CN86106151A - 改进的制备四氟苯甲酸的方法 - Google Patents

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Abstract

一种改进的制备2，3，4，5-四氟苯甲酸的方法。其中包括在碱性催化剂存在下，四氟邻苯二甲酸的脱羧作用。也描述了一种改进了的制备四氟邻苯二甲酸的方法，以及结合应用此两种改进了的方法，依次地用一系列方法来制备四氟苯甲酸。

Description

在申请编号为690，820的美国专利及德国Offenlegungschrift3，318，145中叙述了1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-氧代-3-喹啉羧酸是制备7-氨基取代的-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的关键性的中间物。这些7-氨基取代的-1-环丙基-6，8-二氟-4-氧代-喹啉类是有用的抗菌剂。
1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸也可由2，3，4，5-四氟苯甲酸依次地通过一系列反应步骤制成。
由于2，3，4，5-四氟苯甲酸难以合成，所以不能由市场上买到。G.C.Yakobson，等（Zhurnal    Obshchei    Khimii36（1），139-42页（1966））叙述了用四氟邻苯二甲酸，在145℃通过脱羧来合成2，3，4，5-四氟苯甲酸。本发明涉及合成2，3，4，5-四氟苯甲酸的一种新方法，其得率要比以前所用的方法要高25-30%。
因此，本发明的第一个方面是一种制备2，3，4，5-四氟苯甲酸的方法，此方法包括在90-140℃的温度下，在一种极性、对质子有惰性的溶剂中，用碱性催化剂催化，加热四氟邻苯二甲酸的过程。
本发明的第二个方面是一种改进了的制备3，4，5，6-四氟邻苯二甲酸的方法。此方法包括在约100-170℃的温度下，在一种极性的、对质了有惰性的溶剂（如四氢噻吩砜）中，加热全氯2-苯并〔C〕呋喃酮及氟化钾的过程。
用醚溶剂例如四氢呋喃从反应混合物例如从KF.KCl四氢噻吩砜盐中，萃取四氟邻苯二甲酰氟。
用含水酸例如盐酸来水解萃取液，蒸去溶剂并用一种醚溶剂（如正丁醚）萃取，离析出目的产品。
本发明的第三方面是制备2，3，4，5-四氟苯甲酸的一系列方法，它们包括：
（a）在大约100-170℃温度下，在一种极性、对质子有惰性的溶剂（如四氢噻吩砜）中加热全氟2-苯并〔C〕呋喃酮及氟化钾;
（b）用一种醚溶剂（如四氢呋喃）从反应混合物例如KF.KCl四氢噻吩砜盐中萃取四氟邻苯二甲酰氟;
（c）用碱液，例如碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钙水解四氟邻苯二甲酰氟;
（d）在一种极性，对质子有惰性的溶剂中，用一种碱性催化剂（如三乙胺）催化，在大约90-140℃温度下加热余下的反应混合物，并根据已知的方法来离析产品。
在本发明的第一个方面，用本发明的方法而增加的产率达25-30%，是由于在脱羧反应中应用了一种碱性催化剂。这不仅提供了较高的产量，而且也使所需用的温度较以前所报导的要低。例如，反应可在90至140℃的范围内进行，但以在105至125℃的范围内较好。加热的时间在半小时至3小时之范围内，但以加热约1小时较好。
