CN1119331C - 制备卤代－4－苯氧基喹啉类化合物的改进方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备卤代-4-苯氧基喹啉类化合物的改进并简化的新方法，其中用亚硫酰氯作为氯化剂在最后的偶联反应之前制备相应的氯喹啉中间体，并且在整个反应过程中采用单一的惰性高沸点多醚溶剂。

Description

制备卤代-4-苯氧基喹啉类化合物的改进方法
有关申请
本申请要求以1997年1月31日提交的美国临时申请60/036,623作为优先权基础。
发明领域
本发明涉及制备卤代-4-苯氧基喹啉类化合物的新的改进并简化了的方法，其中在末步偶联反应之前以亚硫酰氯作为氯化剂制备相应氯喹啉中间体，并且在整个反应过程中采用单一的、惰性高沸点多醚溶剂。
发明背景
美国专利5 145 843描述了具有优良植物杀菌活性的卤代-4-苯氧基喹啉类化合物，例如式(1)所示的那些化合物：
Figure C9880218900071
其中，
R1和R3独立地为卤素并且R2和R4为氢；或R3为卤素，R1为卤素或H，并且R2和R4为H；或R4为卤素并且R1至R3为氢；
A是式(2)所示的苯基其中R9至R13独立地为H、CN、NO2、OH、卤素、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烷酰基、卤代(C1-C7)烷基、羟基(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、卤代(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷硫基、卤代(C1-C7)烷硫基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯氧基、苯硫基、取代的苯硫基、苯基(C1-C4)烷基、取代的苯基(C1-C4)烷基、苯甲酰基、SiR20R21R22或OSiR20R21R22，其中R20、R21和R22为H、(C1-C6)烷基、苯基或取代的苯基，条件是R20、R21和R22中至少一个不是H，或R11与R12或R12与R13结合成碳环，条件是除非R9至R13同时为H或F，否则R9至R13中至少两个基团为H。
在上述定义中，术语“取代的苯基”是指至多带有3个取代基的苯基，所述取代基选自：卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C7)烷基、羟基(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、卤代(C1-C7)烷氧基、苯氧基、苯基、NO2、OH、CN、(C1-C4)烷酰氧基或苄氧基。
术语“烷基”是指直链、支链或环状烷基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“取代的苯氧基”是指至多带有3个取代基的苯氧基，所述取代基选自：卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C7)烷基、羟基(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、卤代(C1-C7)烷氧基、苯氧基、苯基、NO2、OH、CN、(C1-C4)烷酰氧基或苄氧基。
术语“取代的苯硫基”是指至多带有3个取代基的苯硫基，所述取代基选自：卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C7)烷基、羟基(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、卤代(C1-C7)烷氧基、苯氧基、苯基、NO2、OH、CN、(C1-C4)烷酰氧基或苄氧基。
如美国专利5,145,843所述，可通过将式(3)化合物：
其中R1至R4如上述定义，与式(4)化合物缩合来制备式(1)化合物：
                HO-A            (4)其中A如上述定义。该反应是可以在纯净的条件下于80-150℃，或优选130-140℃的温度范围内进行。
根据美国专利5,145,843可以制备多种喹啉类起始原料，其反应路线如下所示：
Figure C9880218900091
