SK8052000A3 - Process for the preparation of isopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyphenoxy)ethyl]amine - Google Patents

Process for the preparation of isopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyphenoxy)ethyl]amine Download PDF

Info

Publication number
SK8052000A3
SK8052000A3 SK805-2000A SK8052000A SK8052000A3 SK 8052000 A3 SK8052000 A3 SK 8052000A3 SK 8052000 A SK8052000 A SK 8052000A SK 8052000 A3 SK8052000 A3 SK 8052000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
propoxyphenoxy
ethyl
amine
carried out
isopropylmethyl
Prior art date
Application number
SK805-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulf Larsson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK8052000A3 publication Critical patent/SK8052000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nového spôsobu syntézy izopropylmetyl-[2-(3-npropoxyfenoxy)etyl]amínu. Okrem toho sa predložený vynález týka tiež nového medziproduktu a prípadne kroku čistenia v uvedenom spôsobe. Ďalej sa predložený vynález taktiež týka prípravy farmaceutického prípravku obsahujúceho izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín a použitia izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyljamínu v medicíne.
Doterajší stav techniky lzopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín je zlúčenina s anestetickými vlastnosťami. Je preto využiteľný ako topický lokálny anestetický prostriedok na liečenie bolesti, vrátane lokalizovanej bolesti, a predovšetkým na intaktnej pokožke.
WO 97/15548 opisuje spôsob prípravy izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyljamínu. Uvedený spôsob zahrňuje niekoľko reakčných krokov, vychádzajúc z reakcie 3-n-propoxyfenolu s 1,2-dibrómetánom za vzniku 1-(2-brómetoxy)-3-npropoxybenzénu. Ďalej sa 1-(2-brómetoxy)-3-n-propoxybenzén nechá reagovať s Nmetylizopropylamínom v autokláve. Produkt, izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyljamín, sa potom prečistí destiláciou vo vákuu.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nový spôsob prípravy izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)-etyl]amínu vhodného na priemyselnú výrobu.
Schéma 1, uvedená nižšie, opisuje hlavné reakčné korky pri výrobe izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)-etyl]amínu vychádzajúc z 3-propoxyfenoluVýchodiskový materiál ako aj použité reaktanty sú ľahko dostupné s použitím postupov, ktoré sú známe zo stavu techniky.
-2Schéma 1
Krokl
etylénkarbonát, katalýza fázového prechodu pevná látka-kvapalina >
Krok 2
(1) halogenačné alebo sulfonačné činidlo
X = halogén alebo sulfónanester
Krok 3
X = halogén alebo sulfónanester
Krok 4
(3) formaldehyd, H2 kovový katalyzátor
-------->
(4)
Výhody zlepšeného spôsobu podľa predloženého vynálezu sú opísané v nasledujúcich odstavcoch.
Predložený vynález sa ďalej tiež týka spôsobu využitia reakčných činidiel a rozpúšťadiel, ktoré sú priaznivé z hľadiska životného prostredia. Jestvuje tu všeobecný záujem zo strany environmentálnych skupín, a to ako z oblasti tak i mimo oblasti farmaceutického priemyslu, aby sa v priemysle vyvíjali a používali spôsoby, ktoré sú priaznivé z hľadiska životného prostredia. Spôsob podľa predloženého
-3vynálezu nevyužíva žiadne mutagénne alkylačné činidlá, ako je 1,2-dibrómetán, ktorý sa používa pri spôsoboch podľa doterajšieho stavu techniky. Jedným predmetom podľa predloženého vynálezu je teda poskytnúť spôsob prípravy izopropylmetyl-[2-(3n-propoxyfenoxy)etyl]amínu, pri ktorom je vylúčené použitie 1,2-dibrómetánu. 1,2Dibrómetán je známou mutagénnou zlúčeninou a preto potrebné, tam kde to je možné, obmedziť jej použitie. Toto platí predovšetkým pri priemyselnej výrobe.
