CN1036264C - 芳基乙内酰脲的制备方法 - Google Patents

Abstract

在浓无机酸中，在室温到150℃、有或无相转移试剂的条件下，通过尿囊酸烷基酯和芳基化合物反应制备5-芳基乙内酰脲的方法。

Description

芳基乙内酰脲的制备方法

芳基乙内酰脉是制备用于制药的对映体纯的芳基氨基酸的有用的中间产物。

芳基乙内酰脲的制备方法已公知很长时间了，因此，例如，根据E.K.Harvill et al.，J.Org.Chem.9，26(1944)，通过对-羟基苯甲醛与含氰化钾和碳酸铵及醇水溶液反应可制备5-(4-羟基苯基)乙内酰脲。但是，由于氰化物有毒，因而在工业上应尽量避免使用。

GB-A-2012756披露：用尿素与α-芳基-α-羟基乙酸反应可得到5-芳基乙内酰脲。在水溶液介质中、在碱金属氢氧化物存在下，将二羟乙酸与一种芳基化合物反应可制备α-芳基-α-羟基酸，但可形成不易分离的异构体混合物，所以该反应通常产率低。

GB-A-2053206披露：在热的酸性介质中，将尿囊素和一种芳基衍生物反应可制备5-芳基乙内酰脲。但是，必须为此反应先制备尿囊素。

根据GB-A-1572316，5-(4-羟基苯基)-乙内酰脲可在酸性水溶液中，从简单初始化合物制备，即从二羟乙酸、尿素和苯酚来制备。但是，现已发现由于其不易分离的异构体5-(2-羟基苯基)乙内酰脲导致反应产物相当不纯。

根据EP-A-0474112，二羟乙酸甲脂甲基半缩醛与尿素和一种芳基化合物在单釜中反应可制备高纯度的5-芳基乙内酰脲。

但是，二十或多于二十小时的较长的反应时间是工业方法所无法接受的。

现在已意外地发现，从简单无毒的起始化合物经过两步反应可得到高纯度的5-芳基乙内酰脲。在第一步反应中，一种二羟乙酸烷基酯烷基半缩醛与尿素反应得到尿囊酸烷基酯，将其分离出，并在第二步反应中与一种芳基化合物反应。在这两步反应中，反应时间相当短。

因而本发明涉及如下通式的5-芳基乙内酰脲的制备方法，

其中R₁、R₂、R₃相互独立、分别为氢、C_1-6的烷基或C_1-6烷氧基、羟基、卤素或被C_1-8酰基C_1-6烷基或苯基取代的氨基，其包括将如下通式尿囊酸烷基酯式中R₄为C_1-8烷基，与有如下通式的一种芳基化合物

式中，R₁、R₂和R₃同前述定义，在浓无机酸中，在室温至150℃的温度下，在有或无相转移试剂的条件下进行反应。

在通式I中，R₁、R₂、R₃相互独立，分别为氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或被在反应条件下呈惰性的基团取代了的氨基。烷基或烷氧基可为C_1-6(优选C_1-3)的基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或己基；卤素可为氟、氯或溴。被在反应条件下呈惰性的基团保护的氨基是被C_1-8酰基(优选乙酰基)、C_1-6烷基或苯基取代的氨基。优选R₁、R₂、R₃为相互独立的氢、羟基、烷氧基、卤素或取代氨基。特别优选R₁为氢和R₂、R₃为相互独立的氢、羟基、烷氧基或被烷基取代的氨基。

在通式II中，R₄为C_1-8烷基，该烷基是指直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、异戊基、己基或辛基，优选甲基、乙基、异丙基、丁基或己基。在烷基醇和无机酸的存在下可将二羟乙酸烷基酯烷基半缩醛与尿素反应制备式II化合物。例如，在无机酸和甲醇的存在下从二羟乙酸甲酯甲基半缩醛和尿素制备尿囊酸甲酯的方法被披露在US-PS5,196,545。该反应在数小时内大体完成。

在通式III中，R₁、R₂和R₃有如下通式I所述的定义。通式III的化合物特别优选为苯、苯酚、二羟基苯、苯甲醚、邻甲氧基苯酚、邻二甲氧基苯和三甲氧基苯。

为了进行本发明所定义的反应，首先将式II化合物和式III化合物引入无机酸。通常每mol式II化合物用1-6mol(优选1-3mol)的式III化合物。然而，在个别情况下用低于该摩尔量的式III化合物对反应有利。

