DE2135595A1 - 3H 1,4 Benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

3H 1,4 Benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2135595A1
DE2135595A1 DE19712135595 DE2135595A DE2135595A1 DE 2135595 A1 DE2135595 A1 DE 2135595A1 DE 19712135595 DE19712135595 DE 19712135595 DE 2135595 A DE2135595 A DE 2135595A DE 2135595 A1 DE2135595 A1 DE 2135595A1
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benzodiazepine
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allyloxyamino
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Jackson Boling Gales burg Mich Hester jun (V St A )
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Pharmacia and Upjohn Co
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Upjohn Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/20—Nitrogen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

DR. JUS. >·^ -?·'-: = ". .'/Au« „;:i. ALFRvL' .·■·. . '■■ ■ »■;. ;
D»i. JLf'. !;;,;..--,£ v\. r:.-J. WOLFF DR. JL-K. HAiSJ Chi. 3EiL
623 FRANKFURT AM MAIN-HÖCHST
AOELONSKASSt M
t5. JuIi 1971
Unsere Nr. 17 216
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., Y.St.A.
3H-1,4-Benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung Zusatz zu Patentanmeldung P 20 05 176. 7
In der Patentanmeldung P 20 05 176. 7 sind 3H-1,4-Benzodiazepine der allgemeinen Formel
NH-OR
in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenetoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, den Rest -OH2-OOOH oder -(0Hp)2-OOOH oder deren Ester mit einem Alkanol mit
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1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Rest -(CHp) -N
, n V
bedeutet, in dem η 2 oder 3 ist und R5 und R. niedere Alkylreste mit 1'bis 3 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen Alkylenrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen sind, R- ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, die Methyl-, Nitro-, Cyan- oder GF-z-G-ruppe und R9 ein Wasserstoff- oder ein Halogena.tom ist, und deren pharmakologisch verträgliche Säureanlagerungssalze beschrieben. Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, daß man ein \ Thidaktam der allgemeinen Formel
in der R^ und Rp die oben angegebene Bedeutung haben, in einem organischen lösungs- oder Suspendiermittel mit einer Oxyaminoverbinäung der allgemeinen Formel H2K-OR, in der R die oben angegebene Bedeutung hat, 2 bis 18 Stunden auf etwa 60-80° G erhitzt,
Die genannten 5H-184~Bensodia3epine haben sedative und beruhigende Wirkung im& können daher als Tranquilizer verwendet v/erdsn.
Es vmrd© nun gefunden, daß diese Eigenschaften auch weitergehend substituierte 3H-1,4-Bensodiasspine mit der allgemeinen !Formel haben
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M-OR
in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, den Rest -CHp-COOH oder -(CHp)p-COOH oder deren Ester mit einem Alkanol mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Rest -(CHp)-M" bedeutet, in dem η 2 oder 3 ist und R1- und Rg niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen Alkjrlenrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen sind, und R-, Rp, R, und R. Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Thioalkylreste, in denen die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Uitro-, Cyan- oder Ci1,-Gruppen darstellen.
Diese Verbindungen werden ebenfalls dadurch erhalten, daß man ein Thiloaktam der allgemeinen Formel
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in der R^, Rp, R, und R, die oben angegebene Bedeutung haben, in einem organischen Lösungs- oder Suspendiermittel 2 bis 18 Stunden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HpN-OR, in der R die oben angegebene Bedeutung hat, auf etwa 60 bis 80° C erhitzt. Die erhaltenen Verbindungen können anschließend in ihre pharmakologisch verträglichen Säureanlagerungssalze übergeführt werden.
Unter den niederen Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind vorliegend z.B. der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylrest zu verstehen.
Beispiele für die Alkenylreste mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen sind der Allyl-, 2-Methylallyl-, 2-Butenyl(Crotyl)- oder 3-Butenylrest.
Beispiele für den Rest -(CH9) -K 5 sind der 2-(Dimethyl-
R6 , amino)-äthyl-, 2-(Diäthylamino)-äthyl-, 2-(Dipropjrlamino)-äthyl-, 3-(Dimethylamine)-propyl-, 3-Piperidinopropyl-, 2-Pyrrolidinoäthyl- oder 2-Piperidinoäthylrest.
