DD290883A5 - Imino-2 benzolthiazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende medikamente - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 2-Imino-benzothiazolin-Derivaten und die sie enthaltenden Medikamente. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der Formel (I) (siehe Formelblatt) hergestellt, in der R1 ein Polyfluoralkoxy- oder Polyfluoralkyl-Radikal darstellt, R2 entweder eine * n-R3-Kette bedeutet, in der R3 ein Dialkylamino-, Piperidino-, 1-Pyrrolidinyl-, Mercapto-, Acylthio-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonyl-Radikal ist, R4 ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-Radikal darstellt und n gleich 0 oder 1 ist, oder einen Rest der Formel (A) (siehe Formelblatt) bedeutet, mit der Maszgabe, dasz die Alkyl-Radikale und die Alkyl- und Alkoxy-Teile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette und die Acyl-Teile 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, sowie den Enantiomeren der Verbindungen, die ein Asymmetrie-Zentrum aufweisen, und den Salzen dieser Verbindungen mit einer Mineralsaeure oder organischen Saeure.{Herstellungsverfahren; 2-Imino-benzothiazolin-Derivate; Enantiomere; Asymmetrie-Zentrum; Salze; pharmakologische Eigenschaften; Medikamente}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-lmino-benzothiazolin-Derivate der Formel (I) (siehe Formelblatt), ihre Salze, ihre Herstellungsverfahren und die sie enthaltenden Medikamente.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Naheliegende Lösungen sind zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht bekannt.

Ziel der Erfindung

Mit der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von 2-lmino-benzothiazolln-Derivaten zur Verfügung gestellt. Diese Verbindungen weisen interessante pharmakologische Eigenschaften und eine geringe Toxizität auf.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen Verbindungen bereitzustellen.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen entsprechend der Formel (I) (siehe Formelblatt) hergestellt, in der

- R) ein Polyfluoralkoxy- oder Polyfluoralkyl-Radikal darstellt,

- R₂ entweder

eine-CH₂-(CH(R₄Dn-R₃-KeUe bedeutet, in der Rj ein Dialkylamino-, Piperidino-, 1-Pyrrolidinyl-, Mercapto-, Acylthio-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonyl-Radikal ist,

R₄ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-Radikal darstellt und η gleich 0 oder 1 ist, oder einen Rest der Formel (A) (siehe Formelblatt) bedeutet.

Außer gegenteiliger Erwähnung enthalten die Alkyl-Radikale und die Alkyl- und Alkoxy-Teile in den vorstehenden Definitionen und in denen, die nachfolgend beschrieben werden, 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette und die Acyl-Teile 2 bis 4 Kohlenstoffatome.

Die Polyfluoralkoxy-Radikale sind vorzugsweise die Trifluormethoxy-, Pentafluoralkoxy-, 2,2,2-TrifJuor-ethoxy- oder 1,1,2,2-Tetrafluor-ethoxy-Radikale.

Die Erfindung betrifft gleichfalls die Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit Mineralsäuren oder organischen Säuren. Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I), die ein Asymmetrie-Zentrum besitzen, sind ebenfalls ein Teil der Erfindung.

Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Formel (I), mit Ausnahme von denen, worin R₂ einen Rest der Formel (A) oder R₃ ein Acylthio-Radikal bedeuten, durch Reaktion eines Amino-Derivates der Formel (II) (siehe Formelblatt), in der R₁ die gleichen Bedeutungen wie in Formel (i) besitzt, mit einem Derivat der Formel (III) hergestellt werden, in der R₂ die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) aufweist und X eine reaktive Gruppe wie ein Tosyloxy-Radikal oder ein Halogenatom (vorzugsweise Chlor, Brom und Iod) bedeutet, oder auch ein Additionssalz einer derartigen Verbindung mit einer Mineralsäure oder organischen Säure. Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol (beispielsweise Ethanol, Propanol), einem Keton (beispielsweise Aceton oder Methylethylketon) oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 10⁰C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, gegebenenfalls in Anwesenheit von Natriumiodid und gegebenenfalls nach Schmelzen der Mischung der Verbindungen der Formeln (II) und (III) bei 130-14O⁰C.

Die Verbindungen der Formel (II) können durch Anwendung oder Anpassung der von L.M.YAGUPOLSKII et al., Zh. Obshch. Khim., 33 (7), 2301-7,1963 (Chem. Abstr., Vol. 60,692 a-f, 1964) oder in dem Patent US 2822359 beschriebenen Methoden erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel (III) werden gehandelt oder können durch Anwendung oder Anpassung der von T. P. DAWSON, J. Am. Chem. Soc, 69,1211 (1947) oder In den Beispielen beschriebenen Methoden hergestellt werden. Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Formel (I), in denen R₂ eine -CH₂-(CH(R₄)Jn-R₃-KeUe bedeutet, worin R₃ ein Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonyl-Radikal darstellt und R₄ und η wie vorstehend definiert sind, ebenfalls durch Oxydation der entsprechenden Derivate erhalten werden, in denen R₃ ein Alkylthio-Radikal ist.

Die Oxydation zum Alkylsulfinyl wird im allgemeinen mit Hilfe von m-Chlorperbenzoesäure in einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur von nahe -20°C durchgeführt.

Die Oxydation zum Alkylsulfonyl erfolgt im allgemeinen mit Hilfe von Wasserstoffperoxid in Essigsäure, bei einer Temperatur von nahe 100⁰C, oder auch mit Hilfe von m-Chlorpei benzoesäure in einem chlorierten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform bei einer Temperatur von nahe 20°C. ,

Frf indungsgemäß können die Verbindungen der Formel (I), in denen R₂ eine -CH2-(CH(R₄))n-R₃-Kette bedeutet, worin R₃ ein Mercapto-Radikal darstellt und R₄ und η wie vorstehend definiert sind, ebenfalls durch Hydrolyse eines entsprechenden Derivates hergestellt werden, in dem R₃ ein tert.-Butylthio-Radikal ist.

Diese Hydrolyse erfolgt im allgemeinen mit Hilfe von Bromwasserstoffsäure bei einer Temperatur von nahe 110°C. Die Verbindungen der Formel (I), in denen R₂ eine-CH₂-(CH(R₄))n-R₃-Kette darstellt, worin R₃ ein Acylthio-Radikal ist, können durch Hydrolyse eines Derivates der Formel (IV) erhalten werden, in der R₁ die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) aufweist und R₂ die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzt.

Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen mit Hilfe von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure bei einer Temperatur von nahe 20°C. Die Derivate der Formel (IV) können durch Reaktion eines Derivates der Formel (V), in der R₁, R₄ und η die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, mit Thioessigsäure erhalten werden.

Diese Reaktion erfolgt in Anwesenheit von Triphenylphosphin und Azodicarbonsäure-ethylester in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen 0 und 20°C.

Die Derivate der Formel (V) können durch Reaktion eines Derivates der Formel (Vl), in der R₁, R₄ und η die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzen, mit Vinyloxycarbonyl-chlorid erhalten werden.

Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, in Anwesenheit eines tertiären Amins.

Die Derivate der Formel (Vl) können durch Reaktion eines Derivates der Formel (II) mit einem Derivat der Formel (III) erhalten

werden, in der R₂ eine-CHHCHfR^ln-OH-Kette ist.

Diese Reaktion erfolgt unter den vorstehend genannten Bedingungen für die Reaktion der Derivate der Formeln (II) und (III). Die Verbindungen der Formel (I), in denen R^ einen Rest der Formel (A) darstellt, können durch Reaktion von Bromwasserstoffsäure mit einem 2-lmino-3-(2-tert.-butylthio-ethyl)-polyfluoralkoxy- oder 6-polyf luoralkyl-benzothiazolin

hergestellt werden.

Diese Reaktion, erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von nahe 120°C. Die nach de·! verschiedenen, vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Reaktionsmischungen werden gemäß klassischer

physikalischer (Eindampfen, Extraktion, Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder chemischer (Bildung von Salzen)

Methoden behandelt. Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I), die ein Asymmetrie-Zentrum besitzen, können durrii Spaltung der Racemate, beispielsweise durch Chromatographie auf chiraler Kolonne, gemäß der Methode von W. H. PIRKLE et coll., asymetric

synthesis. Vol. 1, Academic Press (1983) oder auch durch Synthese, ausgehend von den chiralen Vorläuferverbindungen,erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel (I) in Form der frei Η η Base können gegegebenenfalls in Additionssalze mit Mineralsäuren oder

organischen Säuren durch Einwirkung einer derartigen Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem

Keton, einem Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel, umgewandelt werden. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Diese Verbindungen

sind aktiv gegenüber durch Glutamat induzierten Konvulsionen und eignen sich daher zur Behandlung und Vorbeugung vonkonvulsiven Erscheinungen, schizophrenen Störungen und insbesondere defizitären Formen der Schizophrenie,

Schlafstörungen, mit zerebraler Ischämie verbundenen Erscheinunge i, sowie neurologischen Erkrankungen, wo Glutamat

einbezogen ist, wie Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, amyotrophische Lateralsklerose und olivo-ponto-cerebelläreAtrophie.

Die Aktivität der Verbindungen der Formel (I) gegenüber den durch Glutamat induzierten Konvulsionen wurde gc:näß einer Technik bestimmt, die von I. P. LAPIN, J. Neural. Transmission, Vol. 54,229-238 (1982) ve < geschlagen wurde, und die Injektion

des Glutamates auf intra-zerebroventrikulärem Weg erfolgte gemäß einer von R. CHERMAT und P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris),

Vol. 6,489-492 (1975) erwähnten Technik. Ihre DE 50 liegt unterhalb oder gleich 3 mg/kg auf intraperitonealem Weg. Die Verbindungen der Formel (I) weisen eine geringe Toxizität auf. Ihre DL 50 liegt höher als 15 mg/kg auf intraperitonealem Weg

bei der Maus.

Von bfc.-onderem Interesse sind die folgenden Verbindungen:

- 2-lmino-3-N,N-dimethylaminoethy!-6-trifluormethoxy-benzothlazolin,

- 2-lmino-3-(2-piperidino-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin,

- 2-lmino-3-/2-(1-pyrrolidinyl-ethyl/-6-trifluormethoxy-benzothiazolin,

- 2-lmino-3-(2-methylthio.ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin,

- 2-lmino-3-(2-ethylthio-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin,

- 2-lmino-3-(2-ethylsulfinyl-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin,

- 2-lmino-3-(2-ethylsulfonyl-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin,

- 2-(2-lmino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolin)-ethanthiol,

- 2-lmino-3-(2-methylsulfinyl-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin,

- 2-lmino-3-(2-ethylthio-ethyl)-6-trifluormethyl-benzothiazolin,

- 2-lmino-3-methylthiomethyl-6-trifluormethoxy-benzothiazolin,

- 2-lmino-3-methylsulfinylmethyl-6-trifluormethoxy-benzothiazolin,

- 2-lmino-3-(2-propylthio-ethyl)-S-trifluormethoxy-benzothiazolin,

- 2-lmino-3-(2-methylsulfonyl-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothlazolin,

- 2-lmino-3-(2-ethylsulfinyl-ethyl)-6-trifluormethyl-benzothiazolin.

Für die medizinische Verwendung können die Verbindungen der Formel (I) so, wie sie sind, oder in Form ihrer pharmazeutisch

akzeptablen Salze eingesetzt werden, das heißt, in nicht toxischen Anwendungs-Dosierungen.

Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze können die Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren

genannt werden, wie Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Oxalate, Methansulfonate, Isothionate,

Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthaleinate, Methylen-bis-ß-oxynaphthoate, Hydrochloride, Sulfate, Nitrate und

Phosphate.

Die folgenden, als nicht einschränkend angegebenen Beispiele zeigen, wie die Erfindung in der Praxis angewendet werden kann. AusfOhrungsbelsplele Beispiel 1

7g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 4,8g 2-Chlor-N,N-dimethyl-ethylamin werden eine Stunde lang auf eine

Temperatur von 13O⁰C erhitzt. Dann werden 10cm³ 2-Propanol hinzugegeben und das Erhitzen bis zum Sieden wird 20 Stunden

lang fortgesetzt. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 20⁰C wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck(20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von 4O⁰C konzentriert und der Rückstand mit 40cm³1N-Natronlauge behandelt. Nach

Extraktion mit 100cm³ Dichlormethan, Trocknen über Magnesiumsulfat und Konzentrieren bei 40°C unter vermindertem Druck

wird der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselerde-Kolonne gereinigt, unter Eluieren mit einer Ethylacetat-

Methanol-Mischung (90/10, Vol.). Man erhält 2,1 g 2-lmino-3-(2-dimethylamino-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin in Form

eines gelblichen Öles, das man in das Dihydrochlorid überführt und das seinerseits bei nahe 200⁰C sublimiert.

