JP2022502415A - ヒドラジン化合物の調製のための合成方法 - Google Patents

Abstract

化合物３（３）またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、ａ）化合物４を無機酸と混合するステップ（４）；ｂ）亜硝酸塩または有機亜硝酸エステル誘導体を反応塊に加えて、ジアゾニウム塩を形成するステップ；ｃ）硫黄含有還元剤を反応塊に加えて、ヒドラジルサルファイト錯体などのヒドラジル硫黄錯体を形成するステップ；ｄ）ヒドラジル硫黄錯体を加水分解して、化合物３またはその塩もしくは溶媒和物を得るステップ；およびｅ）任意選択で化合物３またはその塩もしくは溶媒和物を単離するステップを含む方法が提供される。３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成における化合物３の使用もさらに提供される。【化１】【化２】

Description

本発明は、３−ヒドラジノ−４−メチル−安息香酸を製造する新規方法ならびに３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成におけるその使用を開示する。

化合物３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドは、サイトカイン阻害活性を有する種々の他のピラゾール系およびイミダゾール系化合物の中の１つで国際特許出願国際公開第２００５／００９９７３号パンフレットに最初に開示された。国際公開第２００５／００９９７３号パンフレットは、そのような化合物を使用して、ｐ３８キナーゼ、特にｐ３８αおよびβキナーゼと関連する、慢性閉塞性肺疾患を含む状態を治療できることを開示している。国際公開第２００５／００９９７３号パンフレットは、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、１つのそのような新規ピラゾール系ｐ３８キナーゼ阻害剤として開示している。３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドは以下の化学構造を有する：

国際公開第２００５／００９９７３号パンフレットは、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを調製する方法を記載している。しかし、上記方法は、商業規模の製造を念頭において設計されたのではなかった。その結果、以前に開示された合成には、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの商業規模製造には不適となるいくつかの問題がある。そのような問題として、有害または危険な副生成物の生成、例えば非常に発熱性の反応熱力学または過度の速度による反応の制御の乏しさ、複雑な廃水流（waste stream）の管理、複雑な精製手順、許容できないほど純度が低い生成物、および低い収率が挙げられる。

現在まで、商業規模に好適である、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの製造の簡潔な方法はない。したがって、商業規模に好適である、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドおよび有用な中間化合物の製造の効率よい方法を提供する、満たされていない必要性がある。

（発明の概要）
本発明は、化合物３

またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
ａ）化合物４を無機酸と混合するステップ；

ｂ）亜硝酸塩または有機亜硝酸エステル誘導体を反応塊に加えて、ジアゾニウム塩を形成するステップ；
ｃ）硫黄含有還元剤を反応塊に加えて、ヒドラジルサルファイト錯体などのヒドラジル硫黄錯体を形成するステップ；
ｄ）ヒドラジル硫黄錯体を加水分解して、化合物３またはその塩もしくは溶媒和物を得るステップ；および
ｅ）任意選択で化合物３またはその塩もしくは溶媒和物を単離するステップ
を含む方法を提供する。

本発明は、上記方法により得られる生成物をさらに提供する。

本発明は、上記方法により得られる生成物の、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成における中間化合物としての使用をさらに提供する。

本明細書に記載される実施形態の特定の態様は、図面を参照してより明確に理解され得るが、図面は、本発明を説明するが限定しないものとする。

本発明による、化合物１の式Ａの化合物への変換の例示的なプロセスを示すスキームである。 本発明による、化合物４の化合物３への変換の例示的なプロセスを示すスキームである。化合物４は、最初にジアゾニウム塩に変換され、次いでヒドラジルサルファイト錯体に変換され、その後に加水分解されて化合物３を与える。 本発明による、化合物３および式Ａの化合物からの化合物５の製造の例示的なプロセスを示すスキームである。 本発明による、化合物５の３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドへの変換の例示的なプロセスを示すスキームである。 本発明による、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの全合成の例示的なプロセスを示すスキームである。

（発明の詳細な説明）
本発明は、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの製造に有用な方法および中間化合物を提供する。記載される方法が、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを提供するために、本明細書に記載されない他のステップおよび方法と組み合わせてもよいことが認識されるであろう。以下に記載の方法が組み合わされて、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドに至る完全な合成経路を提供し得ることも認識されるであろう。

式Ａ、１、２、３、４、５、または６の化合物などの具体的な化合物が本明細書で言及される場合、文脈から別の意味が要求されない限り、その塩および溶媒和物が本発明の範囲内にあるものとすることが理解されるであろう。

本発明のあらゆる態様の出発物質はどのような源でもよい。例えば、出発物質は、前の反応から得られた粗生成物であり得るか、または出発物質は、商業的に得られたか、もしくは前の反応から得られた粗生成物を精製することによる純粋な生成物であり得る。

記載される全合成ステップに関して、従来の後処理の後に、必要な場合、粗生成物を、クロマトグラフィー、摩砕、結晶化、または分取ＨＰＬＣなどの従来の精製方法により精製できる。