Der Begriff "Halogen" für R-, Rp, R, und R. bedeutet ein Fluor-, Chlor-'und Bromatom.
Zu den erfindungsgemäßen pharmakologisch verträglichen Säureanlagerungssalzen der Verbindungen der allgemeinen
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Formel II gehören die Hydrochloride, Hydro "bromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Lactate, Tartrate, Zitrate, Salicylate, Succinate, Halate, Maleate, Pamoate, oyclohexansulfamate und Methansulfonate, die durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit der stöchiometrisch berechneten Menge der ausgewählten, pharmakologiseh verträglichen Säure erhalten werden.
Die sedative Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Tests ermittelt werden:
Zylinder-Test [Med. Exp., Bd. 4, S. 11 (1961)"]: In diesem Test wird die Fähigkeit von Mäusen festgestellt, an einem vertikalen Glaszylinder innerhalb 30 Sekunden hinauf- und' herauszuklettern. Bei der v/irksamen Dosis gelingt dies 50 der Mäuse nicht.
Schalen-Test: Mäuse, die in Petrischalen (Durchmesser = 10 cm, Höhe = 5 cm, teilweise in Holzwolle eingebettet) gesetzt werden, klettern, wenn sie nicht behandelt werden, sehr schnell heraus. Bleiben die Mäuse länger als 3 Minuten in der Schale, so zeigt dies eine beruhigende Wirkung an. Die ED1-Q ist diejenige Dosis der Testverbindung, bei der 50 "ß> der Mäuse in der Schale bleiben.
Ständer-Test: Die nichtbehandelte Maus verläßt den Ständer in weniger als einer Minute, um auf den Boden des Stan dardbehälters für die Maus zurückzuklettern. Mäuse, die einen Tranquilizer erhielten, bleiben langer als eine Minute .
ITikotin-Antagonismua-Test: Einer Gruppe von 6 Mäusen wird intraperitoneal die Testverbindung verabreicht. 30 Minuten später erhalten die Mäuse, einschließlicht der nicht-
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behandelten Kontrolltiere, Injektionen von 2 mg/kg iiikotinsalicylat. Die Kontrolltiere zeigen eine Überstimulation, d.h. (1) dauernde Krämpfe, anschließend (2) tonische Streckmuskelkrämpfe, die (3) zum Tode führen.
Die Untersuchung von 2~Allyloxyamino-7-nitro-5-(o-chlorpheny1)-3H-1,4-benzodiazepin (A) und von 2-Allyloxyamino-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin (B) in diesen Tests ergab die folgenden Werte:
0, mg/kg
Verbindung ZyI. Schal. Stand. Nik.2 Nik» 3
(A) 8 5 7 0,56 0,8
(B) 2,8 3,5 4 0,8 0,8
ZyI. - Zylinder-Test Mk. 2 = Nikotin-Antagonismus-Schal. = Schalen-Test Streckkrämpfe (2) Stand. = Ständer-Test Hik·5 = l^otin-Antagonismus-
Zu den pharmazeutisch anwendbaren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören Präparate für die orale, parenterale und rektale Anwendung, z.B. Tabletten, Öle, Pulverpackungen, Kachets, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Präparate, Suppositorien, Bougies und dgl. Geeignete Verdünnungsmittel oder Träger, wie Kohlehydrate (Lactose) t Proteine, Lipoide, Kalziumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure oder Methylzellulose können als Träger oder zu Überzugszweckeη verwendet werden. Öl, z.B. Kokosnußöl, Sesamöl, Safranöl, Baumwollsaatöl, Erdnußöl, kann zur Herstellung von lösungen oder Suspensionen des 7/irkstoffs verwendet werden. Es können Süß-, Färbe- und Geschmacksmittel zugesetzt v/erden.
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Für Säugetiere und Vögel können Futtervorgemische mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl oder Mehl hergestellt werden.
Als Tranquilizer können die Verbindungen der allgemeinen Formel II in Dosierungen von 1-50 mg/kg in oral zu verabreichenden oder injizierbaren Präparaten verwendet werden, um Spannungs- und Angstzustände bei Säugetieren oder Vögeln zu mildern, die z.B. beim Transport von Tieren auftreten.
