JPS63112559A - アゼチジノンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 式（Ｉ） Ｏ　　　　　　Ｒ。

（式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子または、アルコール
−およびアミド性官能基を保護する基を示し、鳥はｃ，
　　ＣＩＯアルキル基またはアリル基を示す） で表わされる４−アシルオキシアゼチジノン類は、一般
には、 式（Ｉｔ） Ｏ　　　　Ｒ。

（式中Ｒ１、Ｒ，およびＲ３は上記と同じ意味を有する
） で表わされる、対応する４−アシルアゼチジノンの酸化
によって製造される。上記の反応はたとえばｉＳ、ハネ
シフ　ン（Ｓ、　Ｈａｎｅｓｓｉａｎ　）等のＪ、　Ａ
、　Ｃ，８，１０７巻１４３８ペーゾに記載のように、
公知である。

生成した構造式（１）の化合物は、たとえば英国特許第
２、“１１，４９６−Ｂ号に記載されているように、ベ
ネムと呼ばれる抗菌化合物の製造のために有用な中間体
である。

上記酸化は、たとえばモノペルフタール酸或いはｍ−ク
ロロ−過安息香酸のような有機過酸によって行われる。

しかしこのような試薬は、それ自体は弱酸に過ぎないと
はいえ、それが還元される結果として、特徴的な比較的
高い酸性度常数をもつ、対応するカルボン酸を生成する
。したがってこのような有機過酸は、酸性条件下で特に
不安定な化合物、たとえばＲＩが水素原子である４−ア
シルアゼチジノン（Ｊｌ）の酸化においては満足すべき
結果を与えない。そこでアルコール官能基を、酸性環境
下で良い安定性分もつ基によって保護する必要がある。

この目的のために普通は、第三級−ブチルジメチルシリ
ル基が用゛いられる（参照：Ｍ、シオザキ、Ｎ、イシダ
、Ｈ，マルヤマ、Ｔ、ヒラ才力；テトラヘドロン１９８
３．３９巻、２３９９ベーゾ；Ｈ，マルヤマ２Ｍ、シオ
ザキ、Ｔ、ヒラオカ；プリテンΦオプーザ・ケミカルー
ンサエテイー・オプ−ｙ　ヤ／Ｑ　ン（Ｂｕｌｌ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊ、ｐｎ、　）１９８５．５８巻
、３２６４−（−ゾ；Ｔ、チバ。

Ｔ、ナカイ、ケミストリー・レターズ（Ｃｈｅｍ。

Ｌｅｔｔ、）１９８５．６５１）ｏ　　しかしｚから上
記ノシリル基、および後でアルコール官能基を回復する
ために用いなければならない塩化テトラブチルアンモニ
ウムが高価なために、上記の保護段階は、構造式（Ｉ）
の中間体から得られる抗菌化合物の工業的製造において
は著しい欠点をもたらす。

ペルオキシモノ硫酸カリウムも時々、ケトンをエーテル
に酸化するために用いられた。

しかしこの化合物は一般に胚０４のような酸との（また
は硫酸とさえ）混合物として用いられるから、酸性条件
下で不安定な基質にはほとんど役に立たない。

したがって本発明の目的は、４−アシルアゼチジノン（
ＩＩ）を４−アシルオキシアゼチジノン（Ｉ）に酸化す
るための簡単な、安価な方法であって、非保護アルコー
ル官能基をもつ基質に適用できる方法を提供することで
ある。

もう一つの目的は、有機過酸溶液を用いるときに一般に
直面するような腐食および安全性の問題をもたない方法
を提供することである。

これらの、およびその他の目的は、 式ＣＩ） ＯＲ。

（式中Ｒ１は水素原子、またはアルコール官能基を保護
する基をあられし、Ｒ２は水素原子またはアミド性■基
を保護する基をあられし、Ｒ３はｃｌｃｔｏアルキルま
たはアリル基を示す）で表わされる４−アシルオキシア
ゼチジノンを、 式（ＩＩ） Ｒ１０ （式中、Ｒ１ｖ　Ｒ２およびＲ３は前記の意味を有する
） で表わされる対応する４−アシルアゼチジノンを、以下
の（ａ）および（ｂ）から成る二相系における酸化によ
って製造するという方法によって達せられる： （ａ）　４−アシルアゼチジノン（ＩＩ）および１オニ
ウム”塩を水と混和しない溶媒に溶解して含む有機相、 （ｂ）有機−または無機−過酸のアルカリ金属−または
アルカリ土類金属塩を含む水溶液。