本発明の方法は好ましくは、物質の大規模製造（５ｋｇを超える）のために使用される。

本明細書で使用される場合、純粋または高度に純粋は、物質の８０重量％を超える、または９０重量％を超える、好ましくは９５重量％を超える、例えば、９８重量％を超える純度を意味する。当業者は、純度を測定する方法を知っている。例えば、純度は、アッセイ（％ｗ／ｗ）または面積パーセント（面積％）などのＨＰＬＣにより測定でき、典型的には、水性移動相およびメタノールかアセトニトリルのいずれかを使用する逆相クロマトグラフィーを使用する。

本発明による方法がある成分を別の成分に加えるステップに言及する場合、文脈から別の意味が要求されない限り、いずれかの成分を他の成分に添加することが本発明の範囲内にあるものとすることが認識されるであろう。

本発明によると、式Ａの化合物

またはその塩もしくは溶媒和物は、
ａ）化合物１

をオルトギ酸トリアルキルと反応させて、式Ａの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得るステップを含む方法により調製でき、Ｒはオルトギ酸トリアルキルのアルキル部分である。

式Ａの化合物は反応塊から単離してもよく、または、例えば溶解状態の粗生成物をその後の反応に使用してもよい。例えば、粗生成物は、以下に詳述される通り、式Ａの化合物と化合物３との反応に使用できる。

本発明によると、式Ａのアルコキシメチリデンは、化合物１をオルトギ酸トリアルキルと反応させることにより製造できる。式Ａによる化合物は、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの製造において有用な中間化合物である。式Ａの化合物の化合物３との環化により、重要なピラゾール中間化合物５およびアルコール副生成物が製造される。

国際公開第２００５／００９９７３号パンフレットに開示されているものなど、化合物５に類似したピラゾールを得る従来のプロセスは、アニリンなどの有害な副生成物を生成することがわかった。オルトギ酸トリアルキルを使用して式Ａのアルコキシメチリデンを製造することにより、その後の式Ａの化合物と化合物３との環化でアルコールが脱離し、これは安全性の点で好ましい副生成物である。

化合物５に類似のピラゾールを得る従来のプロセスのさらなる問題は、環化反応の制御である。国際公開第２００５／００９９７３号パンフレットに開示された、ピラゾールを製造する環化反応は、シャープな発熱反応プロファイルを含むことがわかっており、そのため、その反応は商業規模製造には不適になり得る。本発明は、制御が簡単でありシャープな発熱反応プロファイルと関連する安全性の問題を回避する、より緩徐な速度の反応を提供することによりこの問題を解決する。さらに、より緩徐な反応速度は、反応の制御を増大させ、不純物の生成を減少させるので望ましい。

したがって、本発明は、商業規模での、重要な中間化合物５および３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの安全な製造を可能にする。

化合物１をオルトギ酸トリアルキルと反応させて式Ａの化合物を得ることは、以下のステップ
ａ）化合物１を非プロトン性溶媒に加えるステップ；
ｂ）任意選択で反応塊に有機酸無水物を加えるステップ；
ｃ）反応塊を蒸留するステップ；
ｄ）オルトギ酸トリアルキルを反応塊に蒸留の間に加えて、式Ａの化合物を得るステップ；
ｅ）任意選択で反応塊を、好ましくは約２５℃未満に冷却するステップ；
ｆ）任意選択で貧溶媒を反応塊に加えるステップ；
ｇ）任意選択で反応塊を約０〜約５℃にさらに冷却するステップ；
ｈ）任意選択で式Ａの化合物を濾過するステップ、
ｉ）任意選択で濾液を貧溶媒で洗浄するステップ；および
ｊ）任意選択で濾液を乾燥させるステップ
の１つもしくは複数または全てを含み得る。

一実施形態において、式Ａの化合物を単離することは、上述のステップ（ｈ）〜（ｊ）を含む。

化合物１とオルトギ酸トリアルキルとの反応は、アルコール副生成物を生成し得る。アルコール副生成物は、反応に使用されるオルトギ酸トリアルキルから予測でき、例えば、オルトギ酸トリエチルは、エタノールを副生成物アルコールとして生成し得る。アルコール副生成物を、オルトギ酸トリアルキルと化合物１との反応の間に除去することが好ましい。アルコール副生成物の除去は、化合物２への反応変換を促進する。アルコール副生成物の除去が収率の改善も可能にすることが見いだされた。一実施形態において、アルコール副生成物の除去は、化合物１を含む反応塊を非プロトン性溶媒中で蒸留し、オルトギ酸トリアルキルを反応塊に蒸留の間に加えることにより達成される。別の実施形態において、アルコール副生成物の除去は、無水酢酸などの有機酸無水物を反応塊に添加することにより達成される。これらの実施形態を組み合わせて、アルコール副生成物の除去をさらに増大させ、さらに収率を改善することができる。

有機酸無水物は、同じ酸素原子に結合した２つのアシル基、アシル−Ｏ−アシルからなる化合物である。それぞれ同一および異なるアシル基を有する対称無水物および混合無水物が本明細書において企図される。有機酸無水物は、無水酢酸、プロピオン酸無水物、酪酸無水物、酢酸プロピオン酸無水物、および酢酸酪酸無水物からなる群から選択され得るが、好ましくは無水酢酸である。