Andere Säureanlagerungssalze der Aminverbindungen der allgemeinen Formel II können ebenfalls hergestellt v/erden, z.B. die Fluorkieselsäureanlagerungssalze, die als Mottenschutzmittel und die Trichloracetate, die als Herbizide gegen Johnson-Gras, Bermuda-Gras, gelben und grünen Fuchsschwanz sowie gegen Quecken geeignet sind.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren mit der allgemeinen Formel I, d.h. substituierte oder nichtsubstituierte 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thione und Verfahren zu ihrer Herstellung sind von G. Archer und L.H. Sternbach in J. Org. Chem., Bd. 20, S. 231 (1964) beschrieben·, siehe ferner die USA-Patentschrift 3 422 091 · Sie \^erden durch etwa 45minütiges Erhitzen von substituierten oder nichtsubstituierten 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-onen und Phosphorpentasulfid in Pyridin hergestellt (Archer u.a., ibid.j USA-Patentschrift 3 422 091). Die nachstehenden Verbindungen mit der allgemeinen Formel I sind repräsentative Ausgangsverbindungen:
1,3-Dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, 1,3-Dihydro-5-(2,6-dichlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
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1,3-Dihyäro-5-(2,6-äifluorphenyl)-2H-1, 4-benzodia,zepin-2-thion,
7,9-Dichlor-1 ,3-dihydro-5-(2,6-dichlorphenyl)-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-thion,
6,7-Dieyan-1 , 3-o.ihydro-5~(m~nitrophenyl)-2H-1 , 4-benzoäia^-— epin-2-thion,
6-Methyl-7-brom-1 ,3-dihydro-5-(p-methylphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion,
7-'Irifluormethyl-8-cyan-1 ,3-dihydro-5-(2-chlor-5-methylphenyl)-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-thion,
7,9-Dicyan-1.,3-dihydro-5-(2,4-dibromphenyl)-2H-1 ,4-benzo- w diazepin-2-thion,
6,8-Dimeth3rl-i ,3-dihydro-5-(3,5-diäthoxyphenyl)-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-tliion
u.dgl.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens v/erden ein ausgewähltes 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion (I), ein Oxyamin der allgemeinen Formel H2H-OR, in der R die oben angegebene Bedeutung hat, und zwar vorzugsweise in Form eines Salzes, z.B. als Bydrochlorid oder Hydrobromid, eine Base, z.B. ein Alkalimetallcarbonat, -bicarbonat oder -hydroxid zur Absorption des Säureanteils ) des Oxyaminsalzes und ein Lösungsmittel 2-18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Bei der bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform kann das verwendete organische Lösungsmittel Methanol, Äthanol, 2-Propanol oder ein Lösungsmittelgemisch, wie Methanol-Dimethylsulfoxid, sein. Das Oxyamin wird gewöhnlich im Überschuß verwendet, z.B. in der 1,5- bis 5-fachen äquimolaren Menge des Thions. Die Base wird in einer Menge verwendet, die ausreicht, um das Oxyamin in Form der freien Base herzustellen. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Gemisch filtriert, das FiItrat im Vakuum eingeengt, und das Produkt nach Standardverfahren,
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z.B. durch Extraktion, Kristallisation, Umkristallisation und Chromatographie, gewonnen. Man erhält so ein reines 2-(Oxyamino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin der allgemeinen Formel II.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 2-Allyloxyaiaino-7-nitro-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
Eine Mischung aus 2 g (0,006 Mol) 7-Mtro-1 ,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1 ^-benzodiazepin^-thion, 1,50 g (0,013 Mol) AllyloxyaminhydroChlorid und 1,29 g Natriumbicarbonat in 70 ml Äthanol wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch die lösung wurde Stickstoff geleitet. Dann wurde die Lösung eingedampft und der Rückstand in 75 ml Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wurde durch Aktivkohle filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhielt 1,5 g einer gelb-orangefarbenen Verbindung, die aus Cyclohexan, Äthylacetat und Skellysolve B-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert wurde. Insgesamt wurden 1,1 g 2-Allyloxyamino-7-nitro-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin erhalten. F. « 178-180° 0.
