JP2010535187A - 新規な方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(a) 1-(4-ヒドラジノ-ベンゼンメタンスルホニル)ピロリジンまたは医薬品として許容可能なその塩と、N,N-ジメチルアミノ-ブチルアルデヒドまたはその保護された形態とを縮合させてヒドラゾン中間体(V) またはその保護された形態:
(b) ヒドラゾン中間体(V)を環化させてアルモトリプタンを得る工程
を含む、アルモトリプタンまたは医薬品として許容可能なその塩の製造方法を提供する。
1-(4-アミノ-ベンゼンメタンスルホニル)ピロリジン塩酸塩(III)(25 g)を、100 ml(4容積倍)の水中の濃塩酸に25〜30℃にて入れ、この白い懸濁液を、15分間撹拌した後、-5〜+5℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(10.7 g、1.5当量)の100 ml(4容積倍)の水中の溶液を、この白い懸濁液に、1/2時間かけて-5〜+5℃にて徐々に添加した。得られた透明溶液を、5時間撹拌した。その後、このジアゾニウム溶液を滴下漏斗に移し、1時間かけて、250 ml(10容積倍)の水中の亜硫酸ナトリウム(78.5 g、6当量)溶液に、-5〜+5℃にて添加した。この反応混合物を、15時間撹拌して、ジアゾニウム化合物から1-(4-ヒドラジノ-ベンゼンメタンスルホニル)ピロリジン塩酸塩(IV)への完全な変換を達成した。この1-(4-ヒドラジノ-ベンゼンメタンスルホニル)ピロリジン塩酸塩(IV)溶液を、500 ml(20容積倍)の水で、反応混合物の合計容積が30〜60倍の範囲となるようにさらに希釈した。希釈した後、N,N-ジメチルアミノ-ブチルアルデヒドジメチルアセタール196 ml(10当量)を25〜30℃にてこのヒドラジン溶液に添加し、反応混合物のpHをチェックした(pH 9)。反応混合物のpHを、pH 2に、50質量%のHCl溶液約12.5 ml(0.5容積倍)をゆっくりと添加することによって調節した。この反応混合物を、5〜6時間、1-(4-ヒドラジノ-ベンゼンメタンスルホニル)ピロリジン塩酸塩(IV)からヒドラゾン(V)への(TLCによる)完全な変換が達成されるまで撹拌した。形成されたヒドラゾン(V)を、反応混合物のpHをpH 2に維持しながら反応混合物を55〜65℃にて10〜12時間加熱することによって、アモトリプタン塩基に環化させた。次いで、反応混合物を、25〜30℃に冷却し、酢酸エチル250 ml(10容積倍)で抽出した。分離した水性相を、炭酸ナトリウムで中和した(pH 8〜9)。この水性相を、酢酸エチル500 ml(20容積倍)で2回抽出した。こうして得られた酢酸エチル相を、水で2回さらに洗浄した。粗アモトリプタン塩基が減圧下で酢酸エチルを除去することによって、オイルとして得られた。この粗アモトリプタン塩基を、適切な酸付加塩に変換することによってさらに精製して、高品質のアモトリプタン塩基を得た。あるいは、粗アモトリプタン塩基を、溶媒混合物(ジクロロメタン:メタノール:トリエチルアミン:9:1:0.5、または、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン:9:1:0.5)を用いることによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。
収率: 35質量%
NMRデータ: 1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 1.76 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.63 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.14 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 6.99 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).