至于碱性催化剂，较好为有机胺类。最好是叔胺类例如三烷基胺类（其中每个烷基是含有1至6个碳原子的直链或侧链烃基），吡啶、烷氨基吡啶、苯胺、二烷基苯胺类、烷基环亚烷基亚胺类（其中烷基是含有1-6个碳原子的直链或侧链的烃基，氮原子则是一个五员至7员环的构成部份），或含有五员、六员及七员环的双环亚胺类，或二氮杂双环烷烃基（如庚烷类、辛烷类、壬烷类或癸烷类）。上述的胺类中特别有用的为：三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二甲基苯胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、喹宁环或二氮杂双环〔2，2，2，〕辛烷。特别有使用价值的是三乙胺及二氮杂双环〔2，2，2，〕辛烷。也可以使用无机碱类，例如碳酸氢钠、碳酸钾及氢氧化钠。
应用于反应中的碱性催化剂的量可以不同，对每克分子的四氟邻苯二甲酸而言，催化剂的通常用量为0.05至0.75克分子，或者最好是0.2至0.5克分子。
反应在任何极性、对质了有惰性的溶剂中进行。这些溶剂具体例如为：四氢噻吩砜（四亚甲基砜）、二甲基亚砜、二甲基砜、二苯基砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、苄腈、硝基苯、甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚或六甲基磷酰三胺。
用一种醚溶剂萃取产品，使得以上述方式得到的四氟苯甲酸的离析及纯化可能变得更为方便，这种溶剂如二正丁醚、叔丁基甲基醚或二异丙基醚、或乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或上述溶剂的混合物。较好的是二正丁醚。然后将产品在异辛烷、庚烷或己烷（较好的是异辛烷）中重结晶。
用本发明的方法制备的2，3，4，5-四氟苯甲酸，可用于制备1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，它本身再转变成抗菌剂（如在DE3318145及申请编号为692，820的美国专利中所叙述的）。2，3，4，5-四氟苯甲酸的钠盐与草酰氯反应，生成物在镁屑存在下与二乙基丙二酸酯缩合，在水解后产生2，3，4，5-四氟苯甲酰乙酸乙酯。该化合物先用原甲酸三乙酯及乙酸酐处理，再用环丙基胺处理，生成2-（2，3，4，5-四氟苯甲酰基）-2-环丙基氨基丙烯酸乙酯，经环闭合及用氢氧化钠水解便产生所需的1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。
在本方法中，起始原料一四氟邻苯二甲酸，可由已知的方法制备。例如用从市场上可买到的四氯邻苯二甲腈，在升温的条件下在一种极性，对质子有惰性的溶剂如二甲基亚砜中，用氟化钾处理而得到四氟邻苯二甲腈，再经过酸水解，转变为相应的邻苯二甲酸。
另一种制备四氟邻苯二甲酸的方法是用五氯化磷及磷酰氯处理四氯邻苯二甲酸酐（在市场上也可买到）生成3，3，4，5，6，7-六氯-1-〔3H〕-异苯并呋喃酮，也可称为全氯2-苯并〔C〕呋喃酮。将此化合物与干的氟化钾放入一个高压釜中加热，从而生成四氟邻苯二甲酰氟，此化合物再转变成甲基酯。将此二酯化合物进行酸水解而得到目的产品一四氟邻苯二甲酸。
一个新的、改进了的制备3，4，5，6-四氟邻苯二甲酸的方法，形成了本发明的第二个方面，它包括将全氯2-苯并〔C〕呋喃酮与氟化钾一起加热，加热的温度约为100-170℃，而以温度约为130-170℃较好，最好是温度在155-160℃，加热时间为2至12小时，较切为约4小时，所用的溶剂是如前定义的极性、对质了有惰性的溶剂，较好的是四氢噻吩砜。所用的氟化钾为过量，例如每当量的全氯2-苯并〔C〕呋喃酮使用约9至18当量的氟化钾，较好是使用14-16当量，这将氯化了的不纯物质减低至最小的程度。