Das 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol kann gemäß der von L. M. YAGUPOLSKII et coll., Zh. Obshch. Khim., 33 (7), 2301

(1963) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 2

9,4g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 8,1 g N-(2-Chlorethyl)-piperidin-Hydrochlorid werden eine Stunde lang auf eine Temperatur von 13O⁰C erhitzt. Anschließend gibt man 20cm³ Dimethylformamid hinzu und setzt die Reaktion weitere 24 Stunden bei dieser Temperatur fort. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 2O⁰C wird der Niederschlag abfiltriert und danach mit 50cm³1-N-Natronlauge in 100cm³ destilliertem Wasser behandelt. Der mittels Extraktion durch Dichlormethan, Trocknen über Magnesiumsulfat und Konzent: ieren unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bis zur Trockne erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über oine Kieselerde-Kolonne gereinigt, unter Eluieren mit Ethylacetat und dann mit einer Ethylacetat-Methanol-Mischung (95/5, Vol.). Man erhält 2,2g 2-lmino-3-(2-piperidino-ethyl)-6-trifluormethoxybenzothiazolin in Form eines gelben Öles, das man nach Rekristallisation in 20cm³ siedendem absolutem Ethanol in das Dihydrochlorid überführt, das bei nahe 200⁰C sublimiert.

Beispiel 3

9,4g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 7,5g N-(2-Chlorethyl)-pyrrolidin werden zwei Stunden lang auf eine Temperatur von 13O⁰C erhitzt. Anschließend gibt man 30cm³ 2-Propanol hinzu und setzt die Reaktion 40 Stunden la hg unter Sieden fort. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 20°C wird der Niederschlag abfiltriert und danach mit 20cm³ 1 -N-Natronlauge in 100cm³ destilliertem Wasser behandelt. Der mittels Extraktion durch Dichlormethan, Trocknen über Magnesiumsulfat und Konzentrieren unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bis zur Trockne erhaltene Rückstand wird in 50cm³ Ethylether aufgenommen und mit 3,1 cm³4,2-N-Chlorwasserstoff-Ether behandelt. Nach Rekristallisation in 50cm³ siedendem 2-Propanol erhält man 1,9g 2-lmino-372-(1-pyrrolidinyl)-ethyl/-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, das bai einer Temperatur von höher als 260°C schmilzt.

Beispiel 4

Eine Mischung von 40g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 22,2g 1-Chlor-2-Methylthio-ethan in 250cm³ Methylethylketon wird 18 Stunden lang unter Sieden erhitzt und anschließend auf eine Temperatur von nahe 20⁰C abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat bei einer Temperatur von 40°C unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7kPa) solange konzentriert, bis ein Volumen von etwa 100cm³ erreicht ist. Die Reaktion wird dann unter Sieden 72 Stunden lang fortgesetzt und nach Abkühlen auf eine Temperatur von nahe 20⁰C wird der von neuem gebildete Niederschlag abfiltriert und mit dem vorher erhaltenen vereinigt. Nach Wasch η mit 200cm³ Ethylether erhält man 31,9g 2-(lmino-3-(2-methylthioethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin vom Schmelzpunkt 218⁰C.

Beispiel 5

Eine Mischung von 9,4g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 5,5g 1 -Chlor-2-ethylthio-ethan in 20cm³ Methylethylketon wird 15 Stunden lang unter Sieden erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird in der Wärme abfiltriert und zweimal mit 20cm³ siedendem Methylethylketon gewaschen. Man erhält 11,5g 2-lmino-3-(2-ethylthioethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, das bei etwa 16O⁰C sublimiert.

Beispiele

1,5g 2-lmino-3-(2-tert.-butylthio-ethyl)-6-trifluormethoxy-ben20thiazolin-Hydrochlorid und 15cm³ Bromwasserstoffsäure (47%ig) werden 4 Stunden lang auf eine Temperatur von 100 ⁰C erhitzt. Nach Abkühlung auf O⁰C wird dergebildete Niederschlag abfiltriert, zweimal mit 25cm³ destilliertem Wasser und dann zweimal mit 30cm³ Ethylether gewaschen. Man erhält 0,9g 2-(2-lmino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolin)-ethanthiol-Hydrobromid, das bei 18O⁰C schmilzt.

Das 2-lrnino-3-(2-tert.-butylthio-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-Hydrochlorid kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:

9,4g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 6,7g 2-Chlor-1-tert.-butylthio-ethan in 30cm³ Methylethylketon wird 42 Stunden lang unter Siedon erhitzt. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung auf O⁰C wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und zweimal mit 20cm³ Methylethylketon gewaschen. Man erhält 3,7g 2-lmino-3-(2-tert.-butylthio-ethyl)-6-trifluormethoxybenzothiazolin, das unter Gummibildung bei etwa 180-190⁰C schmilzt.

Das 2-Chlor-1-tert.-butylthio-ethan kann nach der von T. P. DAWSON, J. Am. Chem. Soc, 69,1211 (1947) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 7

5g 2-lmino-3-(2-ethylthio-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, 10,3 cm³ Wasserstoffperoxid (30%ig) und 70cm³ Essigsäure werden 24 Stunden lang auf eine Temperatur von 100⁰C erhitzt. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 2O⁰C werden zu der Reaktionsmischung 200cm³ auf O⁰C gekühltes destilliertes Wasser gegeben, die Mischung mit 120cm³30%iger Natronlauge behandelt und anschließend mit 300cm³ Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 150cm³ destilliertem Wasser und danach zweimal mit 150cm³ einer wäßrigen Natriumbisulfit-Lösunrj gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bis zur Trockne konzentriert. Nach Bildung des Hydrochlorids durch Zugabe von 16cm³ 1-N-Chlorwasserstoffsäure in 25cm³ Chloroform erhält man 1,9g 2-lmino-3-(2-ethylsulfonyl-ethyl)-6-trifluormethoxy· benzothiazolin vom Schmelzpunkt 212⁰C.