オルトギ酸トリアルキルは、直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ５トリアルキルのオルトギ酸エステルであり得て、その場合、Ｒは直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ５アルキルであり得る。オルトギ酸トリアルキルは、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリプロピル、オルトギ酸トリブチル、およびオルトギ酸トリペンチルからなる群から選択され得る。

オルトギ酸トリアルキルはオルトギ酸トリエチルであり得るが、その場合、式Ａは化合物２である。

オルトギ酸トリエチルなどのオルトギ酸トリアルキルと化合物１との反応は、エタノールなどのアルコールを副生成物として生成し得る。この反応において、エタノールは、揮発性が高く、トルエンおよびシクロヘキサンなどの特定の溶媒と共沸混合物を形成し、それが、その排除および式Ａの化合物の精製を促進するので、好ましい副生成物である。オルトギ酸トリエチルを使用することで、従来のプロセスに比べて収率が改善される。

さらに、オルトギ酸トリエチルは、その後の化合物２と化合物３との環化が、重要なピラゾール中間化合物５および副生成物としてのエタノールを生じるので、好ましい試薬である。エタノールは、揮発性が高く、その排除および化合物５の精製を促進するので、好ましい副生成物である。化合物２を使用することで、従来のプロセスと比べて収率が改善される。エタノールは、万一の生成物汚染の場合に許容できる毒物学的プロファイルも有する。

非プロトン性溶媒は、水素結合供与体ではない溶媒である。非プロトン性溶媒は、トルエン、シクロヘキサン、およびキシレンからなる群から選択され得る。オルトギ酸トリエチルなどのオルトギ酸トリアルキルと化合物１との反応は、エタノールなどのアルコールを副生成物として生成し得る。非プロトン性溶媒は、好ましくは、アルコール副生成物と共沸混合物を形成する。これにより、アルコール副生成物の排除および式Ａの化合物の精製が促進される。アルコール副生成物が反応に使用されるオルトギ酸トリアルキルから予測できるので、例えばオルトギ酸トリエチルはエタノールを副生成物アルコールとして生成し得るので、当業者は、副生成物アルコールと共沸混合物を形成する適切な非プロトン性溶媒を選択できるであろう。好ましくは、特にオルトギ酸トリエチルが使用される場合、非プロトン性溶媒はトルエンまたはシクロヘキサンである。トルエンおよびシクロヘキサンがエタノールと共沸混合物を形成することは公知である。発明者らは、共沸混合物の形成が、エタノールの排除および化合物２の精製を促進することを見いだした。さらに、アルコール副生成物の除去は、化合物２への反応変換を促進する。好ましくは、非プロトン性溶媒はトルエンである。

反応塊を蒸留するステップは、反応塊を、約６０℃〜約１３０℃で、約５００ミリバール〜約１バールなどの真空下で蒸留することを含み得る。好ましくは、反応塊は、約１０５℃で、約８００〜約９００ミリバールで蒸留される。当業者が蒸留の適切な条件を選択できることおよび本発明における蒸留が還流を含むことが認識されるであろう。

本明細書で使用される場合、貧溶媒は、式Ａの化合物が不溶性または、例えば５重量％未満、もしくは１重量％未満、もしくはさらには０．１重量％未満の溶解度の難溶性である溶媒である。当業者が所与の式Ａの化合物に対して適切な貧溶媒を選択できることが認識されるであろう。貧溶媒は、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、およびこれらの蒸留分画からなる群から選択され得るが、文脈により他の意味が要求されない限り、その全異性体が本発明の範囲内にあるものとする。好ましくは、貧溶媒はｎ−ヘプタンである。

本発明によると、生成物は上述の方法により得ることができる。

本発明によると、化合物２、３−［２−シアノ−２−（エトキシメチリデン）アセチル］ベンゾニトリルまたはその塩もしくは溶媒和物が提供される。

本発明は、上記方法により得られる生成物または化合物２の、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成における中間化合物としての使用をさらに提供する。

本発明によると、化合物３

またはその塩もしくは溶媒和物は、以下のステップ
ａ）化合物４を無機酸と混合するステップ；

ｂ）亜硝酸塩または有機亜硝酸エステル誘導体を反応塊に加えて、ジアゾニウム塩を形成するステップ；
ｃ）硫黄含有還元剤を反応塊に加えて、ヒドラジルサルファイト錯体などのヒドラジル硫黄錯体を形成するステップ；
ｄ）ヒドラジル硫黄錯体を加水分解して、化合物３を得るステップ；および
ｅ）任意選択で化合物３またはその塩もしくは溶媒和物を単離するステップ
を含む方法により製造することができる。

化合物３は、反応塊から単離され得る。例えば、粗生成物を精製して、純粋な形態の化合物３を製造でき、それを、以下で詳述される式Ａの化合物と化合物３との反応に使用できる。

