KR950000642B1 - 개선된 테트라플루오로벤조산의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

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Description

개선된 테프라플루오로벤조산의 제조 방법
본 발명은 신규한 2, 3, 4, 5-테트라플루오로벤조산의 수율을 증진시킨 제조 방법에 관한 것이다.
1-사이클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-옥소-3-퀴놀린카복실산은 독일 공개 제 3,318,145호 및 미합중국 특허출원 제 692,820호에 기재된 7-아미노치환된-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산의 제조시 주요 중간생성물이다. 이 7-아미노치환된-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-4-옥소-퀴놀린은 항균제로 유용하다.
1-사이클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산은 2, 3, 4, 5-테트라플루오로벤조산으로 출발하여 차례로 여러 단계에 의해 제조될 수 있다.
2, 3, 4, 5-테트라플루오로벤조산은 합성하기가 어렵기 때문에 시판용으로 사용될 수 없다. G.C.Yakobson 및 그의 동료는 Zhurnal obshchei Khimii,(★스캔)(1), 페이지 139-42(1966)에 145℃에서 테트라플루오로프탈산의 탈카복실화에 의한 그런 합성을 기재했다. 본 발명은 전술한 방법보다 수율을 25-30% 증진시키는 신규한 2, 3, 4, 5-테트플루오로벤조산의 제조 방법이다.
본 발명의 두 번째 특징은 : 약 100-170℃ 온도에서 설포란과 같은 극성, 중심 용매내에서 퍼클로로프탈리드 및 플루오르화칼륨을 가열하고 ; 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 용매로, 반응 혼합물로부터, 예를들어 KF, KCl 설포란 염으로부터 테트라플루오로프탈로일 플루오라이드를 추출하고 ; 예를 들어 염산과 같은 수성산으로 추출액을 가수분해하고, 용매를 증류시키고, n-부틸에테르와 같은 에테르 용매로 추출하여 기대한 생성물을 분리하는 것으로 구성되는, 개선된 3, 4, 5, 6-테트라플루오로프탈산의 제조 방법이다.
본 발명의 세 번째 특징은 : (a) 퍼클로로프탈리드 및 플루오르화칼륨을 약 100-170℃에서 설포란과 같은 극성, 중성 용매내에서 가열하고 ; (b) 테트라하이드로푸란과 같은 에테르 용매로, 반응 혼합물로부터, 예를 들어 KF, KCl 설포란 염으로부터 테트라플루오로프탈로일 플루오라이드를 추출하고 ; (c) 예를 들어 탄산수소나트륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼슘과 같은 수성 염기로 테트라플루오로프탈로일 플루오라이드를 가수분해한 다음 에테르 용매를 제거하고 ; (d) 극성, 중성 용매내에서, 트리메틸아민과 같은 염기 촉매와 함께 약 90-140℃에서 남아있는 반응 혼합물을 가열하고 공지된 방법으로 생성물을 분리하는 것으로 구성되는 2, 3, 4, 5-테트라플루오로벤조산의 단일 용기내(one-pot)제조 방법이다.
본 발명의 첫 번째 특징에서, 25-30% 수율 증진은 본 방법에서 탈카복실화 반응에 염기 촉매를 사용함으로써 이루어졌다. 이것은 더 좋은 수율을 제공할 뿐만아니라 전술한 온도보다 더 낮은 온도를 사용할 수 있게 한다. 예를 들어, 방법을 90-140℃ 범위에서, 그러나, 바람직하게는 105-125℃ 범위에서 행할 수 있다. 가열하는 시간은 30분-3시간 범위 바람직하게는 약 1시간이다.
염기 촉매로는, 유기 아민이 바람직하다. 더욱 바람직한 것은 각 알킬 그룹이 C1-6으로 구성된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼인 트리알킬아민과 같은 삼차 아민, 피리딘, 알킬아미노피리딘, 아닐린, 디알킬아닐린, 알킬이 C1-6으로 구성된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼이고 질소 원자가 5-7원 환의 부분인 알킬사이클로알킬렌이민, 5-7원 환으로 구성된 바이사이클이민, 또는 헵탄, 옥탄, 노난 또는 데칸과 같은 디아자 바이사이클로알칸이다. 상기에서 특히 유용한 아민은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 퀴누클리딘 또는 디아자바이싸이클로 [2. 2. 2] 옥탄이다. 특히 가치있는 것은 트리메틸아민 및 디아자바이사이클로 [2. 2. 2] 옥탄이다. 탄화수소나트륨, 탄산칼륨 및 수산화나트륨과 같은 무기 염기가 또한 사용될 수 있다.
반응에 사용된 염기 촉매의 양은 다양할 수 있다. 대개, 테트라플루오로프탈산 1몰당 0.05-0.75몰, 또는 바람직하게는 0.2-0.5몰이 사용된다.
반응의 혹종의 극성, 중성 용매내에서 이루어질 수 있다. 그런 용매의 예로는 설포란(테트라메틸렌설폰), 디메틸설폭사이드, 디메틸설폰, 디페닐설폰, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 벤조니트릴, 니트로벤젠, 디글림, 테트라글림 또는 헥사메틸인산 트리아미드가 있다.
