Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolderivate und deren Säureadditionssalze, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Imidazolderivate der allgemeinen Formel I,
EMI1.1
in welcher R1 eine Alkylgruppe mit 2-6 Kohlentoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen R2 eine Methoxy-, Methyl-, Hydroxy- oder Methylsulfonylgruppe und R3 Chlor, oder, wenn R2 die Hydroxyl- oder Methylsulfonylgruppe ist, auch eine Methoxy- oder Methylgruppe oder Wasserstoff, bedeutet, und deren Säureadditionssalze sind bisher nicht bekannt geworden.
Von Verbindungen des Hauptpatentes Nr. 523 257 unterscheiden sich die neuen Imidazolderivate durch die Substituenten R1 und R3 in der allgemeinen Formel I. Die Eigenschaften der neuen Imidazolderivate, insbesondere die wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, sind ähnlich wie diejenigen der Verbindungen des Hauptpatentes Nr. 523 257.
Zur Herstellung der neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze kondensiert man erfindungsgemäss ein substituiertes Benzil der allgemeinen Formel II,
EMI1.2
in welcher R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit der mindestens doppeltmolaren Menge Ammoniak und/oder einem grösseren Überschuss an Formamid und einem Aldehyd der allgemeinen Formel III,
EMI1.3
in welcher Rl die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, und gewinnt das erhaltene Imidazolderivat in Form der freien Base oder eines Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure.
Betreffend Ausführung des Herstellungsverfahrens der neuen Imidazolderivate und deren Säureadditionssalze und auch in bezug auf deren Anwendung gilt sinngemäss das in der Beschreibung des Hauptpatentes Gesagte.
Die Beispiele 1-4 werden analog zuBeispiel 1 des Hauptpatentes hergestellt:
Beispiel 1
2-Tert.butyl-4 (5)-(p-methoxyphenyl)-5 (4) -(o-chlorphenyl)-imidazol, Smp. 188-1909 aus 13,7 g 4-Methoxy-2'-chlorbenzil und 4,73 Pivalaldehyd.
Beispiel 2 2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(m-chlor- phenyl)-imidazol, Smp. 169-171 , aus 13,7 g 4-Methoxy-3'-chlorbenzil und 4,73 g Pivalaldehyd.
Beispiel 3
2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5 (4)-(p-chlorphenyl)-imidazol, Smp. 148-150o, aus 13,7 g 4-Methoxy-4/-chlorbenzil und 4,73 g Pivalaldehyd.
Beispiel 4
2-Isopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5 (4)-(m-chlorphenyl)-imidazol, Smp. 167)170 , aus 13,7 g 4-Methoxy-3/-chlorbenzil und 3,96 g Isobutyraldehyd.
Beispiel 5
Das Gemisch aus 5,8 g (0,02 Mol) 4-Methylsulfonylbenzil, 1,7 g (0,02 mol) Pivalaldehyd, 10,0 g (0,13 Mol) Ammoniumacetat und 50 ml Eisessig wird während 15 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend unter kräftigem Rühren auf 150 g Eis gegossen. Die gelbe Lösung wird mit wässriger Ammoniaklösung schwach alkalisch gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 110 getrocknet, wobei das 2-Tert.butyl-4(5)-[p- (methylsulfonyl)- phenyl]-5 (4)-phenyl-imidazol vom Smp. 215-217 erhalten wird.
Analog erhält man:
Beispiel 6
2-Isopropyl-4(5)-[p-(methylsulfonyl)-phenyl]5(4)-phenyl-imidazol, Smp. 207-208 (aus Toluol), ausgehend von 5,8 (0,02 Mol) 4-Methylsulfonylbenzil und 1,4 g (0,02 Mol) Isobutyraldehyd.
Beispiel 7
Das Gemisch aus 4,5 g (0,02 Mol) 4-Hydroxybenzil, 1,72 g (0,02 Mol) Pivalaldehyd, 10,0 g (0,13 Mol) Ammoniumacetat und 60 ml Eisessig wird während 18 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend unter kräftigem Rühren in ein Gemisch aus 150 g Eis und 120 ml konz. wässriger Ammoniaklösung gegossen. Der Kristallbrei wird mit Äthylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung neutralgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat-Petroläther kristallisiert und am Hochvakuum bei 110 getrocknet, wobei das 2-Tert.butyl-4(5)-(p-hydroxyphenyl)- 5 (4)-phenyl-imidazol vom Smp. 190-1920 erhalten wird.
