CN103958467B - 制备6-氯-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-1-甲酰胺及其前体的方法 - Google Patents

制备6-氯-2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-1-甲酰胺及其前体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备外消旋‑6‑氯‑2,3,4,9‑四氢‑1H‑咔唑‑1‑甲酰胺(I)的新方法，其通过将3‑溴‑2‑氧代‑环己烷甲酸烷基酯(I’‑a)转化为6‑氯‑2,3,4,9‑四氢‑1H‑咔唑‑1‑甲酸烷基酯(I’‑b)，随后对其进行处理以得到最终产物(I)。

Description

制备6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-甲酰胺及其前体的方法
本发明涉及制备可药用的多晶型物形式的外消旋-6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-甲酰胺(I)的新方法并涉及其中间体。
发明背景
由WO2005026112已知化合物6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-甲酰胺(I)具有抗Sirt1活性，且因此可用于制备药物，所述药物用于可从抑制Sirt1获益的任何病症。这些病症非限制性地包括癌症、代谢疾病、诸如代谢综合征、I型糖尿病或II型糖尿病、肥胖、血脂异常、高脂血症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、至少部分是由多聚谷氨酰胺聚集引起的神经变性病症、诸如亨廷顿病、脊髓延髓肌肉萎缩(SBMA或肯尼迪病)、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(DRPLA)、脊髓小脑性共济失调1型(SCA1)、脊髓小脑性共济失调2型(SCA2)、神经系统亚速尔病(MJD;SCA3)、脊髓小脑性共济失调6型(SCA6)、脊髓小脑性共济失调7型(SCA7)和脊髓小脑性共济失调12型(SCA12)。
根据制备方法，化合物(I)可以以晶形A或B或以无定形形式被分离。
形式A是无溶剂的(图1)、非吸湿性(图2)形式，其可以通过从异丙醇结晶或者通过在室温从多种极性质子溶剂、诸如甲醇、乙醇、异丙醇或水以及从乙酸乙酯浓缩获得。形式A表征为
-图3中显示X射线衍射图，其具有如下表1中所述的显著峰:
表1
-图4中显示的IR吸收光谱，其在约3448、3307、3277、1649、1306和772处具有以cm-1表示的特征峰
-图5中显示的拉曼光谱，其在约3450、3050、1649、1616、1476、1307、1194、901、831、323和197处具有以cm-1表示的特征峰。
(在该语境中术语约意指变化幅度可以例如高至+/-4cm-1的值)
-熔点约183℃
形式B(图6中的TGA和DSC曲线)是非吸湿性形式(图7)，其可以通过在室温从丙酮或MEK(甲基乙基甲酮)或含丙酮或MEK的混合溶剂蒸发来获得。
形式B表征为:
-图8中显示的X射线衍射图，其具有如下表2中所述的显著峰
表2
-图9中显示的IR吸收光谱，其在约3389、1683、1405和1313处具有以cm-1表示的特征峰
-图10中显示的拉曼光谱，其在约1712、1623、1485、1313、1163、843、339和212处具有以cm-1表示的特征峰。
(在该语境中术语约意指变化幅度可以例如高至+/-4cm-1的值)
-熔点约165℃
(I)的无定形形式的特征为在其XRPD图(图11)中缺乏尖锐的X-射线衍射峰，其可以通过低温研磨获得。
无定形形式可以容易地被转化为形式A或转化为形式B。这可以通过在乙醇或丙酮(分别形成形式A或形式B)中形成浆液来实现。而形式B可以容易地转化为形式A。这可以通过在多个温度将形式B在水中形成浆液来实现。
形式A是非吸湿性的(图2)、长时间稳定的(表3和4)，且适合用于药物组合物。
形式A可以适合地配制为多种可药用制剂，其优选用于口服施用。