Ďalej sa predložený vynález týka nového a prídavného prečistenia surového izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amínu. Prekvapujúco sme zistili, že monofosfátová soľ izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amínu je kryštalickou zlúčeninou. Krok prídavného prečistenia je znázornený na schéme 2.
Schéma2
V kroku 1 sa 3-propoxyfenol nechá reagovať s etylénkarbonátom s použitím podmienok katalyzátora fázového prechodu pevná látka-kvapalina. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako je aprotické organické rozpúšťadlo alebo xylén. Príklady takýchto organických rozpúšťadiel zahrňujú, ale nie sú na ne obmedzené, DMF a 1-metyl-2-pyrolidinón. 1 -Metyl-2-pyrolidinón je výhodným aprotickým organickým rozpúšťadlom. Reakcia sa prípadne uskutočňuje bez pridania organického rozpúšťadla. Množstvo použitého etylénkarbonátu je 1 až 4 ekvivalenty, výhodne 2 až 3 ekvivalenty. Podmienky katalyzátora fázového prechodu pevná látkakvapalina sa vytvoria s použitím pevnej, nerozpustnej zásady a katalyzátora fázového prechodu. Množstvo zásady a katalyzátora fázového prechodu nie je kritické a môže sa preto meniť v závislosti od spôsobov známych zo stavu techniky. Zásadou a katalyzátorom fázového prechodu môže byť akákoľvek vhodná zásada a katalyzátor fázového prechodu známy z doterajšieho stavu techniky na vytvorenie
-4podmienok katalyzátora fázového prechodu pevná látka-kvapalina. Príklady vhodnej zásady zahrňujú, ale nie sú obmedzené na, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan draselný. Uhličitan draselný je výhodnou zásadou. Príklady vhodného katalyzátora zahrňujú, ale nie sú obmedzené na, tetrabutylamóniumjodid, tetrabutylamóniumhydrogensíran a tetrabutylamóniumbromid. Tetrabutylamóniumbromid je výhodným katalyzátorom fázového prechodu.
Katalyzátor fázového prechodu použitý v korku 1 sa môže nahradiť zlúčeninou, ktorá má vnútorné vlastnosti pôsobiť ako katalyzátor fázového prechodu pri podmienkach použitých v kroku 1. Príklady takýchto zlúčenín zahrňujú, ale nie sú obmedzené na, polyetylénglykol (PEG), napríklad PEG 6000.
Po ukončení reakcie sa reakčná zmes ochladí, zriedi vodou a extrahuje vhodným organickým rozpúšťadlom, ako je xylén alebo metyl-terc-butyléter. Organická fáza sa zahustí a surový 2-(3-propoxyfenoxy)etanol sa prečistí pomocou destilácie.
V kroku 2 sa 2-(3-propoxyfenoxy)etanol, pripravený vkrokul, nechá ďalej reagovať s reakčným činidlom za vzniku zlúčeniny vzorca 2, (2) kde X znamená bróm, chlór, jód alebo sulfónan-esterovú skupinu. Príklady sulfónanesterov zahrňujú, ale nie sú obmedzené na, alkán- a arylsulfónan-estery, napríklad metánsuifónan, etánsulfónan p-toluénsulfónan, p-brómfenylsulfónan. Výhodnými zlúčeninami vzorca 2 sú sulfónan-estery. Príklady vhodných reakčných činidiel schopných vytvárať výhodné zlúčeniny vzorca 2 zahrňujú, ale nie sú obmedzené na, metánsulfonychlorid, etánsulfonylchlorid, p-toluénsulfonylchlorid a p-brómsulfonylchlorid.