在获得同分异构产物的混合物的情况时，将取代的4-喹啉类化合物的混合物在标准条件下用亚磷酰氯进行氯化，并通过液体色谱分离4-氯喹啉类化合物的异构体。
美国专利5,245,036公开了这种方法的一种改进方法，其中的偶联步骤是在催化剂4-二烷基氨基吡啶的存在下完成的。
其它可用于制备另外类型喹啉类化合物的方法如下所述：
通过取代苯胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯之间的Gould-Jacobs反应可以制备得到4-羟基喹啉类化合物， 美国化学学会会志.61，2890(1993)。为了制备4，7-二氯喹啉，这种方法在 有机合成，第3卷(1955)中也作了详细描述，该文献在上述美国专利5,145,843中被引用，4，7-二氯喹啉是抗疟药氯喹的有效中间体。在 四面体，第41卷，3033-3036(1985)中还公开了另一种常规方法。
日本专利公开平1(1989)-246263中描述了一种制造5，7-二氯-4-(2-氟苯氧基)-喹啉的方法，其中将3，5-二氯苯胺与麦德鲁姆酸(Meldrum’s acid)的混合物加热，得到4-氧代-5，7-二氯-1，4-二氢喹啉，该化合物与磷酰氯反应得到4，5，7-三氯喹啉，该化合物进而与2-氟苯酚反应得到最终的化合物。
日本专利公开平5(1993)-1556856公开了一种用于制备与3，5-二氯苯胺的加成产物的丙烯酸型的途径，该产物进而被环化并氧化成相应的喹啉化合物。
四面体通讯(Tetrahedron Letters)，35卷，32期(1994)提出了一种将具有抗肿瘤活性的喜树碱转化为mappicine酮的脱羧反应，其类似物在医疗和药理学研究中受到关注。该转化反应是在DMF中长时间回流。改用(沸点)200℃的三甘醇二甲醚作为溶剂将使反应时间缩短。但是，据报导，这种反应仅适用于具有完整α-羟基内酯结构的类似物。
发明概述
本发明涉及用于制备式(1)化合物的改进并简化的新方法。其中优选以亚硫酰氯用作氯化剂以在末步偶联反应之前制备相应的氯喹啉中间体，并且该方法在整个反应过程中采用单一的惰性高沸点多醚作为溶剂。该方法的实施是通过：
a)将式(5)的苯胺与(C1-C4)烷氧基亚甲基丙二酸二(C1-C4)烷基酯反应，得到式(7)化合物，其中E为(C1-C4)烷基，
b)加热式(7)化合物使其反应，得到式(8)的酯
c)将式(8)的酯与碱反应得到式(9)的盐，所说的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾，其中M为Na或K，
d)将式(9)的盐与无机酸反应，得到式(10)的4-羟基喹啉酸，所说的无机酸选自盐酸、硫酸和磷酸，
e)将式(10)的酸加热使其反应得到式(11)的4-羟基喹啉
f)将式(11)的4-羟基喹啉与亚硫酰氯在N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二乙基甲酰胺的存在下反应得到式(12)的4-氯喹啉，
g)将式(12)的4-氯喹啉与式(13)的苯酚：
Figure C9880218900123
在碱的存在下反应，得到式(1)的4-氧取代的喹啉，所说的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾。发明详述
在所述方法的第1步中，其中R1-R4具有如式(1)中所定义的苯胺(5)与(C1-C4)烷氧基亚甲基丙二酸二(C1-C4)烷基酯(6)反应，其中E为(C1-C4)烷基，或优选与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)反应，得到脱去乙醇的加成化合物(7)。在不含溶剂或惰性高沸点溶剂存在的条件下将上述反应物一起加热可以容易地使该反应发生。
通常，反应中使用摩尔数略微过量的(C1-C4)烷氧基亚甲基丙二酸二(C1-C4)烷基酯。在约100-200℃或更优选约150-170℃的温度下持续约30-60分钟后，该反应基本完全。反应期间生成的醇可以在加热过程中蒸除。醇的存在以及醇的蒸除率限制了所达到的温度。
在第2步反应中，通过在约200-270℃的温度下加热约2-20小时并在惰性高沸点溶剂的存在下可将无需分离的加成化合物(7)环化成为4-羟基喹啉酯(8)。在反应过程中，沉淀出不溶的酯。
可在此步骤中分离出酯(8)，若需要，可用生成的乙醇洗去杂质，或用低沸点烃类化合物如己烷洗涤并分离。但优选直接进行下一步的反应而无需分离出该酯。