本発明によって酸化され得る代表的な４−アシルアゼチ
ジノン類（Ｊｌ）は、Ｒ１が水素原子またはシリル基（
たとえばトリメチルシリルおよびｔｅｒ−プチルゾメチ
ルシリル基）をあられし、鳥は水素原子、未置換−また
は置換ベンシル基（たとえばｐ−メトキシベンシル）ま
たは未置換、または置換フェニル基（たとえばｐ−メト
キシフェニル）をあられし、Ｒ３はフェニルまたはアル
キル基（たとえばメチル）をあられすものである。

式（ＩＩ）によってあられされる原料は、既知の化合物
であるかまたは前記の論文および特許のような文献に記
載される方法を用いて製造することができるものである
。

一般式（Ｉ）はすべての光学的を（ラセミ型、または光
学的活性型）を含む。好ましい配置は、アゼチジノンで
は３Ｒ，４Ｓ、ヒドロキシル基をもつ鎖中の炭素原子で
はＲであシ、そこで構造式（１）の化合物から生成する
ペネム化合物は、好ましい最終的立体化学〔５Ｒ９６Ｓ
、（ｘｇ））を有する。

反応においては、構造式（ホ）を有する第四級アンモニ
ウム塩またはホスホニウム塩が“オニウム”塩として用
いられる。

（Ｒ４、Ｒｓ　、　Ｒｓ　、烏）　Ｍ”　Ｙ−（Ｉ［Ｉ
）（式中、Ｍは窒素原子または燐原子を示し、Ｙ−はＣ
１−または邸０４−のような無機安定アニオンを示し、
Ｒ４−Ｒ５，Ｒ８，Ｒ７は同一もしくは異なってもよく
、炭素の総数が約１０〜７０の間にある炭化水素基を示
す） 反応に好都合に用いられる代表的な”オニウムｎ塩は、
ジメチル〔ジオクタデシル（７５％）＋ジヘキサデシル
（２５％）〕アンモニウムクロライド（ＡＲＱＵＡＤ　
２　ＨＴとして市販されている）およびメチルトリオク
チルアンモニウムクロライド（ＡＬＩＱＵＡＴ　３３６
として市販されている）である。

溶媒としては、酢酸エチルまたはクロロボルムのような
、水と混和しない溶媒が用いられる。酸化剤としては、
有機−または無機過酸のアルカリ金属塩またはアルカリ
土類金属塩のいずれでも反応に用いることができる。

しかしながら安定性および、適当な値段で。

市場で入手し易いという観点からは、ペルオキシモノ硫
酸カリウムおよびモノペルオキシフタール酸水素マグネ
シウム・６水別物（Ｈ−４８として市販）が特にすぐれ
ている。

反応は、二相混合物を約５〜６０℃の闇の温度で、よシ
好ましくは１５〜４５℃の間の温度で烈しく攪拌するこ
とにより行わせる。

有機相中の４−アシルアゼチジノン（勇の濃度は、２〜
２５重量％の範囲とすることができる。他方水相中のペ
ルオキシ化合物の濃度は、約２〜１５重量％の範囲内で
、その量は４−アシルアゼチジノン（■）１モルあたり
約１〜５モルの範囲内である。”オニウム”塩は、４−
アシルアゼチジノン（勇１モルに対し、約０．０１〜０
、“モルの範囲で用いられる。溶液の酸性度は、ペルオ
キシ化合物を水にでなく緩衝溶液たとえばｐＨが７に近
い燐酸す）　ＩＪウム溶液に溶解することによってコン
トロールすることができる。反応持続時間は、選択した
条件によるが、約５〜４８時間の範囲内にあシ、この期
間の終シに４−アシルオキシアゼチジノン（すは一般的
方法によって分離される。