マススペクトル: 336.6 (M+1)
純度: 99.85%より大(HPLCで測定)
1-(4-ヒドラジノ-ベンゼンメタンスルホニル)ピロリジン塩酸塩(IV)(25 g)を、水(1.25L、50容積倍)に、25〜30℃にて撹拌しながら添加した。この撹拌した懸濁液に、N,N-ジメチルアミノ-ブチルアルデヒドジメチルアセタール(196 ml、10当量)を、25〜30℃にて添加し、反応混合物のpHをチェックした(pH = 9)。反応混合物のpHを、50容積%のHCl溶液をゆっくりと添加することによってpH 2に調節した。この反応混合物をpH 2で5〜6時間撹拌して、1-(4-ヒドラジノ-ベンゼンメタンスルホニル)ピロリジン塩酸塩(IV)からヒドラゾン(V)への完全な変換(TLCによる)を達成した。ヒドラゾン(V)のアルモトリプタン塩基(I)へのさらなる環化、およびアルモトリプタン塩基の単離および精製は、実施例1に記述した実験手順のとおりに実施した。粗アルモトリプタン塩基を、適切な酸付加塩に変換することによってさらに精製して、高品質アルモトリプタン塩基を得た。あるいは、粗アルモトリプタン塩基を、溶媒混合物(ジクロロメタン:メタノール:トリエチルアミン:9:1:0.5、または、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン:9:1:0.5)を用いることによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。
収率: 25質量%
純度: 99.85%より大(HPLCで測定)
1-(4-アミノ-ベンゼンメタンスルホニル)ピロリジン塩酸塩(III)からのヒドラゾン形成を、実施例1で記述した実験手順にしたがって実施した。ヒドラゾン形成を確認した後、反応混合物を、炭酸ナトリウム溶液を用いてpH 8〜9まで塩基性にした。ヒドラゾンを125 ml(5容積倍)の酢酸エチルで2回抽出し、この酢酸エチル相を125 ml(5容積倍)の水で2回さらに洗浄した。このヒドラゾンを、ロータリーエバポレーター、45〜50℃、50〜100 mbarで酢酸エチルを蒸留することによって、オイルとして単離した。
ヒドラゾン中間体(V)のNMRデータ: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.4 (m, 2H), 1.80 (m, 6H), 2.35 (s, 6H), 2.52 (t, 2H), 3.25 (m, 4H), 4.25 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 9.80 (s, 1H).
マススペクトル: 353 (M+1)
収率: 30質量%
純度: 99.85%より大(HPLCで測定)
1-(4-ヒドラジノ-ベンゼンメタンスルホニル)ピロリジン塩酸塩(IV)からのヒドラゾン形成を、実施例2で記述した実験手順にしたがって実施した。ヒドラゾン塩基オイル(V)のアルモトリプタン塩基(I)へのさらなる環化、ならびにアルモトリプタン塩基の単離および精製を、実施例3で記述した実験手順にしたがって実施した。
収率: 35質量%
純度: 99.85%より大 (HPLCで測定)
アルモトリプタン塩基(5.0 g)を、エタノール50 mlに溶解させた。この透明な淡黄色溶液に、リンゴ酸(2.4 g、エタノール50 ml 中)を25〜30℃にて添加し、反応混合物を5時間撹拌した。5時間後に、灰色がかった白色固体を除去し、生成物を濾過し、25 mlエタノールで洗浄した。この生成物を、真空オーブン内、55〜65℃、50〜100 mbarで6時間、恒量に達するまで乾燥させた。
収率: 85-90質量%
融点: 167-169°C
Claims (54)
- 工程(a)で使用する1-(4-ヒドラジノ-ベンゼンメタンスルホニル)ピロリジンまたは医薬品として許容可能なその塩を、1-(4-アミノ-ベンゼンメタンスルホニル)ピロリジンまたは医薬品として許容可能なその塩をジアゾ化し、次いで還元することによって調製する、請求項1に記載の製造方法。
- 前記還元を、塩化第一スズ、亜ジチオン酸ナトリウム、または亜硫酸ナトリウムを使用して行う、請求項2に記載の製造方法。
- 前記還元を、亜硫酸ナトリウムを使用して行う、請求項3に記載の製造方法。
- ワンポット(one pot)法である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の製造方法。
- 1-(4-ヒドラジノ-ベンゼンメタンスルホニル)ピロリジンまたは医薬品として許容可能なその塩を、単離することなくその場で用いる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製造方法。
- 1-(4-ヒドラジノ-ベンゼンメタンスルホニル)ピロリジンまたは医薬品として許容可能なその塩を単離する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の製造方法。
- ヒドラゾン中間体(V) またはその保護された形態を、単離することなくその場で用いる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の製造方法。
- ヒドラゾン中間体(V) またはその保護された形態を単離する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の製造方法。
- 用いる1-(4-アミノ-ベンゼンメタンスルホニル)ピロリジンまたは1-(4-ヒドラジノ-ベンゼンメタンスルホニル)ピロリジンの医薬品として許容可能な塩が、塩酸塩である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の製造方法。
- 工程(a)の縮合を、pH0〜3で実施する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の製造方法。
- 工程(a)の縮合を、pH約2で実施する、請求項11に記載の製造方法。
- 工程(b)の環化を、酸性のpHで実施する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の製造方法。
- 工程(b)の環化を、pH0〜3で実施する、請求項13に記載の製造方法。
- 工程(b)の環化を、約2のpHで実施する、請求項14に記載の製造方法。