Analyse: berechnet für C-gH-^
0 58,38? H 4,O5j N 15,15* 01 9,46j gefunden: C 58,65} H 4,31 $ N 14,98* Öl 9,44
Beispiel 2 2-Allyloxyamino-5-(o-chlorphenyl)-3H~1,4-benzo diazepin
Eine Mischung aus 0,01 Mol 1,3-Mhydro-5-(o~chlorphenyl)-2H-1^-benzodiazepin-^-thion, 0,02 Mol Allyloxyaminhydrochlorid, 0,021 Mol Natriumbicarbonat und Methanol wurde unter Rückfluß 4 1/2 Stunden erhitzt, wobei man einen lang-
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- ίο -
samen Stickstoffstrom durch das Reaktionsgemisch leitete. Dann wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über 300 g Kieselsäuregel chromatographiert und mit Äthylacetat-Methylenchlorid (10:90) eluiert. Es wurden 100 ml Fraktionen gesammelt. Das in den Fraktionen 30 "bis 62 enthaltene Produkt wurde aus Äther-Hexankohlenwasserstoffen kristallisiert. Man erhielt 2-Allyloxyamino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1 ,4-benzodiazepin.
Beispiel 3 2-Allyloxyamino-5-(2,6-dichlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
Mach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde eine Mischung aus 1,3-Dihydro-5-(2,6-dichlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, Allylomminhydrochlorid, liatriumbicarbonat und Methanol zu 2-Allyloxyamino-5-(2,6-diehlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 4 2-Allyloxyamino-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
In gleicher Welse wie in Beispiel 2 wurde eine Mischung aus 1,3~Dihydro-5-(2,6-difluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, Allyloxyaminhydrochlorid, Natriumbicarbonat und Methanol zu 2-Allyloxyamino~5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 5 2-Allyloxyamino-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodlaeepin
Ebenfalls nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde eine Mischung aus 1,3-Dihydro-5-(o-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, Allyloxyaminhydrochlorid, Natriumbicarbonat und Methanol zu 2-Allyloxyamino-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-henzodiazepin umgesetzt.
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Beispiel 6 7,9-Mchlor-2-methoxyamino-5-(2,6-dichlorphenyl) -3H-1 ,4-benzodiazepin
Eine Mischung aus 7,9-Dichlor-1,3-dihydro-5-(2, 6-dichlorplien,yl)-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-thion, Methoxyaminhydrochlorid, Iiatriumbica.rbonat und Methanol wurde unter Stickstoff mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das E.e actions gemisch gekühlt und filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung v/urde auf eine mit Methylenchlorid aufgeschlämmte Kieselsäuregelkolonne gegeben. Die Säule wurde in it Äthylacetat-Cyclohexan (30:70) eluiert. Es wurden 400 ml Fraktionen gesammelt. Der nicht umgesetzte Ausgangsstoff war in den Fraktionen 15-32 enthalten. Das Produkt, 7,9-Dichlor-2-methoxyamino-5-(2,6-dichlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin, war in den Fraktionen 42-85 enthalten. Es wurde aus iLthylacetat umkristallisiert.
3eispiel 7 6,7-Dicyan-2-ätho:Kyaniino-5-(m-nitrophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
ITach dem Verfahren des Beispiels 6 wurde eine Mischung aus 6,7-Dicyan-1 ,3-dihydro-5-(m-iiitrophenyl)-2H-1 , 4-benzodiazepin-2-thion, Äthoxyaminhydrochlorid und Natriumbicar-"bonat in Methanol zu 6,7-Dicyan-2-äthoxyamino-5-(m-nitrophen^l)-3H~1,4-benzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 8 2-(tert.Butoxyamino)-7,9-dichlor-5-(2,6-dichlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
liech dem Verfahren des Beispiels 6 wurde eine Mischung aus 7,9-Dichlor-1,3-dihyäro-5-(2,6-dichlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, 5-Butoxyaminhydrochlorid und ITatriumbicF.rbonat in Methanol zu 2-(tert.3utoxyamino)-7)9-dichlor-5-(2,6-dichlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin umgesetzt.