在第3步反应中，加热酯(8)使其水解，并且与摩尔数约过量100％的含水碱反应，得到二钠或二钾盐(9)，其中M为Na或K，所说的碱例如可是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。在约50-110℃，优选80-100℃的温度下，反应时间一般约为1-5小时。
此后，通常是将未冷却的二钾或二钠盐(9)与酸反应沉淀出4-羟基喹啉酸(10)。在约40-110℃，优选80-100℃的温度下，将二钾盐或二钠盐的溶液直接加入到无机酸的水溶液中即可完成该酸化作用，所述无机酸例如是盐酸、硫酸或磷酸。以上述方式沉淀，并且优选在反应后于约80-105℃的温度下进行30分钟的消化作用，我们发现生成的酸(10)在混合物冷却后成为特别易于过滤的形式。
Figure C9880218900142
用水洗涤该酸，随后使其在更多的溶剂内重新成为浆液以用于下步反应，在下步反应中将其脱羧为4-羟基喹啉(11)。不一定要将该酸分别干燥，这归因于水分已在加热和脱羧反应中蒸馏。使反应在约190-240℃，或优选210-230℃的温度下进行约2-5小时，在此期间或随后，通过蒸馏除去混合物中的挥发性组分。该蒸馏作用为下一阶段的反应提供了所需的无水条件。
在第4步反应中，在催化量(约10摩尔％)的NN-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二乙基甲酰胺(DEF)的存在下，将反应混合物加热到约60-90℃，优选60-80℃，向其中加入摩尔数过量10-75％的亚硫酰氯，得到4-氯喹啉(12)的盐酸盐形式。该反应在约3-4小时内完成。在反应结束时，在约60-95℃，优选90-95℃的温度下通过减压蒸馏除去混合物中过量的亚硫酰氯和二氧化硫。
Figure C9880218900152
在最后一步的反应中，优选将未经分离的4-氯喹啉与苯酚(13)进行偶联。偶联产物是预期的式(1)喹啉。
该反应是在约40-90℃，优选45-50℃的温度下在约等摩尔量的苯酚和过量2.5摩尔的含水碱的存在下进行，所述碱例如是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。其中优选氢氧化钠和氢氧化钾，但选用了氢氧化钠的反应较缓慢。通过在反应期间蒸馏掉反应混合物中的水分，可以改善反应速率。水分是随碱带入的，并且当后者与苯酚反应时也可生成水分。除去水分后，反应约在2-3小时内完毕。
加入水以从末步反应分离出终产物，随后在约40-95℃，优选70-90℃的温度下消化约0-120分钟，或优选30-60分钟，由此确保无机盐的溶解，随后冷却至室温进行沉淀，过滤并离心，进而用水洗涤。
本申请人发现，优选整个反应过程在单一的、惰性高沸点多醚溶剂内完成，所述多醚例如是二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、三甘醇二乙醚或四甘醇二甲醚。当采用一种此类溶剂时，经常优选四甘醇二甲醚。已经发现，更加可取的是在整个反应过程中控制水∶溶剂的比例，以使每步反应的产物达到最佳的纯度和/或回收率。优选水∶溶剂的比例为约0.5∶1至1.5∶1。
下列实施例进一步说明本发明。这些实施例不以任何方式限制本发明。
5，7-二氯-4-(4-氟苯氧基)-喹啉的制备：在装有短径蒸馏头的500ml机械搅拌的三颈圆底烧瓶内，将3，5-二氯苯胺(24.4克，0.15mol)、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(EMME，34.15克，0.158mol)和四甘醇二甲醚(202.2克)混合。在向上部空间吹入氮气的同时，将反应溶液加热到160℃。蒸馏掉反应期间生成的乙醇。在此温度下反应40分钟后，98％以上已转化成为EMME加成化合物。在保持向上方空间吹入氮气的条件下将所得的均匀溶液加热至约230℃。在反应进行中沉淀出不溶性产物5，7-二氯-3-乙氧羰基-4-羟基喹啉(DCHQ酯)。5.5小时后，EMME加成化合物全部转化为DCHQ酯，此时HPLC的检测表明无EMME加成化合物存在。将反应混合物冷却至室温。
将所得DCHQ酯的浆液加热至约90℃，并且加入含有20.37克86.4％氢氧化钾(0.314mol)和71.6克水的溶液。片刻后，该反应混合物变为均匀溶液。将反应混合物在约90℃下加热直至99％以上的DCHQ酯转化为5，7-二氯-4-羟基喹啉-3-甲酸(DCHQ酸)的二钾盐。不经冷却，将该水解溶液加入到含有19.45％盐酸(63.8克，0.34mol)的溶液中。在约1.5小时的时间内进行该加入。所得混合物在约90℃的温度下继续加热约1小时。