상기 방법으로 얻은 테트라플루오로벤조산의 분리 및 정제는 디-n-부틸 에테르, 삼차-부틸 메틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르와 같은 에테르용매 또는 아세트산 에틸, 톨루엔, 염화메틸렌 또는 상기의 조합물로 생성물을 추출함으로써 쉽게 촉진될 수 있다. 바람직한 것은 디-n-부틸 에테르이다. 그런 다음 생성물을 이소옥탄, 헵탄 또는 핵산으로 재결정한다. 바람직한 것은 이소옥탄이다.
본 발명의 방법으로 제조된 2, 3, 4, 5-테트라플루오로벤조산은 1-사이클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 제조하는데 사용될 수 있고, 다음으로 그것은 DE 제 3318145호 및 미합중국 특허 제 692,820호에 기재된 바와 같이 항균제로 전환된다. 2, 3, 4, 5-테트라플루오로벤조산의 나트륨염을 염화옥사릴과 반응시키고 생성물을 마그네슘의 존재하에 말론산 디에틸과 축합해서 가수분해시킨후 2, 3, 4, 5-테트라플루오로벤조일아세트산, 에틸 에스테르를 얻는다. 화합물을 트리에틸오르토포름산 및 무소 아세트산으로 처리한 다음 사이클로프로필아민으로 처리하여 2-(2, 3, 4, 5-테트라플루오로벤조일)-2-사이클로프로필아미노아크릴산, 에틸 에스테르를 얻는데, 그것은 단힌 환이고 수산화나트륨으로 가수분해시켜 기대한 1-사이클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산을 얻는다.
본 발명의 출발 물질인 테트라플루오로프탈산은 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어 시판용으로 사용 가능한 테트라클로로프탈로니트릴을 상승된 온도에서, 디메틸설폭사이드와 같은 극성, 중성 용매내에서 플루오로화칼륨으로 처리하여 테트라플루오로프탈로니트릴을 얻고 그것을 산 가수분해시킴으로써 당해 프탈산으로 전환된다.
테트라플루오로프탈산을 제조하는 또다른 방법은 또한 시판용으로 사용가능한 무수 테트라클로로프탈산을 오염화인 및 옥시염화인으로 처리하여 퍼클로로프탈리드로 공지된 3, 3, 4, 5, 6, 7-헥사클로로-1-[3H]-이소벤조푸라논을 얻는다. 이 화합물을 고압솥에서 건조 플루오로화칼륨과 가열하여 테르타플루오로프탈로일 플루오라이드를 얻고 그것을 메틸 에스테르로 전환시킨다. 디에스테르의 산 가수분해는 기대한 테트라플루오로프탈산을 제공한다.
신규한 개선된 3, 4, 5, 6-테트라플루오로프탈산의 제조 방법은 약 100-170℃ 온도에서, 바람직하게는 약 130-170℃ 및 더욱 바람직하게는 155-160℃에서, 2-12시간동안, 바람직하게는 약 4시간 동안 전술한 극성, 중성 용매내에서 바람직하게는 설포란에서 퍼클로로프탈리드를 플루오르화칼륨과 가열하는 것으로 구성되는 본 발명의 두 번째 특징을 형성한다. 플루오르화 칼륨은 과량으로, 예를 들어 퍼클로로프탈리드 1당량 당 약 9-약 18당량을 사용한다. 염소화된 불순물의 양을 줄이기 위해 바람직하게 14-16당량이 사용된다.
상기 반응은 예를 들어 테트라글림, 18-크라운-6 또는 Carbowax
Figure kpo00001
MPEG 2000(대략 분자량이 2000인 모노프로필렌 에틸렌글리콜 중합체)인 크라운 에테르와 같은 촉매 또는 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 황산과 같은 상 전이 촉매 또는 플루오르화세슘과 같은 금속 촉매의 존재하에서 이루어질 수 있다.
가수분해하기 앞서 테트라플루오로프탈로일 플루오라이드는 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 용매 또는 염화메틸렌으로 추출할 수 있다. 바람직한 용매는 테트라하이드로푸란이다.
테트라플루로로프탈로일 플루오라이드의 가수분해는 예를 들어 염산과 같은 수성산으로 행한다. 그렇지만 이 반응을 테트라 플루오로벤조산의 한-용기 제조와 같이 행할때는, 가수분해는 예를들어 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화제일철 또는 트리에틸아민과 같은 염기로 바람직하게 행한다. 바람직한 것은 수산화나트륨 또는 수산화칼슘이다.
테트라플루오로프탈산은 디-n-부틸 에테르, 삼차-부틸 메틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르와 같은 에테르 용매, 또는 아세트산 에틸과 같은 에스테르 용매로 추출함으로써 분리된다. 바람직한 용매는 디-n-부틸 에테르이다.