在Napper等(2005)中描述了用于制备(I)的三步骤的方法。
然而该方法不适用于大规模生产。该已知方法的一个缺点是需要对中间体进行色谱纯化。另一个缺点是在第一个步骤中使用乙醚作为溶剂，这在工业规模时是危险的。另一个主要的限制因素是第二个步骤为高放热步骤，不符合大规模生产的安全需求。特别是，在Napper等中公开的方法的阶段2(其中使用非溶剂化的反应物将式I’-a的化合物(其中R是乙基)转化为式I-b’的化合物)涉及不受控的放热，这使得该方法在工业规模时是不安全的。
发明描述
本发明提供了获得化合物(I)的方法，其避免现有技术的缺点，且其可方便地以工业规模应用。
我们已经令人惊讶地发现化合物(I’-a)与4-氯苯胺的反应可以在安全得多的条件下(在加热下使用与水形成共沸混合物的溶剂)进行。
因此，在本发明的第一个实施方案中提供了依据以下流程的中间体(I’-b)的制备方法:
其中R是C1-C6直链、支链或环状烷基链、优选乙基,
所述方法特征为(I’-a)和4-氯苯胺的反应在加热下在与水形成共沸混合物的溶剂中进行，所述溶剂优选选自二甲苯、氯苯、环己烷、乙酸乙酯、MTBE、甲苯、优选乙醇。
当使用上文所述的条件时，所述方法可以是冗长的:我们已经测定出，完成kg规模反应的能需要至多56个小时。我们已经发现通过共沸蒸馏除去水显著降低反应时间(参见实施例3和4)。通过将该反应混合物进行至少两次共沸蒸馏可以达到最好的结果。
因此，在一个优选的实施方案中，制备如上文定义的化合物(I’-b)的方法还包括通过共沸蒸馏从该反应混合液除去水。
我们还已经测定如果将粗制的产物从非极性溶剂、诸如环己烷中结晶，可以避免(I’-b)的色谱纯化。因此，在一个进一步优选的实施方案中，将通过本发明方法得到的含化合物(I’-b)的粗制的混合物从非极性溶剂、优选从环己烷中结晶(参见实施例3和4)。
在本发明另一个实施方案中，通过在适合的溶剂中与氨反应将中间体(I’-b)转化为化合物(I):
熟练的化学家可容易地通过两步骤的方法替代该步骤以得到(I)，所述两步骤的方法包括(I’-b)和适当保护的胺衍生物的反应和随后的该胺的脱保护。
转化步骤(I’-b)→(I)中溶剂的选择影响反应产率。我们已经确定进行该步骤不应该使用水作为溶剂，因为部分的酯(I’-b)转化为其游离酸对应物。特别适合在其中进行反应的溶剂为乙醇和甲醇，后者是优选的，因为这样反应在更短的时间内完成。当使用甲醇时，可加入纯的氨或氨的甲醇溶液，优选为前者(实施例5和6)。
可通过以下步骤进一步处理化合物(I):
a)从该反应混合物中除去任何未反应的氨
b)从该反应混合物中沉淀出化合物
c)从适合的溶剂中重结晶所述沉淀以得到式(I)化合物的晶形A。
步骤a)可如下进行：通过减压蒸发和/或加热和/或使用惰性气体将该反应混合液喷雾。
步骤b)可通过将水加入该反应混合物中进行。
步骤c)中示例性的适合的溶剂是乙酸乙酯、水、甲醇、乙醇和异丙醇，优选为异丙醇。
如果希望获得GMP-级的形式A，可优选随后进行两次或更多次结晶。我们已经确定，如果将由步骤b)产生的粗制沉淀在进行步骤c)之前从MEK/环己烷中结晶(实施例7)，则在仅两次重结晶后可以得到GMP-级材料。
因此，本发明的方法不需要最终产物的色谱纯化，且允许得到(I)的晶形A。
通过将等摩尔量的溴和式I’-c的化合物在0-5℃在DCM中反应可以获得起始化合物(I’-a):
或者，通过在搅拌下在0-10℃将气态溴缓慢加入无溶剂的等摩尔量的(I’-c)化合物中来得到化合物(I-a’)。
无论以哪种方式，都避免了在工业规模上危险的溶剂乙醚的使用，并通过除去氯化的溶剂废品的量降低了对环境的影响。
将通过以下的实施例和附图进一步阐述本发明。
附图说明
图1:形式A的DSC(上)和TGA(下)曲线
图2:形式A的吸收-脱附图谱
图3:形式A的XPRD谱
图4:形式A的IR光谱
图5:形式A的拉曼光谱
图6:从丙酮分离的形式B的DSC(上)和TGA(下)曲线。
图7:形式B的吸收-脱附图谱
图8:形式B的XPRD谱
图9:形式B的IR光谱
图10:形式B的拉曼光谱
图11:无定形形式的XPRD谱
实施例
实施例1:涉及DCM作为溶剂的阶段1过程((I’-c)→(I’-a))