矿物酸如盐酸、硫酸或它们的混合物可被用作反应中的无机酸。酸的用量决定于只在某些情况下微溶于这些酸的式III化合物的性质。为提高式III化合物在这些酸中的溶解度，在适当的情况下，使用相转移试剂，如液态的有机酸，如乙酸或丙酸，优选乙酸。

反应混合物在室温到150℃温度下搅拌，优选60-120℃，特别优选70-100℃。在适当的情况下，反应在加压下进行，常规使用压力高达0.3-2MPa。

5-芳基乙内酰脲(式I)由此制备出来。反应过程可借助于常规方法进行监测，例如，气相色谱或薄层色谱。该反应出人意料地在极短的时间内进行，有时仅进行2个小时。式II的尿囊酸烷酯与式III芳环上反应的位置决定于取代基R₁、R₂、R₃的性质和它们在式III芳环上的特有位置，众所周知，在芳环上取代基的性质影响着分子上电荷密度的分布并且在诱导效应和中介效应的强度作用下，芳环上的取代基的位置进一步影响另一位置，该位置的取代基是通过反应而被引入的。当芳环上取代基不是氢时，在芳环上反应中心的位置决定于不同取代基特有的诱导效应和中价效应的强度。现已发现：当式III的R₁为羟基、R₂和R₃为氢时，反应主要在对位进行。当反应中心位置不能预先确定的特有情况下，可以通过所制备的产品的特征性预实验就足够了。

在反应结束后，冷却反应混合物。5-芳基乙内酰脲可以结晶并通过常规方法进行分离。如，过滤或离心。现已意外发现：按本发明的制备的5-(4-羟基苯基)乙内酰脲可结晶成相对较大的晶体，因而极易且能迅速过滤。而通过现在已知的制备方法得到的5-(4-羟基苯基)乙内酰脲结晶颗粒细小以至于在固一液分离时遇到困难。

如果5-芳基乙内酰脲不能结晶，可借助适当有机溶剂提取出反应混合物。在中和和适当条件下蒸发浓缩后，可用此方法分离出5-芳基乙内酰脲。中和是指调整pH值，使5-芳基乙内酰脲形成但又未成盐。通常将pH调至3-9之间。适合的有机溶剂为：羧酸酯，如，乙酸乙酯或乙酸丁酯；醚，如，甲基叔丁基醚、二异丙基醚或四氢呋喃；酮，如丙酮或二异丁基酮；与水不混溶的醇或氯代烃，如二氯甲烷或三氯乙烯。优选羧酸酯、醚或酮；特别优选羧酸酯。

现已发现，按前述方法分离的5-(4-羟基苯基)乙内酰脲的纯度通常超过99％，因此该纯度对于使用是足够的。当有特殊要求时，5-(4-羟基苯基)乙内酰酰脲的纯度可在水中加热至回流温度而进一步得到提高。在其他情况下，可采用萃取、色谱方法或重结晶进行纯化。

在本发明优选的实施中，在浓盐酸或硫酸中，针对每mol通式II化合物(其中R₄为C_1-6烷基)，约2-3mol的式III化合物(其中R₁、R₂、R₃为相互独立的氢、羟基、烷氧基或被烷基取代的氨基)首先加到反应釜中，加热混合物到70-100℃，同时搅拌。反应结束后，将反应混合物冷却。如果产物是以结晶形式得到，将其过滤，然后将过滤后的产物在水中加热到回流温度，在适当条件下冷却并过滤。

如果产物不是以结晶形式得到，通过加氢氧化钠溶液将反应混合物的pH值调至3-9之间，蒸发浓缩，残留液用羧酸酯萃取，或在用氢氧化钠调pH值至3-9之间后，在反应混合物中加水，用有机的、与水不混溶的溶剂萃取该水溶液混合物。在适当条件下，干燥后，将有机溶剂蒸发除去，并用已知的方法(如重结晶法或色谱法)将残留液进一步纯化。