V kroku 3 sa zlúčenina vzorca 2 v organickom rozpúšťadle, ako je metyl-tercbutyléter alebo toluén, nechá ďalej reagovať s izopropylaminom v prítomnosti vody. Reakcia sa uskutočňuje pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote 60 až 110 °C, počas predĺženého časového obdobia a pri zvýšenom tlaku, výhodne pri tlaku 1 až 10 atmosfér. Izopropylamin je potrebné pridať v nadbytku, a to 2 až 6 ekvivalentov,
-5výhodne 3 až 4 ekvivalenty. Prípadne sa ku reakčnej zmesi môže pridať pomocná nenukleofilná zásada, ako je uhličitan draselný alebo uhličitan sodný. Množstvo vody prítomné v reakčnej zmesi nie je kritické a môže sa prípadne vynechať. Reakčná zmes sa potom ochladí a za intenzívneho miešania sa pridá vodná kyselina, pokým pH vodnej fázy nedosiahne konštantnú hodnotu 3 až 5, výhodne 3 až 3,5. Vodná fáza sa oddelí, premyje metyl-terc-butyléterom alebo toluénom a potom sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom kroku.
V kroku 4 sa kyslý vodný roztok izopropyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amínu, pripravený v kroku 3, nechá reagovať s formaldehydom v prítomnosti paládia na aktívnom uhlí. Reakčná zmes sa hydrogenuje pri atmosférickom alebo vyššom tlaku, ako je 1 až 6 bar, počas niekoľkých hodín. Množstvo formaldehydu nie je kritické, ale môže sa pohybovať medzi 1 až 10 ekvivalentov hmotnostných. Použité množstvo paládia na aktívnom uhlí predstavuje 0,01 až 0,5 molárnych ekvivalentov, výhodne 0,05 až 0,2. Reakčná zmes sa potom spracuje s vodnou zásadou, ako je hydroxid sodný, na pH približne 12 a extrahuje sa s metyl-terc-butyléterom. Organická fáza sa oddelí a destilácia poskytne čistý izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)-etyl]amín.
Prekvapujúco sme zistili, že je možné kryštalizovať ízopropylmetyl-[2-(3-npropoxyfenoxy)etyl]amín z reakčnej zmesi v kroku 4, jeho konverziou na zodpovedajúcu monofosfátovú soľ. Monofosfátová soľ izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amínu je kryštalická a stabilná soľ izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)-etyl]amínu a preto má výhodné vlastnosti. Zavedenie kryštalického medziproduktu v procese prípravy izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amínu je výhodné. Zavádza sa jednoduchý a pohodlný voliteľný a prídavný krok čistenia v slede reakcií, kde všetky medziprodukty sú vo forme sirupov. Týmto je možné vylúčiť destiláciu, vyžadujúcu čas a energetické náklady, ktorá sa používa pri postupoch podľa doterajšieho stavu techniky. Kryštalizácia monofosfátovej soli izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amínu poskytne medziprodukt s vysokou čistotou, ktorý sa môže ďalej konvertovať na zodpovedajúci izopropylmetyl-[2-(3-npropoxyfenoxy)etyl]aminu jednoduchým alkalizačným krokom.
V prípadnom kroku čistenia sa obsah surového izopropylmetyl-[2-(3-npropoxyfenoxy)etyl]amínu v etylacetáte najskôr zhodnotí adjustuje na 6 až 10 ml etyl acetátu na gram surového izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amínu, ktorý sa pripravil v kroku 4 uvedenom vyššie. Obsah izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyljamínu v etylacetáte je výhodne 7 až 9 ml etylacetátu na gram izopropylmetyl-[2(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amínu. Na zhodnotenie roztoku izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amínu sa pridá metanol a roztok kyseliny fosforečnej vmetanole. Množstvo kyseliny fosforečnej by sa malo pohybovať okolo 0,9 až 1,0 molárnych ekvivalentov, výhodne 0,95 molárnych ekvivalentov. Celkové množstvo metanolu pridaného ku zhodnotenému roztoku by sa malo adjustovať ku množstvu použitej kyseliny fosforečnej. Koncentrácia kyseliny fosforečnej vo výslednom roztoku izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amínu v zmesi metanolu a etylacetátu by sa mala pohybovať okolo 5 až 15 % objemových, výhodne 9 až 11 % objemových. Vyzrážaná soľ sa zachytí, napríklad filtráciou alebo centrifúgovaním, a potom sa premyje s etylacetátom.
