JPH07612B2 - 複素環式化合物の製造法 - Google Patents

複素環式化合物の製造法

Info

Publication number
JPH07612B2
JPH07612B2 JP61174683A JP17468386A JPH07612B2 JP H07612 B2 JPH07612 B2 JP H07612B2 JP 61174683 A JP61174683 A JP 61174683A JP 17468386 A JP17468386 A JP 17468386A JP H07612 B2 JPH07612 B2 JP H07612B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
methyl
sub
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP61174683A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6277380A (ja
Inventor
アレキサンダー、ウィリアム、オックスフォード
コリン、デイビッド、エルドレッド
イアン、ハロルド、コーツ
ジェームズ、アンガス、ベル
デイビッド、セドリック、ハンバー
ジョージ、ブランチ、ユーアン
Original Assignee
グラクソ、グル−プ、リミテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by グラクソ、グル−プ、リミテツド filed Critical グラクソ、グル−プ、リミテツド
Publication of JPS6277380A publication Critical patent/JPS6277380A/ja
Publication of JPH07612B2 publication Critical patent/JPH07612B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある群の複素環式化合物の改良に関する。より
特定的には、本発明はそれらの製法に関する。
本出願人の英国特許出願第2153821A号およびヨーロッパ
特許出願第86300423号の各明細書には、一般式（Ｉ） （式中、R1は水素原子、C1-10アルキル基、C3-7シクロ
アルキル基、C3-7シクロアルキル‐(C1-4)アルキル基、
C3-6アルケニル基、C3-10アルキニル基、フェニル基ま
たはフェニル‐(C1-3)アルキル基であり、そしてR2、R3
およびR4によって表される基の一つは水素原子、C1-6ア
ルキル基、C3-7シクロアルキル基、C2-6アルケニル基ま
たはフェニル‐(C1-3)アルキル基であり、そして他の二
つの基は同一でも異なっていてもよくてそれぞれ水素原
子またはC1-6アルキル基である） によって表される3-イミダゾリルメチルテトラヒドロカ
ルバゾロン、およびその生理学的に許容される塩および
溶媒和物、例えば水和物、が記載されている。これらの
化合物の調製についての幾つかの方法も上記の特許出願
明細書に記載されている。
式（Ｉ）の化合物は上記の明細書に「神経単位の（neur
onal）」5-ヒドロキシトリプタミン（5HT）受容体での
効力のある選択的な拮抗薬として記載されており、それ
は片頭痛および精神病性障害例えば精神分裂病の治療に
用途がある。その化合物は不安、肥満症および躁病のよ
うな異常の治療に有用であるかもしれないことも述べら
れている。
合成の最後の主要化学工程としてフィッシャー反応を用
いる一般式（Ｉ）の化合物およびその塩および保護され
た誘導体の製造法を本発明者らはこれに案出した。
それ故に、本発明は、その一態様に従って、一般式（I
I） （式中、R1、R2、R3およびR4は先に定義した通りである） の化合物、またはそれの塩または保護された誘導体の環
化工程を含む一般式（Ｉ）の化合物またはその塩または
保護された誘導体の製法を提供するものである。
上記の方法において一般式（II）の保護された誘導体を
用いる時には、それは例えばカルボニル基が保護されて
いる化合物であってもよい。そのカルボニル保護性基は
J.F.W.McOmie編“Protective Groups in Organic Chemi
stry"（Plenum Press、1973）またはTheodora W.Greene