在本方法中，优选在硫酸存在的条件下在甲醇中，通过二羟乙酸甲酯甲基半缩醛和尿素反应来制备尿囊酸甲酯，本发明也涉及制备通式I5-芳基乙内酰脲，其是由二羟乙酸烷基酯烷基半缩醛和尿素起始第一步的反应按照US-Ps5,196,545所披露的方法进行，得到式II尿囊酸烷基酯，分离出式II，然后在浓无机酸中、室温-150℃温度下、有或无相转移试剂的存在下，将通式II的尿囊酸烷基酯与通式III的芳基化合物反应。

按照所述方法可在短时间内制备纯度高、产率高的5-芳基乙内酰脲，因而该方法代表了本领域的精华。

实例1

A)将240g二羟乙酸甲酯甲基半缩醛(2.0mol)、400g尿素(6.66mol)、240g甲醇和100g含8％甲醇浓硫酸的混合物加热至回流，在搅拌下持续5小时。反应后，将反应混合物冷却至室温，以无色沉淀分离出，过滤，用甲醇洗涤，在70℃真空干燥。

通过此反应得到尿囊酸甲酯334.1g，为理论产量的88％。

¹H NMR(DMSO)：δ＝3.63(S，3H，COOCH₃)，5.32(t，1H，J＝8Hz，CH)5.82(S，4H，NH₂).6.92(d，2H，J＝8Hz，NH)

B)将125.1g的尿囊酸甲酯(0.66mol)、187.5g的苯酚(1.99mol)和225mol 36％的浓盐酸在83℃加热4小时。15-20分钟后，沉淀开始从原澄清无色溶液中析出结晶。反应结束后，冷却反应混合物至15℃并再搅拌2小时，沉淀经过滤后，用热水洗涤，以湿润状态悬浮在375ml水中，悬浮液搅拌回流2小时，经冷却后，过滤并用水洗涤，在80℃真空干燥沉淀。

通过此反应可得到纯度为99.4％、mp为267℃的D，L-5-(4-羟基苯基)乙内酰脲79.7g，为理论产量的63％。

¹H NMR(DMSO)：δ＝5.06(S，1H，CH)，6.83(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)7.16(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，8.33(S，1H，NH)，9.6-10.6(S，br，NH)

异构体5-(2-羟基苯基)乙内酰脲的含量为0.2％。以投入的二羟乙酸甲酯甲基半缩醛量计算，反应步骤A)和B)的总产量为理论产量的55％。

可用高压液相色谱(HPLC)来测定所制备的化合物的异构体纯度：数据系统：Hewlett-Packard Chestation色谱柱：Phengl Bondapak 10um，Waters温度：室温流动相∶水-乙腈88∶12流速：0.6ml/分钟检测器：UV，254nm

在上述条件下，5-(4-羟基苯基)乙内酰脲和其异构体5-(2-羟基苯基)乙内酰脲的保留时间分别为9分钟和11分钟。

实例2

将23.8g的尿囊酸甲酯(125mmol)、50g苯(0.64mol)和50g浓硫酸的混合物在80℃加热2小时，反应结束后将反应混合物冷却至室温，用50％氢氧化钠溶液调至pH值至4，用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥蒸发。残留物在水中重结晶。

通过此反应，可得到m.p.为151℃的D，L-5-苯基乙内酰脲10.5g，为理论产量的47.7％。

¹H NMR(DMSO)：δ＝5.21(S，1H，CH)，7.35-7.50(m，5H，Ar)，8.46(S，1H，NH)，10.6-11.2(S，br，NH)

实例3

将83.4尿囊酸甲酯(0.44mol)、146.45g邻苯二酚(1.33mol)和250ml36％浓盐酸混合物在80℃加热2.5小时，并剧烈搅拌。反应结束后，将澄清溶液冷却，无结晶出现，加50％氢氧化钠溶液将反应溶液的pH值调至4.4，并蒸发，残留液在Soxhlet萃取器中用乙酸乙酯萃取完全，浓缩乙酸乙酯相，产物结晶。

