PT96729A - Processo para a preparacao de acido 7-amino-3-metoximetil-cefa-3-eme-4-carboxilico - Google Patents

Description

Descrição referente à patente do invenção de Η0Ε0Ε8Ϊ alemã, industrial e comercial, com sede em B-6230 Franfcfurt am Main 80, República federal Alemã, (inventoresi Dr· friediielm Adam, Dr· Aaltcr Stírels-heimer, Dr* Solf HSrlein e Sr, 'Durgh.aid iJencke, residentes na República ‘federa. Alemã) , para »xD,IG0ES30 PARA A PH^PARA· 0¾} m, ACIDO T^ilIO-g^JRgQRIíIBgZL--ORgA-3-EMS«4-QA,cBOXlbiaQ » descrição

Os ácidos ?-&mino-3-alcoximetil-cefa--3-eme-4-earbox£licos são importantes produtos de partida para a preparação de cefalosporinas para administração oral* por aeilação subsequente do grupo aaino, como por exemplo as que são descritas nas especificações 3P-B-134 420 e EP-A-329 008.

0 processo de psrmuta, óú conhecido de bá muito tempo, para a preparação dos compostos d® fórmula geral A

(A) na qual A representa um radical alquilo, c&racteriao-se por condições de reacção que limite® consideravelmente uma. preparação à escala técnica* Assim, por exemplo, na Especificação EP-À-262 744 descreve-se um processo de acordo com o qual os compostos de fórmula A são obtidos por reacção do correspondeu· 1| — te álcool com um grande excesso de um catalisador de ácido de Lewis inorgânico e em seguida a eromatografia através de per-mutadores de iões. Um processo deste tipo não ê realizável de forma técnica e ecologicamente eficiente. Ila Especificação EP-A-2Q4-657 são preparados derivados de fórmula A mediante a utilização de trifluoreto de toro gasoso, que tecnicamente é difícil de manipular, e mediante a utilização de dissolventes. Os derivados assim obtidos tên em regra, que ser ainda purificados posteriormente.

Um outro processo descrito no Pedido de Patente Japonesa JP 59/163 3£? utiliza ácidos inorgânicos fortes como catalisadores e hidrocarbonetos clorados como auxilia res de dissolução. Io tratamento pós-reactlvo do processo des crito obtêm-se os produtos pretendidos com fraco rendimento (cerca de 30%) e reduzida, pureza (cerca de 30 a 40%).

Encontrou-se agora um processo nitidamente melhor que, surpreendentemente, conduz a estes compostos com um rendimento consideravelmente superior e cora maior pureza.

0 obòeoto da invenção é pois um processo para o preparação do composto de fórmula I

o qual ê caracterizado por se fazer reagir ácido T-amino-ce falosporânico (^-AOÍ*) de fórmula IX

-V V

ou ua aal apropriado do mesn10* 003 unia ais dura de ácido raeta-noseulidnico* ácido triíluoraet&noBsulfánioo e metanol* e depois do terão da reacção o psadzxto de fcrmula I é obtido por · precipitação a partir da solução reaotiva* Q ?-,r%3S ou o© seu© sois podea ou ser incorporados na aistura reactiva coso pds, ou postos rs suspensão numa parte do metanol utilizado e serem assim adiciona-dos â solução reactiva. também ê possível incorporar ο ^-Λ03 ou os seus sais nutta solução de ácido metanossulfánico/âeido trifluoraetsnossulfdnico e adicionas* ea seguida o metanol. Λ quantidade utilizada de ácido metanoseaj fSnico pode oscilar entre cerca de7-40 equivalentes* Ae areie· rlnoia entre 8 e 12 equivalentes o ospsaialaente ê de 10 equi-valentes» referido ao ^-ΛΟΙ utilizado. Λ quantidade do ácido trifluoraetanossulfónico podo vario? entre 0,5 e 5 equivalenb^ de preferência entre ú,tí e 1*5 e especialaante é de 1 equivalente* referia*. ao ?-A33# õ mmpomn^e metanol pede ser adicionado numa quantidade de 2 a 23 equivalentes* de preferência 4 a 7 e especialaente 5 equivalentes* de novo também referido ao 7- fíkCÍtaJ utilizado· λ teapesatuss da reaesêb deverá estar1 compreendida entre cerca de *10°0 e -t40°3, de preferencia entre +Λ « *15°0. 0 teapo de reaeção * consoante a temperatura da reacção, pode variar entre cerca de 5 minutos e 5 horas* de preferência de 2 a 2*5 horas. - 3 -

sa

Os sais apropriados do 7-A03 são os que estáveis e possuem com o seu componente ácido uma composição estequiomêtrica definida.