上述反应可以在催化剂存在下进行，这些催化剂例如一种冠醚，如四甘醇二甲醚、18-冠醚-6或Carbowax牌MPEG2000（一种分子量约为2000的单丙烯乙烯乙二醇聚合物），或者一种相转移催化剂如四丁基铵溴化物或硫酸盐，或一种金属催化剂如氟化铯。
水解前的四氟邻苯二甲酰氟的萃取可采用一种醚溶剂来进行。这种醚溶剂可以是四氢呋喃或二恶烷，或二氯甲烷。较好的溶剂是四氢呋喃。
氟邻苯二甲酰氟的水解作用可用酸如盐酸来进行。但是，当这个反应是以制备四氟苯甲酸的一系列反应进行时，则用碱来进行水解则应较好，这种碱可以是：氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铁或三乙胺。其中以氢氧化钠或氢氧化钙较好。
四氟邻苯二甲酸是通过用一种醚溶剂或酯溶剂进行萃取而得到离析，这种醚可以是：
二正丁基醚、叔丁基甲基醚或二异丙基醚，这种酯溶剂如乙酸乙酯。较好的溶剂是二正丁基醚。
本发明的第三个方面是将上述的发明综合成一个系列的如上述的2，3，4，5-四氟苯甲酸的制备过程，与文献中由全氯2-苯并〔C〕呋喃酮制备四氟苯甲酸（包括四氟邻苯二甲酸二甲酯及四氟邻苯二甲酸中间物的离析）总得率为32%相比，本发明从全氯2-苯并〔C〕呋喃酮制备得到总得率达到72%。
下面的实例例证性的显示本文的方法，起始原料的制备，以及应用本方法得到的产品用于制备在喹诺酮抗菌合成中的关键性中间体。
实例1
2，3，4，5-四氟苯甲酸
将58克3，4，5，6-四氟邻苯二甲酸加入一个2升的烧瓶中。然后加入230毫升的二甲基亚砜，再加入11.5毫升的三乙胺。经过20多分钟的加热将混合物加热至115-120℃。此溶液在115-120℃下再加热搅拌35-40分钟然后用冰浴冷却。加入580毫升软水，再加入250毫升正丁酯及350毫升甲苯。然后在搅拌及冷却下小心地加入99%的硫酸3.5毫升。将溶液的各层分离，分别用两份甲苯（580毫升及290毫升）萃取水层。合并的有机层用2%的硫酸水溶液萃取3次，每次用150毫升。以60克无水硫酸钠干燥有机层并加入11.5克的DarcoS-51。过滤后，混合物在减压下浓缩，得到的固体在50-60℃和真空状态下干燥7小时，得到2，3，4，5-四氟苯甲酸（44.3克，44%）;熔点77-80℃。
实例2
2，3，4，5-四氟苯甲酸
在一个22升的烧瓶中装入2.085公斤的四氟邻苯二甲酸，再加入8.4升的二甲基亚砜及303克三乙胺。在搅拌下加热反应混合物，经过50多分钟将混合物加热至118℃。再在115-118℃下搅拌所生成的溶液45分钟，然后用冰浴冷却。当温度降至25℃时，将溶液于搅拌下加到一个50升的烧瓶中，烧瓶中已装有10公斤冰、8升软水、8.4升正丁基醚及10升甲苯的混合物。将99%的硫酸滴状地加到混合物中至pH达到2。搅拌后将有机层从水层中分离出，水层萃取两次，第一次用15升甲苯然后用7升甲苯与1升正丁基醚的混合物。再将合并的有机萃取液再萃取三次，每次用6升含有360毫升99%的硫酸及18升软水的硫酸水溶液。用2公斤无水硫酸钠及300克DarcoS-51处理有机萃取液，过滤并将滤液用旋转蒸发器减压浓缩成固体，最后将此固体在35-40℃下真空干燥21小时，得到1.62公斤95%的2，3，4，5-四氟苯甲酸;熔点82-84℃。
实例3
1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
2，3，4，5-四氟-β-氧代苯丙酸乙酯
在含有30.0克（155毫克分子）的2，3，4，5-四氟苯甲酸的75毫升二氯甲烷溶液中加入14.8毫升（1.1克当量）的草酰氯，然后用三滴干的N，N-二甲基甲酰胺处理混合物，在室温下搅拌此剧烈的反应过夜。然后将混合物浓缩至油状，将其溶解于甲苯中，再浓缩至产生2，3，4，5-四氟苯甲酰氯，此化合物在下一步中应用。