使混合物冷却至室温后，过滤出固体并用45ml水洗涤3次。在约80℃的温度和约50mm汞柱的压力下干燥滤饼4小时，得到35.4克浅黄褐色的粉末。DCHQ酸的收率和纯度分别是91.5％和100％。
在装有蒸馏头的机械搅拌的500ml三颈圆底烧瓶内，将DCHQ酸(35.3克，0.137mol)和四甘醇二甲醚(195.6克)混合。加入8.9克水以模拟成湿的滤饼。将反应混合物的温度在约2个小时内从室温升至约215℃。随后，将反应混合物在约225-230℃的温度下加热约3小时。约2.75小时后，HPLC表明转化作用已在99％以上。将反应混合物冷却至约170℃，并将压力缓慢调整到约22mm汞柱。继续蒸馏直至蒸馏头温度达到约150-155℃。冷却到室温后，将在干燥步骤中除去量(12.4克)的四甘醇二甲醚加入到反应器内。
将反应混合物加热到约70℃，随后加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF，1.0克，0.0137mol)和亚硫酰氯(20.6克，0.172mol)。反应混合物在约75-80℃下加热约2.5小时。2小时后，HPLC表明转化已在98％以上。将压力从常压缓慢减小到约15mm汞柱，随后逐渐加热至约90-95℃。在这些条件下反应45分钟后，将温度调至约50℃并解除真空条件。
在将温度保持在约50℃的同时，将4-氟苯酚(PFP，17.0克，0.152mol)加入到混合物内。搅拌约5分钟后，分四批加入43％的氢氧化钾(KOH，40.9克，0.316mol)并使温度保持在低于约60℃。加料完毕后，谨慎地将压力减小到约15mm汞柱。将体系在约45-50℃下加热约2个小时。HPLC发现该转化已达到97％以上。解除真空并加入195克水。此后缓慢升温至约80℃并在此条件下保持约30分钟。停止加热，并将反应混合物缓慢冷却至室温。过滤分离出固体。固体用70ml水洗涤3次。在约80℃和约50mm汞柱的压力下将滤饼干燥约3.5小时，得到37.5克黄褐色固体。利用内标的GC和HPLC测出的纯度分别为100％和99.8％。由DCHQ和DCA制备5，7-二氯-4-(4-氟苯氧基)喹啉的收率分别为88.7％和81.2％。

Claims (4)

1.一种式(1)的4-氧取代的喹啉类化合物的制备方法，
Figure C9880218900021
其中，
R1和R3独立地为卤素并且R2和R4为氢；或R3为卤素，R1为卤素或H，并且R2和R4为H；或R4为卤素并且R1至R3为氢；
A是式(2)所示的苯基
其中R9至R13独立地为H、CN、NO2、卤素、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烷酰基、卤代(C1-C7)烷基、羟基(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、卤代(C1-C7)烷氧基、(C1-C7)烷硫基、卤代(C1-C7)烷硫基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯氧基、苯硫基、取代的苯硫基、苯基(C1-C4)烷基、取代的苯基(C1-C4)烷基、苯甲酰基、SiR20R21R22或OSiR20R21R22，其中R20、R21和R22为H、(C1-C6)烷基、苯基或取代的苯基，条件是R20、R21和R22中至少一个不是H；或R11与R12或R12与R13结合成碳环，条件是除非R9至R13同时为H或F，否则R9至R13中至少两个基团为H；
在上述定义中，术语“取代的苯基”是指至多带有3个取代基的苯基，所述取代基选自：卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C7)烷基、羟基(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、卤代(C1-C7)烷氧基、苯氧基、苯基、NO2、CN、(C1-C4)烷酰氧基或苄氧基；
术语“烷基”是指直链或支链烷基或者C3以上的环状烷基；
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘；