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Beispiel 9 2-Propoxyamino-6-meth3rl-7-brom-5-(p-methylphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
Nach dem Verfahren des Beispiels 6 wurde eine Mischung aus 6-Methyl->-brom-1 ,3-dihydro-5-(p-methylphenyl)-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-thion, Propoxyaminhydrochlorid und Uatriumbicarbonat in Methanol zu 2-Propoxyamino-6-methyl-7-bronl-5-(p-methylphenyl)-3H-1 ,4-benzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 10 2-All;/loxyamino-7-trifluormethyl-8-cyan-5-
(2-chlor-5-methylphenyl)-3H-1, 4-benzodiazepin,
" Fach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde eine Mischung aus 1,3-Dihydro-7-trifluormeth3'l-8-cyan-5-(2-chlor-5-methylphenyl)-2H-1,4-'benzodiazepin-2-thion, Allyloxyaminhydrochlorid und Fatriumbicarbonat in Methanol zu 2-Allyloxyamino-7-trifluormeth3''l-8-cyan-5-(2-chlor-5-methylphenyl)-3H-1,4-henzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 11 2-|3-(Diäthylamino)-propoxyaminoj-7,9-dicyan-5-(2,4-dibromphenyl)-3H-1,4-henzodiazepin
Nach dem Verfahren des Beispiels 6 wurde eine Mischung aus 1,3-Dihydro-7,9-dicyan-5-(2,4-dibromphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, 3-(Diäthylamino)-propoxyaminhydro-' chlörid und Uatriumbicarbonat in Methanol zu 2-|j3-(Diäthylamino) -propoxyaminoj -7 > 9-clicyan-5-(2,4-dibromphen3'"l)-3H-1 ,4-l3enzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 12 2-Allyloxyamino-8-nitro-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
In gleicher Weise wie in Beispiel 2 wurde eine Mischung aus 8-Nitro-1,3-dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, Allyloxyaminhydrochlorid und Fatriumbicarbonat in Methanol zu 2-Allyloxyamino-8-nitro-5-(o-chlorpheny^)-3H-1,4-benzodiazepin umgesetzt.
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Beispiel 13 2-Isopropoxyamino-7-chlor-5-(2-chlor-4-methylphenyl)-3H-1 ,4-benzodiazepin
Nach dem Verfahren des Beispiels 6 wurde eine Mischung aus 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-chlor-4-methylphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, Isopropoxyaminhydrochlorid und Natriumbica.rbonat in Methanol zu 2-Isopropoxyamino-7-chlor-5-(2-chlor-5-methylphenyl)-3H-1 ,4-benzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 14 2-Benzyloxyamino-6,8-dimethyl-5-(3,5-diäthoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
Hach dem Verfahren des Beispiels 6 wurde eine Mischung aus 6,8-Dimethyl-1,3-dihydro-5-(3,5-diäthoxyphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, Benzyloxyaminhydrοchlorid und liatriumbicarbonat in Methanol zu 2-Benzyloxyamino-6,8-di-Kiethyl-5-(3,5-diäthoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 15 2-Allyloxyamino-7-äthyl-5-(o~butylphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin
Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde eine Mischung aus 1,3-Dihydro-7-äthyl-5-(o-butylphenyl)-2H-1^-benzodiag-
epin-2-thion, Allyloxyaminhydrochlorid und Natriumbicarbonat zu 2-Allyloxyamino-7-äthyl-5-(o-butylphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 16 2-Allyloxyamino-7,8-dipropyl-5-(o-methylthiophenyl)-2H-1,4-benzodiazepin
Nach dem Verfahren des Beispiels 2 wurde eine Mischung aus 1,3-Dihydro-7,8-dipropyl-5-(o-methylthiophenyl)-2H- . 1,4-benzodiazepin-2-thion, Allyloxyaminhydrochlorid und Natriumbicarbonat zu 2-Allyloxyamino-7,8-dipropyl-5-Come thylthi ο phenyl) -2H- 1 ,4-benzodiazepin umgesetzt.