在含有40.92克（310毫克分子）丙二酸乙基半酯的700毫升干四氢呋喃中，于-35℃下流线状地连续加入正丁基锂，直到加入了一克当量为止。在加入的过程中，将混合物保持在-15至-30℃，然后加热至-5℃用10毫克的2，2′-联吡啶处理。在此温度加入余下的正丁基锂直到指示剂转变为粉红色，总共加入282毫升的2，2N-正丁基锂。再冷却此混合物至-78℃并加入含有2，3，4，5-四氟苯甲酰氯的100毫升干四氢呋喃溶液，保持温度恒定。在加入酰基氯之后搅拌45分钟。加热至-35℃并注入155毫升的2N盐酸。将1升水及1.5升的二氯甲烷加入此混合物中。分离水相并用另外的1.5升二氯甲烷萃取。合并的有机相用碳酸氢钠洗涤，然后再用1N盐酸洗涤。用硫酸镁干燥二氯甲烷并被浓缩成为固体，该固体在冷的戊烷中研碎得到37.8克的2，3，4，5-四氟-β-氧代苯丙酸乙酯;熔点63-65℃。
1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将17.6克（66.6毫克分子）的2，3，4，5-四氟-β-氧代丙酸乙酯加入14.6克（约1.5克当量）的原甲酸三乙酯及16.19克（2.38克当量）的乙酸酐中。所得混合物在120℃回流两小时（以及随后冷却至80℃及在真空中浓缩）。然后用正丁醇稀释，冷却至10℃，再加入含有3.8克（1.05克当量）的环丙胺的120毫升正丁醇溶液。在20℃搅拌混合物30分钟，然后热至50℃过夜。在此温度下将7.5克的叔丁醇钾加进50毫升的正丁醇中，将此混合物搅拌四小时。过滤并将所得的固体溶于250毫升的热乙酸中，并在100℃于4小时内分多次加入200毫升3N盐酸。冷却并收集固体物质，得到15.44克（82%）的1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸;熔点为226-228℃。
实例4
7-〔3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
7-〔3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将49.5克（0.175克分子）的1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6，7，8-三氟-喹啉-3-羧酸，37.3克（0.2克分子）的1，1-二甲基-乙基（3-吡咯烷基）氨基甲酸酯，40.4克（0.4克分子）的三乙胺加入1.5升的乙腈中成悬浮液。将此悬浮液回流三小时。过滤分离出沉淀，先用乙腈然后用乙醚洗涤并在真空中干燥，得到75.0克的标题化合物：熔点239-240℃。
7-〔3-氨基-1-吡啶烷基〕-1-环丙基-6，8-二氧-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将含有1.4克（3.1毫克分子）的7-〔3-叔丁氧羰基氨基-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的25毫升三氟乙酸在室温下搅拌直到气体停止逸出为止，在真空中除去溶剂而将剩余物溶于1N的氢氧化钠中，将此溶液用水稀释至100毫升并用6N盐酸酸化至pH5.5。过滤，将沉淀分离出并先后用水、乙醇及乙醚洗涤。将此剩余物在真空中干燥而得到1.05克（97%）的标题化合物;熔点290-292℃。
7-〔3-氨基-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸氢氯化物