본 발명의 세 번째 특징은 디메틸 테트라플루오로프탈레이트 및 테트라플루오로프탈산 중간 생성물의 분리를 포함하는 퍼클로로프탈리드로부터 테트라플루오로벤조산의 문헌 제조에 대한 총 수율 32%와 비교할 때 퍼클로로프탈리드로부터 총 수율 72%을 얻는 전술한 바와 같은 2, 3, 4, 5-테트라플루오로벤조산의 한-용기제조에 상기 발명을 조합하는 것이다.
다음의 실시예는 본 발명의 방법, 출발 물질의 제조 및 본 발명의 방법으로 얻은 생성물의 용도를 나타내고 퀴놀린 항균제의 합성에서 중간 생성물을 제조하는 실례이다.
[실시예 1]
[2,3,4,5-테트라플루오로벤조산]
58g의 3, 4, 5, 6-테트라플루오로프탈산을 2리터 플라스크에 부가했다. 230ml의 디메틸 설폭사이드를 부가한 다음 11.5ml 트리메틸아민을 부가하고 혼합물을 20분에 걸쳐 115-120℃까지 가열했다. 용액을 교반하면서 115-120℃에서 35-40분동안 더 가열한 다음 빙욕에서 냉각시켰다. 580ml 탈염수를 부가하고 250ml n-부틸 에테르 및 350ml 톨루엔을 부가했다. 3.5ml 99% 황산을 교반하고 냉각시키면서 조심스럽게 부가했다. 층을 분리하여 수성층을 580ml 및 290ml 톨루엔으로 두 번 추출했다. 합쳐진 유기층을 3×150ml의 2% 수성 황산으로 추출했다. 유기층을 60g 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 11.5g Darco s-51을 부가했다. 여과한 후 혼합물을 감압하에서 농축시키고 결과의 고체를 진공하에 50-60℃에서 7시간동안 건조시켜 44.3g(94%)의 2, 3, 4, 5-테트라플루오로벤조산을 얻었다 ; 융점 77-80℃.
[실시예 2]
[2, 3, 4, 5-테트라플루오로벤조산]
22리터 플라스크를 2. 085kg 테트라플루오로프탈산으로 채운 다음 8. 4리터 디메틸설폭사이드 및 303g 트리에틸아민으로 채웠다. 반응 혼합물을 50분에 걸쳐 118℃까지 교반하면서 가온했다. 결과의 용액을 115-118℃에서 45분동안 더 교반시키고 빙용에서 냉각시켰다. 온도가 25℃에 도달했을 때 용액을 50리터 플라스크내의 10kg얼음, 8리터 탈염수, 8.4리터 n-부틸 에테르 및 10리터 톨루엔의 혼합물에 교반하면서 부가했다. pH가 2가될때까지 99% 황산을 혼합물에 적가했다. 교반한 후 유기층을 수성층으로부터 분리해서 두 번 이상 첫 번째는 15리터 톨루엔을 추출한 다음 7리터 톨루엔 및 1리터 n-부틸 에테르 혼합물로 추출했다.
합쳐진 유기 추출물을 360ml99% 황산 및 18리터 탈염수로 제조한 수성 황산 용액으로 6리터씩 세 번 역추출했다. 유기 추출물을 2kg 무수 황산나트륨 및 300g Darcc S-51로 처리하고 여과해서 여과액을 감압하여 회전 증발기에서 교체가 될 때까지 농축시키고 최종적으로 진공하에 35-40℃에서 21시간동안 건조시켜 1.62kg(95%) 2, 3, 4, 5-테트라플루오로벤조산을 얻었다 ; 융점 82-84℃
[실시예 3]
1-사이클로프로필-6, 7, 8-트리프루오로-1, 4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
2, 3, 4, 5-테트라플루오로-β-옥소벤젠프로파노산, 에틸에스테르
75ml디클로로메탄내의 30.0g(155mmol) 2, 3, 4, 5-테트라플루오로벤조산에 14.8ml(1.1당량)염화옥사릴을 부가했다. 혼합물을 세방울의 건조 N, N-디메틸포름아미드로 처리한 다음 활발한 반응물을 상온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 오일이 될 때까지 농축시킨 다음 톨루엔을 용해시키고, 제농축시켜 다음단계에 사용되는 2, 3, 4, 5-테트라플루오로벤조일 클로라이드를 얻었다.