著“Protective Groups in Organic Synthesis"（John
Wiley ＆ Sons、1981）に記載されているもののような
慣用のカルボニル保護性基であってもよい。従って、例
えば、それはケタール、例えば、適切なアルキルオルト
ホルメートまたはジオールで形成されたジアルキルまた
は環式ケタール、チオケタール、重亜硫酸塩付加錯体ま
たはエノールエーテルであってもよい。
環化は、水性または非水性媒質中で、酸触媒の存在下で
実施することができる。水性媒質を用いる時には、これ
は水性アルコール（例えば、メタノール、エタノールま
たはイソプロパノール）または水性エーテル（例えば、
ジオキサンまたはテトロヒドロフラン）のような水性有
機溶剤並びにそのよむな溶剤の混合物であってもよい。
その酸触媒は、例えば、濃塩酸または濃硫酸のような無
機酸であってもよい（ある場合には、この酸触媒は反応
溶剤としても働くかもしれない）。一種以上のアルコー
ルまたはエーテル（例えば上記したもの）、カルボン酸
（例えば、酢酸）またはエステル（酢酸エチル）を含ん
でいてもよい水性反応媒質においては、酸触媒は一般的
には三弗化硼素、塩化亜鉛または塩化マグネシウムのよ
うなルイス酸である。
他の方法として、そのプロセスは、一種以上の有機溶
剤、好ましくはハロゲン化炭化水素、例えば、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジクロロジフ
ルオロメタン、またはそれらの混合物、を含んでいても
よい反応媒質中でポリホスフェートエステルの存在下で
実施することができる。ポリホスフェートエステルは
“Reagents for Organic Synthesis"（FieserおよびFie
ser、John Wiley and Sons、1967）に記載の方法に従っ
て五酸化燐、ジエチルエーテルおよびクロロホルムから
調製することのできるエステル混合物である。
環化反応は、20〜200℃、好ましくは50〜125℃、の温度
で実施するのがよい。
本発明の方法の特定の実施態様に従って、一般式（Ｉ）
の化合物は前記した適切な条件を用いて式（III） （式中、R1は先に定義した通りである） の化合物またはその塩を式（IV） （式中、R2、R3およびR4は先に定義した通りである） の化合物またはその塩または保護された誘導体と反応さ
せることによって直接に調製してもよい。
適した溶剤、例えば水または水性アルコール（例えば、
メタノール）中でそして例えば、20〜100℃の温度で、
式（III）の化合物またはその塩を式（IV）の化合物ま
たはその保護された誘導体と反応させる式（Ｉ）の化合
物を製造する過程において、一般式（II）の化合物を中
間体として単離してもよい。
一般式（IV）の化合物の保護された誘導体は、例えば式
（II）の保護された誘導体について前記したように、一
方または両方の保護されたカルボニル基を持つものであ
ってもよい。ヒドラジンと反応するカルボニル基（即
ち、イミダゾリルメチル官能から最も遠い基）が保護さ
れている式（IV）の化合物を用いる時には、式（III）
の化合物との反応が生じるようにその保護基を除去する
ことが必要であろうことが認識される。脱保護は、例え
ば後記するような慣用の方法によって実施してもよい。
所望ならば、脱保護は「現場（in situ）」で実施して
もよい。
式（IV）の化合物は式（Ｖ） （式中、R2、R3およびR4は先に定義した通りである） のイミダゾールまたはその塩を式（VI） （式中、Ｙは離脱原子または離脱基、例えばハロゲン原
子またはハロゲン化物イオン（例えばI-）のような会合
した陰イオンをもつ基 である） の化合物またはその保護された誘導体、例えば３位のカ
ルボニル基が式（IV）の化合物について記載したように
（例えば、メチルエノールエーテルのようなエノールエ
ーテルとして）保護されている相当する化合物、と反応
させることによって調製してもよい。
その反応は適した溶剤、例えば水、アミド（例えばジメ
チルホルムアミド）、ケトン（例えばアセトン）または
エーテル（例えばジオキサン）、中でそして20〜150℃
の温度で好都合に実施される。
Ｙが基 である式（VI）の化合物は、カルボニル基の１個が（例
えばメチルエノールエーテルとして）保護されているシ
クロヘキサン‐1,3-ジオンを用いたマンニッヒ反応およ
びそれに続くメチル化によって調製してもよい。従っ
て、その保護されたジオンはホルムアルデヒドおよびジ
