PT85914B - Processo para a preparacao de azetidinonas - Google Patents
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Description
Preparam-se de uma maneira geral 4-aciloxiazeti ) dinonas de fórmula geral h3o
CH
(D
OH—CH
I na qual
R^ e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de uma função álcool ou amida e
R^ representa um grupo alquilo Gl~G10 ou um grupo arilo, mediante oxidação da 4-acilazetidinona correspondente de fórmula geral
CH
X Η3σ
na qual R^, Rg e R^ têm o significado definido antes;
A reacçao referida antes é conhecida e encontra -se descrita, por exemplo, por S. Hanessian et al., J.A.C.S.'’ 107, Pg. 1438.
Os compostos resultantes dt fórmula geral I sao utilizáveis como compostos intermédios na preparação de compostos com propriedades anti-bacterianas, designados por compostos penémicos, como se descreve, por exemplo, na patente de invenção britânica n? 2 111 496-B.
A referida oxidação é realizada por meio de ) perácidos orgânicos, tais como, por exemplo, o ácido monoperftálico ou m-cloroperbenzóico.
Contudo, tais reagentes, ainda que apenas fracamente ácidos, devido à sua redução originam ácidos carboxílicos correspondentes, com características relativamente elevadas de constantes de acidez. Consequentemente, os perácidos orgânicos, como tais, não permitem obter resultados satisfatórios na oxidação de compostos que são particularmente instáveis sob condiçoes ácidas, tais como, por exemplo, 4-aci lazetidinonas de fórmula geral II, na qual R^ representa um átomo de hidrogénio
A função alcoólica necessita, por isso, de ser protegida com um grupo que possua uma boa estabilidade em meio ácido. Com esta finalidade, utiliza-se, geralmente, um grupo terc.-butil-dimetil-silílico (ver M. Shiozaky, N. Ishida,
H. Maruyama, T. Hirahoka, Tetrahedron 39, 2399, 19Ô3; H. Maruyama, M. Shiozaky, T. Hirahoka, ”Bull. Chem. Soc. Jpn 58, 3264, 1985; T. Chiba, T. Nakai, Chem. Lett” 651, 1985).
Contudo, devido aos elevados custos dos grupos sililicos referidos antes e do cloreto de tetrabutilamónio, que foi necessário utilizar para recuperar, posteriormente, a função alcoólica, a referida fase de protecção representa um grave inconveniente na preparaçao industrial dos comoostos com acção anti-bacteriana, que são obtidos a partir dos compostos intermédios de fórmula geral I.
peroximono-sulfato de potássio, também tem sido utilizado, por vezes, para a oxidação de cetonas com obtenção de éteres, mas este composto, que se utiliza geralmente em mistura com ácidos como o sulfato ácido de potássio ou mesmo o ácido súlfúrico, é, por esse motivo, escassamente eficaz relativamente ao substrato, que é instável sob condições ácidas.
Por consequência, constitui um objectivo da presente invenção fornecer um processo fácil e económico para a obtenção da oxidação de 4-acilazetidinonas, de fórmula geral II, para a preparação de 4-aciloxiazetidinonas de fórmula geral I, sendo esse processo capaz de ser aplicado a substratos com uma função alcoólica não protegida.
Um outro objectivo da presente invenção é pro-
porcionar um método isento de problemas de corrosão e segurança, que são geralmente detectados quando sao utilizadas soluções de perácidos orgânicos.
Verificou-se agora que este e outros objectivos, são conseguidos por meio de um processo para a preparação de 4-aciloxiazetidinonas de fórmula geral
C-- N (I) na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector d a função alcoólica,
R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector da função NH amídica,
que consiste na oxidação de 4-acilazetidinonas correspondentes de fórmula geral
CH
H
CR
- 5 /' * na qual
R-p Rg e Rj têm 0 significado definido antes, em um sistema de du.iS fases, que inclui:
a) uma fase orgânica que compreende uma 4-acilãzetidinona de fórmula geral II e um sal de onium dissolvido em um meio não miscível com a água; e
b) uma solução aquosa que inclui um sal de um metal alcalino ou um sal de um metal alcalino-terroso de um perácido orgânico ou inorgânico.
De acordo com a presente invenção as 4-acilazetidinonas ilustrativas de fórmula geral II que podem ser oxidadas, são aquelas em que R-^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo sililo (por exemplo, trimetilsililo) e também um grupo terc-butildimetilsililo, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo benzilo, eventualmente substituído, (por exemplo, para-metoxi-benzilico) ou um grupo fenilo, eventualmente substituído (por exemplo, para-metoxifenilo) e Rj repre senta um grupo fenilo ou alquilo (como, por exemplo, metilo).