通过此反应，可得到m.p.为231-233℃的D，L-5-(3，4-二羟基苯基)乙内酰脲61.8g，为理论产量的67％。

实例4

往23.8g尿囊酸甲酯(0.125mol)、36.4gN，N-二甲苯胺(0.3mol)和12.5g乙酸的混合物中在30分钟内加入50g浓硫酸，同时将反应混合物加热至90℃，反应混合物在90-95℃加热5小时，5小时后反应结束。将反应混合物冷却后，用90ml30％的氢氧化钠溶液调其pH至8，然后减压蒸去水和过量的N，N-二甲苯胺，在Soxhle萃取器中，先用乙酸乙酯后用甲基异丁基酮将残留液萃取完全。用柱色谱法(硅胶，氯仿∶甲醇＝49∶1)纯化从甲基异丁基酮萃取出的物质。经过在丙酮和己烷中浸煮产物并在甲基异丁基酮中重结晶，可得到m.p.为228-230℃呈红色晶体的D，L-5-(4-二甲基氨基苯基)乙内酰脲。

¹H NMR(DMSO)：δ＝2.92(S，6H，N-CH₃)，5.02(S，1H，CH)，16.76(d，2H，J＝8.5Hz，Ar)，7.15(d，2H，J＝8.5Hz，Ar)，8.28(s，1H，NH)，10.4-11.0(s，br，NH)

实例5

在23.8g尿囊酸甲酯(0.125mol)和50.0g1，2，3-三甲氧基苯(0.297mol)的混合物中，在剧烈搅拌下加入50g浓硫酸，同时将混合物加热至40℃。将混合物95-98℃加热5小时，冷却后用30％氢氧化钠将pH调至8。用己烷萃取过量的三甲氧基苯，减压蒸发水相，其残余物用丙酮萃取完全。硅胶过滤并用柱色谱法(硅胶，氯仿∶甲醇＝49∶1)纯化从丙酮萃取出的物质。经过在丙酮和己烷中浸煮产物并在甲基异丁基酮中重结晶，可得到m.p.为153.5-154.5℃呈无色晶体的D，L-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙内酰脲。

¹H NMR(DMSO)：δ＝3.79(S，3H，OCH₃)，3.82(S，3H，OCH₃)，3.84(s，J＝3Hz，OCH₃)，5.11(s，1H，CH)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz，Ar)，6.99(d，2H，J＝8.6Hz，Ar)，8.10(s，1H，NH)，10.4-11.0(s，br，NH)。

实例6

A)将22.2g二羟乙酸乙酯乙基半缩醛(0.15mol)、30.0g尿素(0.5mol)、90g乙醇和7.5g8％乙醇浓硫酸的混合物加热至回流4小时，反应结束后冷却至室温，分离出无色沉淀，过滤，用乙醇洗涤三遍，在70℃真空干燥，通过此反应，得到尿囊酸乙酯24.5g，为理论产量的80％。

¹H NMR(DMSO)：δ＝1.19(t，3H，J＝7Hz，COOCH₂CH₃)，4.10(q，2H，J＝7Hz，COOCH₂CH₃)，5.29(t，1H，J＝8Hz，CH)，5.85(s，4H，NH₂)，6.94(d，2H，J＝8Hz，NH)，

B)将23.0g的尿囊酸乙酯(0.11mol)、31.2g的苯酚(0.33mol)和37.5ml 36％的浓盐酸在84℃加热4小时。15-20分钟后，沉淀开始从原澄清无色溶液中析出结晶。反应结束后，在1小时内将反应混合物逐渐冷却至15℃并再搅拌2小时。过滤沉淀，用75ml60℃的水洗涤两遍，在63ml水中以湿润状态悬浮，回流状态下搅拌悬浮液2小时。冷却后过滤，用水洗涤后干燥，得到纯度99.3％、m.p.267℃的D，L-5-(4-羟基苯基)乙内酰脲13.6g，为理论产量的57％，其异构体5-(2-羟基苯基)乙内酰脲的含量低于0.1％。

基于二羟乙酸乙酯乙基半缩醛，反应步骤A)和B)的总产量为理论产量的46％。

实例7

A)将26.4g二羟乙酸丙酯丙基半缩醛(0.15mol)、30.0g尿素(0.5mol)、600g丙醇和7.5g8％丙醇浓硫酸的混合物加热至回流4小时，反应结束后冷却至室温，分离出无色沉淀，过滤，用甲醇洗涤，并在80℃真空干燥，通过此反应，得到尿囊酸丙酯结晶13.6g，为理论产量的42％。