Beispiel 8

Zu 1,7g 2-lmino-3-(2-ethylthio-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin in 25cm³ absolutem Ethanol, gekühlt auf-20°C, gibt man innerhalb von etwa 10 Minuten 0,9g m-Chlorperbenzoesäure. Danach wird die Reaktion noch 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, dann in 50cm³ Ethylether aufgenommen und mit 2cm³4-N-Chlorwasserstoff-Ether behandelt. Nach Filtration erhält man 1,1 g (RS)-2-lmino-3-(2-ethylsulfinyl-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, das bei 174⁰C schmilzt.

Beispiel 9

Man verfährt wie in Beispiel 8, ausgehend von 3,7 g 2-lmino-3-(2-methyl»hio-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzi>thiazolin und 2,3g m-Chlorperbenzoesäure in 60cm³ absolutem Ethanol. Nach 30 Minuten bei -20°C wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Hydrochlorid in 60cm³ Aceton hergestellt. Man erhält 1,5g (RS)-2-lmino-3-(2-methylsulfinyl-ethyl)-6-trifluormethoxybenzothiazolin vom Schmelzpunkt 186⁰C.

Ba'spleMO

6,55g 2-Amino-tMrifluormethyl-benzothiazol und 7,48g i-Chlor-2-othylthio-ethan in 20cm³ Methylethylketon werden18 Stunden lang unter Sieden erhitzt und die Mischung anschließend auf eine Temperatur von nahe 2O⁰C abgekühlt. Nach

Konzentrieren unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa)bti einer Temperatur von 50⁰C bis zur Trockne wird der Rückstand

in 50cm³ Methylethylketon aufgenommen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und in 50cm³ 2-Propanol rekristallisiort.

Man erhält 3,1 g 2-lmino 3-{2-ethylthio-ethyl)-6-trifluormethyl-benzothiazolin, das bei etwa 160°C sublimiert. Das 2-A:nino-6-trifluormethyl-benzothiazol kann gemäß der in dem Patent US 2822359 beschriebenen Methode hergestellt

werden.

Beispiel 11

16,8g 2-lmino-3-(2-tert.-butylthio-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin und 500 cm³ Bromwasserstoffsäure (48%ig) werden 18 Stunden lang auf eine Temperatur von 120⁰C erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit 50cm³ destilliertem Wasser und zweimal mit 50cm³ Ethylether gewaschen. Man erhält 10,0g 2-bis-(2-lmino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyD-ethyldisulfid-Dihydrobromid, dessen Schmelzpunkt höher liegt als 26O⁰C.

Beispiel 12

Eine Mischung von 16,4g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 8,1 g Chlormethyl-methyl-sulfid in 30cm³ Methylethylketon wird 9 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20°C gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und zweimal in absolutem Ethanol -ekristallisiert. Man erhalt 5,5g 2-lmino-3-methylthiomethyl-6-trifluormethoxybenzothiazolin-Hydrochlorid, das bei 170°C sublimiert.

Beispiel 13

3,35g 2-lmino-3-methylthiomethyl-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-Hydrochlorid werden zu 7,6g m-Chlorperbenzoesäure in Lösung von 70cm³ auf «line Temperatur von O⁰C gekühltes Dichlormethan gegeben. Dann wird die Reaktion 2 Stunden lang bei 10-15⁰C fortgesetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Natronlauge bis zur Neutralität behandelt und die organische Phase mit Ethylacetat extrahiei.. Nach Reinigung mittels Chromatographie über eine Kieselerde-Kolonne unter Eluieren mit einer Ethylacetat-Methanol-Mischung (90/10, Vol.) erhält man 1,0g (RS)-2-lmino-3-methylsulfinylmethyl-6-trifluormethoxybenzothiazolin, umgewandelt in das Hydrochlorid, das bei 150-155⁰C sublimiert.

Beispiel 14

Eine Mischung von 9,4g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 6,1 g i-Chlor-2-propylthio-ethan in 30cm³ Methylethylketon wird 72 Stunden lang unter Sieden erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit 20cm³ Methylethylketon gewaschen und in 30cm³ 2-Propanol rekristallisiert. Man erhält 0,8g 2-lmino-3-(2-propylthio-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 187⁰C.

Beispiel 15

Zu 3,4g (RS)-2-lmino-3-(2-methylsulfinyl-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin in 70cm³ auf 0°C gekühltem Dichlormethan gibt man innerhalb von etwa 5 Minuten 2,1 g m-Chlorperbenzoesäure. Die Reaktion wird 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, anschließend in einer Mischung von 100cm³ Dichlormethan und 15cm³ absolutem Ethanol aufgenommen und mit 6cm³4-N-Chlorwasserstoff-Ether behandelt. Nach Filtration und Rekristallisation in einer Mischung von 50cm³ 2-Propanol und 15cm³ destilliertem Wasser erhält man 2,3g 2-lmino-3-(2-methylsulfonyl-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, das bei etwa 21O⁰C sublimiert.

Beispiel 16 Zu 3,0g 2-lmino-3-(2-ethylthio-ethyl)-6-trifluormethyl-benzothiazolin-Hydrochlorid in Suspension von 75cm³ Dichlormethan,

gekühlt auf eine Temperatur von OX, gibt man nach und nach 6,6g m-Chlorperbenzoesäure. Die Reaktion wild 2 Stunden langbei einer Temperatur von nahe 2O⁰C fortgesetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und anschließend in 20cm³2-Propanol rekristallisiert. Man erhält 0,8g 2-lmino-3-(2-ethylsulfonyl-ethyl)-6-trifluormethyl-benzothiazolin, das bei etwa 180°Csublimiert.

Beispiel 17

Zu 5,87 g 2-lmino-3-{2-propylthio-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin in Lösung von 80 cm³ auf eine Temperatur von -35⁰C gekühltem absolutem Ethanol gibt man innerhalb von etwa 10 Minuten 4,3 g m-Chlorperbenzoesäure (70-75%ig). Dann wird die Reaktion weitere 10 Minuten lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Di» Reaktionsmischung wird danach zu 300cm³ Ethylether gegeben und mit 4,2cm³ 4,2-N-Chlorwasserstoff-Ether behandelt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, anschließend in 50cm³ destilliertem Wasser aufgenommen und mit 1-N-Natronlauge neutralisiert. Nach Extraktion mit Ethylacetat, Trocknen über Magnesiumsulfat und Konzentrieren unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bis zur Trockne wird das rohe Produkt mittels Chromatographie über eine Kieselerde-Kolonne gereinigt, unter Eluieren mit Ethylacetat und dann mit einer Ethylacetat-Methanol-Mischung (90/10, Vol.). Man erhält nach Umwandlung in die Hydrochloride 0,33g 2lmino-3-(2-propylsulfonyl-ethyD-e-trifluormethoxy-benzothiazolin-Hydrochlorid, das bei etwa 200⁰C sublimiert und 2,63g (RS)-2-lmino-3-(2-pro^oylsuifinyl-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 125⁰C.