在375毫升的6N盐酸及750毫升的冰醋酸中加入72.4克（0.16克分子）的7-〔3-叔丁氧基羰基氨基-1-吡咯烷基〕-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，使成悬浮液。加热至60℃保持4小时，将所得到的溶液在室温下搅拌18小时。然后将反应液通过玻璃纤维垫衬过滤澄清并将滤液在真空中蒸发，残余物于600毫升1∶1的乙醇∶乙醚液中研磨，用过滤分离出固体，先后用1∶1的乙醇∶乙醚液、乙醚洗涤并在真空中干燥，得到63.8克（98%）的标题化合物;熔点313-315℃。
当应用Heifetz，等在抗菌剂与化学治疗，6，124（1947）中所叙述的微量滴定稀释法来进行测定，所得的标题化合物显示出强力的抗菌活性。应用已提到的方法来测试下列细菌，得到小于0.1的最小抑制浓度值（Ml    Cs，以μg/ml表示），这些细菌是：
肠细菌CloacaeMA2646，大肠杆菌Vogel，肺炎克氏杆菌MGH-2，雷特格氏变形杆菌M1771，铜绿色假单胞菌UI-18，Staphyloccus    aureus    H828，Staphyloccus    aureus    UC-76，粪链球菌MGH-2，肺炎链球菌SV-1及酿脓链球菌C-203。
实例5
3，4，5，6-四氟邻苯二甲酸
在250毫升的烧瓶中放入24克全氯2-苯并〔C〕呋喃酮，再加入62克无水氟化钾及55毫升四氢噻吩砜。将混合物加热至165-175℃并保持此温度1小时。再加入另外的15毫升四氢噻吩砜，并在165-167℃下再持续搅拌一小时。最后，再加入另一份15毫升四氢噻吩砜并加热，在165-175℃再持续搅拌三小时。将混合物冷却至室温并加入100毫升四氢呋喃。在搅拌十分钟后，过滤混合物并用四氢呋喃洗涤所得到的盐（洗2次，每次用50毫升）。将36%的盐酸20毫升加入到合并的滤液中，然后将此溶液在室温下放置过夜。翌日，将溶液于40℃及减压下浓缩以除去四氢呋喃。加入36%的盐酸125毫升所得到的液体用正丁醚萃取（洗四次，每次用50毫升）。合并的正丁醚萃取液再用36%的盐酸萃取（两次，每次用10毫升），然后在减压下浓缩成固体物质，将此固体物质在真空中干燥而得到3，4，5，6-四氟邻苯二甲酸（13.6克，81%）;熔点151-153℃。
实例6
2，3，4，5-四氟苯甲酸（用碳酸氢钠水解）
将24克全氯2-苯并〔C〕呋喃酮放入一个250毫升的烧瓶中，再加入62克无水氟化钾及85毫升四氢噻吩砜。在搅拌下加热混合物至155-165℃并维持四小时。把将此混合物冷却至15℃再加入175毫升四氢呋喃。把在10-15℃的该混合物搅拌15分钟然后过滤除去不溶的盐。此盐用四氢呋喃洗涤两次每次用50毫升，合并滤液，用5毫升软水处理。所得到的溶液在室温下静置过夜。翌日加入11.0克碳酸氢钠并将混合物在30-35℃及减压下浓缩，直到基本上把所有的四氢呋喃除去。过滤所得到的混合物并用10毫升四氢噻吩砜洗涤不溶的残余物。以3.8克三甲胺处理合并的四氢噻吩砜滤液，将溶液加热至120-130℃并维持45分钟。冷却该溶液至室温并先后用100毫升10%盐酸及75毫升正丁醚处理。于搅拌后溶液分层，用正丁醚萃取分离出的水层（四次，每次用50毫升）。合并各次的正丁醚萃取液用2%盐酸萃取二次每次用30毫升，然后在减压下浓缩，得到14.9克的粗四氟苯甲酸，将此粗产品在10毫升异辛烷中重结晶，收集这些结晶用10毫升异辛烷洗涤，经真空干燥但到59%的2，3，4，5-四氟苯甲酸8克;熔点84-86℃。另一批由母液中离析出的物质重1.5克含量为11%;熔点79-83℃。
实例7
2，3，4，5-四氟苯甲酸（用氢氧化钠水解）