メチルアミンと反応することができる。一層好都合に
は、エノレートの形状のシクロヘキサン‐1,3-ジオン
を、エッシェンモーザー（Eschen-moser）の塩(CH2=N
+(CH3)2I-)と反応させ、次いで沃化メチルのようなメチ
ル化剤と反応させることができる。
Ｙがハロゲン原子である式（VI）の化合物は、例えば塩
基の存在下でシクロヘキサン‐1,3-ジオンをホルムアル
デヒドと反応させてＹがヒドロキシル基である式（VI）
の化合物を生じさせ、そしてこれを三臭化燐のようなハ
ロゲン化剤と反応させることによって調製してもよい。
その反応順序の任意の段階で化合物の脱保護を実施する
ことが必要でありそして（または）望ましい場合には、
J.F.W.McOmie編“Protective Groups in Organic Chemi
stry"（Plenum Press、1973）またはTheodora W.Greene
著“Protective Groups in Organic Synthesis"（John
Wiley＆Sons、1981）に記載されている技術のような慣
用の技術を用いて実施してもよい。従って、アルキレン
ケタール基のようなケタールを塩酸のような鉱酸で処理
して除去してもよい。チオケタール基はエタノールのよ
うな適当な溶剤中で、第二水銀塩、例えば塩化第二水
銀、で処理して開裂させてもよい。エノールエーテルは
水性酸、例えば、希釈硫酸または希釈塩酸の存在下で加
水分解してもよい。
式（Ｉ）の化合物は、慣用の方法に従ってそれらの生理
学的に許容される塩に転化させてもよい。従って、例え
ば、一般式（Ｉ）の遊離塩基を、適した溶剤（例えば水
性エタノール）中で適切な酸で、好ましくは等量で、処
理してもよい。
本発明の方法によって調製できる好ましい化合物は、R1
が水素原子、C1-10アルキル基、C3-7シクロアルキル
基、C3-6アルケニル基、フェニル基またはフェニル‐(C
1-3)アルキル基であり、そしてR2、R3およびR4が先に定
義した通りである一般式（Ｉ）の化合物およびその生理
学的に許容される塩および溶媒和物、例えば水和物、で
ある。
本発明の方法に従って調製できる好ましい化合物は、下
記のものである。
1,2,3,9-テトラヒドロ‐3-〔（2-メチル‐1H‐イミダゾ
ル‐1-イル）メチル〕‐9-（2-プロペニル）‐4H‐カル
バゾル‐4-オン、 9-シクロペンチル‐1,2,3,9-テトラヒドロ‐3-〔（2-メ
チル‐1H‐イミダゾル‐1-イル）メチル〕‐4H‐カルバ
ゾル‐4-オン、および 1,2,3,9-テトラヒドロ‐9-（1-メチルエチル）‐3-
〔（2-メチル‐1H‐イミダゾル‐1-イル）メチル〕‐4H
‐カルバゾル‐4-オン、 およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物
である。
特に好ましい化合物は、1,2,3,9-テトラヒドロ‐9-メチ
ル‐3-〔（2-メチル‐1H‐イミダゾル‐1-イル）メチ
ル〕‐4H‐カルバゾル‐4-オンおよびその生理学的に許
容される塩および溶媒和物（例えば水和物）である。こ
の化合物の好ましい形状は、塩酸塩二水和物である。
以下の標品および諸例は本発明を例証するためのもので
ある。
クロマトグラフィーは、特に断らないかぎりは、シリカ
ゲル（Merck、Kieselgel60、Art.7734または7747）を用
いる慣用の方法で、またはシリカ（Merck 9385）でのフ
ラッシユクロマトグラフィー（W.C.Still、M.Kahnおよ
びA.Mitra、J.Org.Chem.1978、43、2933）およびシリカ
（Macherly-Nagel、Polygram）での薄層クロマトグラフ
ィー（t.l.c.）によって、実施した。下記の略語は、ク
ロマトグラフィーおよびt.l.c.に用いた溶離液を定義す
るものである。
Ａ）ジクロロメタン‐エタノール‐0.88アンモニア 89:10:1 Ｂ）ジクロロメタン‐エタノール‐0.88アンモニア 95:5:1 ｃ）ジクロロメタン‐エタノール‐0.88アンモニア 200:10:1 Ｄ）酢酸エチル‐メタノール 19:1 検知のための紫外線および過マンガン酸カリウム(KMn
O4)および沃化白金酸（IPA）溶液のような噴霧試薬を用
いるt.l.c.によって中間体の純度を調べた。
Varian EM 390計測器を用いて90MHzでまたはBruker AM
またはWM 250計測器を用いて250MHzでのいずれかでプロ