Beispiel 18

14,2g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 13,2g 2-Brom-1-methylthio-propan in 30cm³ Methylethylketon werden

3 Stunden lang unter Sieden erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit 50cm³ Methylethylketon gewaschenund in 50cm³ 2-Propanol rekristallisiert. Man erhält 11,5g (RS)-2-lmino-3-(2-methylthio-propyl)-6-trifluormethoxybbnzothiazolin-Hydrobromid, das bei etwa 18O⁰C sublimiert.

D&s 2-Brom-1-niethylthio-propan kann nach der folgenden Methode hergestellt werden: Zu 27,6g 1-MethyIthio-2-propanol, gekühlt auf eine Temperatur von O⁰C, gibt man tropfenweise 9ml Phosphortribromid. Die Reaktion wird 4 Stunden lang bei dergleichen Temperatur fortgesetzt und die Reaktionsmischung dann durch langsame Zugabe

von 50cm³ destilliertem Wasser hydrolysiert. Die Extraktion mit Ethylether führt nach Trocknen, Filtration und Konzentrieren

unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) biszur Trocknezu 13,2g 2-Brom-1-methylthio-propan in Form eines gelben Öles.

Das 1-Methylthio-2-propanol kann auf die folgende Art und Weise hergestellt wsrden: Zu 17,6g Natrium-methanthiolat, gerührt bei einer Temperatur von nahe 20°C in 100cm³ absolutem Ethanol, gibt man

tropfenweise 21,3cm³ i-Chlor-2-propanol. Dann wird die Reaktionsmischung drei Stunden lang unter Sieden erhitzt. Nach

Konzentrieren unter vermindertem Druck bis zur Trockne wird der Rückstand mit 300cm³ Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit destilliertem Wasser gewaschen, danach getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bis zur Trockne

konzentriert. Man erhält 19,8g 1-Methylthio-2-propanol in Form eines gelben Öles.

Beispiel 19

Zu 6,2g (RS)-?-lmino-3-(2-methylthio-propyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin in 80cm³ absolutem Ethanol, gekühlt auf eine Temperatur von -4O⁰C, gibt man innerhalb von etwa 10 Minuten 4,74g m-Chlorperbenzoesäure (70%ig). Die Reaktion wird 10 Miruten lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Dann wird die Reaktionsmischung zu 200cm³ Ethylether gegeben und mit 5 Jm³ 4,2-N-Chlorwasserstoff-Ether behandelt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, dann in 50cm³ destilliertem Wasser aufgenommen und mit Natronlauge bis zur Neutralität behandelt. Die Extraktion mittels Ethylacetat führt nach üblicher Behandlung zu 6,7g rohem Produkt, das man durch Chromatographie über eine Kieselerde-Kolonne reinigt unter Eluieren mit einer Ethylacetat-Methanol-Mischung (95/5; Vol.). Man erhält 0,8g 2-lmino-3-(2-methylsulfonyl-propyl)-6-trifluormethoxybenzothiazolin, dessen Hydrochloric! bei etwa 200⁰C sublimiert, 1,3g 2-lmino-3-(2-methylsilfinyl-propyl)-6-trifluormetho\ybenzothiazolin (Isomer A), dessen Hydrochlorid ebenfalls bei etwa 200⁰C sublimiert und 0,8g 2-lmino-3-(2-methylsulfinylpropyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin (Isomer B), desman Hydrochlorid bei 134°C schmilzt.

Beispiel 20

3,0g 2-\ inyloxycarbonylimino-3-(2-acetylthio-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin in 30cm³ Essigsäure werden 18 Stundenlang be i einer Temperatur von nahe 20⁰C in Anwesenheit von 3cm³ Bromwasserstoffsäure (47%ig) gerührt. Nach Zugabe von100cm³ destilliertem Wasser und Neutralisation mit Natronlauge (30%ig), führt die Extraktion mit Ethylacetat, gefolgt von einerüblichen Behandlung, zu 1,2g eines Öles, das kristallisiert. Die Bildung des Hydrochlorids in einer Mischung von Ethylether und

Ethylacetat durch Behandlung mit Chlorwasserstoff-Ether V'.'nrt, gefolgt von einer Rekristallisation in Ethylacetat, zu 0,5g

2-lmino-3-(2-acetylthioethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-Hydrochlorid, das bei etwa 16O⁰C sublimiert.

Das 2-Vinyloxycarbonylimino-3-(2-acetylthio-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin kann auf die folgende Art und Weise

erhalten werden:

Zu 17,6g Triphenylphosphin in Lösung von 150cm³ Tetrahydrofuran, gekühlt auf O⁰C, gibt man tropfenweise 10,5cm³ Ethylazodicarboxylat. Das Rühren wird noch 30 Minuten lang bei dieser Temperatur fortgesetzt. Anschließend setzt man

nacheinander eine Lösung von 4,8g Thioessigsäure und 11,7g 2-Vinyloxycarbonylimino-3-(2-hydroxy-ethyl)-6-trifluormethoxybenzothiazolin in 75cm³ Tetrahydrofuran hinzu. Die Reaktion wird eine Stunde lang bei O⁰C fortgesetzt und dann eine Stundelang bei einer Temperatur von nahe 2O⁰C. Nach Konzentrieren unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bis zur Trocknewird der erhaltene Rückstand in 50cm³ Methanol aufgenommen, anschließend filtriert und einmal mit 50cm³ Methanolgewaschen. Man erhält 10,4g 2-Vinyloxycarbonylimino-3-(2-acethylthio-ethyl)-6-trifluorr,iftthoxy benzothiazolin vom

Schmelzpunkt 173⁰C. Das 2-Vinyloxycarbonylimino-3-(2-hydroxy-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin k η aiif die folgende Art und Weise

hergestellt werden:

Zu 2Of) 2-lmino-3-(2-hydroxy-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin in Lösung von 200cm³ Dichlormethan gibt man boi einer Temperatur von 0°C und in Anwesenheit von 7,9cm³ Triethylamin 4,8cm³ Vinyloxycarbonyichlorid. Das Rühren wird zwei Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20°C fortgesetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen

und getrocknet. Man erhält 11,7 g 2-Vinyloxycarbonylimino-3-(2-hydroxy-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin vom

Schmelzpunkt 19O⁰C. Das 2-lmino-3-(2-hydroxy-ethyl)-6-trifluorinethoxy-benzothiazolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

9,4g 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol und 10g 2-Brom-ethanol in 30cm³ absolutem Ethanol werden 95 Stunden langunter Sieden erhitzt. Dann wird die Mischung auf eine Temperatur von nahe 20°C abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wirdabfiltriert um ' 100cm³ Ethylether gewaschen. Man erhält auf diese Weise 6,4g 2-lmino-3-(2-hydroxy-ethyl)-6-trifluormethf oenzothiazolin vom Schmelzpunkt 219⁰C.

Beispiel 21

Zu einer auf -5⁰C gekühlten Lösung von 0,4g 2-lmino-3-(2-ethyl-thio-ethyl)-6-pentafluorethoxy-benzothiazolin in 6cm³ Dichlormethan gibt man innerhalb von 15 Minuten unter Rühren eine über Magnesiumsulfat getrocknete und ausgehend von 0,75g m-Chlorperbenzoesäure (50%ig) und 5cm³ Dichlormethan hergestellte Lösung. Man läßt noch eine Stunde lang bei ein<>r Temperatur zwischen -5⁰C und O⁰C rühren und entfernt anschließend die gebildete Benzoesäure durch Filtration. Das Filtrat wird dann mit 50cm³ Ethylether verdünnt und mit einer 5 N-Lösung von Chlorwasserstoff-Ether angesäuert. Man erhält auf diere Weise 0,25g 2-lmino-3-(2-ethylsulfonyl-ethyl)-6-pentafluorethoxy-benzothiazolin vom Schmelzpunkt 23O⁰C. Das 2-lmino-3-(2-ethylthio-ethyl)-6-pentafluorethoxy-benzothiazolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Man erhitzt eine Mischung von 0,5g e-Pentafluorethoxy^-benzothlazolamln, 15cm³ Methylethylketon und 0,45cm³ 2-Chlorethylethyl-sulfid Im Ölbad 25 Stunden lang auf eine Temperatur von 11O⁰C. Das Methylethylketon wird bei einer Temperatur von 45⁰C unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) verdampft und der Verdampfungs-Rückstand in 30cm³ Wasser aufgenommen, mit 28%igem Ammoniumhydroxid alkalisiert und dreimal mit insgesamt 60cm³ Ethylether extrahiert. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) wird der dunkelrote Rückstand (0,7g) mittels Chromatographie über eine Kiaselerde-Kolonne gereinigt, unter Eluieren mit einer Cyclohexan-Ethylacetat-Mischung (70/30; Vol.). Man erhält auf diese Weise 0,42g 2-lmino-3-(2-ethylthio-ethyl)-6-pentafluor-ethoxy-benzothiazolin in Form eines Öles, das kristallisiert und einen Schmelzpunkt von unterhalb 50⁰C aufweist.

Das 6-Pentafluorethoxy-2-benzothiazolamin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Zu einer Lösung von 4,8g 4-Pentafluorethyoxy-anilin in 35cm³ Essigsäure gibt man unter Argon-Spülung 8,15g Kaliumthiocyanat und rührt 10 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 2O⁰C. Zu der erhaltenen Lösung gibt man tropfenweise innerhalb von 35 Minuten bei einerTemperaturzwischen 22 und42°C 1,1 cm³ Brom in 10cm³ Essigsäure und rührt anschließend 20 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 2O⁰C. Die Reaktionsmischung wird dann in eine Eis-Wasser-Mischung (250cm³) gegossen, mit 50cm³ 28%igem Ammoniumhydroxid alkalisiert und zweimal mit insgesamt 250cm³ Ethylacetat extrahiert. Nach dem Dekantieren wird die organische Lösung mit destilliertem Wasser bis zu einem pH-Wert von 8 gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einerTemperatur von 50°C eingedampft. Das erhaltene Produkt (6,3g) wird mittels Chromatographie über eine Kieselerde-Kolonne (650g, Granulometrie: 0,063-0,200mm) gereinigt, unter Eluieren mit einer Cyclohexan-Ethylacetat-Mischung (50/50; Vol.), und in 400cm³ siedendem Cyclohexan rekristalliert. Man erhält 3,25g 6-Pentafluorethoxy-2-benzothiazolamin vom Schmelzpunkt 156⁰C.

Das 4-Pentafluorethoxy-anilin kann gemäß der von W.A. SH Ξ PPAFT', J. Org. Chem., 29,1 (1964) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 22 Man verfährt wie in Beispiel 21 ausgehend von 6,6g 2-lmln'>-3-(2-ethylthio-ethyl)-6-pentafluorethyl-benzothiazolin,

12g m-Chlorperbenzoesäure (80%ig) und 200cm³ Dichlormethan. Nach Chlormatographie über eine Kieselerde-Kolonne unter

Eluieren mit Ethylacetat vereinigt man 2,6g eines rötlichen Feststoffes, den man zweimal in einer Cyclohexan-Ethyl&cetat- Mischung (80/20; Vol.) rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 1 g 2-lmino-3-(2-ethylsulfonyl-ethyl)-6-pentafluorethyl-

benzothiazolin das bei 125⁰C schmilzt.

Das 2-lmino-3-(2-ethylthio-ethyl)-6-pentafluorethyl-benzothiazolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Man erhitzt eine Mischung von 11,2g 6-Pentafluorethyl-benzothiazolamin, 2,6cm³ 2-Chlorethyl-ethyl-sulfid und 20cm³ Methylethylketon 18 Stunden lang unter r!ückfluß. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20mm Hg;

2,7kPa) verdampft und der Verdampfungs-Rückstand in 200 cm³ Wasser aufgenommen, mit 28%igem Ammoniak alkalisiert undmit insgesamt 500cm³ Ethylc :etat extrahiert. Nach Eindampfen unter Vakuum (200mm Hg; 2,7 kPa) wird der orangefarbene

Rückstand mittels Chromatograhie über eine Kieselerde-Kolonne gereinigt, unter Eluieren mit einer Cyclohexan-Ethylacetat- Mischung (60/10; Vol.). Man erhält auf diese Weise 7,5g 2-lmino~3-(2-ethylthio-ethyl)-6-pentafluorethyl-benzothiazolin in Form

eines Öles, das kristallisiert und einen Schmelzpunkt von unterhalb 5O⁰C aufweist.