将24.0克全氯2-苯并〔C〕呋喃酮、62.0克无水氟化钾及85毫升四氢噻吩砜混合，将此混合物在搅拌下加热至155-160℃并保持四小时。将反应液冷却至15-20℃。加入175毫升的四氢呋喃，将混合物在15-20℃搅拌30分钟。过滤分离出生成的盐并用四氢呋喃（THF）洗涤二次，每次用50毫升。将2.0毫升水加到合并的滤液中，所得的溶液在室温下搅拌过夜。在搅拌和冷却下逐滴加入一个含有5.5克氢氧化钠的6.0毫升水溶液。再搅拌1小时之后，过滤混合物，用四氢呋喃洗涤固体部份（两次，每次用50毫升），然后将合并的滤液在40℃及减压下浓缩除去四氢呋喃。将2毫升水加到四氢噻吩砜一产品混合物中然后再加3.5克三乙胺。将溶液热至120℃并维持1小时，然后冷却至10-15℃。加入36%的盐酸100毫升，所得的溶液用正丁醚萃取四次，每次用60毫升。合并的丁醚萃取液再用5%的盐酸萃取三次每次用30毫升，然后在减压下浓缩得到固体。再用20毫升异辛烷处理此固体，将所所得的混合物加热直到固体溶解，冷却后收集结晶并用异辛烷洗涤二次每次用10毫升，最后在真空下干燥，得到72%的2，3，4，5-四氟苯甲酸9.85克;熔点83-85℃。
起始原料的制备
实例A
3，4，5，6-四氟邻苯二甲腈
将无水氟化钾11.0公斤放入一个50加仑的不锈钢反应器内。此化合物在115-138℃28英寸真空下干燥48小时。冷却到100℃，先后加入19升四亚甲基砜及4.74公斤四氯邻苯二甲腈。将混合物在搅拌下加热至156℃维持30多分钟，在135-162℃下加热并剧烈搅动再持续2.5小时。将此混合物冷却至31℃（15分钟）并加入69公斤冰及119升软水。所得的混合物搅拌1.5小时，然后离心收集粗产品，将此粗产品用120升软水洗涤，然后再将此粗产品转移到50加仑的不锈钢反应器中并向其中加入100升软水。用水蒸汽蒸馏此混合物直至收集到80升馏出物为止。将此馏出物冷却至0-5℃并用离心机收集产品。所得到的结晶用软水洗涤两次每次用90升软水，得到2.82公斤湿产品：计算得率：74%    LOD6.4%。
取少量产品在室温下真空干燥两天;熔点：81-83℃。
实例B
3，4，5，6-四氟邻苯二甲酸
在一个22升的烧瓶中装入上述四氟邻苯二甲腈的湿产品重2.525公斤（相当于干重2.36公斤）。加入予先混合好的软水（6.9升）与硫酸（99%，7.1升）的溶液并引入氮气以覆盖反应混合物。在搅拌下加热，经过2至3小时达到85-90℃。继续在85-90℃加热搅拌过夜（14小时）。温度升至160℃（小心1轻微的释能升温），然后降至130℃。逐滴加入100毫升庚烷。然后将此混合物在135-140℃下加热18小时。用4.5小时将溶液温度降至20℃。用布氏漏斗过滤收集产物结晶体并用两升24%的盐酸洗涤。在5升24%的盐酸中重结晶粗产品，最后用1.5升24%的盐酸洗涤。经在75℃真空干燥后，得2.11公斤（75%）的四氟邻苯二甲酸;熔点159-161℃。
用正丁醇萃取合并的含水母液四次，每次用10升正丁醇。用1.5公斤无水硫酸钠干燥混合的萃取液并在减压下浓缩成固体，重量为510克，将此固体在真空下干燥。再将此固体在800毫升24%的盐酸中重结晶。在75℃及真空下干燥此晶体，得到443克（15%）的四氟邻苯二甲酸;熔点157-159℃。
补充方法
实例C
3，3，4，5，6，7-六氯-1-〔3H〕-异苯并呋喃酮（全氯2-苯并〔C〕呋喃酮）
在一个12升烧瓶中，先装入四氟邻苯二甲酸酐3.365公斤（11.77克分子），再装入五氯化磷2.97公斤（14.27克分子）及三氯氧化磷600毫升。在没有搅拌下将混合物加热至130℃。保持此温度2-3小时后该混合物变为流体并开始机械搅拌。在搅拌下将该容器温度保持在130-133℃回流过夜，次日早晨加入270克五氯化磷（1.3克分子）并继续搅拌、加热直到所有的固体溶解。用蒸馏除去三氯氧化磷并使容器温度逐渐升至143℃。然后停止蒸馏，回流持续过夜。次晨，将残留的三氯氢化磷及五氯化磷除去，容器温度为145-150℃，起初在大气压力下继而在真空中，直至所有出现的PCl5及POCl3被除去为止。