-35℃에서 700ml 건조 테트라하이드로푸란내의 40.92g(310mmol) 말론산 하프(half) 에틸 에스테르에 1당량의 전해질때까지 n-부틸리튬을 흘러 부가했다. 부가하는 동안 혼합물을 -15∼-30℃로 유지한 다음 -5℃까지 가온하고 100mg 바이피리딜로 처리했다. 나머지 n-부틸리튬을 이 온도에서 지시약이 분홍색으로 될 때까지 부가했다. 총 238ml의 2.2N n-부틸리튬을 부가했다. 혼합물을 -78℃까지 재냉각시키고 100ml 건조 테트라하이로푸란내의 2, 3, 4, 5-테트라플루오로벤조일 클로라이드의 용액을 온도를 일정하게 유지하면서 부가했다. 산 클로라이드를 부가한 후 반응 혼합물을 45분동안 교반시켰다. -35℃까지 가온하고 155ml 2N 염산에 부었다. 이 혼합물에 1리터 물 및 1.5리터 디클로로메탄을 부가했다. 수성상을 분리하여 추가의 1.5리터 디클로로메탄으로 추출했다. 합쳐진 유기상을 탄산수소나트륨으로 세척한 다음 1N 염산으로 세척했다. 디클로로메탄을 건조(황산 마그네슘)시키고 고체가 될 때까지 농축시켜 냉각된 펜탄과 함께 분쇄하여 37.8g의 2, 3, 4, 5-테트라플루오로-β-옥소벤젠프로파노산, 에틸 에스테르를 얻었다 ; 융점 63-65℃
1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산
17.6g(66.6mmol) 에틸 2, 3, 4, 5-테트라플루오로-β-옥소벤젠프로파노에이트에 14.6g(∼1.5당량) 트리에틸오르토포름에이트 및 16.19g(2.38당량) 무수 아세트산을 부가했다. 혼합물을 2시간동안 120℃에서 환류시키고(80℃까지 냉각시킨다음 진공하에 농축시켰다). 혼합물을 t-부탄올로 희석하고, 10℃까지 냉각시키고, 120ml t-부탄올내의 3.8g(1.05당량 사이클로프로필아민을 부가했다. 혼합물을 20℃에서 30분동안 교반시킨 다음 밤새 50℃까지 가온했다. 이 온도에서 7.5g의 포타슘 t-부톡사이드를 50ml t-부탄올에 부가하고 혼합물을 4시간동안 교반시켰다. 그것을 여과해서 고체를 250ml 뜨거운 아세트산에 용해시키고 200ml 3N 염산을 100℃에서 4시간에 걸쳐 부분 부분 부가했다. 혼합물을 냉각시키고 고체를 모아 15.44g(82%) 1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오르-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린가복실산을 얻었다 ; 융점 226-228℃
[실시예 4]
7-[3-아미노-1-피롤리딘일]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오르-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린가복실산
7-[3-t-부톡시카복실아미노-1-피롤리딘일]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오르-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린가복실산
1.5리터 아세토니트릴내의 49.5g(0.175몰) 1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-4-옥소-6,7,8-트리플루오로퀴놀린-3-카복실산, 37.3g(0.2몰) 1,1-디메틸에틸(3-피롤리딘일) 카바메이트, 40.4g(0.4몰) 트리에틸아민의 현탄액을 3시간동안 환류시켰다. 여과해서 침전물을 옮기고, 아세토니트릴로 세척한 다음, 에틸 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 75.0g 상기 제목 화합물을 얻었다 ; 융점 239-240℃
7-[3-아미노-1-피롤리딘일]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소=3=퀴놀린카복실산
25㎖ 트리플루오르아세트산내의 1.4g(3.1mmol) 7-[3-t-부톡시카보닐아미노-1-피롤리딘일]-1-사이클로프로필-6.8-디플루오르-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린가복실산의 용액을 기체가 완전히 휘발될때까지 상온에서 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 1N 수산화나트륨에 용해시켰다. 용액을 물로 100㎖까지 희석하고 6N 염산으로 pH5.5까지 산성화시켰다. 여과해서 침전물을 옮기고 물, 에탄올 및 에틸 에테르로 세척했다. 잔사를 진공하에 건조시켜 1.05g(97%) 상기 제목 화합물을 얻었다 ; 융점 290-292℃
7-[3-아미노-1-피롤리딘일]-1-사이클로프로필-6.8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드
72.4g(0.16몰) 7-[3-t-부톡시카보닐아미노-1-피롤리딘일]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 375ml 6N 염산 및 750ml 빙초산의 현탁액을 60℃에서 4시간 동안 가열하고 결과의 용액을 상온에서 18시간동안 교반했다. 반응물을 맑게하기위해 유리섬유패드(pad)를 통해 여과하고 여과물을 진공하에 증발시켰다. 전사를 600ml 에탄올 : 에테르(1 : 1)와 분쇄하고 여과해서 고체를 옮겨 에탄올 : 에테르(1 : 1), 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 63.8g(98%) 상기 제목 화합물을 얻었다 ; 융점 313∼315℃
상기 제목 화합물은 Heifetz 및 그의 동료, Antimicrobial Agents 및 Chemotherapy, (★스캔)124(1974)에 기재된 바와 같이 미량 적정 희석 방법(miorotitration dilution method)으로 시험했을 때 효능있는 항균적 활성을 나타냈다. 언급한 방법을 사용해서, 다음 유기체에 대해 0.1보다 작은 최소 억제 농도치(MICs ㎍/ml)를 얻었다 ; 엔터로백터 클로캐(Enterobacter Cloacae) MA 2646, 대장균 보겔(Vogel), 폐염간균 MGH-2, 렛트거변형군 M1771, 녹농균 UI-18, 황색포도상구균 H282, 황색포도상구균 UC-76, 대변연쇄상구균 MGH-2, 폐염연쇄상구균 SV-1, 및 화농연쇄상구균 C-203.