Das 6-Pentafluorethyl-2-benzothiazolamin kann nach der Verfahrensweise wie in Beispiel 21 bei der Herstellung von

6-Pentafluor-ethoxy-2-benzothiazolamin beschrieben erhalten werden, jedoch ausgehend von 14,6g 4-Pentafluorethyl-anilin,14g Kalium-thiocyanat und 3,6cm³ Brom in 150cm³ Essigsäure. Nach Reinigung über eine Kieselerde-Kolonne unter Eluieren miteiner Cyclohexan-EthylaceKdt-Mischung (50/50; Vol.) erhält man 17g 6-Pentafluorethyl-2-benzothiazolamin, das bei etwa 100⁰Cschmilzt.

Das 4-Pentafluorethyl-anilin kann gemäß der in der Patentschrift DE-2606982 beschriebenen Methode hergestellt werden. Beispiel 23

Zu einer auf eine Temperatur von -5⁰C gekühlten Lösung von 30,8g 2-lmino-3-(2-ethylthio-ethyl)-e-trifluormethylbenzothiazolin in 300cm³ Dichlormethan gibt man tropfenweise und unter Rühren eine über Magnesiumsulfat getrocknete und ausgehend von 38g m-Chlor-perbenzoesäure (50%ig) und 300cm³ Dichlormethan hergestellte Lösung. Man läßt die Temperatur auf 20°C zurückkehren und gibt zu der Reaktionsmischung 100cm³ Wasser, wonach man die Mischung mit Ammoniumhyroxid (28%ig) bis pH 10 alkalisiert. Es erscheint ein weißer Niederschlag, dann man durch Filtration abtrennt, das Filtrat wird dekantiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) eingedampft. Der Verdampftngs-Rückstand wird über eine Kieselerde-Kolonne chromatographiert unter Eluieren mit einer Ethylacetat-Ethanol-Mischung (80/20; Vol.). Man erhält 26g eines creme-farbenen Feststoffes, den man in Ethylether zum Hydrochlorid umwandelt.

Drei Rekristallisationen in Ethanol liefern 2,9g (RS)-2-lmino-3-(2-ethylsulfinyl-ethyl)-6-trifluormethyl-benzothiazolin, das bei 150°C schmilzt.

Das 2-lmino-3-(2-ethylthio-ethyl)-6-trifluormethyl-benzothiazolin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Msn erhitzt eine Mischung von 32,3g 6-Trifluormethyl-2-benzothiazo!amin, 18cm³ 2-Chlorethyl-ethyl-sulfid und 20cm³ Methylethylketon 16 Stunden lang unter Rückfluß. Nach der Abkühlung auf 20°C gibt man 20cm³ Aceton hinzu und gießt die erhaltene Lösung in eine Mischung von 200cm³ Petrolether (40-60°C). Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, in Wasser aufgenommen und mit Ammoniumhydroxid (28%ig) alkalisiert. Anschließend extrahiert man die Base mit einer Mischung von 150cm³ Cyclohexan und 150cm³ Ethylacetat und reinigt sie über eine Kieselerde-Kolonne (600g) unter Eluieren mit einer Ethylacetat-Cyclohexan-Mischung (50/50; Vol.). Man erhält 33,2g 2-lmino-3-(2-ethylthio-ethyl)-6-trifluormethyl-benzothiazolin vom Schmelzpunkt 5O⁰C. Das 6-Trifluormethyl-2-benzothiazolamin kann gemäß US-Patent 283235S hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Medikamente, die aus mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder einem Salz einer derartigen Verbindung im reinen Zustand oder in Form einer Zusammensetzung bestehen, bei der die Verbindung mit einem ganz anderen pharmazeutisch kompatiblen Produkt verbunden ist, das inert oder physiologisch aktiv sein kann. Die erfindungsgemäßen Medikamente können auf oralem, parenteralem, rektalem oder topischem Wege angewendet werden.

Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln oder Briefchen)

oder Granulate verwendet werden. Bei diesen Zusammensetzungen ist der erf i.idungsgemäße Wirkstoff mit einem odermehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Stärke, Zellulose, Saccharose, Laktose oder Kieselerde vermischt.

Diese Zusammensetzungen können gleichfalls andere Substanzen als die genannten Verdünnungsmittel enthalten,

beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel, wie Magnesiumstearat ou'er Talkum, einen Farbstoff, ein Umhüllungsmittel(Dragees) oder eine Glasur.

Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch akzeptable Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser, Ethanol, Glycerol, Pflanzenöle oder Paraffinöl enthalten. DUise Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die genannten Verdünnungsmittel

umfassen, beispielsweise Netzmittel, Süßstofie, Verdickungsmittel, Aromatisierungsstoffe oder Stabilisatoren.

Die sterilen Zusammensetzungen für die parenteral Verabreichung können vorzugsweise nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder als Füllstoff kann man Wasser, Hropylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Zusatzstoffe, insbesondere Netzmittel, isotonische Mittol, Emulgatoren, Dispergenzien

und Stabilisatoren enthalten. Die Sterilisation kann auf mehrere Arten vorgenommen werden, beispielsweise durch aseptische

Filtration, Inkorporierung von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder Erhitzen. Sie können

ebenfalls in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die dann im Augenblick der Anwendung insterilem Wasser oder in einem anderen injizierbaren sterilen Medium aufgelöst werden.

Die Zusammensetzungen für eine rektale Verabreichung sind Suppositorien oder Raktal-Kapseln, die außer dem Wirkstoff auch Füllstoffe, wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglycole enthalten. Die Zusammensetzungen für die topische Anwendung können beispielsweise Cremes, Pomaden, Lotionon, Augentropfen, Mundwasser, Nasentropfen oder Aerosole sein. In der Humantherapeutik sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vor allem nützlich bei der Behandlung und Vorbeugung

von konvulsiven Erscheinungen, schizophrenen Störungen und insbesondere defizitären Formen der Schizophrenie, von

Schlafstörungen, von Erscheinungen, die mit cerebraler Ischämie einhergehen und von neurologischen Erkrankungen, wo Glutamat einbezogen sein kann, die Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit, amyotrophische Lateralsklerose und olivo-

ponto-cerebelläre Atrophie.