将2-环己酮-甲酸乙酯(2kg，11.75mol)和DCM(6L)装入20L夹套反应器中，并冷却至0-5℃。历经2.5小时泵入溴(1877.8g，11.75mol，1当量)，同时将反应温度保持在0-5℃。然后在取样前将该反应溶液在0-5℃再保持2小时。(GC面积%:1.7%2-环己酮-甲酸乙酯,76.4%3-溴-2-氧代-环己烷甲酸乙酯)。
将该反应用水(5L)淬灭，允许放热使温度达到20-25℃。将有机层(底层，混浊的黄色，10.78kg)与澄清的无色水层(5.97kg)分离。将有机层用饱和的碳酸氢钠溶液(4kg)洗涤，然后分离(有机(10.43kg)和含水的(4.2kg))。将有机层在减压下浓缩为油状物，并加入乙醇(2L)。然后通过减压蒸馏除去乙醇，得到橙色油状物(2950.9g)。
粗产物的收率=100.8%
纯度(GC面积%)=2.4%酮酸酯、6.6%未知物(9.6分钟)、89.6%3-溴-2-氧代-环己烷甲酸乙酯。
实施例2:无溶剂的阶段1过程
将2-环己酮-甲酸乙酯(497kg)冷却至0℃，并在搅拌下历经9h加入溴，同时保持温度在0°±10℃。在完成加入后，将该混合物在0℃搅拌4h(通过GC测定原料含量为2.8%)，然后将其温至20℃，并将氮气通入该反应混合液中以除去HBr气体。然后将该反应混合液在5℃再搅拌25h(通过滴定测定HBr的含量为0.8%)。从中获得6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸乙酯，并在下一个步骤中原样使用之前存储在0℃。
粗产物的收率:730.4kg(100%)
纯度(使用3,4-二甲氧基苯作为内标物通过1H-NMR测定)87%w/w。
实施例3:没有中间体共沸蒸馏的阶段2方法((I’-a)→(I’-b))
将4-氯苯胺(2473.5g，19.39mol，2.1当量)和乙醇(13.8L)装入20L夹套反应器中，并加热至回流(80℃)。保持回流历经～3小时加入3-溴-2-氧代-环己烷甲酸乙酯(2300g，9.23mol，1.0当量)(取样:338.3g，2.2%的收率)。将该反应混合物保持在回流，且反应被认为在56小时之后完成(HPLC面积%:2.9%中间体，88.7%6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸乙酯)。
通过蒸馏除去溶剂，同时保持温度在50℃以下。将环己烷(10.58L)和水(4.6L)加入残余物中，并将该混合物加热至50-55℃。将暗紫色水层与暗褐色有机层分离。将有机层在50-55℃用2M HCl(3x4.6L)洗涤，并对有机层取样以测定苯胺含量(通过LCMS检测不到，相对于6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸乙酯谱<1%)。在50-55℃将有机层用饱和的氯化钠溶液(1x4.6L)洗涤、随后用饱和的碳酸氢钠溶液(1x4.6L)洗涤，最后用水(1x4.6L)洗涤。然后通过共沸除去水将该暗褐色溶液干燥(KF=0.02%谱<0.5%)。然后将该溶液冷却至15℃，然后通过过滤分离。将滤饼用冷的环己烷(15℃)洗涤，将潮湿的绿色产物在50℃干燥16小时。将6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸乙酯固体分离，为绿色结晶固体(1636g)。
重量=1636g，收率=63.8%纯度LCMS(210nm)=99.4%,HPLC(215nm)=97.6%。
实施例4:有两种中间体共沸蒸馏的阶段2过程
将4-氯苯胺(266kg)在EtOH(1425l)中的溶液温至回流(76℃)，并历经1小时40分钟加入3-溴-2-氧代-环己烷甲酸乙酯(240kg)，同时在回流下搅拌(76至80℃)。保持回流(80℃)达5h，然后加入EtOH(200l)，并将溶剂(200l)蒸馏掉。然后加入EtOH(140l)，随后蒸馏掉溶剂(140l)。然后将该反应混合液在回流下再加热17h，之后将溶剂(1400l)在60±5℃减压蒸馏掉。
然后在45-59℃搅拌下加入环己烷(1122l)。然后向该在52-59℃搅拌的环己烷溶液中加入水(482l)。将各相分离，并将水相弃去。然后将有机相(保持在54-58℃)用水(184l)和浓HCl(48l)的混合液洗涤5次，随后用水(240l)、在水(250l)中的碳酸氢钠(25kg)溶液洗涤，最后用水(480l)洗涤。