[실시예 5]
[3,4,5,6- 테트라플루오로프탈산]
24g 퍼클로로프탈리드를 250ml 플라스크에 부가한 다음 62g 무수 플루오르화칼륨 및 55ml 설포란을 부가했다. 혼합물을 165-175℃까지 가열하고 그것을 한시간동안 유지했다. 15ml 설포란을 추가로 부가하고 165-175℃에서 다시 한시간동안 교반했다. 최종적으로 15ml 설포란을 추가로 부가하고 165-175℃에서 다시 3시간동안 교반하면서 가열했다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고 100ml 테트라하이드로푸란을 부가했다. 10분동안 교반한 후, 혼합물을 여과해서 염은 2×50ml테트라하이드로푸란으로 세척했다. 20ml의 36% 염산을 합쳐진 여과물에 부가한 다음 용액을 밤새 상온에서 방치했다. 다음날 용액을 감압하에 40℃에서 농축시켜 테트라하이드푸란을 제거했다. 125ml 36% 염산을 부가하고 결과의 용액을 4×50ml n-부틸 에테르로 추출했다. 합쳐진 n-부틸 에테르 추출액을 2×10ml 36% 염산으로 역추출한 다음 감압하에서 고체 물질이 될 때까지 농축시키고 진공하에서 건조시켜 13.6g(81%) 3,4,5,6- 테트라플루오로프탈산을 얻었다 ; 융점 151-153℃
[실시예 6]
2,3,4,5-테트라플루오로벤조산(NaHCO3로 가수분해)
24g 퍼클로로프탈리드를 250ml 플라스크에 부가한 다음 62g 무수플루오르화칼륨 및 85ml 설포란을 부가했다. 혼합물을 155-165℃까지 교반하면서 가열하고 그것을 네시간동안 유지했다. 혼합물을 15℃까지 냉각시킨 다음 175ml 테트라하이드로푸란을 부가했다. 결과의 혼합물을 15분동안 10-15℃에서 교반하고 여과한 다음 불용성 염을 옮겼다. 염을 2×50ml 테트라하이드로푸란으로 세척하고 합쳐진 여과물을 5ml 탈염수로 처리했다. 결과의 용액을 밤새 상온에서 방치했다. 다음날 11.0g NaHCO3를 부가하고 본질적으로 테트라하이드로푸란이 모두 제거될때까지 혼합물을 감압하에 30-35℃에서 농축시켰다. 결과의 혼합물을 여과하고 불용성 잔사는 10ml 설포란으로 세척했다. 합쳐진 설포란 여과물을 3.8g의 트리에틸아민으로 처리하고 용액을 120-130℃까지 가열하고 그것을 45분동안 유지했다. 용액을 상온까지 냉각시키고 100ml의 10% HCl로 처리하고 75ml n-부틸에테르로 처리했다. 교반한 후 층을 분리하고 수성층을 4×50ml n-부틸 에테르로 추출했다. 합쳐진 n-부틸 에테르 추출물을 2×30ml 2% HCl로 역 추출하고 감압하에 농축시켜 14.9g 정제되지 않은 테트라플루오로벤조산을 얻어 10ml 이소옥탄으로 재결정했다. 결정체를 모으고 10ml 이소옥탄으로 세척하고 진공하에 건조시켜 8.0g(59%) 2,3,4,5-테트라플루오로벤조산을 얻었다 ; 융점 84-86℃. 1.5g(11%)의 두 번째 물질을 모액으로부터 분리했다 ; 융점79-83℃
[실시예 7]
[2,3,4,5-테트라플루오로벤조산(NaOH로 가수분해)]
24.0g 퍼클로로프탈리드, 62.0g 무수 플루오르화칼륨 및 85ml 설포란을 합치고 혼합물을 155-160℃에서 4시간동안 교반하면서 가열했다. 반응물을 15-20℃까지 냉각시켰다. 175ml 테트라하이드로푸란을 부가하고 혼합물을 15-20℃에서 30분동안 교반시켰다. 여과해서 염을 옮기고 2×50ml THF로 세척했다. 2.0ml 물을 합쳐진 여과물에 부가하고 결과의 용액을 주변 온도에서 밤새 교반시켰다. 6.0ml 물내의 5.5g 수산화나트륨을 교반하고 냉각시키면서 적가했다. 추가로 한시간동안 교반한 후 혼합물을 여과하고 고체를 2×50ml 테트라하이드로푸란으로 세척했다. 합쳐진 여과물을 감압하여 40℃에서 농축시켜 테트라하이드로푸란을 제거했다. 2ml 물을 설포란-생성물 혼합물에 부가한 다음 3.5g 트리에틸 아민을 부가했다. 용액을 120℃까지 가열하고 그것을 1시간 동안 유지한 다음 10-15℃까지 냉각시켰다. 100ml 36% HCl를 부가하고 결과의 용액을 4×60ml n-부틸 에테르로 추출했다. 합쳐진 부틸 에테르추출물을 3×30ml 5% HCl를 부가하고 결과의 용액을 4×60ml n-부틸 에테르로 추출했다. 합쳐진 부틸 에테르추출물을 3×30ml 5% HCl로 역추출한 다음 고체가 될 때까지 감압하에 농축시켰다. 이것을 20ml 이소옥탄으로 처리하고 고체가 모두 용해될 때 까지 혼합물을 가열했다. 냉각시킨 후 결정체를 모으고 2×10ml 이소옥탄으로 세척하고 최종적으로 진공하에 건조시켜 9.85g(72%)의 2,3,4,5-테트라플루오로벤조산을 얻었다 ; 융점 83-85℃
