DK167571B1 - Fremgangsmaade til fremstilling af 4-acyloxyazetidinoner - Google Patents

Description

2 ovennævnte silylgruppe og tetrabutyl-ammoniumchlorid, der skal benyttes for senere at genoprette al ko-hol funktionen, betyder dette beskyttelsestrin imidlertid en alvorlig ulempe ved den industrielle fremstilling af de anti bakterielle midler, der kan opnås ud fra mellemproduktet med 5 formel (I).

Kaliumperoxymonosulfat har ligeledes til tider været anvendt ved oxidering af ketoner til ethere, men denne forbindelse, der sædvanligvis anvendes i blanding med syrer såsom KHSO^ eller endog svovlsyre, kunne derfor næppe forventes at være effektiv over for substrater, som er 10 ustabile under sure betingelser.

Fra eksempel 7c i EP 181831 A2 er det kendt at foretage oxideringen under anvendelse af magnesiummonoperphthalat-hexahydrat (MMPP) i homogen fase.

Den foreliggende fremgangsmåde adskiller sig herfra ved, at oxide-15 ringen sker i et to-fase-system indeholdende vand og et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel i nærvær af et "onium"-salt. Dette medfører en uventet stor samlet produktivitet, bl.a. fordi MMPP's gode vand-opløselighed (til forskel fra ringe opløselighed i organiske opløsningsmidler) muliggør en væsentlig formindskelse af den nødvendige mængde 20 organisk opløsningsmiddel, og fordi j3-lactamforbindelserne i to-fase-systemet ikke - som ved et-fase-systemet - udsættes for sure eller ‘ nucleofile reagenser.

Formålet med den foreliggende opfindelse er derfor at tilvejebringe en let og billig fremgangsmåde til oxidering af 4-acylazetidi noner (II) 25 til 4-acyloxyazetidinoner (I), hvilken fremgangsmåde kan anvendes til forbindelser med en ikke-beskyttet al kohol funkti on.

Endvidere tilvejebringer opfindelsen en fremgangsmåde, der er fri for de korrosions- og sikkerhedsproblemer, som man i almindelighed støder på ved anvendelse af organiske persyreopløsninger.

30 Det har nu overraskende vist sig, at disse og andre formål opnås ved en fremgangsmåde til fremstilling af 4-acyloxyazetidinoner med for- ”el (I) Ml

I II

CH\ /0CR1 35 H C1 XH—GH7

^ I I

o «2 (I) 3 hvori Rj betegner et hydrogenatom eller en gruppe, der beskytter alkoholfunktionen, R2 betegner et hydrogenatom eller en gruppe, der beskytter den amidiske NH-gruppe, og Rg betegner en C^-C^q alkyl- eller en arylgruppe, ved oxidering af de tilsvarende 4-acylazetidinoner med 5 formel (II) OR 0 1 1 11 /CH\ /CR3 H.C XCHt-tCH ύ

3 L I

.6—N

\ (II) hvori Rp Rg og R^ har de ovenfor anførte betydninger, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at oxideringen sker i et to-fasesystem, 15 der omfatter: a) en organisk fase indeholdende 4-acylazetidinonen med formel (II) og et "onium"salt opløst i et med vand ikke-blandbart medium, og b) en vandig opløsning indeholdende et alkali- eller jordal kalimetalsalt af en organisk eller uorganisk persyre.

20 Repræsentative 4-acylazetidinoner (II), der kan oxideres i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse, er sådanne, hvori Rj betegner et hydrogenatom eller en silylgruppe (f.eks. trimethylsilyl og ligeledes en ter-butyldimethylsilylgruppe), R? betegner et hydrogenatom, en ikke-substitueret eller substitueret benzylgruppe (f. eks. p-methoxy-25 benzyl) eller en ikke-substitueret eller substitueret phenyl gruppe (f. eks. p-methoxyphenyl), og R3 betegner en phenyl- eller al kylgruppe (f.eks. methyl).

Råmaterialerne ifølge formel (II) er kendte forbindelser eller kan fremstilles under anvendelse af metoder beskrevet i litteraturen, såsom 30 de ovenfor nævnte patentskrifter.

Den almene formel (I) omfatter alle optiske former (racemiske eller optisk aktive). Den foretrukne konfiguration er 3R,4$ for azetidinon, og R for carbonatomet i kæden, der bærer hydroxygruppen, således at de fra forbindelser med formel (I) resulterende penemforbindel ser har den ende-35 lige foretrukne stereokemi [5R,6S,(1R)].

Ved omsætningen kan som "onium"salt anvendes et kvaternært ammonium- eller phosphoniumsalt i overensstemmelse med forbindelsen med 4 formel (III): (R4, Rg, Rg, Ry)M+ r (III) 5 hvori M betegner et nitrogen- eller phosphoratom, Y" betegner en uorganisk stabil anion såsom Cl" eller HSO"^, og R^, Rg, Rg og R^, som kan være ens eller forskellige, betegner carbonhydridgrupper med et totalt indhold af carbonatomer mellem ca. 10 og 70.