然后将另外的环己烷(453l)加入该温(55-57℃)溶液中，随后蒸发溶剂(453l)以共沸除去水。然后将该反应混合液分段冷却，历经2h至40℃，历经2h至10℃，并保持在5-10℃达1.5h以结晶6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸乙酯。离心后，再一次将固体从环己烷(731l)中重结晶，离心，并从中获得该物质，而不另行干燥，其用于下一个步骤。收率:183kg。LOD(通过实验室样品测定):10%,收率=70.8%,纯度(HPLC):99.4%。
实施例5:使用在甲醇溶液中的氨的阶段3过程((I’-b)→(I))
将6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸乙酯和在甲醇中的氨(7N)装入3升高压釜中，并加热至60-65℃(压力达到2.3巴)。然后将该反应混合液保持在该温度达48小时，然后冷却至20-25℃，为检查反应完成取样。反应被认为完成(LCMS(210nm，面积%):6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸甲酯1.4%、6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-甲酰胺96.7%:HPLC(215nm，面积%):6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸甲酯0.6%、6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸乙酯0.3%、6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-甲酰胺97.8%)。将该反应溶液转移至3L的法兰(flange)反应器中，并通过喷射管将氮气通入该溶液中达3小时。在该过程中，从溶液中沉淀出产物。然后将该混合液加热至回流，并在大气压下通过蒸馏除去甲醇(505ml)(蒸馏开始在42℃(蒸馏头温度)/46℃(罐温度)，并终止在60℃(蒸馏头温度)/63℃(罐温度))。然后历经15分钟缓慢加入水(270ml)，同时保持反应温度在回流温度(在加入期间沉淀出产物)。将该混合液冷却至0-5℃，并保持在该温度达1小时。通过过滤分离产物，并用冷的(5℃)甲醇/水1:1(120ml)洗涤潮湿的滤饼。将粗制的6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-甲酰胺分离，为潮湿的灰色结晶固体(305.59g)。
重量=305.59g，Str=75.6%(LOD考虑在内),收率=231.02g(86%)。
将潮湿的粗制的6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-甲酰胺(305.59g，231.02g100%)在2-丙醇(1975.2g)中加热至回流(82℃，产物在～74℃溶解)。在大气压下通过蒸馏除去2-丙醇(200ml)，并将该溶液冷却至～60℃。然后将该溶液中加入晶种，产物结晶。然后将该混合液保持在60℃达1小时，然后缓慢冷却至0-5℃。将该混合液保持在该温度达1小时。通过过滤分离产物，并将潮湿的滤饼用冷的(5℃)IPA(250ml)洗涤。然后将该潮湿的固体在60℃干燥16小时，得到米白色结晶固体(189.95g)。
重量=189.95g(对于结晶而言82.2%，对于6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-甲酰胺总体而言70.7%)。
纯度
LCMS(210nm)=100%
HPLC(215nm)=100%
水分含量(by KF)=0.05%
LOD=0.5%
实施例6:使用纯氨的阶段3过程
将6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸乙酯(183kg)在MeOH(850l)中的溶液在压力反应器中冷却至5±5℃，并在5±5℃搅拌下历经4h加入氨(328kg)。然后将温度升至45±5℃(4巴内压)，并保持在该温度达47h(HPLC检测:没有s.m.(原料)留下)。
