NL8702458A

NL8702458A - Werkwijze voor het bereiden van azetidinonen.

Info

Publication number: NL8702458A
Application number: NL8702458A
Authority: NL
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1986-10-15
Filing date: 1987-10-14
Publication date: 1988-05-02
Also published as: GR871558B; GB2196340A; DK533287D0; FI88294B; SE8704000D0; CA1325638C; DE3734468A1; SU1588279A3; FI874471A0; NZ222112A; PT85914B; FI874471A; PT85914A; HU200325B; CH676983A5; FR2605318B1; FR2605318A1; JPS63112559A; GB2196340B; IL84149A

Description

. > VO 9350

Titel: Werkwijze voor het bereiden van azetidinonen.

Gewoonlijk worden 4-acyloxyazetidinonen met formule I waarin Rj en R2 waterstofatomen of groepen die de alkohol- en amide-functies beschermen, voorstellen en R^ een alkylgroep met 1-10 koolstof atomen of een arylgroep voorstelt, bereid door oxydatie van de 5 overeenkomstige 4-acylazetidinonen met formule II waarin R^, en R^ de bovenstaand vermelde betekenissen hebben. De bovenstaand genoemde reaktie is bekend en wordt bijvoorbeeld beschreven in S. Hanessian et al.

J.A.C.S. 107, pag. 1438.

De resulterende verbindingen met formule I zijn bruikbare 10 tussenprodukten in de bereiding van anti-bacteriële verbindingen, die penemverbindingen worden genoemd, zoals bijvoorbeeld beschreven in GB-B-2.111.496.

De oxydatie wordt uitgevoerd met behulp van organische perzuren, zoals bijvoorbeeld monoperftaalzuur of m-chloroperbenzoëzuur.

15 Hoewel dergelijke reagentia op zichzelf slechts zwakke zuren zijn, geven zij als gevolg van hun reduktie aanleiding tot de overeenkomstige carbonzuren met karakteristieke, betrekkelijk hoge acyliditeits-constanten. Bijgevolg kunnen met de organische perzuren als zodanig geen bevredigende resultaten worden bereikt bij de oxydatie van ver-20 bindingen die onder zure omstandigheden bijzonder instabiel zijn, zoals bijvoorbeeld de 4-acylazetidinonen met formule II, waarin R^ een waterstofatoom voorstelt. De alkoholfunktie moet derhalve worden beschermd door een groep met een goede stabiliteit in een zure omgeving: voor dit doel wordt gewoonlijk de terbutyldimethylsilylgroep 25 gebruikt (Zie, M. Shiozaky, N. Ishida, H. Maruyama, T. Hirahoka,

Tetrahedron 1983, 39, 2399; H. Maruyama, M. Shiozaky, T. Hirahoka,

Buil Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 3264; T. Chiba, T. Nakai, Chem. Lett.

1985, 651). Vanwege de hoge kosten van de bovenstaand genoemde silyl-groep en van tetrabutylammoniumchloride, dat gebruikt moet worden om 30 naderhand de alkoholfunktie te herstellen, betekent deze besehermings-stap echter een ernstig nadeel in de industriële bereiding van de anti-bacteriële verbindingen die uit het tussenprodukt met formule I moeten worden verkregen.

87 0 2 45 8 -2- V* «

Kaliumperoxymonosulfaat is eveneens vaak. toegepast in de oxydatie van ketonen tot ethers, maar deze verbinding wordt gewoonlijk gebruikt in een mengsel met zuren zoals KHSO^ of zelfs zwavelzuur, en is daarom nauwelijks effectief voor substraten die onder zure condi-5 ties instabiel zijn.

Doel van de onderhavige uitvinding is derhalve een gemakkelijke en goedkope methode te verschaffen voor het oxyderen van 4-acylazetidinonen met formule II tot 4-acyloxyazetidinonen met formule I, welke methode kan worden toegepast op substraten met een 10 niet beschermde alkoholfunktie.

Een ander doel is om een methode te verschaffen die vrij is van de corrosie- en veiligheidsproblemen, die gewoonlijk optreden wanneer organische perzuuroplossingen worden gebruikt.