[출발물질의 제조]
[실시예 A]
3,4,5,6- 테트라플루오로프탈로니트릴
11.0kg 무수 플루오르화칼륨을 50갈론(gallon) 스테인레스 스틸 반응기에 부가했다. 염을 28인치(inche)진공하에 115-138℃에서 48시간 동안 건조시켰다. 염을 100℃까지 냉각시키고 19리터 테트라메틸텐설폰을 부가한 다음 4.74kg 테트라클로로프탈로니트릴을 부가했다. 혼합물을 156℃까지 30분에 걸쳐 교반하면서 가열했다. 135∼162℃에서 계속해서 2.5시간동안 다시 세게 교반하면서 가열했다. 혼합물을 15분 동안 31℃까지 냉각시키고 69kg얼음 및 119리터 탈염수를 부가했다. 결과의 혼합물을 1.5시간동안 교반시키고 원심분리해서 정제되지 않은 생성물을 모아 120리터 탈염수로 세척했다. 정제되지 않은 생성물을 다시 50갈론 스테인레스 스틸 증류기에 옮기고 100리터 탈염수를 부가했다. 80리터의 증류액이 모일때까지 혼합물을 증기 증류시켰다. 증류액을 0∼5℃까지 냉각시키고 생성물을 원심분리기에 모았다. 결정체를 2×90리터 탈염수로 세척하여 2.82kg 젖은 생성물을 얻었다. : LCD 6.4% ; 계산된 수율 : 74% 적은 양의 샘플을 2일 동안 상온에서 진공하에 건조시켰다 ; 융점 81∼83℃
[실시예 B]
3,4,5,6-테트라플루오로프탈산
상기의 테트라플루오로프탈로니트릴(습윤 중량 2.525kg이 전조 중량 2.36kg에 해당)을 22리터 플라스크에 채웠다. 미리 혼합된 6.9리터 탈염수 및 7.1리터 99% 황산의 용액을 부가하고 질소 블랭킷(blanket)을 반응 혼합물 상에 주입했다. 혼합물을 85∼90℃까지 2∼3시간에 걸쳐 교반하면서 가열했다. 계속해서 85∼90℃에서 밤새(14시간)교반하면서 가열했다. 온도를 160℃까지 증가시킨(주의1 가벼운 발열) 다음 130℃까지 낮추었다. 100ml 헵탄을 적가했다. 혼합물을 135∼140℃에서 18시간동안 가열했다. 용액을 4.5시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시켰다. 부흐너 누두(Buchner funnel)을 사용하여 결정체를 모으고 2리터 24% 염산으로 세척했다. 정제되지 않은 생성물을 5리터 24% 염산으로 재결정시키고 최종적으로 1.5리터 24% 염산으로 세척했다. 75℃에서 진공하에 건조시킨 후 2.11kg(75%) 테트라플루오로프탈산을 얻었다 ; 융점 159-161℃
합쳐진 수성 모액을 4×10리터 η-부틸에테르로 추출했다. 합쳐진 추출물을 1.5kg 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하게 농축시켜 진공하에서 건조시킨 고체를 얻었다 : 510g. 이 물질을 800ml 24% 염산으로 재결점시켰다. 결정체를 75℃에서 진공하에 건조시켜 443g(15%) 테트라플루오로프탈산을 얻었다 ; 융점 157∼159℃
[다른방법]
[실시예 C]
3,3,4,5,6,7-헥사클로로-1-[3H]-이소벤조푸라논(퍼클로로프탈리드)
3.365kg(11.77몰) 무수 테트라클로로탈산을 12리터 플라스크에 부가한 다음 2.97kg(14.27몰) 오염화인 및 600ml 옥시인을 부가했다. 혼합물을 130℃까지 교반하지 않고 가열했다. 2~3시간후 130℃에서 혼합물을 액체화되고 기계적인 교반을 개시했다. 용기온도를 130∼133℃로 유지하면서 혼합물을 밤새 환류시키면서 교반했다. 다음날 아침 270g(1.3몰) 오렴화인을 추가로 부가하고 고체가 모두 용해될 때까지 계속해서 가열하고 교반시켰다. 증류시켜 옥시염화인은 제거하고 용기 온도는 서서히 143℃까지 증가되었다. 증류를 정지한 다음 밤새 계속해서 환류시켰다. 다음날 아침 잔사의 옥시염화인 및 오염화인을 145∼150℃ 용기 온도에서 처음에는 대기압에서 제거하고 그런 다음 진공하에 모든 PCl5및 POCl3가 사라질 때까지 제거했다.