将该溶液冷却至0-10℃，过滤至非-压力反应器中，历经4h温至45±5℃，并再在该温度保持12h以排除过量的氨气。在60℃在炭处理(8kg)后，过滤，用MeOH(150l)洗涤，并蒸发溶剂(300l)，将水(200l)加入，并将该混合物冷却至3±3℃以沉淀6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-甲酰胺产物。将该固体离心，并取出以用于之后的重结晶。收率:142kg。LOD=16%，这对应于119kg干物质(理论值81.3%)。
将溶于甲基乙基甲酮(407kg)中的该物质加热至回流，并在68-77℃历经15分钟加入环己烷。将该混合物在68℃搅拌1.5h，然后将其历经2h冷却至0℃。通过离心将该固体分离(146kg，湿的)。
在2小时20分内将该固体混悬于加热至回流的2-丙醇中(完全溶解)，然后历经2.5h冷却至0±5℃，并保持在0±5℃达1h。将该固体离心，然后在桨式干燥机中干燥18小时(20-49℃，28-86毫巴)，得到最终产物(88.3kg)。
实施例7:从环己烷/MEK中结晶、随后从异丙醇中重结晶，与2次随后从异丙醇中结晶相比，得到更高纯度的物质
将来自步骤b的相同批次的等分试样(权利要求8)如下表所述结晶两次
表3和4:形式A稳定性数据:将形式A形式的化合物(I)装入双层聚乙烯袋中(用绳/安全带拴紧)，并置于3.6L Curtec小桶(HDPE)中以模拟典型的药品存储条件。在40℃/75%RH(表3)和25℃/60%RH(表4)进行稳定性试验。
表3

Claims (19)

1.根据以下流程制备化合物(I’-b)的方法:
其中R是C1-C6直链、支链或环状烷基链，
所述方法特征为化合物(I’-a)和4-氯苯胺之间的反应在加热下在能够与水形成共沸混合物的溶剂中进行。
2.依据权利要求1的方法，其中R是乙基。
3.依据权利要求1或2的方法，其中所述溶剂选自二甲苯、氯苯、环己烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯和乙醇。
4.依据权利要求3的方法，其中所述溶剂为乙醇。
5.依据权利要求1或2的方法，其中通过共沸蒸馏除去来自所述反应的水。
6.依据权利要求1-2中任意一项的方法，其还包括从非极性溶剂中结晶化合物(I’-b)。
7.依据权利要求6的方法，其中所述非极性溶剂是环己烷。
8.制备化合物(I)的方法
其包括根据权利要求1-7中任意一项的方法将化合物(I’-a)转化为化合物(I’-b)，随后将化合物(I’-b)与氨反应。
9.依据权利要求8的方法，其中所述反应在选自乙醇和甲醇的溶剂中进行。
10.依据权利要求8或9的方法，其中通过以下步骤进一步处理化合物(I):
a)从该反应混合物中除去任何未反应的氨；
b)从该反应混合物中沉淀出化合物(I)；
c)从适合的溶剂中重结晶所述沉淀以得到化合物(I)的晶形A；
所述晶形A的X射线衍射图具有如下的显著峰：
。
11.依据权利要求10的方法，其中步骤a)如下进行：通过减压蒸发和/或加热和/或使用惰性气体将该反应混合液喷雾。
12.依据权利要求10的方法，其中步骤b)通过将水加入该反应混合物中进行。
13.依据权利要求10的方法，其中步骤c)中使用的溶剂选自乙酸乙酯、水、甲醇、乙醇和异丙醇。
14.依据权利要求13的方法，其中步骤c)中使用的溶剂是异丙醇。
15.依据权利要求10、13或14的方法，其还包括在进行步骤c)之前将来自步骤b)的粗制的沉淀从MEK/环己烷溶剂混合物中结晶。
16.依据权利要求1、2或8的方法，其中通过将等摩尔量的溴和化合物(I’-c)在0-5℃在DCM中反应来获得化合物(I’-a):
其中R是C1-C6直链、支链或环状烷基链。
17.依据权利要求16的方法，其中R是乙基。
18.依据权利要求1、2或8的方法，其中通过在搅拌下在0-10℃将气态溴缓慢加入无溶剂的等摩尔量的化合物(I’-c)中来得到化合物(I’-a)，
其中R是C1-C6直链、支链或环状烷基链。
19.依据权利要求18的方法，其中R是乙基。
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