¹H NMR(DMSO)：δ＝0.19(t，3H，J＝7.3Hz，CH₂CH₂-CH₃)，1.90(m，2H，CH₂-CH₂-CH₃)，4.02(t，2H，J＝6.4Hz，O-CH₂-CH₂-CH₃)，5.31(t，1H，J＝8Hz，CH)，5.81(s，4H，NH₂)，6.90(d，2H，J＝8Hz，NH)

B)在85-90℃，加热12.0g尿囊酸丙酯(0.06mol)、15.6g苯酚(0.17mol)和18.8ml 36％浓盐酸的混合物。5分钟后沉淀开始从原澄清无色溶液中析出结晶。4小时后反应结束。冷却反应混合物至15℃，再搅拌2小时。过滤沉淀，用75ml 60℃的水洗涤两遍，在32ml水中以湿润状态悬浮，搅拌回流悬浮液2小时。冷却后过滤，用水清洗，在70℃真空干燥沉淀。通过此反应，得到m.p.267℃，纯度超过97％的D，L-5-(4-羟基苯基)乙内酰脲5.1g，为理论产量的44％，异构体D，L-5-(2-羟基苯基)乙内酰脲的含量约为0.2％。

实例8

A)将30.6g二羟乙酸丁酯丁基半缩醛(0.15mol)、30.0g尿素(0.5mol)、300g正丁醇和7.5g8％丁醇浓硫酸的混合物加热4小时，反应结束后，将形成的悬浮液冷却至室温，分离出无色沉淀，过滤，用甲醇洗涤并在75℃真空干燥，通过此反应，可得到结晶尿囊酸丁酯23.1g，为理论产量的66％。

¹H NMR(DMSO)：δ＝0.89(t，3H，J＝7.3Hz，CH₂-CH₂CH₂-CH₃)，1.34(m，2H，CH₂-CH₂-CH₃)，1.54(m，2H，CH₂-CH₂-CH₂-CH₃)，4.05(t，2H，J＝6.4Hz，O-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃)

B)将25.5g尿囊酸丁酯(0.12mol)、31.2g苯酚(0.33mol)和37.5ml 36％浓盐酸在85-90℃加热。约45分钟后，沉淀开始从原澄清无色溶液中开始析出晶体。4小时后反应结束。将反应混合物冷却至15℃，过滤沉淀，用热水洗涤并在63ml水中以湿润状态悬浮。加热回流悬浮液2小时，将形成的悬浮液冷却到30℃，过滤，用冷水洗涤残留液，并在70℃真空干燥。通过此反应可得到纯度几乎达99％的D，L-5-(4-羟基苯基)乙内酰脲14.6g，为理论产量的53％。异构体5-(2-羟基苯基)乙内酰脲的含量约为0.2％。

Claims (7)

1.如下通式5-芳基乙内酰脲的制备方法

其中R₁、R₂、R₃为相互独立的氢、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基、羟基、卤素或被C_1-8酰基、C_1-6烷基或苯基取代的氨基，其包括如下通式尿囊酸烷基酯

其中R₄为C_1-8烷基，在浓无机酸中、在室温到150℃、有或无相转移试剂的条件下，与如下通式的芳基化合物反应，

其中，R₁、R₂、R₃如以上定义。

2.根据权利要求1所述方法，其中通过如下通式二羟乙酸烷基酯烷基半缩醛

其中R₄定义如权利要求1，与尿素在通式R₄OH中，其中R₄定义如上所述，在催化剂量的无机酸存在下反应，制备权利要求1中的式II尿囊酸烷基酯，分离式II化合物，并应用其于权利要求1的方法中。

3.根据权利要求1所述的方法，其中通式中II的R₄为C_1-6烷基。

4.根据权利要求1所述方法，其中无机酸为盐酸或硫酸。

5.根据权利要求1所述方法，其中在60-120℃，进行通式II化合物和通式III化合物的反应。

6.根据权利要求1所述方法，其中通式III的芳基化合物为被一个或多个羟基、C_1-6烷氧基或被C_1-6烷基取代的氨基取代的苯酚。

7.根据权利要求1所述方法，其中相转移试剂为乙酸。