Thans is gevonden dat deze en andere doeleinden worden 15 bereikt met een werkwijze voor het bereiden van 4-acyloxyazetidinonen met formule I waarin een waterstofatoom of een groep die de alkoholfunktie beschermt voorstelt, R£ een waterstofatoom of een groep die de amidische NH-groep beschermt, voorstelt en R^ een alkylgroep met 1-10 koolstofatomen of een arylgroep voorstelt, waarbij de overeen-20 komstige 4-acylazetidinonen met formule II waarin R^, R£ en R^ de bovenstaand vermelde betekenissen hebben, worden geoxydeerd in een tweefasen systeem, omvattende a) een organische fase die een 4-acylazetodinon met formule II en een "onium" zout, opgelost in een met water onmengbaar medium om- 25 vat, en b) een waterige oplossing die een alkali- of aardalkalimetaal-zout van een organisch of anorganisch perzuur omvat.

Voorbeelden van 4-acylazetodinonen met formule II die volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden geoxydeerd, zijn die 50 waarin R^ een waterstofatoom voorstelt of een silylgroep is (bijvoorbeeld trimethylsilyl of ook terbutyldlmethylsilyl), R£ een waterstofatoom voorstelt, een niet-gesubstitueerde of gesubstitueerde benzyl-groep voorstelt (bijv. p-methoxybenzyl) of een niet-gesubstitueerde of gesubstitueerde fenylgroep voorstelt (bijv. p-methoxyphenyl), en 55 R^ een fenylgroep of een alkylgroep (bijv. methyl) voorstelt.

De uitgangsmaterialen met formule II zijn bekende verbindingen 870 2458 £ -3- of kunnen worden bereid onder toepassing van methoden die beschreven zijn in de literatuur zoals de eerdergenoemde publikaties en octrooi-schriften.

De algemene formule I omvat alle optische vormen (racemische 5 en optisch aktieve vormen). De geprefereerde configuraties zijn 3R, 4S voor azetidinon en R voor het koolstofatoom in de keten die de hydroxygroep bevat, zodat de penemverbindingen die resulteren uit de verbindingen met formule I uiteindelijk de geprefereerde stereochemie bezitten [5R, 6S, (IR)] .

10 In de reaktie kan als "onium" zout een kwaternair ammonium- of fosfoniumzout met formule III worden gebruikt. In deze formule III stelt M een stikstof- of fosforatoom voor, Y een anorganisch stabiel anion zoals Cl of HSO^ voor en stellen R^, R,-, R^ en R^ die gelijk of verschillend kunnen zijn, hydrocarbylgroepen voor met een totaal 15 aantal koolstofatomen tussen ongeveer 10 en 70.

Voorbeelden van "onium" zouten die geschikt kunnen worden toegepast in de reaktie, zijn dimethyl [dioctadecyl (75%) + dihexadecyl (25%)] ammonium chloride in de handels als ARQUAD 2HT) en methyl-trioctylammonium chloride in de handel als ALIQUAT 336).

20 Als oplosmiddel kan een met water niet-mengbaar oplosmiddel zoals ethylacetaat of chloroform worden toegepast. Als oxydatiemiddel kan in de reactie elk alkali- of aardalkalimetaalzout van elk organisch of anorganisch perzuur worden gebruikt.

In verband met hun stabiliteit en grote beschikbaarheid 25 op de markt tegen gematigde prijzen, zijn echter kaliumperoxymono-sulfaat en zuurmagnesiummonoperoxyftalaathexahydraat, dat in de handel is als H-48, bijzonder aantrekkelijk.