Monofosfátová soľ izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amínu, pripravená vyššie, sa potom zmieša s vodou a pridá sa vodný roztok hydroxidu sodného až po hodnotu pH približne 11,5. Pridá sa metyl-terc-butyléter alebo iné vhodné rozpúšťadlo a dve fázy sa oddelia. Organická fáza sa premyje s vodou a zahustí sa, čím sa získa čistý izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín.
Konečná destilácia surového izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amínu, pripraveného v kroku 4 uvedenom vyššie, sa môže nahradiť prípadným krokom čistenia, t.j. prípravou monofosfátovej soli izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amínu. Pri týchto podmienkach sa alkalická vodná fáza obsahujúca surový izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín bude prípadne namiesto s metylterc-butyléterom extrahovať s etylacetátom. Pripravená monofosfátová soľ izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amínu sa potom môže konvertovať na zodpovedajúci izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín jednoduchým alkalizačným krokom. Uskutočnenie postupu je pre odborníkov jednoduché.
Predložený vynález je podrobnejšie opísaný v nasledujúcich príkladoch, ktoré však v ničom neobmedzujú. Rímske číslice sa vzťahujú na schému 1 a 2.
-7Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2- (3-Propoxyfenoxy)etanol (1)
K 3-propoxyfenolu (17,9 kg, 117,4 mol) sa pridal etylénkarbonát (20,7 kg,
234.8 mol), K2CO3 (17,9 kg, 126,7 mol), tetrabutylamóniumbromid (3,8 kg, 11,5 mol) a 1-metyl-2-pyrolidón (56,5 I). Zmes sa zahrievala pri teplote 90 °C počas približne 10 hodín , potom sa ochladila na 45 °C, pričom sa pridala voda (132 I) a následne metyl-terc-butyléter (82 I). Fázy sa oddelili a organická fáza sa premyla s 0,5 M HCI (vodná) a následne s NaHCO3 (vodný). Organická fáza sa zahustila pri zníženom tlaku a surový 1 sa prečistil pomocou destilácie, 150 °C/0,95 mbar, čím sa získal 1 (17,9 kg) vo forme oleja s chromatografickou čistotou nad 97 %.
MS (El): 196 (34), 153 (13), 152 (7), 135 (4), 111 (67), 110 (100).
’H NMR (200 MHz): δ 7,15 (t, 1H), 6,5 (m, 3H), 4,0 (m, 2H), 3,9 (m, 4H), 2,5 (s, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,0 (t, 3H).
13C NMR (50 MHz): δ 160,4, 159,8, 129,9, 107,2, 106,7, 101,6, 69,5, 69,2,
31,4, 22,6,10,5.
3- Propoxyfenoxyetylester kyseliny metánsulfónovej (2) (17,9 kg, 91,0 mol) rozpustený v metyl-terc-butylétere (83 ml) a trietylamín (15,21,108,1 mol) sa nechali reagovať s MsCI (7,71, 99,12 mol). Výsledná suspenzia sa nechala stáť pri teplote prostredia počas približne 2 hodín, pridala sa voda a fázy sa oddelili a organická fáza sa použila v nasledujúcom kroku.
MS (El): 274 (55), 232 (7),195 (1), 153 (6), 135 (16), 123 (100), 110 (66), 79 (64). lzopropyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín (3)
K roztoku 2 sa pridal K2CO3 (14,0 kg, 98,1 mol), izopropylamín (36,2 I,
455.9 mol) a voda (31 I). Zmes sa zahrievala pri teplote 90 °C počas 16 hodín pri pevne utesnenom reaktore, čím sa dosiahol tlak približne 2 bar. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu prostredia, vodná fáza sa odstránila a organická fáza sa premyla s vodou. K organickej fáze sa potom pridalo 0,5 M H2SO4 (vodná) do hodnoty pH približne 3 až 5 a fázy sa oddelili. Vodná fáza sa premyla s metyl-terc-butyléterom a použila sa v nasledujúcom kroku.
MS (El): 237 (7), 222 (34), 194 (1), 135 (7), 85 (80), 72 (100).
1H NMR (200 MHz): δ 7,1 (m, 1H), 6,5 (m, 3H). 4,1 (t, 2H), 3,9 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 2,9 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,6 (m, 1 H), 1,0 (d +1, 9H).
13C NMR (50 MHz): δ 160,4, 160,1, 129,8, 107,0, 106,6, 101,5, 69,5, 67,6,
48,5, 46,5, 23,0, 22,6, 10,5.
lzopropylmetyl-[2-(3-propoxyfenoxy)etyl]amín (4)
Ku kyslému vodnému roztoku 3 sa pridalo vlhké paládium na aktívnom uhlí (5,2 kg, 41,1%, Pd/C) a 37% formaldehydu (20,31, 270,2 mol). Zmes sa hydrogenovala pri tlaku 3 bar počas približne 4 hodín. Reakčná zmes sa spracovala s koncentrovaným NaOH po hodnotu pH približne 12. Pevné podiely sa odfiltrovali a výsledný dvojfázový systém sa extrahoval s EtOAc. Fázy sa oddelili a organická fáza sa premyla s vodou a potom sa zahustila. Zvyšok sa destiloval pri teplote 128 až 130°C/0,3 mbar, čím sa získal čistý izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín (18,1 kg, 72,1 mol).
Prípadné prečistenie izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amínu
K roztoku surového 4 (19,0 kg, 75,7 mol) vetylacetáte (8 ml etylacetátu na gram 4) sa v priebehu 3 hodín pri teplote prostredia pridal MeOH (9,6 I) a následne H3PO4 (4,85 I, 72,5 mol) rozpustenej v MeOH (19,2 I) Výsledná suspenzia monofosfátovej soli izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amínu sa potom izolovala filtráciou a pevný materiál sa premyl s EtOAc. Vlhký produkt (41,8 kg, 67,6 mol, výťažok 89 %), ktorý vykazoval chromatografickú čistotu nad 99 % sa bez ďalšej úpravy použil v nasledujúcom kroku.
Teplota topenia 131 až 134 °C.
Obsah H3PO4 predstavoval 27,8 % (hmot./hmot.), čo zodpovedá molárnemu pomeru 1 :1 medzi 5 a H3PO4 (28,0 % hmot./hmot. teoretickej hodnoty).
Vlhký produkt (41,8 kg, 67,6 mol) sa zmiešal a destilovanou vodou (66 I) a pridal sa koncentrovaný NaOH po hodnotu pH približne 11,5 a výsledná dvojfázová zmes sa extrahovala s metyl-terc-butyléterom. Fázy sa oddelili, organická fáza sa premyla s destilovanou vodou a potom sa zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšné rozpúšťadlá sa napokon odstripovali s použitím odpaľovača s tenkou vrstvou, čím sa
-9získal izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amín (14,28 kg, 56,67 mol) vo forme oleja, ktorý vykazoval chromatografickú čistotu nad 99 %.
MS (El): 251 (10), 236 (9), 86 (100).
1H NMR (400 MHz): δ 7,1 (m, 1H), 6,5 (m, 3H), 4,0 (t, 2H), 3,9 (t, 2H), 2,9 (m, 1 H), 2,8 (t, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,0 (d +1, 9H).
13C NMR (50 MHz): δ 160,3, 160,1, 129,7, 106,9, 106,5, 101,4, 69,4, 66,8, 54,0, 51,7, 38,2, 22,5, 17,9, 10,5.
Nájdené: C, 71,5; H, 10,3; N, 5,7; 0,12,5.
Vypočítané: C, 71,67; H, 10,02; N, 5,57; 0,12,73.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy izopropylmetyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)etyl]amínu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje nasledujúce kroky
    Krok 1 etylénkarbonát, katalýza fázového prechodu pevná látka-kvapalina
    ------------>
    Krok 2 (1)
    OH halogenačné alebo sulfonačné činidlo (2)
    X = halogén alebo sulfónanester
    Krok 3
    X = halogén alebo sulfónanester formaldehyd, H2 kovový katalyzátor
    ----------->
    (4)
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v kroku 1 sa použije pevná nerozpustná zásada a katalyzátor fázového prechodu.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zásadou je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný alebo hydrogénuhličitan draselný.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že katalyzátorom fázového prechodu je PEG 6000, tetrabutylamóniumbromid, tetrabutylamóniumhydrogensíran alebo tetrabutylamóniumjodid.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že krok 1 sa uskutočňuje v aprotickom organickom rozpúšťadle.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že aprotickým organickým rozpúšťadlom je 1-metyl-2-pyrolidinón.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že X znamená bróm, chlór, jód, metansulfonátová, p-toluénsulfonátová alebo p-brómfenylsulfonátová skupina.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že krok 3 sa uskutočňuje pri tlaku vyššom ako je atmosférický tlak.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že krok 3 sa uskutočňuje pri tlaku medzi 1 až 10 bar.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že krok 3 sa uskutočňuje pri zvýšenej teplote.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že krok 3 sa uskutočňuje pri teplote 60 až 110 °C.
  12. 12. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že krok 3 sa uskutočňuje s prídavnou zásadou prítomnou v reakčnej zmesi.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že krok 3 sa uskutočňuje v prítomnosti vody ako rozpúšťadla.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že kovovým katalyzátorom v kroku 4 je paládium.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že paládium je nanesené na aktívnom uhlí.
  16. 16. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že formaldehyd v kroku 4 pridáva vo forme vodného roztoku formaldehydu.
  17. 17. lzopropyl-[2-(3-propoxyfenoxy)etyl]amín.
SK805-2000A 1997-12-22 1998-12-15 Process for the preparation of isopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyphenoxy)ethyl]amine SK8052000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9704834A SE9704834D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 New process
PCT/SE1998/002315 WO1999032430A1 (en) 1997-12-22 1998-12-15 Process for the preparation of isopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyphenoxy)ethyl]amine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8052000A3 true SK8052000A3 (en) 2001-02-12

Family

ID=20409537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK805-2000A SK8052000A3 (en) 1997-12-22 1998-12-15 Process for the preparation of isopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyphenoxy)ethyl]amine

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1045826A1 (sk)
JP (1) JP2001526253A (sk)
KR (1) KR20010024790A (sk)
CN (1) CN1283177A (sk)
AR (1) AR017198A1 (sk)
AU (1) AU1989199A (sk)
BR (1) BR9814377A (sk)
CA (1) CA2314988A1 (sk)
EE (1) EE200000369A (sk)
HU (1) HUP0100616A2 (sk)
ID (1) ID27591A (sk)
IL (1) IL136825A0 (sk)
IS (1) IS5523A (sk)
NO (1) NO20002944L (sk)
PL (1) PL341438A1 (sk)
SE (1) SE9704834D0 (sk)
SK (1) SK8052000A3 (sk)
TR (1) TR200001976T2 (sk)
TW (1) TW436474B (sk)
WO (1) WO1999032430A1 (sk)
ZA (1) ZA9811238B (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2714639A1 (en) * 2011-05-26 2014-04-09 Solvay Specialty Polymers Italy S.p.A. Hydro-fluorocompounds
JP6247992B2 (ja) * 2014-04-17 2017-12-13 株式会社ダイセル ハロゲン化合物の製造方法
JP6635999B2 (ja) * 2017-10-13 2020-01-29 株式会社ダイセル カリウム塩の製造方法、及びカリウム塩

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL90704A (en) * 1989-06-21 1994-10-07 Makhteshim Chem Works Ltd Method for the preparation of N-N-) 2,4,6-trichlorophenoxy (environmentally reliable ethylene)
AR004691A1 (es) * 1995-10-27 1999-03-10 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de [3-alcoxi-fenoxi-)-etil]-dialquilamina, una composicion farmaceutica que los comprende, su uso como anestesicos locales y unprocedimiento para su preparacion

Also Published As

Publication number Publication date
BR9814377A (pt) 2000-10-10
KR20010024790A (ko) 2001-03-26
NO20002944D0 (no) 2000-06-08
TW436474B (en) 2001-05-28
EE200000369A (et) 2001-12-17
PL341438A1 (en) 2001-04-09
ZA9811238B (en) 1999-06-22
IS5523A (is) 2000-06-07
NO20002944L (no) 2000-06-08
SE9704834D0 (sv) 1997-12-22
AR017198A1 (es) 2001-08-22
CA2314988A1 (en) 1999-07-01
TR200001976T2 (tr) 2000-11-21
IL136825A0 (en) 2001-06-14
ID27591A (id) 2001-04-12
JP2001526253A (ja) 2001-12-18
HUP0100616A2 (hu) 2002-05-29
EP1045826A1 (en) 2000-10-25
CN1283177A (zh) 2001-02-07
WO1999032430A1 (en) 1999-07-01
AU1989199A (en) 1999-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8759525B2 (en) Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
PL190861B1 (pl) Sposób przemysłowego wytwarzania podstawionego perhydroizoindolu
WO2011101864A1 (en) Novel process for the synthesis of phenoxyethyl derivatives
US7041823B2 (en) Process for preparing 9-[4-acetoxy-3-(acetoxymethyl)but-1-yl]-2-aminopurine
JP2015042683A (ja) ビフェニルイミダゾール化合物の調製方法
SK8052000A3 (en) Process for the preparation of isopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyphenoxy)ethyl]amine
WO2002018455A1 (en) Resins having vinyl ether linker for the solid phase organic synthesis
EP0683165A2 (en) A process for the preparation of N-alkyl-N-pyridinyl-1H-indol-1-amines
KR20230165773A (ko) Cyp11a1 억제제 및 그의 중간체의 제조 방법
US7196197B2 (en) Process for the preparation of Flecainide, its pharmaceutically acceptable salts and important intermediates thereof
AU647562B2 (en) Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents
JPS5980685A (ja) Ｎ−低級アルカノイルグアニン誘導体およびそれを用いる方法
CN114072386A (zh) 制备用于合成艾曲波帕或其盐的关键中间体的改进方法
KR102441327B1 (ko) 다이아미노피리미딘 유도체 또는 이의 산부가염의 신규의 제조방법
CZ20002311A3 (cs) Způsob přípravy isopropyl-methyl-[2-(3-npropoxyfenoxy)ethyl]aminu
CN112979643B (zh) 3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
MXPA00006129A (en) Process for the preparation of isopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyphenoxy)ethyl]amine
KR100856133B1 (ko) 아토르바스타틴의 개선된 제조방법
CN115260011A (zh) 一种氟代二醚的制备方法
CN117362186A (zh) 一种芳香族化合物硝化的方法、硝基苯类化合物及制备硝基苯胺类化合物的方法
CN117088829A (zh) 1-异丙基-4-(对甲氧基苯基)哌嗪或其氢卤酸盐的合成方法
CN116655520A (zh) 6，6-二甲基-3-氮杂[3.1.0]己烷-2-羧酸类衍生物的制备方法
EP0976731B1 (en) Process for producing 5-methylindolines
CN116425671A (zh) 一种2-氯-4-(三氟甲基)吡啶的合成方法
US20030060637A1 (en) Cyclic aniline sulfide and process for preparing the same