トン(1H)核磁気共鳴（n.m.r.）スペクトルを得た。ｓ＝
単線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｑ＝四重
線、およびbr＝広幅。
中間体１ マレイン酸＝6-〔（ジメチルアミノ）メチル〕‐3-メト
キシ‐2-シクロヘキセン‐1-オン ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中1.55M、32.3ml）を、窒素雰囲気下−70℃
の乾燥テトラヒドロフラン（60ml）中の乾燥ジイソプロ
ピルアミン（7.0ml）の撹拌溶液に添加し、そして攪拌
を10分間続けた。乾燥THF（10ml）中の3-メトキシ‐2-
シクロヘキセン‐1-オン（5.0g）の溶液を10分間にわた
って滴下し、そして撹拌を−70〜−60℃で40分間続け
た。その混合物を、−60℃の乾燥THF（40ml）中の沃化
N,N-ジメチルメチレンアンモニウム（エッシェンモーザ
ー塩）（13.9g）の撹拌溶液を収容している第二フラス
コに二重端針によって移し、その混合物を４時間にわた
って撹拌しながら０℃に温まるままにして置き、そして
一晩室温で放置したままにして置いた。その混合物を８
％炭酸水素ナトリウム水溶液（200ml）中に注入し、2N
水酸化ナトリウム（100ml）で更に塩基性にし、塩化ナ
トリウムで飽和させ、そしてエーテル（４×200ml）で
抽出した。その有機層を塩水で洗い、乾燥(MgSO4)そし
て蒸発処理して油（7.65g）を得た。短路クロマトグラ
フィー（Ａ）による精製で遊離塩基を油（3.94g）とし
て得た。その油の一部（187mg）をメタノール（1ml）中
に溶解させ、メタノール（1ml）中のマレイン酸（124m
g）を添加しそしてその溶液を乾燥エーテル（70ml）で
希釈して沈澱物を生じさせ、その沈澱物を別し、エー
テルで洗い、そして（真空中室温で）乾燥させて標題化
合物を固体（283mg）として得た。融点132〜134℃。
中間体２ マレイン酸＝3-メトキシ‐6-〔（2-メチル‐1H‐イミダ
ゾル‐1-イル）メチル〕‐2-シクロヘキセン‐1-オン ヨードメタン（1.27ml）を、窒素雰囲気下室温の乾燥N,
N-ジメチルホルムアミド（80ml）中の塩基としての中間
体（3.7g）の撹拌溶液に添加し、そして撹拌を室温で25
分間続けた。2-メチルイミダゾール（8.4g）を添加し、
そしてその混合物を80℃で４時間加熱した。その混合物
を塩水（250ml）中に注入し、そして酢酸エチル（３×2
50ml）で抽出した。その有機層を塩水（３×250ml）で
洗い、そして一緒にした水性層を酢酸エチル（３×400m
l）で更に抽出した。その一緒にした有機層を乾燥し(Mg
SO4)蒸発処理して半固体（10.5g）を得た。フラッシュ
クロマトグラフィー（Ａ）による精製で、生成物を徐々
に結晶化する油（3.60g）として得た。試料（165mg）を
メタノール（0.5ml）に溶解させ、そしてマレイン酸（9
1ml）を添加した。乾燥エーテルを加えると沈澱物が生
じ、それでこの沈澱物を別し、乾燥エーテルで洗いそ
して（真空中室温で）乾燥させて標題化合物を固体（19
2mg）としてえた。融点134.5〜135.5℃ 例１ 1,2,3,9-テトラヒドロ‐9-メチル‐3-〔（2-メチル‐1H
‐イミダゾル‐1-イル）メチル〕‐4H‐カルバゾル‐4-
オン （ｉ）6-〔（2-メチル‐1H‐イミダゾル‐1-イル）メチ
ル〕‐3-（2-メチル‐2-フェニルヒドラジノ）‐2-シク
ロヘキセン‐1-オン・二塩酸塩 塩基としての中間体２（1.1g）を水（30ml）に溶解さ
せ、2N塩酸（5ml）を添加し、そしてその混合物を窒素
雰囲気下室温で3.5時間撹拌した。1-メチル‐1-フェニ
ルヒドラジン（0.59ml）を添加し、そして撹拌を室温で
18時間続けた。その混合物を８％炭酸水素ナトリウム水
溶液（20ml）中に注入し、そして酢酸エチル（３×50m
l）で抽出し、その有機層を塩水で洗い、乾燥し(MgS
O4)、そして蒸発処理して、油（0.97g）を得た。フラッ
シュクロマトグラフィー（Ａ）による精製で、生成物を
油（272mg）として得た。上記からの水性層を2N塩酸（1
0ml）で酸性化し、1-メチル‐1-フェニルヒドラジン
（1.2ml）を添加し、そしてその混合物を室温で16時間
攪拌した（pH約３）。更に、1-メチル‐1-フェニルヒド