Analog erhält man:
Beispiel 8
2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5 (4) (p-hydroxyphenyl)-imidazol, Smp. 216-218 aus Ather/Pentan; ausgehend von 5,1 g (0,02 Mol) 4-Hydroxy-4/-methoxybenzil und 1,72 g (0,02 Mol) Pivalaldehyd.
Beispiel 9 2-Tert.butyl-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-5 (4)-(m-tolyl)- imidazol, Smp. 227-2280 aus Toluol/Cyclohexan; ausgehend von 4,8 g (0,02 Mol) 4-Hydroxy-3'-methylbenzil und 1,72 g (0,02 Mol) Pivalaldehyd.
Beispiel 10 2-Tert.butyl-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-5(4)-(m-chlor- phenyl)-imidazol, Smp. 238-2400, aus Toluol/Cyclohexan; ausgehend von 5,2 g (0,02 Mol) 4-Hydroxy-3'-chlorbenzil und 1,72 g (0,02 Mol) Pivalaldehyd.
Die Ausgangsstoffe für die beiden zuletzt genannten Verbindungen erhält man wie folgt:
Das Gemisch aus 9,5 g 4-Methoxy-3'-chlorbenzil, 50 ml Eisessig und 100 ml 48% Bromwasserstoff wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend auf Wasser gegossen. Die so erhaltene Suspension wird mit Äther extrahiert.
Die organische Phase wird dreimal mit 2-n. Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther/Petroläther umkristallisiert. Das so gereinigte 4-Hydroxy-3'-chlor-benzil schmilzt bei 1541550.
Analog erhält man, ausgehend von 14,5 g 4-Methoxy-3'methyl-benzil das 4-Hydroxy-3'-methyl-benzil, Smp. 1201210 (aus Äther/Petroläther).
Beispiel 11
Das Gemisch aus 1,0 g 4-Methylsulfonyl-4'-methoxy-benzil, 0,3 g Pivalaldehyd, 2,0 g Ammoniumacetat und 30 ml Eisessig wird während 14 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend unter kräftigem Rühren auf 100 g Eis gegossen.
Die gelbe Lösung wird mit Ammoniak schwach alkalisch gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Alkohol/Cyclohexan umkristallisiert und am Hochvakuum bei 110o getrocknet, wobei das 2-Tert.butyl-4(5)-[p-(methylsulfonyl)-phenyl]-5(4)-(p-meth- oxyphenyl)-imidazol vom Smp. 205-2070 erhalten wird.
Die Ausgangsstoffe erhält man wie folgt: a) 4'-Methylthio-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon
Das Gemisch aus 5D g Thioanisol, 92,5 g 4-Methoxyphenylessigsäurechlorid und 360 ml Tetrachloräthan wird innert 30 Minuten bei 0-5o portionenweise mit 69,4 g Aluminiumchlorid versetzt. Zunächst wird das Reaktionsgemisch 7 Stunden bei 0,5O gerührt, dann 10 Stunden bei 20-25o. Die schwarze Masse wird anschliessend auf ein Gemisch aus Eis und konz. Salzsäure gegossen, gut verrührt und über Nacht stehengelassen. Die organische, untere Phase wird dann abgetrennt und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird in kochendem Alkohol gelöst und unter Rühren langsam abgekühlt. Die Lösung wird vom sich zunächst ausscheidenden dunklen Ö1 abgetrennt.
Beim weiteren Abkühlen erhält man das kristalline 4'-Methylthio-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon vom Smp.
1211230.
b) 4'-Methylsulfonyl-2-(p-methoxyphenyl)- acetophenon
Das Gemisch aus 5 g 4'-Methylthio.2-(p-methoxyphenyl)- acetophenon, 100 ml Eisessig und 10 ml 30% Wasserstoffperoxid wird 22 Stunden bei 20-25 gerührt und anschliessend auf 700 ml Wasser gegossen. Die weissen Kristalle werden abgenutscht und aus wenig Alkohol umkristallisiert, Smp.
162-1630.
c) 4-Methylsulfonyl-4'-methoxy-benzil
Das Gemisch aus 1,5 g 4'-Methylsulfonyl-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon, 0,6 g Selendioxid und 30 ml Eisessig wird 26 Stunden unter Rückfluss gekocht, anschliessend heiss filtriert und auf 800 ml Wasser gegossen. Die so erhaltenen Kristalle werden abgenutscht, getrocknet und aus Alkohol/ Pentan umkristallisiert. Das 4-Methylsulfonyl-4'-methoxybenzil schmilzt bei 131-1330.