术语“取代的苯氧基”是指至多带有3个取代基的苯氧基，所述取代基选自：卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C7)烷基、羟基(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、卤代(C1-C7)烷氧基、苯氧基、苯基、NO2、CN、(C1-C4)烷酰氧基或苄氧基；
术语“取代的苯硫基”是指至多带有3个取代基的苯硫基，所述取代基选自：卤素、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C7)烷基、羟基(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、卤代(C1-C7)烷氧基、苯氧基、苯基、NO2、CN、(C1-C4)烷酰氧基或苄氧基；该方法包括：
a)将式(5)的苯胺
Figure C9880218900031
与(C1-C4)烷氧基亚甲基丙二酸二(C1-C4)烷基酯反应，得到式(7)的化合物，其中E为(C1-C4)烷基，
Figure C9880218900032
b)加热式(7)化合物使其反应，得到式(8)的酯
Figure C9880218900041
c)将式(8)的酯与碱反应，得到式(9)的盐，其中M为Na或K，所说的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾，
d)将式(9)的盐与无机酸反应，得到式(10)的4-羟基喹啉酸，所说的无机酸选自盐酸、硫酸和磷酸，
e)将式(10)的酸加热使其反应，得到式(11)的4-羟基喹啉
Figure C9880218900051
f)将式(11)的4-羟基喹啉与亚硫酰氯在N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二乙基甲酰胺存在的条件下反应，得到式(12)的4-氯喹啉，过量的亚硫酰氯和二氧化硫在60-95℃、通过减压蒸馏除去，
Figure C9880218900052
g)将式(12)的4-氯喹啉与式(13)的苯酚：
Figure C9880218900053
在碱的存在下反应，得到式(1)的4-氧取代的喹啉，所说的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾，
其中整个反应过程a)-g)是在单一的惰性高沸点多醚溶剂中进行，其选自二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、三甘醇二乙醚和四甘醇二甲醚。
2.权利要求1所述的方法，其中该惰性、高沸点多醚溶剂是四甘醇二甲醚。
3.权利要求1的方法，用于制备5，7-二氯-4-(4-氟苯氧基)喹啉，其中包括：
a)将3，5-二氯苯胺与(C1-C4)烷氧基亚甲基丙二酸二乙基酯反应得到加成化合物，
b)加热该加成化合物，得到5，7-二氯-3-乙氧羰基-4-羟基喹啉，
c)将5，7-二氯-3-乙氧羰基-4-羟基喹啉与碱反应，得到5，7-二氯-4-羟基喹啉-3-甲酸的盐，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾，
d)将5，7-二氯-4-羟基喹啉-3-甲酸的盐与无机酸反应，得到5，7-二氯-4-羟基喹啉-3-甲酸，所述无机酸选自盐酸、硫酸和磷酸，
e)加热5，7-二氯-4-羟基喹啉-3-甲酸，得到5，7-二氯-4-羟基喹啉，
f)将5，7-二氯-4-羟基喹啉与亚硫酰氯在N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二乙基甲酰胺存在的条件下反应，得到4，5，7-三氯喹啉，
g)将4，5，7-三氯喹啉与4-氟苯酚在碱的存在下反应，得到5，7-二氯-4-(4-氟苯氧基)喹啉，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾，
其中该反应过程是在所述的单一的惰性高沸点多醚溶剂中进行。
4.权利要求3所述的方法，其中该惰性高沸点多醚溶剂是四甘醇二甲醚。
CN98802189A 1997-01-31 1998-01-15 制备卤代－4－苯氧基喹啉类化合物的改进方法 Expired - Lifetime CN1119331C (zh)

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