不発明は、単に例示であって制限的ではない次の実施例
によってさらに詳しく説明される（収率は、シリカゲル
層、メルクＦ−２５４を用いる薄層クロマトグラフィー
によシ単一のス？ットを与える生成物を測定して算出す
る。溶出液としては酢酸エテル−ヘプタン９／１；検出
は２５４ｎｍのＷ光を照射して行う）。

実施例１ 温度計、還流冷却器および磁気式攪拌機を具備せる５０
Ｉ＋！７！二頚フラスコに、４４０　Ｉ＋９の（３８，
４８）−４−ベンゾイル−３−１：　（ＩＲ）−ヒドロ
キシエチル〕−アゼチゾ７−２−オン（２ｍｍｏｌｅｓ
　）、３．５−酢酸エチル、５０叩ゾメチル〔ジオクタ
デシル（７５％）＋ジヘキサデシル（２５％）〕アンモ
ニウムクロライド（約Ｑ、ｌ　ｍｍｏｌｅｓ　）、１４
−燐酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６，６）および１．４７
　ＦＣＡＲＯＡＴ　、ペルオキシ−硫酸カリウム４１．
５％　（４ｍｍｏｌｅｓ　）並びにＫＨＳＯ，およびに
２Ｓｏ４　を含む混合物を入れる。この混合物を烈しく
攪拌しながら４０℃に加熱し、この温度に９時間保つ。

この時間後、２層を分離し有機ノーを飽和重炭酸塩溶液
および塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾かし、濾
過し蒸発させる。

黄色がかった固体３１０　ｍｙが得られ、これをペンタ
ンで洗えば、２７３　Ｑの（３Ｒ，４Ｓ）−４−ベンゾ
イルオキシ−３−（（ＩＲ）−ヒドロキシエチル〕−ア
ゼチゾン−２−オンが得られる（収率：５８％）　、ｍ
、　ｐ、　：　１４９−１５１℃〔酢酸エチル／ペンタ
ンから結晶〕；〔αＥＤ　＝　＋　１０１°〔Ｃ＝１．
メタノール〕；ＩＨ−旙侃（ＣＩＸ：：１．　、３００
■ｔ）；δ＝１．３８（３Ｈ。

ｄ）　；３、“１　（１）Ｉ、ｂｒ）　；３．３９　（
Ｉｆ（、ｄｄ。

Ｊ　＝　１、“および６．５Ｈｚ）；４２８（ＩＨ，ｍ
）；６、“１　（ＩＩ（、ｄ　、　Ｊ＝＝１、“Ｈｚ）
　；７、“７　（ＩＨ。

ｂｒ）；７．４７，７．６２および８．０５　（５Ｈ，
ｍｍｍ）；Ｍ、Ｓ、　（Ｃ，１，イ：／ブタ＝ｙ）：ｍ
／ｅ＝２３５（Ｍ　　）。

実施例２ ＣＡＲＯＡＴ”の代りに１．９８　Ｆモノペルオキシフ
タール酸水素マグネシウム６水加物（Ｈ−４８；　４　
ｍｍｏｌｅｓ　）を、また、２〇−燐酸ナトリウム緩衝
液（ｐＨ６，６）を用い、反応時間を１０時間に延ばす
以外は実施例１と同様にした。この方法で（３Ｒ，４Ｓ
）−４−ベンゾイルオキシ−３−（（ＩＲ）−ヒドロキ
シエチル〕−アゼテゾン−２−オン２６４　Ｑが得られ
る（収率：５６％）。