Oorao sais espeoialaente apropriados do 7-A08 interessam os sais com ácidos sulfônicos aromáticos, como por exemplo com ácido benzenossulfónico, de preferência com ácidos al c uilb enze no ssulfónicos como por exemplo com á-cido p-metil- ou p-etil-benzenossulfónico. Ê partieularmente apropriado o p-toluenossulfonato de 7-Δ03 diliidrato, que é descrito na Especificação ΡΔ-Δ3 1 545 890, assim como a sua forma anidra. 9 0 isolamento do composto de fórmula I ê realizado depois da adição de água gelada, por adição de uma base à mistura reactiva hidrolisada e ajustamento do valor amónia concentrada, potassa cáustica a 10-40^5, de preferência soda cáustica a 4Q>j. 0 produto precipitado é depois lavado, por exemplo com água, acetona e éter, e é seco de forma corrente. 0 processo da invenção caraeteriza-se, ao contrário dos métodos conhecidos, por produzir o composto de fórmula I com melhor rendimento e com maior pureza. 0 produto já não contém 7-403 e não necessita pois de ser purificado posteriormente·

Os exemplos que se seguem elucidam a presente invenção em pormenor, mas não a limitam aos mesmo3.

Exemplo de realização 1

Acido 7-aad.no-5~mecoxigietil-cefa-5~eme-4-oarboxilico A 132,5 ml de ácido metanossulfónico (2,0 mol) e 17,6 ml de ácido trifluormetanossulfónico (0,2

Λ A aol) adicionaram-se gota a gota a -10 0 até +5 0, no decurso - 4 - de Ij minutos, 20 ml de metanol* I/i seguida incorporou-se ao longo de 12 minutos una mistura pscviamente preparada, composta por 54,4 s de 7-Ã90 (0,2 nol) c 20 ml de metanol* de modo que a temperatura permaneeooce entre 4 e 9¾. À suspensão existente inicialmente paa^ou gradualaenfce para una solução. Paoaados 13p minutos a solução reacbiva foi vertida em 2Go ai de água gelada. Depois de 2,5 horas de agitação com soda cáustica a 4y4 e mediante arrefecimento (10 a 20¾) aáustou-se o pH ao valor 2, 5* filtrou-se para remover o sedimento tipo areia* lavou-se 5 vexes com água e em seguida com acetona e secou-se* Obtiveram-se 27,6 g do composto de título pretendido, com um teor dg 90$ de ecordo com HPL0. (21) .az, ^'J0-a6)s cf* 3.20 (S, 3&, 0-¾), 3.35-^.00(Sistema Λ3, :¾ -*3-OíIg-)» 4.15 (s* rá, -1 TI), 4*98 (d, d * 4 - Ks, 1H* ! C-7). ‘Lsctam-laj/oar-ilc ) 0 H l'Á *** 44-,25 4*95 11,47 13*13 44,0 5,0 11*4 13,5 IR (£Br) : 18a* cn (244,265) obtido

Exemplo de realização 2 A nua solução de 52,5 al (5*5 aol) de ácido metanossulfánlco e 4*4 ml (0*05 m.ol) de ácido brifluometa-norr^ulfdnico adicionaram-se, a 2- 5°0, 10 nl de metanol e em seguida 24 g (0,054 sol) de p-toluenoasulfáric o de *ν\0Ο anidro durante 10 minutos* A. suspensão inicial dissolveu-sa de 130 minutos de agitação, a 2-3°0* ©oa 30 ml de água gelada. Passadas 2,5 horas sob agitação a J3u°0 ajustou-βο o vaiar da pE a 2,5* mediante arrefecimento, cos cerca de 40 ml de soda cáustica a 40$. 0 sedimento precipitada foi removido por filtrarão e foi ainda lavado com água golada, acetona, e áfer die tflico* Depois de saeageo. obtivexvj-se tulo pretendido que, nas suas propriedades físicas e çuímie&s era idêntico ao preouto obtido de harmonia cos o exemplo de rd* lização 1, e tirida um teor de pelo menos $0^ de acordo com SPI0 í“!j «** mi- ω £ do composta de ti 3 -

Claims (2)

1. HBIYIHDIGAS0IS - 1£ - processo para a preparação cLq composto d© fórmula I

   caracterizado por se fazer reagir o composto de fórmula II (D

   ou um seu sal apropriado» com uma mistura de metanol* ácido metano-sulfonico e ácido trifiuormetanossulfórico»
2. - 2£ Processo de acordo cos a reivindicação 1* caracterizado por. se utilizar como sal apropriado um sal com um ácido sulfónico aromático* Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se utilizar como sal o p-toluenosulfç» i nato dibidrato do composto II ou a sua forma anidra* - 6 - - 4* - Processo de acordo com as reivindicações la?, caraeterizado por a reacção ser zsaliza&a com ama proporção dos componentes para 7-AGS de cerca de 7 a 40 equivalen-tes de ácido metanossulfónico, cerca de 0,5 a 5 equivalentes de ácido trifluormetanossulfónieo e cerca de 2 a 20 equivalentes de metanol. ! «. κη _ | J— — í [ | Processo para a preparação de um antibió tico de ceialosporina caracterizado por se acilar no grupo a-mino o composto de fórmula X, quando obtido segundo o processo de acordo com as reivindicações 1 a 4. k requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alemão apresentado em 15 de Fevereiro de 1990, sob o HS. p 40 04 370.3. Lisboa, 11 de Fevereiro de 1991

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