一実施形態において、化合物３を単離するステップは、化合物３を濾過すること、濾液を水で洗浄すること、および任意選択で濾液を乾燥させることを含む。

濾過の方法は当業者に公知である。例示的な方法には、濾過乾燥装置、遠心分離濾過、および膜濾過がある。

本発明によると、化合物４を化合物３に変換するには、亜硝酸塩または有機亜硝酸エステル誘導体を使用してジアゾニウム塩を形成し、それに続いて、ジアゾニウム塩の硫黄含有還元剤によるその後の還元により、ヒドラジルサルファイト錯体などのヒドラジル硫黄錯体を形成する。ヒドラジル硫黄錯体の加水分解により化合物３が得られる。化合物３は、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成における重要な中間化合物である。化合物３を製造する以前に利用可能であった方法は、複雑で費用がかかりすぎるため、規模拡大には好適でないことがわかった。したがって、商業規模に好適である、化合物３を製造する方法を提供する、まだ満たされていない必要性がある。

亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸塩および亜硝酸アルキルなどの有機亜硝酸エステル誘導体は、商業規模での使用に好適である。亜硝酸塩は容易に利用可能な試薬であり、万一の最終生成物汚染の場合に許容できる毒物学的プロファイルを有する。

トリフェニルホスフィンを利用するものなど、アニリン誘導体をヒドラジン誘導体に変換するいくつかの従来の方法は、それらのプロセスの廃水流の取扱いの複雑さのために商業規模には好適でない。例えば、富栄養化など、リン含有廃水の負の効果は詳細に記録されている。本発明は、化合物３の製造にリン含有試薬の使用を必要としない方法を提供することにより、この問題を解決する。

本発明者らは、アニリン誘導体をヒドラジン誘導体に変換する従来の方法が、許容できるほど純粋な生成物を製造するのに複雑な単離および精製ステップを必要とすることも見いだした。これらの非効率さは、所望の生成物の収率を低下させると考えられる。亜硫酸ナトリウムなどの硫黄含有還元剤、および亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸塩または有機亜硝酸エステル誘導体を使用すると、化合物３を簡単に合成でき、ここで生じる廃水流は商業規模で管理可能である。さらに、本発明による方法で生成する副生成物は効率的に除去され、その結果高純度の生成物が得られることがわかった。

化合物３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの従来の合成において、塩化第一スズが、化合物４の化合物３への変換に使用された。しかし、塩化第一スズの使用は、許容できる生成物を提供するには除去しなければならないスズ含有不純物による汚染をもたらすことがわかった。スズ含有不純物の除去は、シリカゲルでの濾過を含むいくつかの方法により実施できる。しかし、追加の精製ステップが生成物の収率を低下させることがわかった。現在特許請求される方法は、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの全体的な合成からの塩化第一スズの排除を可能にし、それにより、スズ含有不純物が最終生成物を汚染するリスクを無くす。汚染低減および生成物の安全性改善の点での利点に加えて、現在特許請求される方法は、例えば従来の合成に使用された追加の精製ステップによる生成物喪失の減少による収率改善を可能にする。

化合物３またはその塩もしくは溶媒和物は、以下のステップ
ａ）化合物４を無機酸と混合するステップ；
ｂ）任意選択で反応塊を、好ましくは約１０℃未満に冷却するステップ；
ｃ）亜硝酸塩または有機亜硝酸エステル誘導体を反応塊に加えて、ジアゾニウム塩を、好ましくは約１０℃未満の温度で形成するステップ；
ｄ）硫黄含有還元剤を反応塊に、好ましくは約１０℃未満の温度で加えるステップ；
ｅ）任意選択で反応塊を、好ましくは約５０℃より高温に、より好ましくは約６０℃に加熱するステップ；
ｆ）任意選択で反応塊を、約６０℃より高温に、好ましくは約８０℃にさらに加熱するステップ；
ｇ）好ましくは無機酸を反応塊に加えることにより、ヒドラジル硫黄錯体を加水分解して、化合物３を得るステップ；
ｈ）任意選択で反応塊を、好ましくは約３０℃未満に、好ましくは約２０〜約３０℃に、より好ましくは約２５℃に冷却するステップ；
ｉ）任意選択で反応塊のｐＨを、約５〜約７、好ましくは約５．６〜約５．８に調整するステップ；
ｊ）任意選択で化合物３を濾過するステップ；
ｋ）任意選択で濾液を水で洗浄するステップ；
ｌ）任意選択で濾液を乾燥させるステップ；
ｍ）任意選択で乾燥させた濾液を水に再スラリー化（混合）するステップ；
ｎ）任意選択で化合物３を単離するステップ；
ｏ）任意選択で化合物３を水で洗浄するステップ；および
ｐ）任意選択で化合物３を乾燥させるステップ
の１つもしくは複数または全てを含む方法により製造することができる。

無機酸は、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮＯ_３、Ｈ_３ＰＯ_４、ＨＢＦ_４、およびＨＢｒからなる群から選択され得る。好ましくは、無機酸はＨＣｌである。

反応において、化合物４は、ニトライト源と反応して、ジアゾニウム塩が形成される。ニトライト源は、硝酸塩または有機亜硝酸エステル誘導体である。

亜硝酸塩は、アルカリ金属亜硝酸塩、アルカリ土類金属亜硝酸塩、および亜硝酸銀からなる群から選択され得る。例示的なアルカリ金属亜硝酸塩として、亜硝酸リチウム、亜硝酸ナトリウム、および亜硝酸カリウムが挙げられる。例示的なアルカリ土類金属亜硝酸塩として、亜硝酸マグネシウムおよび亜硝酸カルシウムが挙げられる。