ラジン（1.2ml）を添加し、そして攪拌を一晩（約６時
間）続けた。その混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液
（８％、50ml）で塩基性にし、そして酢酸エチル（３×
50ml）で抽出した。その有機層を塩水で洗い、乾燥し(M
gSO4)、そして蒸発処理して油（2.4g）を得た。フラッ
シュクロマトグラフィー（Ａ）による精製で第二群の生
成物を油（0.7g）として得た。その油を温かい酢酸エチ
ルに溶解させ、そしてエーテル性塩化水素で酸性化して
沈澱物を得た。その沈澱物を別し、酢酸エチルで洗
い、そして（真空中、60℃で）乾燥して標題化合物を固
体（0.42g）として得た。融点147〜150℃。
（ii）1,2,3,9-テトラヒドロ‐9-メチル‐3-〔（2-メチ
ル‐1H‐イミダゾル‐1-イル）メチル〕‐4H‐カルバゾ
ル‐4-オン 塩基としての上記段階（ｉ）の生成物（180mg）を氷酢
酸（5ml）中の乾燥塩化亜鉛（1.8g）と共に85℃で５時
間20分間加熱した。その混合物を冷却し、2N水酸化ナト
リウム水溶液（60ml）および水（40ml）中に注入し、そ
して酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。その有機層を
水および塩水で洗い、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発処理
して固体（141mg）を得た。フラッシュクロマトグラフ
ィー（Ｂ）による精製で生成物を固体（86mg）として得
た。融点216〜218℃。メタノールから再結晶させて標題
化合物（59mg）を得た。融点227.5〜228.5℃。
分析実測値:C:72.45、H:6.6、N:14.1 C18H19N3O・0.31H2Oとして計算： C:72.3、H:6.4、N:14.05％ その生成物はn.m.r.およびt.l.c.によって、英国特許出
願第2153821A号明細書の例１の生成物と同じであること
が示された（遊離塩基として）。
例２ （ｉ）6-〔（2-メチル‐1H‐イミダゾル‐1-イル）メチ
ル〕‐3-〔2-フェニル‐2-（２−プロペニル）ヒドラジ
ノ〕‐2-シクロヘキセン‐1-オン 水（15ml）および2N塩基（2.5ml）中の中間体２（遊離
塩基として）（500mg）の溶液を室温で2.5時間攪拌し
た。1-フェニル‐1-（2-プロペニル）ヒドラジン（505m
g）を添加し、攪拌を４日間続けた。その溶液を８％炭
酸水素ナトリウム溶液（80ml）中に注入し、そしてジク
ロロメタン（３×40ml）で抽出した。その一緒にした抽
出物を乾燥し(MgSO4)、過し、そして蒸発処理してガ
ム（約1.0g）を得た。短路カラムクロマトグラフィー
（Ｃ）で標題化合物を泡（235mg）として得た。T.l.c.
（Ｃ）、Rf 0.30。
（ii）1,2,3,9-テトラヒドロ‐3-〔（2-メチル‐1H‐イ
ミダゾル‐1-イル）メチル〕−９−（２−プロペニル）
‐4H‐カルバゾル‐4-オン 氷酢酸（2ml）中の上記段階（ｉ）の生成物（100mg）と
塩化亜鉛（491mg）との混合物を２時間環流加熱した。
その混合物を2N炭酸ナトリウム溶液中に注入し、そして
ジクロロメタン（３×15ml）で抽出した。その一緒にし
た抽出物を乾燥し(MgSO4)、過し、そして蒸発処理し
て、油（約95mg）を得た。カラムクロマトグラフィー
（Ｄ）で標題化合物を固体（54mg）として得た。融点13
2℃。これは、n.m.r.およびt.l.c.によって、英国特許
出願第2153821A号明細書の例６の生成物と同じであるこ
とが示された（遊離塩基として）。
例３ （ｉ）3-〔2-（1-メチルエチル）‐2-フェニルヒドラジ
ノ〕‐6-〔（2-メチル‐1H‐イミダゾル‐1-イル）メチ
ル〕‐2-シクロヘキセン‐1-オン 水（15ml）および2N塩酸（2.5ml）中の遊離塩基として
の中間体２（500mg）の溶液を室温で2.5時間攪拌した。
1-（1-メチルエチル）‐1-フェニルヒドラジン（511m
g）を添加し、攪拌を４日間続けた。その溶液を８％炭
酸水素ナトリウム溶液（80ml）中に注入し、そしてジク
ロロメタン（３×40ml）で抽出した。その一緒にした抽
出物を乾燥し(MgSO4)、過し、そして蒸発処理してガ
ム（約600mg）を得た。短路カラムクロマトグラフィー
（Ｃ）で標題化合物を泡（200mg）として得た。T.l.c.
