
14．权利要求1的方法，其特征在于，步骤4中的金属催化剂是钯。
15．权利要求10的方法，其特征在于，所述钯是以炭作为载体。
16．权利要求1的方法，其特征在于，步骤4中的甲醛是以甲醛水溶液形式加入的。
17．异丙基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺。
18．含有异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺和可药用载体或稀释剂的药物制剂，其特征在于，所述异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺是依据权利要求1-16中任一项的方法制得的。
19．通过权利要求1-16中任一项的方法制得的异丙基-甲基[2-(3-正丙氧基苯氧基)乙基]胺。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |