CZ20002311A3 - Způsob přípravy isopropyl-methyl-[2-(3-npropoxyfenoxy)ethyl]aminu - Google Patents

Abstract

Řešení se týká nového způsobu syntézy isopropylmethyl-[2- (3-n-propoxyfenoxy)ethyl]aminu, nového meziproduktu a případného kroku čištění v novém způsobu, dále výroby farmaceutického prostředku obsahujícího isopropylmethyl-[2- (3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin a použití čištěného isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]aminu v lékařství.

Description

Způsob přípravy isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy) ethyl]aminu

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nového způsobu syntézy isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]aminu. Navíc se předložený vynález také týká nového meziproduktu a případného kroku čištění v uvedeném způsobu. Dále se předložený vynález také týká výroby farmaceutického prostředku obsahuj ícího isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin a použití isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]aminu v lékařství.

Dosavadní stav techniky

Isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin je sloučenina s anestetickými vlastnostmi. Je užitečná jako lokální povrchové anestetikum pro léčbu bolesti, včetně lokalizované bolesti, obzvláště na nepoškozené kůži.

WO 97/15548 zveřejňuje způsob přípravy isopropylmethyl- [2- (3-n-propoxyfenoxy) ethyl] aminu. Uvedený způsob zahrnuje skupinu reakčních kroků počínajících reakcí 3-n-propoxyfenolu s 1,2-dibrome.thanem, což vede ke vzniku 1-(2-bromethoxy)-3-n-propoxybenzenu. Dále se 1-(2-bromethoxy)-3-n-propoxybenzen nechá v autoklávu reagovat s N-methylisopropylaminem. Produkt, isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin, se poté dále čistí destilací ve vakuu.

Podstata vynálezu

-2• · · · · « » · · · · ·

9·· · · · · • ······· · ··· • · · · » < • · · * f, · ·

Předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí nového způsobu přípravy isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]aminu vhodného pro výrobu ve velkém.

Schéma 1 uvedené níže popisuje hlavní reakční kroky při výrobě isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]aminu vycházející z 3-propoxyfenolu. Výchozí materiál, stejně jako použitá reagencia, jsou snadno dostupné pomocí způsobů v oboru dobře známých.

Schéma 1

Krok 1

Ethylenkarbonat, přenosová katalýza tuhá-kapalná fáze

Krok 2

(D

Halogenační nebo sulfonační činidlo

(D

(2)

X je halogen nebo ester kyseliny sulfonové

Krok 3

Isopropylamin

(2)

X je halogen nebo ester kyseliny sulfonové (3)

-3Krok 4

Formaldehyd, H₂ kovový katalyzátor

Výhody zlepšeného způsobu podle předloženého vynálezu jsou zveřejněny v následujících odstavcích.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí způsobu využívajícího činidel a rozpouštědel, která jsou šetrná k životnímu prostředí. Existuje obecný zájem na straně skupin ochránců životního prostředí, jak uvnitř, tak vně farmaceutického průmyslu, aby tento průmysl vyvinul a používal způsoby šetrné k životnímu prostředí. Způsob podle předloženého vynálezu nevyužívá žádná mutagenní alkylační činidla, jako je 1,2-dibromethan, který se používá ve způsobech podle dosavadního stavu techniky. Jedním z předmětů předloženého vynálezu je tedy poskytnutí způsobu výroby isopropylmethyl-[2-(3-a-propoxyfenoxy)ethyl]aminu, ve které se 1,2-dibromethan nevyužívá. 1,2-Dibromethan je známou mutagenní sloučeninou a jeho použití by tedy, pokud je to možné, mělo být omezeno. To platí zvláště pro výrobu ve velkém.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí nového a případného čištění surového isopropylmethyl- [2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]aminu. Původci překvapivě zjistili, že monofosfatová sůl isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]aminu je krystalická sloučenina. Případný krok čištění je ukázán ve schématu 2.

♦ *» 0 * * · · · · ·«« 4 · 0 · » » · « • · · « 4 · · · « « · · • « ···» «* · ··· O « · « · ··· · · · 9 9 9 9 ·· '4 * · * · «Η» « <Schéma 2

H₃PO₄

V kroku 1 se nechá reagovat 3-propoxyfenol s ethylenkarbonatem za použití podmínek přenosové katalýzy tuhá-kapalná fáze. Reakce se výhodně provádí při teplotě 60 až 120 °C po prodlouženou dobu. Reakce se výhodně provádí v organickém rozpouštědle, jako je aprotické organické rozpouštědlo nebo xylen. Příklady takových aprotických organických rozpouštědel zahrnují DMF a l-methyl-2-pyrrolidinon, výčet tím však není omezen. 1-Methyl-2-pyrrolidinon je výhodným aprotickým organickým rozpouštědlem. Případně se reakce provádí bez jakéhokoli dalšího organického rozpouštědla. Použité množství ethylenkarbonatu je 1 až 4 molární ekvivalenty, výhodně 2 až 3 ekvivalenty. Podmínky přenosové katalýzy tuhá-kapalná fáze se vytvoří za použití tuhé, nerozpustné báze a přenosového katalyzátoru. Množství báze a přenosového katalyzátoru není rozhodující a může tudíž být měněno podle postupů známých v oboru. Báze a přenosový katalyzátor může být jakákoli vhodná báze a přenosový katalyzátor známý v oboru k vytvoření podmínek přenosové katalýzy tuhá-kapalná fáze. Příklady vhodných bází zahrnují uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan draselný, výčet tím však není omezen. Výhodnou bází je uhličitan draselný. Příklady vhodných přenosových

-5* 4 4

4 4 · ·

4 · 4 · · » 494444 · 4

4 · 4 4

4 φ 4 4 • 4

9 9 « 9 4

4 4 4 4 9

44444 44 4 #944 • 4 4 4 4 4 katalyzátorů zahrnují tetrabutylamoniumjodid, tetrabutylamoniumhydrogensulfat a tetrabutylamoniumbromid, výčet tím však není omezen. Výhodným přenosovým katalyzátorem je tetrabutylamoniumbromid.

Přenosový katalyzátor použitý v kroku 1 může být nahrazen sloučeninou, která má vnitřní schopnost fungovat jako přenosové katalyzátory za podmínek použitých v kroku 1. Příklady takových sloučenin zahrnují polyethylenglykol (PEG), např. PEG 6000, výčet tím však není omezen.

Po dokončené reakci se reakční směs ochladí, naředí vodou a extrahuje se pomocí vhodného organického rozpouštědla, jako je xylen nebo methyl-terc.-butylether. Organická fáze ,se odpaří a surový 2- (3-propoxyfenoxy) ethanol se vyčistí pomocí destilace.

V kroku 2 se 2-(3-propoxyfenoxy)ethanol vytvořený v kroku 1 uvedeném výše dále nechá reagovat s vhodným činidlem k vytyoření sloučeniny obecného vzorce 2

(2) ve kterém

X je brom, chlor, jod nebo skupina esteru kyseliny sulfonové.

Příklady esterů kyseliny sulfonové zahrnují ester kyseliny alkan- a arylsulfonové, např. methansulfonat, ethansulfonat, p-toluensulfonat a p-bromfenylsulfonat,

-69 9 D 4 4 9 4 · • · · » 4 4

Φ ·····« 9 4

4 9 4 4

9 49

4 94 4 4

4 9 9 9 4

4 4 <9 4 9

44994 49 4

9 4 9 9

9 4 4 · * výčet tím však není omezen. Výhodnými sloučeninami obecného vzorce 2 jsou estery kyseliny sulfonové. Příklady činidel schopných tvorby výhodných sloučenin obecného vzorce 2 zahrnují methylsulfonylchlorid, ethansulfonylchlorid, ptoluensulfonylchlorid a p-brom-sulfonylchlorid, výčet tím však není omezen.

V kroku 3 se sloučenina obecného vzorce 2 v organickém rozpouštědle, jako je methyl-terc.-butylether nebo toluen, nechá dále za přítomnosti vody reagovat s isopropylaminem. Reakce se provádí za zvýšené teploty, výhodně od 60 do 110 °C, po prodlouženou dobu a za zvýšeného tlaku, výhodně od 101,3 kPa do 1,013 MPa. Isopropylamin by se měl přidat v přebytku, jako jsou 2 až 6 ekvivalentů, výhodně 3 až 4 ekvivalenty. K reakční směsi může být případně přidána nenukleofilní báze, jako je uhličitan draselný nebo sodný. Množství vody přítomné v reakční směsi není podstatné a může se případně vynechat. Reakční směs se poté ochladí a za silného míchání se přidává vodná kyselina, dokud hodnota pH vodné fáze nedosáhne konstantní hodnoty od 3 do 5, výhodně od 3 do 3,5. Vodná fáze se oddělí, promyje methylterc . -butyl-etherem nebo toluenem a poté se použije v následném kroku bez jakéhokoli dalšího čištění.

V kroku 4 se kyselý vodný roztok isopropyl-[2-(3-propoxyfenoxy)ethyl]aminu připravený v kroku 3 uvedeném výše nechá reagovat s formaldehydem za přítomnosti palladia na aktivním uhlí. Reakční směs se hydrogenuje několik hodin za tlaku rovného atmosférickému nebo vyššího, jako je 100 až 600 kPa. Množství formaldehydu neni rozhodující, ale může být mezi 1 až 10 ekvivalenty hmotnostními. Použité množství palladia na uhlí je 0,01 až 0,5 molárního ekvivalentu, výhodně 0,05 až 0,2. Reakční směs se poté φ · < ·» ·· · · «· φ · · · » · · # · · * • · · · ·φφ· · ♦ » · • Φ I··» Φ · φ Φ·* · · · φ φ

-7- ·φφφφ··φ·φ <» · ·*#· · · ·# vystaví působení vodné báze, jako je hydroxid sodný, aby se hodnota pH upravila přibližně na 12 a extrahuje se methylterc.-butyletherem. Organická fáze se oddělí a destilací se získá čistý isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy) ethyl]amin.

Původci byli překvapivě schopni krystalovat isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin z reakční směsi v kroku 4 jeho převedením na odpovídající monofosfatovou sůl. Monofosfatová sůl isopropylmethyl-[2-(3-npropoxyfenoxy) ethyl] aminu je krystalická a stabilní sůl isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]aminu a má tudíž výhodné vlastnosti. Zavedení krystalického meziproduktu ve způsobu přípravy isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy) ethyl] aminu je výhodné. Zavádí do reakční posloupnosti jednoduchý a vhodný případný a přídavný krok čištění, kde všechny meziprodukty jsou sirupy. Tím se vyloučí časově a energeticky náročná destilace použitá ve způsobech podle dosavadního stavu techniky. Krystalizace monofosfatové soli isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy ) ethyl ] aminu vede ke vzniku meziproduktu.s vysokou čistotou, který může být dále převeden na odpovídající isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin prostým krokem alkalizace..

V případném kroku čištění se napřed stanoví obsah surového isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]aminu v ethylacetatu a upraví se na 6 až 10 ml ethylacetatu na gram surového isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]aminu připraveného v kroku 4 uvedeném výše. Obsah isopropylmethyl- [2- ( 3-n-propoxyfenoxy ) ethyl] aminu v ethylacetatu je výhodně 7 až 9 ml ethylacetatu na gram isopropylmethyl-8♦· « ·· «· ·· • · · ··«« 9 ···« «·«»« « • ·····*« · ···'«« · • · · · · ··· «9 » 9« » · · ·

- [2- (3-n-propoxyfenoxy) ethyl] aminu. Ke stanovenému roztoku isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]aminu se přidají methanol a roztok kyseliny fosforečné v methanolu. Množství kyseliny fosforečné by mělo být asi 0,9 až 1,0 molárního ekvivalentu, výhodně 0,95 ekvivalentu. Celkové množství methanolu přidaného ke stanovenému roztoku by mělo být upraveno na množství použité kyseliny fosforečné. Koncentrace kyseliny fosforečné ve výsledném roztoku isopropylmethyl- [2- ( 3-n-propoxyfenoxy) ethyl] aminu ve směsi methanolu a ethylacetatu by mělo být asi 5 až 15 % objemových, výhodně 9 až 11 % objemových. Sražená sůl se shromáždí, například filtrací nebo odstředěním, a poté se promyje ethylacetátem.

a ·

Monofosfatová sůl isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy) ethyl] aminu připravená výše se poté smísí s vodou a přidá se vodný roztok hydroxidu sodného k úpravě hodnoty pH na přibližně 11,5. Přidá se methyl-terc.-butylether nebo jiné vhodné rozpouštědlo a obě fáze se oddělí. Organická fáze se promyje vodou a odpaří, čímž se získá čistý isopropylmethyl- [2- (,3-n-propoxyfenoxy) ethyl] amin.

Konečná destilace surového isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]aminu připraveného v kroku 4 uvedeném výše může být nahrazena případným krokem čištění, tj . přípravou monofosfatové soli isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]aminu. Za takových okolností se alkalická vodná fáze obsahující surový isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy) ethyl] amin bude výhodně extrahovat pomocí ethylacetatu místo methyl-terc.-butyletheru. Připravená monofosfatová sůl isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]aminu se poté může převést na odpovídající isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin prostým krokem alkaI

-94· · 4· 4« * · · 4 · 4 • 4 · » 4 4 » ·

4 « 4 4 4 4 · 4 «44 · 4« »4 lizace. Způsob postupu může snadno provést technický pracovník.

Předložený vynález je detailněji popsán v následujících příkladech, které nejsou omezující. Římské číslice odkazují na schéma 1 a 2.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

2-(3-Propoxyfenoxy)ethanol (1)

K 3-propoxyfenolu (17,9 kg, 117,4 mol) se přidá ethylenkarbonat (20,7 kg, 234,8 mol), uhličitan draselný (17,9 kg, 126,7 mol), tetrabutylamoniumbromid (3,8 kg, 11,5 mol) a l-methyl-2-pyrrolidinon (56,5 litrů). Směs se zahřívá na teplotu okolo 90 °C asi 10 hodin, poté se ochladí na 45 °C, kdy se přidá voda (132 litrů) následovaná methyl-terc.-butyletherem (82 litrů). Fáze se oddělí a organická fáze se promyje pomocí 0,5M vodné kyseliny chlorovodíkové, po které následuje 0,5M vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se odpaří za sníženého tlaku a surová sloučenina vzorce 1 se vyčistí destilací, 150 °C/95 Pa, čímž se získá sloučenina vzorce 1 (17,9 kg) jako olej s chrómatografickou čistotou přes 97 %.

MS (El): 196 (34), 153 (13), 152 (7), 135 (4), 111 (67),

110 (100).

¹H NMR (200 MHz): δ 7,15 (t, 1 H) , 6,5 (m, 3H) , 4,0 (m,

2H), 3,9 (m, 4H), 2,5 (s, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,0 (t, 3H).

<9 ·

-10*9 9 • · · • · · 9 « 9 9 9 9 9 9

9 9 • 9 · • 9 ♦ 9 9 '9 9 9 9 « 9 9 9

9 9

9 9 9

9 «9 » · · ♦ • 9 9 ·

9 9 9 '9

9 9 9

V »4 ¹³C NMR (50 MHz): δ 160, 4, 159,8, 129, 9, 107,2, 106,7, 101, 6, 69, 5, 69,2, 61,4, 22,6, 10,5.

3-Propoxyfenoxyethylester kyseliny methansulfonové (2)

Sloučenina vzorce 1 (17,9 kg, 91,0 mol) rozpuštěná v methyl-terc.-butyletheru (83 litrů) a tri-ethylaminu (15,2 litrů, 108,1 mol) se nechá reagovat s MsCl (7,7 litrů, 99,12 mol). Výsledná suspenze se nechá stát při teplotě místnosti asi 2 hodiny, přidá se voda a fáze se oddělí, přičemž organická fáze se použije jako v následujícím kroku.

MS (El): 274 (55), 232 (7), 195 (1), 153 (6), 135 (16), 123 (100), 110 (66), 79 (64).

Isopropyl-[2-(3-propoxyfenoxy)ethyl]amin (3)

K roztoku sloučeniny obecného vzorce 2 se přidá uhličitan draselný (14,0 kg, 98,1 mol), isopropylamin (36,2 litrů, 455,9 mol) a voda (31 litrů). Směs se 16 hodin zahřívá na teplotu 90 °C, přičemž reakční nádoba je uzavřena, což vede ke vzniku tlaku okolo 200 kPa. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vodná fáze se odloží a organická fáze se promyje vodou. K organické fázi se poté přidává 0,5M vodná kyselina sírová dokud hodnota pH není přibližně 3,5 a fáze se oddělí. Vodná fáze se promyje methylterc.-butyletherem a použije se jako v následujícím kroku.

MS (El): 237 (7), 222 (34), 194 (1), 135 (7), 85 (80), 72 (100).

··* * » · * * ♦ 4 · • · ♦ » * * · · « » « • · · · ♦ « · · · · · 9

Π« ····««« « «·· « « « * «

- ««»*·*«·* · «9 · * » · · ·* ·· ¹HNMR (200 MHz): 8 .7,1 (m, IH) , 6,5 (m, 3H) , 4,1 (t, 2H) ,

3,9 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 2,9 (m, 2H) , 1,9 (m, 2H) , 1,6 (m, IH) , 1,0 (d + t, 9H) .

¹³C NMR (50 MHz): δ 160,4, 160,1, 129, 8, 107,0, 106, 6,

101,5, 69,5, 67,6, 48,5, 46,5, 23,0, 22,6, 10,5.

Isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin (4)

Ke kyselému vodnému roztoku sloučeniny vzorce 3 se přidá vlhké 10% palladium na uhli (5,2 kg, 41,1 % Pd/C) a 37% formaldehyd (20,3 litrů, 270,2 mol). Směs se asi 4 hodiny hydrogenuje při tlaku 300 kPa. Reakční směs se vystaví působení koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného, aby se hodnota pH upravila přibližně na 12. Tuhé látky se odfiltrují a výsledný dvoufázový systém se extrahuje EtOAc.

Fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou a poté se odpaří. Odparek se destiluje při 128 až 130 °C/30 Pa, aby se získal čistý isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin (18,1 kg, 72,1 mol).

Případné čištění surového isopropylmethyl-[2-(3-propoxyfenoxy)ethyl]aminu

K roztoku surové sloučeniny vzorce 4 (19,0 kg,

75,7 mol) v ethylacetatu (8 ml ethylacetatu na gram sloučeniny vzorce 4) se během 3 hodin při teplotě místnosti přidá methanol (9,6 litrů) následovaný kyselinou fosforečnou (4,85 litrů, 72,5 mol) rozpuštěnou v methanolu (19,2 litrů). Poté se filtrací isoluje výsledná suspenze monofosfatové soli isopropylmethyl-[2-(3-propoxyfenoxy)ethyl]aminu a tuhý materiál se promyje EtOAc. Vlhký produkt (41,8 kg, 67,6 mol, 89% výtěžek) s chromatografickou čistotu přes # · · » * 44 · * «· · 4 * · · · 4 « 4 «

4··· 4 · 4 4 4 · 4 * ,Λ 4 4 4«44 ·· * ··· · 4 · 4 4 “ IZ“ «4 4 · 4 « · 4 4 4

9 * · *4 «4 44 % se použije jako v následujícím kroku.

T.t.: 131 až 134 °C.

Obsah kyseliny fosforečné je 27,8 % hmotnostních, což odpovídá molárnímu poměru mezi sloučeninou vzorce 5 a kyselinou fosforečnou 1:1 (teoretická hodnota je 28,0 % hmotnostních).

Vlhký produkt (41,8 kg, 67,6 mol) se smísí s purifikovanou vodou (66 litrů) a přidá se koncentrovaný roztok hydroxidu sodného, aby se hodnota pH upravila přibližně na 11,5 a výsledná dvoufázová směs se extrahuje methyl-terc.-butyl-etherem. Fáze se oddělí, organická fáze se promyje čištěnou vodou a odpaří za sníženého tlaku.

Zbytková rozpouštědla se nakonec stripují za použití odpařovače tenkého filmu, čímž se získá isopropylmethyl-[2(3-n-propoxy-fenoxy)ethyl]amin (14,28 kg, 56,67 mol) jako olej s chro-matografickou čistotou přes 99 %.

MS (El): 251 (10), 236 (9), 86 (100).

^XH NMR (400 MHz): δ 7,1 (m, 1H), 6,5 (m, 3H), 4,0 (t, 2H),

3,9 (t, 2H), 2,9 (m, 1H) , 2,8 (t, 2H) , 2,3 (s, 3H) , 1,8 (m,

2Ή) , 1,0 (d + t, 9H) .

¹³C NMR (50 MHz): δ 160,3, 160,1, 129, 7, 106, 9, 106, 5,

101,4, 69,4, 66,8, 54,0, 51,7, 38,2, 22,5, 17,9, 10,5.

Nalezeno %: C, 71,5, H, 10,3, N, 5,7, O, 12,5, vypočítáno %: C, 71,67, H, 10,02, N, 5,57, O, 12,73.

Claims (2)

1. Způsob přípravy isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]aminu vyznačující se tím, že zahrnuje následující reakční kroky:

krok 1

Ethylenkarbonat, přenosová katalýza tuhá-kapalná fáze (D

OH krok 2

Halogenační nebo sulfonační činidlo x

(2)

X je halogen nebo ester kyseliny sulfonové krok 3

Isopropylamin (2)

X je halogen nebo (3) ester kyseliny sulfonové krok 4

Formaldehyd, H₂ kovový katalyzátor (3) (4)

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se

- 144 4 · *» 4 9 ·« «4 • 4 · 4 4 4 4 «·««

4 4 4 « 4 4 4 4 4 44 4

4 4 4444 4 4 4 «44 · « 4 « 4

49 4 «9 4 44 4 4 «4 9 44 44 44 44 tím, že v kroku 1 se použije tuhá nerozpustná báze a přenosový katalyzátor.

3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že bází je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný.

4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že přenosovým katalyzátorem je PEG 6000, tetrabutylamoniumbromid, tetrabutylamoniumhydrogensulfat nebo tetrabutylamoniumjodid.

5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krok 1 se provádí v aprotickém organickém rozpouštědle.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že aprotickým organickým rozpouštědlem je 1-methyl-2-pyrrolidinon.

7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že X je brom, chlor, jod, methansulfonatová, p-toluensulfonatová nebo p-bromfenylsulfonatová skupina.

8. Způsob podle nároku 1, vyznačuj íc í se než je tlak tím, že krok 3 se provádí atmosférický. při tlaku vyšším, 9. Způsob podle nároku 1, v y z nač u j í c í se tím, že krok 3 se provádí při tlaku mezi 100 ¹ kPa až 1

MPa.

10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se

IS tititi titi titi titi titi tititi ti ti ti ti titititi ti tititi ti titi ti ti ti ti ti titi ♦··* titi ti tititi ti ti titi ti

- 10- «ti· «ti ti ti··· titi ti titi titi titi titi tím, že krok 3 se provádí při zvýšené teplotě.

11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krok 3 se provádí při teplotě od 60 do 110 °C.

12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krok 3 se provádí s další bází přítomnou v reakční směsi.

13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krok 3 se provádí s vodou přítomnou jako rozpouštědlo.

14. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že kovovým katalyzátorem v kroku 4 je palladium.

15. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že palladium je neseno na aktivním uhlí.

16. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že formaldehyd v kroku 4 se přidá jako vodný roztok formaldehydu.

17. Isopropyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin.

18. Farmaceutický prostředek obsahující isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo vyznačující se tím, že isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin je připraven podle některého z nároků 1 až 16.

19. Isopropylmethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin připravený způsobem podle některého z nároků 1 až 16.