CN1054984A - 制备7-氨基-3-甲氧基甲基头孢-3-烯-4羧酸的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备7-氨基-3-甲氧基甲基头孢-3-烯
-4-羧酸的方法。此化合物的制备是通过下式化合
物或其适当的盐与甲醇,甲磺酸和三氟甲磺酸的混合
物反应。
Description
对于制备口服头孢菌素,7-氨基-3-烷氧基甲基头孢-3-烯-4-羧酸是有价值的起始原料,其制备通过氨基的连续酰化,例如在EP-B-134,420和EP-A-329,008中所述。
至今已经公开的制备通式A化合物,其中R是烷基,的改进方法,由反应条件而区分,
这些反应条件大大限制了工业规模制备,如EP-A-262,744中叙述的一种方法,是通过用相应的醇和大大过量的无机路易斯酸催化剂反应,然后在离子交换柱上进行色谱分离得到通式A化合物。这种类型的方法不能在工业上实施并且影响生态效能。在EP-A-204,657中,用工业上难以处理的气化三氟化硼以及使用溶剂制备通式A的衍生物。用这种方法获得的衍生物通常须进一步纯化。
另一种方法,如在日本申请JP59/163,387中所述,使用强有机酸作催化剂,并且用氯化烃作加溶剂。重复所述方法得到所需产品,产率低(大约30%)纯度低(纯度大约30-40%)
现在我们惊奇地发现一种明显的改进方法,它可以高产率高纯度得到这些化合物。
因此,本发明涉及一种制备式1化合物的方法,
该方法包括用式Ⅱ的7-氨基头孢菌素酸(7-ACS)或其适当的盐与甲磺酸,三氟甲磺酸和甲醇的混合物反应,反应完成之后,将式Ⅰ产物从反应液中沉淀出来。
7-ACS或其盐可以粉末形式引入反应混合物中或者分批悬浮在所用甲醇中,然后再加到反应液中。将7-ACS或其盐加到甲磺酸/三氟甲磺酸溶液中,然后再加到甲醇中也是可能的。
甲磺酸的用量相对于所用7-ACS的量可以介于7-40当量之间,优选8-12当量,特别是10当量。三氟甲磺酸的用量相对于所用7-ACS的量可以大约为0.5-5当量,优选0.8-1.5当量,特别是1当量。所加甲醇组分的量相对于所用7-ACS的量大约为2-20当量,优选4-7当量,特别是5当量。
反应温度应当在-10℃至+40℃之间,优选+5℃至+15℃
反应时间取决于反应温度,大约5分钟到3小时,优选2至2.5小时。
7-ACS的合适的盐是那些稳定的,并且其酸部分具有确定的化学计量组成的盐。
特别合适的7-ACS盐是用芳香族的磺酸,例如用苯磺酸,优选用烷基苯磺酸,例如,用对-甲基-或对-乙基苯磺酸所形成的盐。如在German Auslegeschriftl、545,898中所述,7-ACS对-甲苯磺酸二水合物和其无水形式是特别合适的。
式Ⅰ化合物的分离是在加入冰-水后,通过加入一种碱到水解的反应混合物中,并调节pH值为大约2.5至3.5来完成。适当碱的例子如浓氨水,10-40%强氢氧化钾溶液,优选约40%强氢氧化钠溶液,然后用水,丙酮和乙醚洗涤沉淀产物,并用常规方法干燥。
根据本发明,该方法与已知方法区别在于它可以较好产率和较高纯度得到式Ⅰ化合物。并且产品中不再含有7-ACS,产品不需进一步纯化。
下列实施例是用来说明本发明,而不是将本发明限定于它。
实施例1
7-氨基-3-甲氧基甲基头孢-3-烯-4-羧酸
在10分钟内,在-10℃至+5℃下,将20ml甲醇滴加到132.5ml甲磺酸(2.0mol)和17.6ml三氟甲磺酸(0.2mol)中。然后12分钟内,温度保持在4至6℃,以同样方法将54.4g7-ACS(0.2mol)和20ml甲醇加到上面制备的混合物中。起始悬浮液逐渐转化为溶液。130分钟之后,将反应溶液倒入200ml冰水中。搅拌2.5小时后,用40%强氢氧化钠溶液调节pH值为2.5,同时冷却(10-20℃),并滤去沙状沉淀,用水洗5次,然后用丙酮洗并干燥。得到27.6g所需标题化合物,含量根据HPLC分析为90%。
1H NMR(270 MHz,DMSO-d6):δ=3.20(s,3H,OCH3),3.35-3.60(AB 体系,2H,-S-CH2-),4.15(s,2H,-CH2-O-),4.76(d,J=4Hz,1H,6-H),4.98(d,J=4Hz,1H,C-7)。
IR(KBr):1800cm-1(β-内酰胺羧基)
C H N S
C9H12N2O4S 计算值 44.25 4.95 11.47 13.13
(244.265) 实测值 44.0 5.0 11.4 13.5
实施例2
在10分钟内,在2-5℃下,将10ml甲醇和24g(0.054mol)无水7-ACS对-甲苯磺酸盐先后加到32.5ml(0.5mol)甲磺酸和4.4ml(0.05mol)三氟甲磺酸的溶液中。起始悬浮液很快转化为溶液,在2-5℃,将整个溶液搅拌130分钟之后,加入50ml冰水。在20℃搅拌2.5小时后,用大约40ml40%强氧氧化钠溶液调节pH值为2.5,同时在冰中冷却,分离出来的沉淀用抽吸滤出,然后用冰-水,丙酮和乙醚洗涤,干燥得到7.2g所需标题化合物,该化合物的物理及化学性质与实施例1一致,而且其含量根据HPLC分析至少为90%。
Claims (5)
1、一种制备式Ⅰ化合物的方法,
该方法包括用式Ⅱ化合物或其适当的盐
与甲醇、甲磺酸和三氟甲磺酸的混合物反应。
2、根据权利要求1的方法,其中用芳香族磺酸形成的盐作为适当的盐。
3、根据权利要求1至2的任一权利要求的方法,其中用式Ⅱ化合物的对一甲苯磺酸二水合物或其无水形式作为盐。
4、根据权利要求1至3中的任一权利要求的方法,其中该反应是在相对于7-ACS各成份之比为大约7至40当量甲磺酸,大约0.5至5当量三氟甲磺酸和大约2至20当量甲醇下进行的。
5、根据权利要求1至4中任一权利要求所获得的式Ⅰ化合物的用途,是用于通过酰化氨基以制备头孢菌素抗菌素。
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