Repræsentative eksempler på "onium"salte, der med fordel kan anven-10 des ved omsætningen, er dimethyl [dioctadecyl (75%) + dihexadecyl (25%) ]ammoniumchlorid (markedsført som ARQUAD 2HT) og methyltrioctylammonium-chlorid (markedsført som ALIQUAT 336).

Som opløsningsmiddel kan et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel anvendes, såsom ethylacetat eller chloroform. Som oxidenngsmiddel 15 kan ved omsætningen anvendes alkali- eller jordal kali metal saltene af alle organiske eller uorganiske persyrer.

På grund af deres stabilitet og lette tilgængelighed på markedet til moderate priser er kaliumperoxymonosulfat og surt magnesiummonopero-xyphthalat,hexahydrat, markedsført som H-48, dog særlig attraktive.

20 Omsætningen udføres ved kraftig omrøring af to-fase-blandingen ved temperaturer mellem 5 og 60eC, fortrinsvis mellem 15 og 45°C. Koncentrationen af 4-acylazetidinon (II) i den organiske fase kan variere mellem ca. 2 og 25 vægt%. Koncentrationen af peroxyforbindel sen i den vandige fase kan derimod variere mellem 2 og 15 vægt%, idet mængden deraf ligger 25 i området mellem 1 og 5 mol pr. mol af 4-acylazetidinon (II). "Onium"-saltet anvendes i mængder varierende mellem 0,01 og 0,1 mol pr. mol af 4-acylazetidinon (II). Opløsningens surhed kan yderligere kontrolleres ved ikke at opløse peroxyforbindel sen i vand, men i en pufferopløsning såsom f.eks. natriumphosphatopløsning med en pH-værdi nær ved 7. Omsæt-30 ningens varighed kan ligge mellem ca. 5 og 48 timer i afhængighed af de valgte betingelser, og ved udløbet af dette tidsrum isoleres 4-acyloxy-azetidinon (I) i overensstemmelse med konventionelle teknikker.

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af følgende eksempler (udbytter refererer til produkter, der giver en enkelt plet ved tyndtlagschro-35 matografi under anvendelse af silicagel "Merck F-254" og som eluerings-middel ethylacetat/heptan 9/1, detektion ved bestråling med UV lys ved 254 nm).

Claims (10)

6

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-acyloxyazetidinoner med formel (I) 5 o*i fi CHX /OCR3 H3C *ίΗ ^ O R2 O) 10 hvori Rj betegner et hydrogenatom eller en gruppe, der beskytter alkohol- funktionen, R2 betegner et hydrogenatom eller en gruppe, der beskytter den amidiske NH-gruppe, og R3 betegner en Cj-C10 al kyl- eller arylgruppe, ved oxidering af 4-acylazetidinoner med formel (II) 15 |R1 \\ /CH\ /CR3 !H3C

20. R2 (II) hvori Rj, R2 og R3 har de ovenfor anførte betydninger, KENDETEGNET ved, at oxideringen sker i et to-fasesystem, der omfatter: a) en organisk fase indeholdende 4-acylazetidinonen med formel (II) og 25 et "onium"salt opløst i et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel, og b) en vandig opløsning indeholdende et alkali- eller jordal kalimetalsalt af en organisk eller uorganisk persyre.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Rj betegner et hydrogenatom eller en silylgruppe, R«, betegner et hydrogenatom eller en substitueret eller ikke-substitueret benzyl- eller phenylgruppe, og R3 betegner en al kyl- eller phenylgruppe.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at "onium"saltet er et kvaternært ammonium- eller phosphoniumsalt med formel (III) 7 (R,, R5, R6> R7)H+ r (III) hvori M betegner et nitrogen- eller phosphoratom, Y" er en stabil uorganisk anion, og R^, Rg, Rg og R^ er ens eller forskellige og betegner 5 carbonhydridgrupper med et totalt indhold på mellem 10 og 70 carbon- atomer.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at "onium"saltet er dimethyl[dioctadecyl (75%) +dihexadecyl (25%)]ammoniumchlorid eller 10 methyl tri octyl ammon i umchlorid.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det med vand ikke-blandbare opløsningsmiddel er ethyl acetat eller chloroform.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at alkali- eller jordal kalimetal saltet af persyren er kaliumperoxy-monosulfat eller surt magnes i ummonoperoxyphthalat,hexahydrat.

7. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav,

20 KENDETEGNET ved, at omsætningen udføres ved en temperatur mellem 5 og 60eC i et tidsrum varierende mellem 5 og 48 timer.

8. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, KENDETEGNET ved, at koncentrationen af forbindelsen med formel (II) i 25 den organiske fase ligger mellem ca. 2 og 25 vægt%, koncentrationen af peroxyforbindel sen i den vandige fase ligger mellem 2 og 15%, i en mængde mellem 1 og 5 mol pr. mol af forbindelsen med formel (II), og at "oniumsaltet" anvendes i en mængde mellem 0,01 og 0,1 mol pr. mol af forbindelsen med formel (II). 30

9. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de foregående krav, KENDETEGNET ved, at pH-værdien af den vandige fase kontrolleres med en puffer.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, KENDETEGNET ved, at den anvendte pufferopløsning er en natriumphosphatopløsning med en pH-værdi nær ved 7.