（Ｃ）、Rf 0.30。
（ii）1,2,3,9-テトラヒドロ‐9-（1-メチルエチル）‐
3-〔（2-メチル‐1H‐イミダゾル‐1-イル）メチル〕‐
4H‐カルバゾル‐4-オン 氷酢酸（2ml）中の上記段階（ｉ）の生成物（100mg）と
塩化亜鉛（491mg）との混合物を２時間環流加熱した。
その混合物を2N炭酸ナトリウム溶液中に注入し、そして
ジクロロメタン（３×15ml）で抽出した。その一緒にし
た抽出物を乾燥し(MgSO4)、過し、そして蒸発処理し
て、油（約95mg）を得た。カラムクロマトグラフィー
（Ｄ）で標題化合物を泡（53mg）として得た。T.l.c.
（トリエチルアミンで含浸されたSio2、溶離液Ｄ）、Rf
0.21。この生成物は、n.m.r.およびt.l.c.によって、
英国特許出願第2153821A号明細書の例９の生成物と同じ
であることが示された（遊離塩基として）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イアン、ハロルド、コーツ イギリス国ハートフォードシャー、ハート フォード、ウッドランズ、ロード、35 (72)発明者 ジェームズ、アンガス、ベル イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、コルツフット、ロード、４ (72)発明者 デイビッド、セドリック、ハンバー イギリス国ダブリュ13、ロンドン、イーリ ング、アーガイル、ロード、108 (72)発明者 ジョージ、ブランチ、ユーアン イギリス国バッキンガムシャー、ジェラー ズ、クロス、セント、ピーター チャルフ ォント、レイダーズ、グリーン、レイン、 17

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（II）の化合物またはその塩または
    保護された誘導体の環化工程を含むことを特徴とする、
    一般式（Ｉ）の化合物またはその塩または保護された誘
    導体の製造法。 （式中、R1は水素原子、C1-10アルキル基、C3-7シクロ
    アルキル基、C3-7シクロアルキル‐(C1-4)アルキル基、
    C3-6アルケニル基、C3-10アルキニル基、フェニル基ま
    たはフェニル‐(C1-3)アルキル基であり、そしてR2、R3
    およびR4によって表される基の一つは水素原子、C1-6ア
    ルキル基、C3-7シクロアルキル基、C2-6アルケニル基ま
    たはフェニル‐(C1-3)アルキル基であり、そして他の二
    つの基は同一でも異なっていてもよくてそれぞれ水素原
    子またはC1-6アルキル基である） （式中、R1、R2、R3およびR4は上記で定義した通りであ
    る）
  2. 【請求項２】式（Ｉ）の化合物を保護された誘導体の形
    状で製造し、その保護基（１個または２個以上）を次い
    で除去して式（Ｉ）の化合物を製造し、および（また
    は）式（Ｉ）の化合物を遊離塩基の形状で製造し、その
    遊離塩基を次いで塩に転化させる、特許請求の範囲第１
    項記載の製造法。
  3. 【請求項３】環化を水性媒質または非水性媒質中で酸触
    媒の存在下で実施する、特許請求の範囲第１または第２
    項記載の製造法。
  4. 【請求項４】環化を無水反応媒質中でルイス酸の存在下
    で実施する、特許請求の範囲第１または２項記載の製造
    法。
  5. 【請求項５】無水反応媒質が一種以上のアルコール、エ
    ーテル、カルボン酸またはエステルを含む、特許請求の
    範囲第４項記載の製造法。
  6. 【請求項６】式（Ｉ）の化合物が式（III） （式中、R1は特許請求の範囲第１項で定義した通りであ
    る） の化合物またはその塩と式（IV） （式中、R2、R3およびR4は特許請求の範囲第１項で定義
    した通りである） の化合物またはその塩または保護された誘導体との反応
    によって直接に調製される、特許請求の範囲第１〜５項
    のいずれかに記載の製造法。
  7. 【請求項７】式（II）の化合物が式（III） （式中、R1は特許請求の範囲第１項で定義した通りであ
    る） の化合物またはその塩と式（IV） （式中、R2、R3およびR4は特許請求の範囲第１項で定義
    した通りである） の化合物またはその塩または保護された誘導体との反応
    によって調製される、特許請求の範囲第１〜５項のいず
    れかに記載の製造法。
  8. 【請求項８】式（III）の化合物またはその塩と式（I
    V）の化合物またはその保護された誘導体との間の反応
    を水または水性アルコール中で20〜100℃の温度で実施
    する、特許請求の範囲第７項記載の製造法。
  9. 【請求項９】R1が水素原子、C1-10アルキル基、C3-7シ
    クロアルキル基、C3-6アルケニル基、フェニル基または
    フェニル‐(C1-3)アルキル基であり、そしてR2、R3およ
    びR4は特許請求の範囲第１項で定義した通りである一般
    式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩ま
    たは溶媒和物の製造のための、特許請求の範囲第１〜８
    項のいずれかに記載の製造法。
  10. 【請求項１０】1,2,3,9-テトラヒドロ‐3-〔（2-メチル
    ‐1H‐イミダゾル‐1-イル）メチル〕‐9-（2-プロペニ
    ル）‐4H‐カルバゾル‐4-オン、 9-シクロペンチル‐1,2,3,9-テトラヒドロ‐3-〔（2-メ