Os compostos iniciais de acordo com a fórmula geral II, sao compostos conhecidos ou podem ser preparados por processos descritos na literatura, tais como as patentes de invenção e as publicações referidas antes.
Os compostos de fórmula geral I abrangem todas as formas ópticas (racémicas ou opticamente activas). As configurações preferidas sao as configurações 3R, 4S para a azetidinona e R para o átomo de carbono da cadeia que comporta o grupo hidroxi, deste modo, os compostos penémicos resultantes destes compostos de fórmula geral I possuem a configura-
-6-,ção esteroquímica final /5Rj6^(1R)/ que é uma configuração preferida.
Pode utilizar-se para a reacção, um sal de onium”, tal como um sal de amónio quaternário ou um sal de fosfónio, de acordo com a fórmula geral (B4, Bç, B6, Βγ) M+ Y~ (iii) na qual
M representa um átomo de hidrogénio ou de fósforo,
I Y~ representa um anião inorgânico estável como Cl” ou HSO4”, e
R^, R^, Rg e Ry, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo hidrocarbilo com 10 a 70 átomos de carbono.
Sais de “onium'’ ilustrativos, que podem ser utilizados com vantagem na presente reacção, incluem 0 dimetil-/dioctadecil (75$) * dihexadecil (25$lZ-cloreto de amónio (comercializado com a designação ARQUARD 2HT) e metiltri octil-cloreto de amónio (comercialmente, ALIQUAT 336).
Pode utilizar-se, como dissolvente não miscível com a água, o acetato de etilo ou o clorofórmio, como agente oxidante, pode utilizar-se na reacção, qualquer sal de metal alcalino ou sal de metal alcalino-terroso de qualquer perácido orgânico ou inorgânico.
Contudo, sob 0 ponto de vista da estabilidade e da grande disponibilidade no mercado a preços moderados, sao particularmente atraentes 0 peroximono-sulfato de potássio e 0 monoperóxido-ftalato ácido de magnésio hexahidratado, co- 7 ____ mercializado com a designação H-48. f ·
A reacçao realiza-se sob agitação vigorosa para misturar as duas fases a uma temperatura compreendida entre cerca de 5o e 60°C, de preferência entre 15° e 45°C. A concentração da 4-acilazetidinona de fórmula geral II na fase orgânica deve estar compreendida entre cerca de 2 e 25%, em peso.
A concentração na fase aquosa do peróxido deve estar compreendida, por outro lado, entre 2 e 15%, em peso, quantidades essas que correspondem a valores compreendidos entre cerca de 1 e 5 moles por mole de 4-acilazetidinona de fórmula geral II.
sal de onium” utiliza-se em quantidades compreendidas entre cerca de 0,01 e 0,1 mole por cada mole de 4-acilazetidinona de fórmula geral II. A acidez da solução pode ser também controlada mediante dissolução do peróxido não em água mas em uma solução tampão como, por exemplo, uma solução de fosfato de sódio a um oH de cerca de 7.
A duração da. reacção deve estar compreendida entre cerca de 5 e 48 horas, dependendo das condições adoptadas e, no fim deste período isola-se a 4-aciloxiazetidinona de fórmula geral I por meio de técnicas convencionais.
A presente invenção será melhor esclarecida por meio dos exemplos seguintes, que devem ser considerados meramente ilustrativos e não limitativos (os rendimentos são referidos a compostos obtidos ior meio de uma única mancha proveniente da cromatografia de camada utilizando camadas de gel de sílica Merck F254, com heotano/acetato de etilo a 1/9 como eluente e, como detector, luz UV a 254 nm).
Exemplo 1
Colocou-se em um balão de duas tubuladuras de ml, equipado com um termómetro, um condensador de refluxo e um agitador magnético, 440 mg de (3S, 4S)-4-benzoíl-3-/(lS)-hidroxietil/-2-azetidinona (2 mmoles), 3,5 ml de acetato de etilo, 50 mg de dimetil-/dioctadecil (75$) + dihexadecil (25$)/-cloreto de amónio (cerca de 0,1 mmole), 14 ml de tampao de fosfato de sódio a um pH de 6,6 e 1,47 g de CAROAT uma mistura contendo 41,5$ de peroximono-sulfato de potássio (4 mmoles) e, igualmente, sulfato de hidrogénio e potássio e sulfato de potássio.