De reaktie wordt uitgevoerd door het tweefasen mengsel, hevig te roeren bij temperaturen tussen ongeveer 5 en 60°C, bij voor-30 keur tussen 15 en 45°C. De concentratie van 4-acylazetidinon met formule II in de organische fase kan variëren tussen ongeveer 2 en 25 gew.%. De concentratie van de peroxyverbinding in de waterige fase kan daarentegen variëren tussen ongeveer 2 en 15 gew.%, waarbij zijn hoeveelheid in het bereik tussen ongeveer 1 en 5 mol per mol 35 4-acylazetodinon met formule II bedraagt. Het "onium" zout wordt 870 2 45 8 4 -4- gebruikt in hoeveelheden die variëren tussen ongeveer 0,01 en 0,1 mol per mol 4-acylazetodinon met formule II. De aciditeit van de oplossing kan verder worden geregeld door de peroxyverbinding niet in water op te lossen, maar in een bufferoplossing zoals bijvoorbeeld een natrium-5 fosfaatoplossing met een pH van ongeveer 7. De duur van de reaktie kan variëren van ongeveer 5 tot 48 uur afhankelijk van de gekozen omstandigheden, en aan het eind van deze periode wordt 4-acyloxyazeto-dinon met formule I volgens conventionele technieken geïsoleerd.

De uitvinding zal verder aan de hand van de hiernavolgende 10 voorbeelden nader worden toegelicht. Deze voorbeelden zijn slechts ter toelichting bedoeld en zeker niet beperkend (opbrengsten gelden voor produkten die bij laag chromatografie onder toepassing van silicagel lagen Merck F-254 en als eluens ethylacetaatheptaan 9/1 een enkele stip opleveren; detectie geschiedt door bestraling met 15 UV-licht bij 254 nm).

Voorbeeld 1

In een tweehals kolf van 50 ml, die voorzien is van een 20 thermometer, refluxcondenser en een magnetische roerder, worden gebracht 440 mg (3S, 4S)-4-benzoyl-3-[(lR)-hydroxyethyl]-azetidine-2-on (2 mmol), 3,5 ml ethyl acetaat, 50 mg dimethyl [dioctadecyl (75%) + dihexadecyl (25%)] ammonium chloride ongeveer 0,1 mmol), 14 ml NA fosfaat buffer bij pH 6,6 en 1,47 g CAROAT^, een mengsel dat 41,5% 25 kaliumperoxymonosulfaat (4 mmol) alsmede KHSO^ en I^SO^ ^evat· Het mengsel werd onder hevig roeren tot 40°C verwarmd en gedurende 9 uur op deze temperatuur gehouden. Aan het eind van deze periode worden de twee fasen gescheiden en wordt de organische fase gewassen met i verzadigde bicarbonaatoplossing en zoutoplossing, gedroogd boven water-30 vrij natriumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt. Aldus wordt 310 mg van een geelkleurige vaste stof verkregen die na wassen met pentaan 273 mg (3R, 4S)-4-benzoyloxy-3-[(lR)-hydroxyethyl]-azetidine-2-on oplevert (opbrengst: 58%), m.p.: 149-151°C [kristallen uit ethylacetaat/ pentaan]; [a^ = 101° [c = 1, methanol] ; ^H-NMR (CDCl^, 300 MHz); 35 <5 = 1.38 (3H, d); 3.11 (1H, br); 3.39 (1H, dd, J-l.1 en 6.5 Hz); 4.28 (1H, m); 6.11 (1H, d, J=l.l Hz); 7.17 (1H, br); 7.47, 7.62 en 8.05 (5H, mmm); M.S. (C.I. insobutaan): m/e = 235 (M+).

8702*58 -5- t

Voorbeeld 2

R

Voorbeeld 1 wordt herhaald waarbij echter CAROAT vervangen wordt door 1,98 g zuurmagnesium monoperoxyftalaathexahydraat (H-48; 4 mmol), 20 ml natriumfosfaatbuffer bij een pH van 6,6 wordt gebruikt en de reactietijd verlengd wordt tot 10 uur. Aldus verkrijgt men 5 264 mg (3R, 4S)-4-benzoyloxy-3-[(lR)-hydroxyethyl]-azetidine-2-on (opbrengst: 56%).

Voorbeeld 3 (vergelijking) 10 In een tweehals kolf van 50 ml, voorzien van een thermo meter, reflux condensor en een magnetische roerder, worden gebracht 440 mg (3S, 4S)-4-benzoyl-3-[(lR)-hydroxyethyl]-azetidine-2-on (2 mmol), 10 ml chloroform en 1,53 g 90% m-chloro perbenzoëzuur (8 mmol) en de resulterende oplossing wordt gedurende 60 uur bij kamertemperatuur 15 geroerd. Aan het eind van deze periode wordt de oplossing gewassen met verzadigde waterige oplossingen van natriummetabisulfiet, natriumbicarbonaat en natriumchloride, gedroogd boven watervrij calcium-chloride, gefiltreerd en ingedampt. Aldus verkrijgt men 180mg zuiver (3R, 4S)-4-benzoyloxy-3-[(lR)-hydroxyethyl]-azetidine-2-on (opbrengst: 20 38%).