- 工程(b)の環化を、40〜70℃で実施する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の製造方法。
- 工程(b)の環化を、55〜65℃で実施する、請求項16に記載の製造方法。
- 工程(b)の環化を、高度に希釈して実施する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の製造方法。
- 工程(b)の環化を、10〜100容積倍に希釈して実施する、請求項18に記載の製造方法。
- 工程(b)の環化を、40容積倍に希釈して実施する、請求項19に記載の製造方法。
- 工程(b)の環化を、1種以上の鉱酸またはルイス酸の存在下で実施する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記鉱酸またはルイス酸が、塩酸、硫酸、酢酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、または三フッ化ホウ素から選択される、請求項21に記載の製造方法。
- 工程(b)の環化を、金属触媒の存在下で行う、請求項1〜22のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記金属触媒が、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、Pd(P(C6H5)3)4、Pd2(dba)3、塩化亜鉛、またはルテニウム錯体から選択される、請求項23に記載の製造方法。
- 前記金属触媒が酢酸パラジウム(II)である、請求項24に記載の製造方法。
- 1種以上の有機溶媒を用いて抽出することによって、形成されたアルモトリプタンを単離する工程をさらに含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記有機溶媒が、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、第三ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、またはこれらの混合物から選択される、請求項26に記載の製造方法。
- 形成されたアルモトリプタンを吸収剤または溶出系を使用して単離する工程をさらに含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記吸収剤が、シリカゲルまたはある種のアルミナから選択される、請求項28に記載の製造方法。
- 前記吸収剤が、中性アルミナまたは塩基性アルミナである、請求項29に記載の製造方法。
- 前記吸収剤が、シリカゲルである、請求項29に記載の製造方法。
- 前記溶出系が、溶媒と有機塩基との混合物から選択される、請求項28〜31のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記溶媒が、アルコール、アセテート、塩素化溶媒、またはこれらの混合物である、請求項32に記載の製造方法。
- 前記溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、またはこれらの混合物から選択される、請求項33に記載の製造方法。
- 前記有機アミンが、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、N-エチルイソプロピルアミン、N,N-エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、ピロリドン、またはこれらの混合物である、請求項32〜34のいずれか一項に記載の製造方法。
- N,N-ジメチルアミノブチルアルデヒドを、アセタールの形態で使用する、請求項1〜35のいずれか一項に記載の製造方法。
- N,N-ジメチルアミノブチルアルデヒドを、ジアセタールの形態で使用する、請求項36に記載の製造方法。
- N,N-ジメチルアミノブチルアルデヒドを、ジメチルアセタールまたはジエチルアセタールの形態で使用する、請求項37に記載の製造方法。
- N,N-ジメチルアミノブチルアルデヒドを、ジメチルアセタールの形態で使用する、請求項38に記載の製造方法。
- アルモトリプタンの医薬品として許容可能な塩を調製する工程をさらに含む、請求項1〜39のいずれか一項に記載の製造方法。
- アルモトリプタンマレートを調製するための、請求項40に記載の製造方法。
- アルモトリプタンマレートを調製するための、請求項42に記載の製造方法。
- 得られるアルモトリプタンまたは医薬品として許容可能なその塩が、(HPLCで測定して)96%以上の化学純度を有する、請求項1〜43のいずれか一項に記載の製造方法。
- アルモトリプタンまたは医薬品として許容可能なその塩が、1-(4-ヒドラジノ-ベンゼンメタンスルホニル)ピロリジンまたは医薬品として許容可能なその塩から20%以上の収率で得られる、請求項1〜44のいずれか一項に記載の製造方法。
- アルモトリプタンまたは医薬品として許容可能なその塩が、工業的規模で得られる、請求項1〜44のいずれか一項に記載の製造方法。
- 請求項1〜46のいずれか一項に記載の方法によって調製される、アルモトリプタンまたは医薬品として許容可能なその塩。
- 医薬品として許容可能な塩がアルモトリプタンマレートである、請求項47に記載のアルモトリプタンまたは医薬品として許容可能なその塩。
- 片頭痛の治療または予防のための、請求項47または48に記載のアルモトリプタンまたは医薬品として許容可能なその塩。
- 請求項47〜49いずれか一項に記載のアルモトリプタンまたは医薬品として許容可能なその塩を含む、医薬組成物。
- 片頭痛の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項47〜49いずれか一項に記載のアルモトリプタンまたは医薬品として許容可能なその塩の使用。
- 請求項47〜49いずれか一項に記載のアルモトリプタンまたは医薬品として許容可能なその塩の治療的または予防的に有効な量を、片頭痛の治療または予防を必要とする患者に投与する工程を含む、片頭痛の治療または予防方法。
- 患者がヒトである、請求項52に記載の方法。
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