有機亜硝酸エステル誘導体は、式Ｒ−ＯＮＯを有する有機化合物である。有機亜硝酸エステル誘導体は、直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ５亜硝酸エステルなどの亜硝酸アルキルであり得る。有機亜硝酸エステル誘導体は、亜硝酸エチル、亜硝酸プロピル、亜硝酸ブチル、および亜硝酸ペンチルからなる群から選択され得る。

好ましくは、ニトライト源は亜硝酸ナトリウムである。

硫黄含有還元剤は、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、および亜ジチオン酸塩からなる群から選択され得る。例示的な亜硫酸塩として、アルカリ金属亜硫酸塩、例えば亜硫酸リチウム、亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸カリウム；アルカリ土類金属亜硫酸塩、例えば亜硫酸マグネシウムおよび亜硫酸カルシウム；ならびに亜硫酸銀が挙げられる。例示的な亜硫酸水素塩として、アルカリ金属亜硫酸水素塩、例えば亜硫酸水素ナトリウムおよび亜硫酸水素カリウム；ならびにアルカリ土類金属亜硫酸水素塩、例えば亜硫酸水素カルシウムが挙げられる。例示的な亜ジチオン酸塩は亜ジチオン酸ナトリウムである。

好ましくは、硫黄含有還元剤は亜硫酸ナトリウムである。

一実施形態において、ヒドラジル硫黄錯体を加水分解して化合物３を得た後、反応塊のｐＨは、約５〜約７、好ましくは約５．６〜約５．８に調整される。理論により拘束されることは望まないが、このステップが特定の望ましくない塩副生成物の生成をなくし、より高い純度の生成物をもたらすと考えられる。

一実施形態において、硫黄含有還元剤を反応塊に加えた後、反応塊は、好ましくは、約５０℃より高温に、より好ましくは約６０℃に加熱される。反応塊は、その後に、約６０℃より高温に、好ましくは約８０℃にさらに加熱され得る。反応塊は、その後に、好ましくは約３０℃未満に、好ましくは約２０〜約３０℃に、より好ましくは約２５℃に冷却され得る。反応塊のｐＨが調整される前など化合物３が単離される前に、反応塊を約２０〜約３０℃に冷却することが、生成物の純度改善につながることが見いだされた。理論により拘束されることは望まないが、このステップが、特定の望ましくない塩副生成物の生成をなくし、より高い純度の生成物をもたらすと考えられる。

一実施形態において、粗製の濾液が水に再スラリー化（混合）され、次いで化合物３が単離され、水で洗浄され、任意選択で乾燥される。この実施形態において、化合物３を単離するステップは、化合物３を濾過することを含み得る。本発明者らは、この追加の処理ステップが、塩副生成物などの不純物の除去を著しく改善し、より高い純度の生成物をもたらすことを見いだした。

本発明によると、生成物は上述の方法により得ることができる。

本発明は、上記方法により得られる生成物の、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成における中間化合物としての使用をさらに提供する。

本発明によると、化合物は、以下のステップ
ａ）式Ａの化合物を

化合物３

と反応させて、化合物５

またはその塩もしくは溶媒和物を得るステップ
を含む方法により製造することができ、Ｒは、直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ５アルキルである。

方法は、以下のステップ
ｂ）化合物５またはその塩もしくは溶媒和物を単離するステップ；および
ｃ）化合物５をシクロプロピルアミンと反応させて、化合物６またはその塩もしくは溶媒和物を得るステップ

の一方または両方をさらに含み得る。

一実施形態において、化合物５を単離するステップは、化合物５を濾過すること、濾液を水で洗浄すること、および濾液を乾燥させることを含む。化合物５を単離するステップは、濾液を水で洗浄した後に濾液をメタノールで洗浄することをさらに含み得る。

式Ａの化合物はどのような源由来でもよい。例えば、物質は、前の反応から得られた粗生成物であり得るか、または物質は、商業的に得られたか、もしくは前の反応から得られた粗生成物を精製することによる純粋な生成物であり得る。粗生成物と純粋な生成物の混合物も企図される。例えば、式Ａの源は、上述の化合物１とオルトギ酸トリアルキルとの反応から得られた粗生成物であり得るか、または源は純粋な形態の式Ａであり得る。当業者が、さらなる反応での使用のために、例えばワンポット合成またはテレスコーピング合成での使用のために、前の反応の粗生成物を得る適切な手段を知っていることが認識されるであろう。

化合物３の源は純粋な形態の化合物３であり得る。一実施形態において、化合物３の源は、カールフィッシャー滴定により測定して１％未満の含水量を有する。化合物３の源は、商業的にも、前の反応、例えば上述の化合物４の化合物３への変換から得られた粗生成物を精製することによっても得られ得る。当業者が、さらなる反応での使用に好適であるように粗生成物を精製するための適切な手段を知っていることが認識されるであろう。