実施例３（比較） 温度計、還流冷却器および磁気式攪拌機を具備せる５０
−二頭フラスコに、４４０１４９（３Ｓ、４Ｓ）−４−
ベンゾイル−３−１１Ｒ）−ヒドロキシエチル〕アゼテ
ゾン−２−オン（２ｍｍｏｌｅｓ　）、Ｉ　Ｑ−クロロ
ホルム、および１．５３Ｐ９０％ｍ−塩化過安息香酸（
８ｍｍｏｌｅｓ　）を入れ、生成した溶液を室温で６０
時間攪拌する。この時間抜溶液を、メタ亜硫酸水素ナト
リウム、炭酸水素ナトリウムおよび塩化す）　ＩＪクム
の飽和水溶液で洗い、無水塩化カルシウム上で乾かし濾
過し蒸発させる。この方法で純粋な（３Ｒ，４Ｓ）−４
−ベンゾイルオキシ−３−（（ＩＲ）−ヒドロキシエチ
ル〕−アゼチゾン−２−オン１８０■が得られる（収率
；３８％）。

以上 １１Ｒ願人　　ファームイタリア　ヵルロエルバ　ニス
、ピー、ニー。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１が水素原子、またはアルコール官能基を
   保護する基を示し、Ｒ＿２は水素原子、またはアミド性
   ＮＨ基を保護する基を示し、Ｒ＿３はＣ＿１−Ｃ＿１＿
   ０アルキル−またはアリル基をあらわす）で表わされる
   化合物の製法であつて、 構造式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここでＲ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３が上記の意味を有する
   ）で表わされる化合物を （ａ）構造式（II）の化合物と“オニウム”塩を、水と
   混和しない溶媒に溶解して含む有機相と （ｂ）有機−または無機過酸のアルカリ−またはアルカ
   リ土類金属塩を含む水溶液 とから成る二相系で酸化することを特徴とする製法。 ２、Ｒ＿１が水素原子またはシリル誘導体を示し、Ｒ＿
   ２が水素原子または置換−または未置換ベンジル−また
   はフェニル基を示し、Ｒ＿３はアルキル−またはフェニ
   ル基を示すことを特徴とする請求の範囲第１項記載の製
   法。 ３、“オニウム”塩が、構造式（III） （Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７）Ｍ＾＋Ｙ＾−（I
   II） （式中、Ｍは窒素または燐原子、Ｙ＾−は安定な無機ア
   ニオンで、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７は同一もし
   くは異なつて、炭素原子の総数が１０〜７０の間である
   ヒドロカルビル基を示す） で表わされる第四級アンモニウム又はホスホニウム塩で
   あることを特徴とする特許請求の範囲第１または第２項
   記載の製法。 ４、“オニウム”塩が、ジメチル〔ジオクタデシル（７
   ５％）＋ジヘキサデシル（２５％）〕アンモニウムクロ
   ライドまたはメチルトリオクチルアンモニウムクロライ
   ドであることを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の
   製法。 ５、水と混和しない溶媒が酢酸エチル、またはクロロホ
   ルムであることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
   の製法。 ６、過酸のアルカリ、またはアルカリ土類金属塩がペル
   オキシ−硫酸カリウムまたはモノペルオキシフタール酸
   水素マグネシウム６水加物であることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項記載の製法。 ７、反応が５〜６０℃の間の温度で、約５および４８時
   間の範囲の時間行われることを特徴とする上記特許請求
   の範囲のいずれかの項に記載の製法。 ８、有機相中の構造式（II）の化合物の濃度が約２〜２
   ５重量％の範囲で、水相中のペルオキシ化合物の濃度が
   ２〜１５％の範囲で、その量は化合物（II）１モルあた
   り約１〜５モルの間にあり、“オニウム”塩の量は化合
   物（II）１モルあたり約０．０１〜０．１モルの範囲に
   あることを特徴とする上記特許請求の範囲のいずれかの
   項に記載の製法。 ９、水相のｐＨが緩衝液によつてコントロールされるこ
   とを特徴とする上記特許請求の範囲のいずれかの項に記
   載の製法。 １０、使用する緩衝溶液が、７に近いｐＨをもつ燐酸ナ
   トリウム溶液であることを特徴とする特許請求の範囲第
   ９項記載の製法。