在120℃的温度下将两升甲苯慢慢地加到粗油中。将此溶液转移到一个22升的烧瓶中并在搅拌下慢慢地加入18升预热至80℃的庚烷。将所得的溶液在室温下静置过夜。次日，收集结晶并用4升庚烷洗涤，在室温下真空干燥，得到目的产品3，3，4，5，6，7-六氯-1-〔3H〕-异苯并呋喃酮2.66公升（66%）;熔点134-138℃。
实例D
四氟邻苯二甲酸二甲酯
在一个5加仑的不锈钢高压釜中装入磨碎了的无水氟化钾9.5公斤（164克分子），将高压釜抽至全真空并在165℃下加热此氟化钾48小时，然后冷却至40℃。在另一单独的容器中将3，3，4，5，6，7-六氯-1-〔3H〕-异苯并呋喃酮2.0公斤（5.87克分子）溶于10升的无水甲苯中（用4A分子筛干燥过的）。在40℃将溶液于5-10分钟期间加到反应釜中的盐中。然后在九小时之内当温度逐渐升至100℃时在没有搅拌及减压下将甲苯小心地蒸出。在95至120℃及全真空之下将留下的固体再加热12小时。当温度升至229-288℃时（用壁温度探测器度量），将高压釜在-30英寸真空中封闭，余下的固体在没有搅拌的情况下焙烘28小时。在壁温277-291℃下续续再焙烘34小时。在加热期的末期，压力升至38.5psi。停止加热。冷却12小时后，壁温度为62℃压力为-24英寸水银柱。用氮气解除真空并加入12升无水甲醇（用4A分子筛干燥过的）。在萃取时当用氮气通过混合物鼓泡时，混合物得到了某种程度的搅动。40-50分钟之后，甲醇萃取液通过一条管从顶部除去，而残渣则第二放用12升无水甲醇萃取。
第一次的甲醇萃取液用一旋转蒸发器浓缩，至干残渣则用3升二氯甲烷及3升软水处理。在固体溶解后，将水层与二氯甲烷层分离，再用两升二氯甲烷萃取水层。合并二氯甲烷萃取液并用无水硫酸钠750克及50克DarcoS-51处理，过滤，浓缩滤液成固体，然后在二氯甲烷及庚烷中结晶，用庚烷洗涤此结晶并在25℃及真空下干燥过夜，得到四氟邻苯二甲酸二甲基酯211克（13.5%）;熔点70-72℃。
用相似的方法处理第二次的甲醇萃取液，得到另外的四氟邻苯二甲酸二甲酯133克（8.5%）;烷点68-70℃。
实例E
3，4，5，6-四氟邻苯二甲酸
小心地将99%的硫酸45毫升加到45毫升水中，将所得到的溶液与450毫升冰醋酸混合。将3，4，5，6-四氟邻苯二甲酸二甲酯90克加到该溶液中，将所形成的混合物在回流下加热6小时。在减压下浓缩此溶液除去乙酸及水份。将新鲜的乙酸450毫升及75毫升水加到残余物中并继续回流过夜（16小时）。将此溶液在减压下再浓缩成半固体。加入150毫升37%的盐酸并将此混合物加热直到所有的固体全部溶解。在减压下将此溶液浓缩至125毫升。冷却此液，收集所得到的结晶并用37%的盐酸洗涤，在130毫升24%的盐酸中重结晶，然后在室温下减压干燥，得到59克四氟邻苯二甲酸（73%）;熔点159-161℃。
实例F
A.全氯2-苯并〔C〕呋喃酮。
将四氯邻苯二甲酸酐1.35公斤，五氯化磷1.30公斤及磷酰氯240毫升混合，加热混合物至133℃，此温时磷酰氯开始回流。在搅拌下将此混合物回流38小时，再加入100克五氯化磷并再继续回流27小时。在大气压力下开始蒸馏溶液。在除去大部份磷酰氯之后，在容器温度升至143℃的期间继续在10乇的压力下进行蒸馏。当不再有馏出液馏出时，将液体冷却至115℃，加入二甲苯500毫升，再于30分钟内分批加入异辛烷5.2升。在搅拌下将溶液冷却过夜，收集所得的结晶并用1升庚烷洗涤，然后在真空下干燥，得到1.17公升全氯2-苯并〔C〕呋喃酮（72%）;熔点136-138℃。
B.全氯2-苯并〔C〕呋喃酮（用氯化锌做催化剂）