本発明によると、化合物５は、式Ａの化合物を化合物３と反応させることにより製造される。化合物５は、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの製造における重要な中間化合物である。

式Ａの化合物と化合物３との環化は、重要なピラゾール中間化合物５およびアルコール副生成物を製造する。国際公開第２００５／００９９７３号パンフレットに開示されているものなど、化合物５に類似したピラゾールを得る従来のプロセスは、アニリンなどの有害な副生成物を生じることがわかった。式Ａの化合物と化合物３との反応ではアルコールが脱離し、これは安全性の点で好ましい副生成物である。

化合物５に類似したピラゾールを得る従来のプロセスのさらなる問題は、環化反応の制御である。国際公開第２００５／００９９７３号パンフレットに開示された、ピラゾールを製造する環化反応は、シャープな発熱反応プロファイルを含むことがわかっており、そのため、その反応は商業規模製造には不適になり得る。本発明は、制御が簡単でありシャープな発熱反応プロファイルと関連する安全性の問題を回避する、より緩徐な速度の反応を提供することによりこの問題を解決する。さらに、より緩徐な反応速度は、反応の制御を増大させ、不純物の製造を減少させるので望ましい。

したがって、現在特許請求される方法は、商業規模での、重要な中間化合物５および３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの安全な製造を可能にする。

一実施形態において、ＲはＣ_２Ｈ_５であり得て、その場合、式Ａは、化合物２、３−［２−シアノ−２−（エトキシメチリデン）アセチル］ベンゾニトリルである。

化合物２は、化合物２と化合物３との環化が重要なピラゾール中間化合物５および副生成物としてのエタノールを生じるので、好ましい試薬である。エタノールは、揮発性が高く、その排除および中間化合物５の精製を促進するので、好ましい副生成物である。理論により拘束されることは望まないが、化合物２を使用することで、従来のプロセスと比べて収率が改善されると考えられている。エタノールは、万一の生成物汚染の場合に許容できる毒物学的プロファイルも有する。

化合物５は、以下のステップ
ａ）式Ａの化合物を、任意選択で無水条件下、任意選択で約９０℃より高温、好ましくは約１０５℃で、極性非プロトン性溶媒中で化合物３に加えて、化合物５またはその塩もしくは溶媒和物を得るステップ；
ｂ）任意選択で反応塊を、好ましくは約７０℃未満に、より好ましくは約６０℃に冷却するステップ；
ｃ）任意選択で水を反応塊に加えるステップ；
ｄ）任意選択で反応塊を、好ましくは約３０℃未満に、より好ましくは約２０℃に、さらに冷却するステップ；
ｅ）任意選択で化合物５を濾過するステップ；
ｆ）任意選択で濾液を水で洗浄するステップ；
ｇ）任意選択で濾液をメタノールで洗浄するステップ；および
ｈ）任意選択で濾液を乾燥させるステップ
の１つもしくは複数または全てを含む方法により製造することができ、Ｒは、直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ５アルキルである。

方法は、化合物５をシクロプロピルアミンと反応させて、化合物６を得るステップをさらに含み得る。化合物５をシクロプロピルアミンと反応させて、化合物６を得ることは、以下のステップ
ａ）化合物５を極性非プロトン性溶媒に加えるステップ；
ｂ）上記反応塊を、好ましくは約３０℃より高温に、より好ましくは約４０℃に加熱するステップ；
ｃ）任意選択でカップリング試薬を極性非プロトン性溶媒に加えるステップ；
ｄ）任意選択で反応容器をパージして、好ましくはＣＯ_２を除去するステップ；
ｅ）シクロプロピルアミンを反応塊に加えるステップ；
ｆ）反応塊を維持して、化合物６を得るステップ；
ｇ）任意選択で好ましくは約３０℃未満に、より好ましくは約２５℃に冷却するステップ；
ｈ）任意選択で水を反応塊に加えるステップ；
ｉ）任意選択で化合物６を濾過するステップ；
ｊ）任意選択で濾液を水で洗浄するステップ；および
ｋ）任意選択で濾液を乾燥させるステップ
の１つもしくは複数または全てを含み得る。

一実施形態において上述のステップ（ｉ）〜（ｋ）を含む化合物６の単離の後に、化合物６を、その後に、極性非プロトン性溶媒／水再結晶化により再結晶化することができる。本発明者らは、この再結晶化ステップが、最終生成物の製品品質により高い一貫性（consistency）を与えることを見いだした。

式Ａと化合物３の反応およびその後の化合物５の化合物６への変換において、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、およびＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から選択され得る。好ましくは、極性非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシドである。ジメチルスルホキシドは、容易に利用可能であり、商業規模での使用に特に好適である。

一実施形態において、使用され得るカップリング剤は、ＣＤＩ、ＨＯＢｔ、およびＨＡＴＵからなる群から選択され、好ましくはＣＤＩである。ＣＤＩを使用する反応のアトムエコノミーは、異なるカップリング剤を使用する類似の反応より著しく高い。さらに、ＣＤＩは、容易に利用可能であり、商業規模での使用に特に好適である。

本発明によると、生成物は、上述の方法により得ることができる。

本発明によると、化合物５、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−メチル安息香酸またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。