2리터 톨루엔을 120℃에서 천천히 정제되지 않은 오일에 부가했다. 용액을 22리터 플라스크에 옮기고 80℃에서 미리 가열된 18리터 헵탄을 교반하면서 천천히 부가했다. 결과의 용액을 주변 온도에서 밤새 방치했다. 다음날 결정체를 모으고, 4리터 헵탄으로 세척하고, 진공하에 주변 온도에서 건조시켜 기대한 생성물인 2.66kg(66%)의 3,3,4,5,6,7-헥사클로로-1-[3H]-이소벤조푸라논을 얻었다 ; 융점 134-138℃
[실시예 D]
[디메틸 테트라플루오로프탈레이트]
9.5kg(164몰) 분쇄된 무수 플루오르화칼륨을 5갈론 스테인레스 스틸 고압솥에 부가했다. 고압솥을 완전히 진공으로 하고염을 48시간동안 165℃에서 가열하고 40℃까지 냉각시켰다. 분리된 용기에 2.0kg(5.87몰)3,3,4,5,6,7-헥사클로로-1-[3H]-이소벤조푸라논을(4A 분사체(sieve)상에서 건조된) 10리터 무수 톨루엔에 용해시켰다. 이 용액을 5∼10분에 걸쳐 40℃에서 고압솥내의 염에 부가했다. 톨루엔을 감압하에서 교반하지 않고 조심스럽게 증류시키는 반면 온도를 9시간에 걸쳐 100℃까지 서서히 증가시켰다. 남은 고체를 95∼120℃에서 완전 진공하에 다시 12시간동안 가열했다.
고압솥을 -30인치 진공에서 봉하고 남은 고체를 교반하지 않고 28시간에 걸쳐 구운 반면 온도는 벽 온도계 침에 의해 측정된 바와같이 229∼288℃까지 증가했다.
277∼291℃ 벽온도에서 34시간동안 다시 계속해서 구웠다. 가열을 끝냈을 때, 압력은 38.5psi까지 올랐다. 가열하는 것을 정지했다. 12시간동안 냉각한 후, 벽 온도는 62℃였고 압력은 수은의 -24인치였다. 진공을 질소로 풀어주고(4A 분자체 상에서 건조된)12리터 무수 메틸 알콜을 부가했다. 혼합물을 통해 질소기체로 거품을 일게함으로써 추출하는 동안 약간 교반시켰다. 45∼50분후 메틸 알콜 추출액은 시험관을 통해 끝부분은 제거하고 잔사를 12리터 무수 에탄올로 두 번 추출했다.
첫 번째 메탄올 추출액을 농축시켜 회전식 증발기를 사용해 건조시키고 잔사를 3리터 염화 메틸렌 및 3리터 탈염수로 처리했다. 고체를 용해시킨 후, 층을 분리하고 수성층을 2리터 염화메틸렌으로 추출했다. 합쳐진 염화메틸렌 추출액을 750g 무수 황산나트륨 및 50g Darco S-51로 처리하고, 여과해서, 여과액을 고체로 농축시키고 염화메틸렌 및 헵탄으로 결정화했다. 결정체를 헵탄으로 세척하고 25℃에서 밤새 진공하에 건조시켜 211g(13.5%)의 디메틸 테트라플루오로프탈레이트를 얻었다 ; 융점 70∼72℃.
두 번째 메탄올 추출액을 유사한 방법으로 실시하여 133g(8.5%) 디메틸 테트라플루오로프탈레이트를 추가로 얻었다 ; 융점 68∼70℃
[실시예 E]
[3,4,5,6-테트라플루오로프탈산]
45ml 99% 황산을 45ml 물에 조심스럽게 부가하고 결과의 용액을 460ml 빙초산과 혼합했다. 이 용액에 90.0g 디메틸 3,4,5,6-테트라플루오로프탈레이트를 부가하고 결과의 용액을 환류시키면서 6시간동안 가열했다. 이 용액을 감압하에서 농축시켜 아세트산 및 물을 제거했다. 450ml 새로운 아세트산 및 75ml 물을 잔사에 부가하고 밤새(16시간) 환류시켰다. 반고체가 될 때까지 감압하에서 다시 농축시켰다. 150ml 37% 염산을 부가하고 혼합물을 고체가 모두 용해될 때까지 가온했다. 용액을 125ml까지 감압하에서 농축시켰다. 냉각시켜 얻은 결정체를 모으고 37% 염산으로 세척했다. 130ml 24% 염산으로 재결정한 다음 상온에서 진공하에 건조시켜 59g(73%)의 테트라플루오로프탈산을 얻었다 ; 융점 159∼161℃.
[실시예 F]
[A. 퍼클로로프탈리드]
1.35kg 무수 테트라클로로프탈산, 1.30kg 오염화인 및 240ml 염화포스포릴을 합치고 혼합물을 염화포스포릴이 환류되기 시작하는 점인 133℃까지 가열했다. 혼합물을 38시간동안 교반하면서 환류시켰다. 100g오염화인을 더 부가하고 다시 27시간동안 환류시켰다. 용액을 처음에는 주변 압력에서 증류시켰다. 염화포스포릴이 대부분이 제거된 후 10 토르(torr)에서 계속해서 증류하고 반면 온도는 143℃까지 증가 되었다.