将四氯邻苯二甲酸酐57.2克，五氯化磷50.5克及氯化锌1.0克混合，在搅拌下将混合物在135-140℃加热18小时。然后用真空蒸馏除去POCl3，先后将50毫升二甲苯及150毫升异辛烷加到残余物中。在搅拌下将混合物冷却至10-15℃。收集产品并用50毫升异辛烷洗涤，最后在38℃及真空下干燥，得到37克全氯2-苯并〔C〕呋喃酮（54%）;熔点135-137℃。

Claims (19)

1、一种制备2，3，4，5-甲氟苯甲酸的方法，其特征在于包括：在一种极性对质子有惰性的溶剂中，应用碱性催化剂，在90-140℃加热四氟邻苯二甲酸。
2、根据权利要求1所述的方法，其中加热是在105-125℃下进行。
3、根据权利要求1所述的方法，其中碱是一种有机胺。
4、根据权利要求3所述的方法，其中碱是一种叔胺。
5、根据权利要求4所述的方法，其中碱是一种三烷基胺、一种4-二烷基氨基吡啶、吡啶、一种二烷基苯胺、一种烷基环亚烷基亚胺、一种双亚胺或一种二氮杂二环链烷烃，其中烷基是1至6个碳原子的直链或侧链烃基，环亚烷基亚胺是一个5至7员环而烷基是庚烷、辛烷、壬烷或癸烷。
6、根据权利要求5所述的方法，其中碱选自下列化合物，包括：三乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲基氨基吡啶、二甲基苯胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、吡啶、奎宁环、二氮杂二环〔2.2.2〕辛烷。
7、根据权利要求1所述的一种方法，其中所用的碱的量是每一克分子四氟邻苯二甲酸用0.05至0.75克分子碱。
8、根据权利要求7所述的一种方法，其中所用的碱的量为每一克分子四氟邻苯二甲酸用0.2至0.5克分子碱。
9、根据权利要求1所述的一种方法，其中极性、对质子有惰性的溶剂选自下列化合物，二甲基亚砜、四亚甲基砜、二甲基砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、及六甲基磷酸三酰胺。
10、一种制备2，3，4，5-四氟苯甲酸的方法，其特征包括在一种极性、对质子有惰性的溶剂中，用一种碱催化剂，在105-125℃下加热四氟邻苯二甲酸。
11、根据权利要求10所述的方法，其中碱是三乙胺或二氮杂二环〔2.2.2〕辛烷。
12、一种制备2，3，4，5-四氟苯甲酸的方法，其特征为包括在二甲基亚砜中用三乙胺催化，在105-125℃加热四氟邻苯二甲酸。
13、根据权利要求12所述的方法，其中每克分子四氟邻苯二甲酸用0.2至0.5克分子的三乙胺。
14、一种制备2，3，4，5-四氟苯甲酸的方法，其特征在于包括：
（a）在一种极性，对质子有惰性的溶剂中在约100-170℃下加热全氟2-苯并〔C〕呋喃酮及氟化钾，
（b）由反应混合物中萃取四氟邻苯二甲酰氟并用碱液水解，
（c）在90-140℃，在一种极性，对质子有惰性的溶剂中，加热所得到的水解产物。
15、根据权利要求14所述的方法，其中在步骤（a）及（c）中极性，对质子有惰性的溶剂是四亚甲基砜。
16、根据权利要求14所述的方法，其中在（c）步骤中的碱性催化剂是三乙胺。
17、一种制备3，4，5，6-四氟邻苯二甲酸的方法，其特征为包括，在一种极性、对质子有惰性的溶剂中，在100-170℃下加热全氟2-苯并〔C〕呋喃酮及氟化钾，并用酸液或碱液水解所得到的四氟邻苯二甲酰氟。
18、根据权利要求17所述的方法，其中加热是在155至160℃之间进行。
19、根据权利要求17所述的方法，其中四亚甲基砜是极性、对质子有惰性的溶剂。
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