本発明は、上記方法により得られる生成物または化合物５の、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成における中間化合物としての使用をさらに提供する。

ここで、以下の実施例を参照して本発明をさらに説明するが、添付の特許請求の範囲を説明するものであり、限定しないものとする。

[実施例１]
プロセスを、化合物１（１．０当量）の取入れ（intake）に対して説明する。

無水酢酸（２．０当量）を、トルエン（４．５体積）中の３−（シアノアセチル）ベンゾニトリル（化合物１）（１．０当量）の混合物に加え、１０５℃に加熱した。わずかな還流が得られるまで、圧力を８００〜９００ミリバールにゆっくりと減少させた。オルトギ酸トリエチル（１．５当量）を、蒸留の間に加えた。反応物を１時間事後撹拌した（post stirred）。反応物を２５℃に冷却し、生成物を結晶化させた。ｎ−ヘプタン（５体積）を０．５時間にわたり加えた。反応物を、５℃未満にさらに冷却し、１時間撹拌した。生成物を濾別し、ｎ−ヘプタン（２×２体積）で洗浄し、真空下で乾燥させた。３−［２−シアノ−２−（エトキシメチリデン）アセチル］ベンゾニトリル（化合物２）が、赤色の固体として、収率９０％で、９８％の純度（ＨＰＬＣ、面積％）で得られた。

[実施例２]
プロセスを、化合物４（１．０当量）の取入れに対して説明する。

塩酸（３０％、３．７当量）を、水（１．５体積）中の３−アミノ−４−メチル安息香酸（化合物４）（１．０当量）の懸濁液に加えた。懸濁液を、１０℃未満に冷却し、０．５時間撹拌した。温度を１０℃未満に保ちながら、亜硝酸ナトリウム（１．１当量）の水（０．８５体積）溶液をゆっくりと加えた。反応物を０．５時間事後撹拌した。水（１０体積）中の亜硫酸ナトリウム（４．９当量）の冷却した（５℃未満）懸濁液を、反応混合物に温度を１５℃未満に維持して加えた。反応物を１時間事後撹拌した。生じた混合物を６０℃に１時間加熱した。塩酸（３０％、７．２当量）を加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（３３％）を加えた（最終ｐＨ：５．６〜５．８）。混合物を１時間事後撹拌し、濾過し、水（２×４体積）で洗浄し、真空下で乾燥させると、３−ヒドラジノ−４−メチル−安息香酸（化合物３）を、収率６３％で、８７％の純度（ＨＰＬＣ、ｗ／ｗ％）で得た。

フィルターケーキを、２５℃の水（６体積）中に１時間再スラリー化した。混合物を濾過し、水（２×４体積）で洗浄し、真空下で乾燥させると、３−ヒドラジノ−４−メチル−安息香酸（化合物３）を、収率６１％で、９６％の純度（ＨＰＬＣ、面積％）で得た。

[実施例３]
プロセスを、化合物２（１．０当量）の取入れに対して説明する。

３−［２−シアノ−２−（エトキシメチリデン）アセチル］ベンゾニトリル（化合物２）（１．０当量）のジメチルスルホキシド（４体積）溶液を、３−ヒドラジノ−４−メチル−安息香酸（化合物３）（１．２当量）の１０５℃のジメチルスルホキシド（２０体積）溶液に１．５時間で加えた。反応物を１時間事後撹拌した。水（２４体積）を６０℃で１時間にわたり加え、混合物をその後に２０℃に冷却した。混合物を１時間事後撹拌し、濾過し、水（２体積）で洗浄し、冷メタノール（５℃未満、２×４体積）で洗浄し、真空下で乾燥させた。３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−メチル安息香酸（化合物５）を、薄黄色の固体として、収率５２％で、９８％の純度（ＨＰＬＣ、面積％）で得た。

[実施例４]
プロセスを、化合物２（１．０当量）の取入れに対して説明する。

３−［２−シアノ−２−（エトキシメチリデン）アセチル］ベンゾニトリル（化合物２）（１．０当量）のジメチルスルホキシド（４体積）溶液を、３−ヒドラジノ−４−メチル−安息香酸（化合物３）（１．２当量）の１０５±５℃のジメチルスルホキシド（２０体積）溶液に１．２５±０．２５時間で加えた。反応物をおよそ１時間事後撹拌した。混合物の温度を６０±５℃に調整した。水（２４体積）を、６０±５℃の混合物に１±０．２５時間の期間にわたり加えた。混合物の温度を２０±５℃に調整した。混合物を１．５±０．５時間事後撹拌し、次いで濾過した。濾液を２０±５℃の水（２体積）と混合し、次いで濾過し、真空下で乾燥させた。３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−メチル安息香酸（化合物５）を得た。