추가의 증류액이 생성되지 않을 때, 액체를 115℃까지 냉각시키고 500ml크실렌을 부가한 다음 5.2리터 이소옥탄을 30분에 걸쳐 부분 부분 부가했다. 용액을 밤새 교반하면서 냉각시켰다. 결정체를 모으고 1리터 헵탄으로 세척하고 진공하에서 건조시켜 1.17kg(72%)의 퍼클로로프탈리드를 얻었다 ; 융점 136∼138℃.
[B. 촉매로 염화아연을 사용하는 퍼클로로프탈리드]
57.2g무수 테트라클로로프탈산, 50.5g오염화인 및 1.0g염화아연을 합치고 혼합물을 135∼140℃에서 18시간동안 교반하면서 가열했다. 진공 증류로 POCl3를 제거한 다음 50ml크실렌을 잔사에 부가하고 150ml이소옥탄을 부가했다. 혼합물을 10∼15℃까지 교반하면서 냉각시켰다. 생성물을 모으고 50ml이소옥탄으로 세척하고 최종적으로 38℃에서 진공하에 건조시켜 37g(54%)퍼클로로프탈리드를 얻었다 ; 융점 135∼137℃.

Claims (19)

  1. 극성, 중성 용매내에서 테트라플루오로트탈산을 90∼140℃에서 염기 촉매와 가열하는 것으로 구성되는 2, 3, 4, 5-테트라플루오로벤조산의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 105∼125℃에서 가열하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 염기가 유기 아민인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 염기가 삼차 아민인 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 염기가 트리알킬아민, 4-디알킬아미노 피리딘, 피리딘, 디알킬아닐린, 알킬사이클로알킬렌이민, 바이사이클이민 또는 알킬이 C1-6직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼이고 사이클로알킬렌이민이 5∼7원환이고 알칸이 헵탄, 옥탄, 노난 또는 데칸인 디아자바이사이클로알칸인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 염기가 트리에틸아민, 디이소프로틸에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, 피리딘, 퀴누클리딘 및 디아자바이사이클로 [2,2,2.]옥탄으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 사용된 염기의 양이 테트라플루오로프탈산 1몰당 0.05∼0.75몰인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 사용된 염기의 양이 테트라플루오로프탈산 1몰당 0.2∼0.5몰인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 극성, 중성 용매가 디메틸설폭사이드, 테트라메틸렌설폰, 디메틸설폰, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 헥사메틸인산트리아미드로 구성된 그룹으로부터 선택된 것인 방법.
  10. 극성, 중성 용매내에서 테트라플루오로프탈산을 105∼125℃에서 염기 촉매와 가열하는 것으로 구성되는 2, 3, 4, 5-테트라플루오로벤조산의 제조 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 염기가 트리에틸아민 또는 디아자바이사이클로[2.2.2.]옥탄인 방법.
  12. 디메틸설폭사이드내에서 테트라플루오로프탈산을 105∼125℃에서 트리에틸아민과 가열하는 것으로 구성되는 2, 3, 4, 5-테트라플루오로벤조산의 제조 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 테트라플루오로크탈산 1몰당 0.2∼0.5몰의 트리에틸아민이 사용되는 방법.
  14. (a)약 100∼170℃에서, 퍼클로로프탈리드 및 플루오르화칼륨을 극성 중성 용매내에서 가열하고 ; (b)반응 혼합물로부터 테트라플루오로프탈로일 플루오라이드를 추출하고 그것을 수성 염기로 가수분해시키고 ; (c)극성, 중성용매내에서 결과의 가수분해 생성물을 90∼140℃에서 염기 촉매와 가열하는 것으로 구성되는 ; 2, 3, 4, 5-테트라플루오로벤조산의 제조 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 단계(a) 및 (c)에서 극성, 중매 용매가 테트라메틸렌설폰인 방법.
  16. 제 14 항에 있어서, 단계(c)에서 염기 촉매가 트리에틸아민인 방법.
  17. 극성, 중성 용매내에서 퍼클로로프탈리드 및 플루오르화칼륨을 100∼170℃에서 가열하고, 결과의 테트라플루오로프탈로일 플루오라이드를 수성 산 또 수성 염기로 가수분해시키는 것으로 구성되는 3, 4, 5, 6- 테트라플루오로프탈산의 제조 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 155∼160℃에서 가열하는 방법.
  19. 제 17 항에 있어서, 테트라메틸렌설폰이 극성, 중성 용매인 방법.
KR1019860007351A 1985-09-09 1986-09-03 개선된 테트라플루오로벤조산의 제조 방법 KR950000642B1 (ko)

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US77349085A 1985-09-09 1985-09-09
US773,490 1985-09-09
US860,728 1986-05-07
US06/860,728 US4782180A (en) 1985-09-09 1986-05-07 Process for tetrafluorobenzoic acid

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KR870003048A KR870003048A (ko) 1987-04-14
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