870 2 45 8

Claims

1. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule I, waarin een waterstofatoom of een groep die de alkoholfunktie beschermt voorstelt, R£ een waterstofatoom of een groep die de amidische NH-groep beschermt, voorstelt en R^ een alkylgroep met 1-10 koolstof- 5 atomen of een arylgroep voorstelt, met het kenmerk, dat verbindingen met formule II waarin R^, R£ en R^ de bovenstaand vermelde betekenissen hebben, worden geoxydeerd in een tweefasen systeem, omvattende a) een organische fase die de verbinding met formule II en een "onium" zout, opgelost in een met water niet-mengbaar oplosmiddel 10 omvat; b) een waterige oplossing die een alkali- of aardalkalimetaal-zout van een organisch- of anorganisch perzuur omvat.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ een waterstofatoom of een silylderivaat voorstelt, Rg een waterstof- 15 atoom of een gesubstitueerde of niet-gesubstitueerde benzyl- of fenylgroep voorstelt, en R^ een alkyl- of fenylgroep voorstelt.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het "onium" zout een kwaternair ammonium- of fosfoniumzout met formule III is waarin M een stikstof- of fosforatoom voorstelt, Y een 20 stabiel anorganisch anion voorstelt en R^, R^, R^ en R^ gelijk of verschillend zijn en hydrocarbylgroepen voorstellen met een totaal koolstofatomengehalte tussen 10 en 70.

4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het "onium" zout dimethyl [dioctadecyl (75%) + dihexadecyl (25%)] ammonium 25 chloride of methyltrioctylammonium chloride is.

5. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het met water niet-mengbare oplosmiddel ethylacetaat of chloroform is.

6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het alkali- of aardalkalimetaalzout van het perzuur kaliumperoxymonosul- 30 faat of zuurmagnesiummonoperoxyftalaathexahydraat is.

7. Werkwijze volgens een of meer van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur 870 2 45 8 * * -7- tussen 5 en 60°C gedurende een periode in het bereik tussen ongeveer 5 en 48 uur.

8. Werkwijze volgens een of meer van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de concentratie van de verbinding met formule II 5 in de organische fase varieert tussen ongeveer 2 en 25 gew.%, de concentratie van de peroxyverbinding in de waterige fase varieert tussen 2 en 15%, waarbij zijn hoeveelheid tussen ongeveer 1 en 5 mol per mol van de verbinding met formule II bedraagt, en het ,ronium" zout gebruikt wordt in een hoeveelheid die varieert tussen ongeveer 0,01 en 0,1 mol 10 per mol van de verbinding met formule II.

9. Werkwijze volgens een of meer van de voorgaande, conclusies, met het kenmerk, dat de pH van de waterige fase door een buffer wordt gereguleerd.

10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat de 15 gebruikte bufferoplossing een natriumfosfaatoplossing met een pH van ongeveer 7 is. 870 2 45 8 Y VEREENIGDE OCTROOIBUREAUX Nederlandse octrooiaanvrage nr. 8702458 's>gravenhage(hollano) beh. bij schrijven dd. 14 januari 1988 Ln/657 -δ ' Verbetering(en) van erratum(a) in de beschrijving, behorende bij octrooiaanvrage nr. 8702458 voorgesteld door aanvrager(ster) onder datum 14 januari 1988 cecccecccccccccccccccccccecccc Op blz. 3, regel 6 *\ Op blz. 4, regel 32 > wordt "4S" gewijzigd in "4R" Op blz. 5, regels 5 en 19^1 fi 7 f\ ; : ; t‘ ^ É V 'i fet' Ï' 545 V ft ?Ri i CH. ^OCR H.CX CH— CH J

3. I N\ 0 r2 2 OR 0