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-H-
-Beispiel 17 6-Butylthio-2-(äthoxyamino) -5- (p-propoxyphenyl) ■
2H-1,4-benzodiazepin
ITach dem Terfahren des Seispiels 6 wurde eine Mischung aus 1,3-Dihydro-6-butylthio-5-(p-propoxyphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, Athoxyaminhydrochlorid und Natriumbicarbonat zu 6-Butylthio-2-(äthoxyamino)-5-(p-propoxyphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 18 2-Allyloxyamino-9-methylthio-7-brom-5-(3,5-difluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin
Wach dem Verfahren des Beispiels 6 wurde eine Mischung aus 1 ,3-Dihydro-7-brom-9-methyltliio-5-'(3,5-difluorphenyl)-2H—1 ,4-"benzodiazepin-2-thion, Ällyloxyaminhydrochlorid und ITatriumbicarbonat zu 2-Ällyloxyamino-9-πlethylthio-7-brom-5-(3,5-difluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin umgesetzt.
Beispiel 19 9-Isopropyl-7-nitro-2-allyloxyamino-5-|_2,6-bis-(äthylthio)-phenyl}-2H-1,4-benzodiazepin
ijach dem Verfahren des Beispiels 6 wurde eine Mischung aus 1,3-Dihydro-9-isopr opyl-T-nitro-S- L2- > 6-bis- (äthyl thio) phenyl^ -2H-1,4-benzodiazepin-2-thion, Allyloxyaminhydrochlorid und natriumcarbonat zu 2-Allyloxyamino-5~L2,6-bis-(äthylthio)-phenyl4-2H-1,4-benzodiazepin umgesetzt.
Nach dem Verfahren der vorstehenden Beispiele wurden ferner die folgenden Verbindungen hergestellt;
2-Isopropoxyamino-7-butyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 2-Hydroxyamino-6,7-difluor-5- [3,5-(trifluormethyl)-phenylj 3H-1,4-benzodiazepin,
2-Benzyloxyamino-7,9-dieyan-5-(2,4-dibromphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,
2-Butoxyamino-6,7-dicyan-5-(m-nitrophenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,
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2-Allyloxyamino-7,9-dichlor-5-( 2,6-dichlorphenjrl) -3H-1 ,4-benzodiazepin,
2-Crotyloxyamino-7, 9-dichlor-5-(2,6-dichlorphenyl) -3Η-1,4-benzodiazepin
u.dgl.
Die Säurernlagerungssalze der Verbindungen, der allgemeinen Formel II werden durch Umsetzung mit einem oder mehreren Äquivalenten Säure erhalten. Die Umsetzung wird bei 0 bis 25° C in einem Lösungsmittel, z.B. Äther, Äthylacetat, wasserfreiem oder wäßrigem Methanol, Äthanol oder Isopropanol durchgeführt. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft. Man erhält e.uf diese Weise pharmakologisch geeignete Säureanlagerungssalze, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Propionate, Tartrate, Succinate, Lactate, Zitrate, Mr.leate, Melate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Benzoate, Ciimamate, Salicylate, Cyclohexansulfamate, Pejnoate und Methansulfonate.
109887/1908

Claims (6)

  1. Patentansprüche
    3H-1,4-Benzodiazepine nach Patentanmeldung P 20 05 176. dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel haben
    in der R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, den Rest -CH2-COOH oder -(CHg)2-COOH oder deren Ester mit einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Rest
    -(CHp)-F bedeutet, in dem η 2 oder 3 ist und R^
    \
    und R,- niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen Alkylenrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen sind, und R^, R2, R, und R. Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Thioalkylreste, in denen die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthalten, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ITitro-, Cj^an- oder CF,-Gruppen darstellen, und deren pharmakologisch geeignete Säureanlagerungssalze .
  2. 2. 2-Allyloxyamino-7-nitro-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin.
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  3. 3. 2-Allyloxyamino-5-(o~chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1-3» dadurch gekennzeichnet, daß man ein Thiolaktam der allgemeinen Formel
    in der R-, R„, R, und R, die oben angegebene Bedeutung haben, in einem organischen lösungsmittel mit einer Oxyaminoverbindung der allgemeinen Formel HpU-OR umsetzt, in der R die oben angegebene Bedeutung hat.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxyaminoverbindung als HydroChlorid verwendet und die Kondensation in Gegenwart einer Base durchführt, die den freiwerdenden Chlorwasserstoff zu binden vermag.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Natriumbicarbonat .verwendet.
    Für
    The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
    /'L Rechtsanwalt
    109887/1908
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