Aqueceu-se a mistura, sob agitação rigorosa, à temperatura de 40°C e manteve-se a esta temperatura durante 9 horas. Decorrido este período, separaram-se as duas fases e lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e salmoura; secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Obtiveram-se 310 mg de um composto sólido amarelado que, depois de lavado com pentano, forneceu 273 mg de (3R, 4S)-4-benziloxi-3-/(lR)-hidroxietil/-2-azetidinona, (rendimento 58$) P.F. 149 - 151°C /cristais a partir de acet to de etilo/pentano/;
+ 101° /*c = 1, metanol/; ^-RioN (CDC13, 300 <Ήζ);
& = 1,38 (3H, d); 3,11 (1H, br); 3,39 (1H, dd, J = 1,1 e
6,5 Hz); 4,28 (1H, m); 6,11 (1H, d, J = 1,1 Hz); 7,17 (1H, br); 7,47, 7,62 e 8,05 (5H, ramm); E.M. (C.I. isobutano); m/e s 235 (M+).
- 9 L .Z
Exemplo 2 / ’
Repetiu-se a técnica descrita no exemplo 1, mas susbstituindo o CAROAT® por 1,98 g de monoperoxiftalato ácido de magnésio hexahidratado (H-48; 4 mmoles), utilizando 20 ml de tampão de fosfato de sódio a pH 6,6 e prolongando a reacção durante 10 horas.
Obtiveram-se 264 mg de (3R, 4S)-4-benziloxi-3-/(lR)-hidroxietil/-2-azetidinona (rendimento 56$).
Exemplo 3 (comparativo)
Em um balão de 50 ml com duas tubuladuras, equipado com um termómetro, um condensador de refluxo e um agitador magnético, colocaram-se 440 mg de (3S, 4s)-4-benzoíl-3-/XlR)-hidroxietil_7-2-azetidinona (2 mmoles), 10 ml de clorofórmio e 1,53 g de ácido meta-cloro-perbenzóico a 90$ (8 mmoles) e agitou-se a solução resultante, durante 6 horas, à temperatura ambiente. Decorrido este período, lavou-se a solução com soluções aquosas saturadas de metabissulfito de sódio, carbonato de hidrogénio e sódio e cloreto de sódio, secou-se com cloreto de cálcio anidro, filtrou-se e evaporou-se.
Obtiveram-se deste modo 180 mg de (3R, 43)-4-benzoíloxi-3-/(lR)-hidroxietil7-2-azetidinona (rendimento 38$).
Claims (10)
1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral ?R1 na qual
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do grupo alcoólico;
Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector do grupo NH amídico;
e R^ representa um grupo alquilo C^-Ο^θ ou um grupo arilo, caracterizado pelo facto de se oxidar, em um sistema de duas fases, um composto de fórmula geral
R^, Rg e Rg têm o significado definido antes,e de o sistema de duas fases consistir:
a) em uma fase orgânica que inclui um composto de fórmula geral II e um sal de onium dissolvido em um dissolvente não miscível com a água; e
-11b) em uma solução aquosa que inclui um sal de um metal alcalino ou um sal de um metal alcalino-terroso de um perácido orgânico ou de um perácido inorgânico.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um derivado silflico, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo benzilo ou fenilo, eventualmente substituído, e representa um grupo alquilo ou fenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar um sal de amónio quaternário ou um sal de fosfónio de fórmula geral (r4,r5,r6,r7)m+ Y III na qual
M representa um átomo de azoto ou de fósforo;
Y- representa um anião inorgânico estável; e
R4,Rç.,Rg e Ry, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo hidrocarbilo com um total de 10 a 70 átoiros de carbono, como sal de onium.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se utilizar, como sal de onium, o cloreto de dimetil-[dioctadecil (75%) +dihexadecil (25%)]-amónio ou o cloreto de metiltrioctilamónio.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar acetato de etilo ou clorofórmio, como dissolvente não miscível com a água.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar o peroxi-monossulfato de potássio ou o monoperoxiftalato ácido de magnésio hexahidratado, como sal de um metal alcalino ou sal de um metal alcalino-terroso do perácido.
7. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de se realizar a reacção a uma temperatura compreendida entre 5° e 60°C e durante um intervalo de tempo compreendido entre 5 e 48 horas.
8. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de se utilizar uma concentração do composto de fórmula geral II na fase orgânica compreendida entre 2 e 25% em peso, uma concentração do composto peroxi compreendida entre 2 e 15% em peso na fase aquosa, correspondendo a sua quantidade a cerca de um 1 a 5 moles por mole do composto de fórmula geral II, e de se utilizar uma quantidade de sal de onium compreendida entre cerca de 0,01 e 0,1 moles por mole do composto de fórmula geral II.
9. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo facto de se controlar o pH da fase aquosa por meio de um agente tampão.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de se utilizar uma solução de fosfato de sódio com um pH igual a cerca de 7, como agente tampão.
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