    チル‐1H‐イミダゾル‐1-イル）メチル〕‐4H‐カルバ
    ゾル‐4-オン、 1,2,3,9-テトラヒドロ‐9-（1-メチルエチル）‐3-
    〔（2-メチル‐1H‐イミダゾル‐1-イル）メチル〕‐4H
    ‐カルバゾル‐4-オン、 から選ばれた化合物およびその生理学的に許容される塩
    および溶媒和物の製造のための、特許請求の範囲第１〜
    ８項のいずれかに記載の製造法。
  11. 【請求項１１】1,2,3,9-テトラヒドロ‐9-メチル‐3-
    〔（2-メチル‐1H‐イミダゾル‐1-イル）メチル〕‐4H
    ‐カルバゾル‐4-オンまたはその生理学的に許容される
    塩又は溶媒和物の製造のための、特許請求の範囲第１〜
    ８項のいずれかに記載の製造法。
JP61174683A 1985-07-24 1986-07-24 複素環式化合物の製造法 Expired - Lifetime JPH07612B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858518741A GB8518741D0 (en) 1985-07-24 1985-07-24 Process
GB8518741 1985-07-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6277380A JPS6277380A (ja) 1987-04-09
JPH07612B2 true JPH07612B2 (ja) 1995-01-11

Family

ID=10582813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61174683A Expired - Lifetime JPH07612B2 (ja) 1985-07-24 1986-07-24 複素環式化合物の製造法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4739072A (ja)
EP (1) EP0219929B1 (ja)
JP (1) JPH07612B2 (ja)
KR (1) KR920001670B1 (ja)
AT (1) ATE73451T1 (ja)
CA (1) CA1281722C (ja)
DE (1) DE3684225D1 (ja)
ES (1) ES2000935A6 (ja)
FI (1) FI84350C (ja)
GB (1) GB8518741D0 (ja)
GR (1) GR861926B (ja)
PT (1) PT83043B (ja)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8617994D0 (en) * 1986-07-23 1986-08-28 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GR871809B (en) * 1986-11-28 1988-03-07 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of tricyclic ketones
US5360800A (en) * 1987-09-03 1994-11-01 Glaxo Group Limited Tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one derivatives
EP0317088A1 (en) * 1987-10-22 1989-05-24 Glaxo Group Limited Ketone derivatives
US5225431A (en) * 1987-10-23 1993-07-06 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof
JPH02167280A (ja) * 1988-08-15 1990-06-27 Glaxo Group Ltd ラクタム誘導体
DE69004924T2 (de) 1989-04-21 1994-05-19 Sandoz Ag Therapeutische verwendung von 5-ht3-rezeptor-antagonisten.
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
ES2043535B1 (es) * 1992-03-13 1994-08-01 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de la 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-1h-imidazol-1-il)metil*-4h-carbazol-4-ona.
HU212934B (en) 1992-10-14 1996-12-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing novel alkoxalylated carbazolone derivatives
MXPA03003761A (es) * 2000-10-30 2003-07-28 Teva Pharma Formas de cristales y solvatos de clorhidrato de ondansetron y procesos para su preparacion.