[実施例５]
プロセスを、化合物５（１．０当量）の取入れに対して説明する。

ＤＭＳＯ（５体積）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１．３当量）を、４０℃のＤＭＳＯ（５体積）中の３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−メチル安息香酸（化合物５）（１．０当量）の懸濁液に加えた。反応物を１時間事後撹拌した。生じたＣＯ_２を、真空により除去した。ＤＭＳＯ（２体積）中のシクロプロピルアミン（１．２当量）を、４０℃の混合物に１時間で加えた。混合物を２５℃に冷却した。水（６体積）を０．５時間で加えた。結晶が得られなかった場合、水（４体積）を０．２５時間で加えた。混合物を２時間事後撹拌し、濾過し、水（２×１体積）で洗浄し、真空下で乾燥させた。３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、黄色の固体として、収率９１％で、９８％の純度（ＨＰＬＣ、面積％）で得た。

[実施例６]
プロセスを、化合物５（１．０当量）の取入れに対して説明する。

ＤＭＳＯ（６．５体積）中の３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−メチル安息香酸（化合物５）（１．０当量）の懸濁液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１．３当量）の４０±５℃のＤＭＳＯ（５体積）溶液に、およそ０．５時間の期間にわたり加えた。反応物を１．２５±０．２５時間事後撹拌した。生じたＣＯ_２を真空により除去した。シクロプロピルアミン（１．２当量）を、４０±５℃の混合物に、およそ０．５時間の期間にわたり加えた。反応物を３±１時間事後撹拌した。混合物の温度を、３０±５℃に調整した。水（１６．８体積）を１．５±０．５時間で加えた。混合物の温度を、２０±５℃に、２．５±０．５時間の期間にわたり調整した。混合物を８時間事後撹拌した。次いで、混合物を濾過し、水（２×５体積）で洗浄し、真空下で乾燥させた。３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを得た。

Claims (15)

1. 化合物３
   

   

   またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
   ａ）化合物４を無機酸と混合するステップ；
   

   

   ｂ）亜硝酸塩または有機亜硝酸エステル誘導体を反応塊に加えて、ジアゾニウム塩を形成するステップ、
   ｃ）硫黄含有還元剤を前記反応塊に加えて、ヒドラジルサルファイト錯体などのヒドラジル硫黄錯体を形成するステップ、
   ｄ）前記ヒドラジル硫黄錯体を加水分解して、前記化合物３またはその塩もしくは溶媒和物を得るステップ、および
   ｅ）任意選択で前記化合物３またはその塩もしくは溶媒和物を単離するステップ
   を含む方法。
2. 前記無機酸が、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮＯ_３、Ｈ_３ＰＯ_４、ＨＢＦ_４、およびＨＢｒからなる群から選択され、好ましくはＨＣｌである、請求項１に記載の方法。
3. 前記亜硝酸塩が、アルカリ金属亜硝酸塩、例えば亜硝酸リチウム、亜硝酸ナトリウム、および亜硝酸カリウム；アルカリ土類金属亜硝酸塩、例えば亜硝酸マグネシウムおよび亜硝酸カルシウム；ならびに亜硝酸銀からなる群から選択され、好ましくは亜硝酸ナトリウムであり；
   任意選択で、前記有機亜硝酸エステル誘導体が、亜硝酸エチル、亜硝酸プロピル、亜硝酸ブチル、および亜硝酸ペンチルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記硫黄含有還元剤が、亜硫酸塩、例えばアルカリ金属亜硫酸塩、例えば亜硫酸リチウム、亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸カリウム、好ましくは亜硫酸ナトリウム；アルカリ土類金属亜硫酸塩、例えば亜硫酸マグネシウムおよび亜硫酸カルシウム；亜硫酸銀；亜硫酸水素塩、例えばアルカリ金属亜硫酸水素塩、例えば亜硫酸水素ナトリウムおよび亜硫酸水素カリウム；アルカリ土類金属亜硫酸水素塩、例えば亜硫酸水素カルシウム；ならびに亜ジチオン酸塩、例えば亜ジチオン酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. ステップ（ａ）の後で、前記反応塊が、好ましくは約１０℃未満に冷却される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
6. ステップ（ｂ）および（ｃ）が、約１０℃未満の温度で実施される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
7. ステップ（ｃ）の後で、前記反応塊が、好ましくは約５０℃より高温に、より好ましくは約６０℃に加熱される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
8. 前記反応塊が、その後に、約６０℃より高温に、好ましくは約８０℃にさらに加熱される、請求項７に記載の方法。
9. 前記反応塊が、その後に、好ましくは約３０℃未満に、好ましくは約２０〜約３０℃に、より好ましくは約２５℃に冷却される、請求項７または請求項８に記載の方法。
10. 前記ヒドラジル硫黄錯体を加水分解するステップが、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＮＯ_３、Ｈ_３ＰＯ_４、ＨＢＦ_４、およびＨＢｒ、好ましくはＨＣｌなどの無機酸を加えることを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
11. ステップ（ｄ）の後で、前記反応塊のｐＨが、約５〜約７、好ましくは約５．６〜約５．８に調整される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
12. ステップ（ｅ）の後で、前記化合物３が水にスラリー化され、次いで、前記化合物３が単離され、水で洗浄され、任意選択で乾燥される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
13. ステップ（ｅ）において前記化合物３を単離するステップが、前記化合物３を濾過すること、濾液を水で洗浄すること、および任意選択で前記濾液を乾燥させることを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法により得られる生成物。
15. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法により得られる生成物の、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成における中間化合物としての使用。
    

Images