Die Dosierungen richten sich nach der erwünschten Wirkung, der Dauer der Behandlung und dem jeweiligen Verabreichungsweg, sie liegen im allgemeinen zwischen 30 und 300 mg pro Tag auf oralem Weg beim Erwachsenen, wobei die Einheitsdosen zwischen 10 und 100mg Wirkstoff enthalten können. Im allgemeinen wird der Arzt die geeignete Dosierung in Abhängigkeit von Alter, Gewicht und den anderen spezifischen Faktoren

des zu behandelnden Patienten festlegen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen: Beispiel A Man stellt nach üblicher Technik Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50mg her, die die folgende Zusammensetzung aufweisen:

- 2-lmino-3-(2-ethylsulfinyl-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin 50mg

- Zellulose 18mg

- Laktose 55mg

- kolloidale Kieselerde 1 mg

- Natrium-Carboxynrjthylstarke 10mg

- Talkum 10mg

- Magnesiumstearat 1 mg

Beispiel B Man stellt nach üblicher Technik Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 50mg her, die die folgende Zusammensetzung aufweisen:

- 2-lmino-3-(2-methylthio-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin 50mg

- Laktose 104mg

- Zellulose 40mg

- Polyvidon 10mg

- Natrium-Carboxymethylstärke 22mg

- Talkum " 10mg

- Magnesiumstoarat 2mg

- kolloidale Kieselerde 2mg

- Mischung von Hydroxymethylzellulose, Glycerol, Titanoxid (72-3,5-24,5) ... zu 1 Tablette

fertig beschichtet zu 245mg

Beispiel C Man stellt eine Injektionslösung mit einem Wirkstoffgehalt von 10mg her, die die folgende Zusammensetzung aufweist:

- 2-lnino-3-(2-ethylsulfonyl-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin 10 mg

- Benzoesäure 80mg

- Benzylalkohol 0,06cm³

- Natriumbenzoat 80mg

- Ethanol, 95%ig 0,4cm³

- Natriumhydroxid 24mg

- Propylenglyccl 1,6cm³

- Wasser zu 4cm³

1Θ03&3

Po r m e 1 b 1 a t

\=nh

(D

¹T

R,

(A)

(II) R₂-X (III)

1-COOCH=CH₀ (IV)

S= N-COOCH=CH

H₂-(CH(R₄))_n-0H (V)

CH₂-(CH(R₄))_n-0H (VI)

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von 2-lmino-benzothiazolin-Derivaten der Formel (I) (siehe Formelblatt), in der

- R₁ ein Polyfluoralkoxy- oder Polyfluoralkyl-Radikal darstellt,

- R₂ entweder

eine-CHz-(CH(R4))n-R₃-Kette bedeutet, in der R₃ ein Dialkylamino-, Piperidino-, 1-Pyrrolidinyl-, Mercapto-, Acylthio-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonyl-Padikal ist, R₄ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-Radikal darstellt und η gleich 0 oder 1 ist, oder einen Rest der Formel (A) (siehe Formelblatt) bedeutet, mit der Maßgabe, daß die Alkyl-Radikale und die Alkyl- und Alkoxy-Teile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette und die Acyl-Teile 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten,

sowie den Enantiomeren der Verbindungen, die ein Asymmetrie-Zentrum aufweisen, und den Salzen dieser Verbindungen mit einer Mineralsäure oder organischen Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man

A-zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), mit Ausnahme der Verbindungen, in denen R₂ einen Rest der Formel (A) darstellt oder R₃ ein Acylthio-Radikal bedeutet, ein Amino-Derivat der Formel (II) (siehe Formelblatt), in der R₁ die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) besitzt, mit einem Derivat der Formel (III) (siehe Formelblatt) zur Reaktion bringt, in der R2 die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzt und X eine reaktive Gruppe darstellt, das Produkt isoliert und dieses gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Mineralsäure oder organischen Slure überführt, oder

B - zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in der R₂ eine -CH^CHfR^n-Rs-Kette darstellt, in der R₃ ein Alkylsulfonyl- oder Alkylsulfinyl-Radikal ist, R₄ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-Radikal bedeutet, η gleich 0 oder 1 ist und R₁ die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzt, die entsprechenden Derivate, in denen R₃ ein Alkylthio-Radikal darstellt, oxydiert, das Produkt isoliert und dieses gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Mineralsäure oder organischen Säure überführt,
oder

C - zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in der R₂ eine -CH₂-(CH(R₄))n-R₃-Kette darstellt, in der R₃ ein Mercapto-Radikal ist, R₄ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-Radikal bedeutet, η gleich 0 oder 1 ist und R₁ die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzt, ein entsprechendes Derivat, worin R₃ ein tert.-Butylthio-Rfidikal darstellt, hydrolysiert, das Produkt isoliert und dieses gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Mineralsäure oder organischen Säure überführt, oder

D - zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in der R₂ einen Rest der Forme! (A) darstellt und R₁ die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzt, Bromwasserstoffsäure mit einem 3-(2-tert.-Butyl-thio-ethyl)-2-imino-polyfluoralkoxy- oder 6-po!yfluoralkylbenzothiazolin zur Reaktion bringt, das Produkt isoliert und dieses gegebenenfalls in ein Additionssalz mit diner Mineralsäure oder organischen Säure überführt,
oder

E - zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in der R₂ eine-CH2-(CH(R₄))n-R₃-Kette darstellt, in der R₃ ein Acylthio-Radikal ist, ein Derivat der Formel (IV) (siehe Formelblatt) hydrolysiert, worin R₁ die gleichen Bedeutungen wie zuvor besitzt, das Produkt isoliert und dieses gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Mineralsäure oder organischen Säure überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-lmino-3-(2-Ethylsulfonyl-ethyl)-6-trifluormethoxybenzothiazolin hergestellt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g*»·"*—-elchnet, daß 2-lmino-3-(2-Methylsulfonyl-ethyl)-6-trifluormethoxybenzothiazolin hergestellt wird.

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