US20020115707A1 (en) * 2001-01-11 2002-08-22 Rami Lidor-Hadas Process for preparing pure ondansetron hydrochloride dihydrate
JP2005529142A (ja) * 2002-04-29 2005-09-29 テバ ジョジセルジャール レースベニュタールシャシャーグ １，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル］−４ｈ−カルバゾル−４−オンの製造方法
US20050131045A1 (en) * 2002-04-30 2005-06-16 Judith Aronhime Novel crystal forms of ondansetron, processes for their preparation, pharmaceutical, compositions containing the novel forms and methods for treating nausea using them
FI6164U1 (fi) * 2003-01-09 2004-03-15 Synthon Bv Ondansetronmuotoja
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
WO2007004041A2 (en) * 2005-07-05 2007-01-11 Orchid Research Laboratories Limited New compounds and their pharmaceutical use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3592824A (en) * 1970-03-12 1971-07-13 Miles Lab 3-substituted amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles
US3892766A (en) * 1974-06-03 1975-07-01 Warner Lambert Co Process for the preparation of 4-keto-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole
GR73560B (ja) * 1979-02-24 1984-03-15 Pfizer
EP0073849A1 (en) * 1981-09-03 1983-03-16 Schering Corporation Novel phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2561244B1 (fr) * 1984-01-25 1988-03-04 Glaxo Group Ltd Composes heterocycliques du type tetrahydrocarbazolone, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique les comprenant

Also Published As

Publication number Publication date
US4739072A (en) 1988-04-19
PT83043B (pt) 1989-02-28
JPS6277380A (ja) 1987-04-09
EP0219929A1 (en) 1987-04-29
ES2000935A6 (es) 1988-04-01
FI863019A (fi) 1987-01-25
FI863019A0 (fi) 1986-07-23
PT83043A (en) 1986-08-01
FI84350B (fi) 1991-08-15
KR870001198A (ko) 1987-03-12
KR920001670B1 (ko) 1992-02-22
GB8518741D0 (en) 1985-08-29
FI84350C (fi) 1991-11-25
DE3684225D1 (de) 1992-04-16
CA1281722C (en) 1991-03-19
ATE73451T1 (de) 1992-03-15
EP0219929B1 (en) 1992-03-11
GR861926B (en) 1986-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07612B2 (ja) 複素環式化合物の製造法
EP0219193B1 (en) Tetrahydrocarbazolone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0210840B1 (en) Substituted imidazolylmethyltetrahydro-carbazolones
AU727654B2 (en) Tricyclic pyrazole derivative
NZ332640A (en) Optionally fused phenyl methyl substituted indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists
US4957609A (en) Process for preparing N-heterocyclic compounds
JP2010535187A (ja) 新規な方法
AU763231B2 (en) Novel processes for the preparation of substituted propenone derivatives
US6388091B1 (en) Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-{(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl}-4H-carbazol-4-one
JPS5826885A (ja) ６−｛５−〔ω−（１−イミダゾリル）−アルキル〕−チエン−２−イル｝−３−オキソ−２，３，４，５−テトラビドロ−ピリタジン化合物
RU2170736C2 (ru) Способ получения 2-[2,4-дифторфенил]-1,3-бис[1н-1,2,4-триазол-1-ил]пропан-2-ола и его фармацевтически приемлемых солей
US5310930A (en) Benzofuranylimidazole derivatives, a process for their preparation and therapeutical compositions containing the same
HU184917B (en) Process for preparing 7-substituted pgi down 2 derivatives
JPH08277242A (ja) プロペノン誘導体
Juršić et al. The Selective Methylation of 4-Ethoxycarbonyl-3-Methylpyrazolin-5-One with Dimethyl Sulfate
KR100408431B1 (ko) 1,2,3,9-테트라히드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온 또는 그의 약제학적으로허용가능한 염의 제조 방법
EP1044192B1 (en) Process for preparing triazole compounds
JPH11510177A (ja) 置換１−インドリルプロピル−４−フェネチルピペラジン誘導体
JPH0331198B2 (ja)
WO1997047608A1 (fr) Procede pour produire des 2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)acetophenones
CA2313001A1 (en) Process for preparing triazole antimycotic compounds
JP2001512115A (ja) ２ｈ−１−ベンゾピラン及び合成中間体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term