PL169975B1 - Sposób wytwarzania estrów metoksymetylowych pochodnych β-laktamowych takich jak cefalosporyny i penicyliny - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania estrów metoksymetylowych pochodnych (β-laktamowych takich jak cefalosporyny o ogólnym wzorze 1 i penicyliny o ogólnym wzorze 2, w których Z oznacza grupę metoksymetylową, R1 oznacza atom wodoru, grupę metylową, fenylometylową, fenoksymetylową lub aminotiazoliloalkoksyiminometylową, a R2 oznacza grupę metylową, hydroksymetylową, acyloksymetylową, alkenyl C2-C6, znamienny tym, że sól kwasu o ogólnym wzorze 1 lub o wzorze 2, w którym Z oznacza atom wodoru alkiluje się acetalem dwumetylowym formaldehydu, który bezpośrednio przed alkilowaniem traktuje się organicz-nymi związkami krzemu, korzystnie trójalkilohalosilanami.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania estrów metoksymetylowych pochodnych β-laktamowych takich jak cefalosporyny o ogólnym wzorze 1 i penicyliny o ogólnym wzorze 2. We wzorach 1i 2 Z oznacza grupę metoksymetylową, R¹ oznacza atom wodoru, grupę metylową, fenylometylową, fenoksymetylową lub aminotiazoliloalkoksyiminometylową, a r2 oznacza grupę metylową, hydroksymetylową, acyloksymetylową, alkenyl C2-C6.

Związki o wzorze ogólnym 1 i 2 są antybiotykami stosowanymi powszechnie w leczeniu zakażeń bakteriami Gram-dodatnimi i Gram-ujemnymi, bądź są półproduktami w syntezie takich antybiotyków. Estryfikacja cefalosporyn jest procesem chemicznym nastręczającym wiele trudności związanych z izomeryzacją oraz rozkładem zarówno substratów jak i produktów tej reakcji. Znane i opisane sposoby otrzymywania związków o wzorze 1i 2, w których Z oznacza grupę metoksymetylową, polegającą na alkilowaniu soli kwasu o wzorze 1 lub 2, gdzie Z oznacza atom wodoru, za pomocą eteru chlorometylowometylowego. Metodę tę podano m. in. w publikacjach naukowych i monografiach (E. H. Flynn R.R. Chauvette, E.H. Flynn J. Med. Chem. 9, 741, 1966, Cephalosporins and Penicillins Academic Press 1972, str, 173;). W monografiach tych jednocześnie wskazano, że powstawaniu estru metoksymetylowego cefalosporyn o wzorze 1, towarzyszy tworzenie się ubocznego produktu reakcji będącego wynikiem izomeryzacji wiązania podwójnego. Ten produkt uboczny jest niepożądany, ponieważ nie posiada aktywności biologicznej, a ze względu na znaczne podobieństwo chemiczne rozdzielenie obu tych związków jest wyjątkowo trudne. Kolejną niedogodnością znanej metody otrzymywania związków o wzorze 1 lub 2 jest konieczność użycia eteru chlorometylometylowego, który jest niebezpieczną lotną cieczą, o działaniu toksycznym i rakotwórczym.

Nieoczekiwanie okazało się, że stosując jako związek wyjściowy substancję o wzorze 1 lub 2, gdzie Z jest atomem wodoru można otrzymać produkt o wzorze 1 lub 2, w którym Z jest grupą metoksymetylową unikając ubocznego powstawania produktów izomeryzacji i rozkładu jeśli reakcja jest poprowadzona sposobem według wynalazku.

Sposób według wynalazku polega na tym, że poddaje się alkilowaniu sól kwasu o wzorze 1 lub o wzorze 2, w którym Z oznacza atom wodoru, a R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie za pomocą acetalu dwumetylowego formaldehydu (metylalu), który bezpośrednio przed alkilowaniem traktuje się organicznymi związkami krzemu, korzystnie trójalkilohalosilanami.

169 97 5

Jako organiczne związki krzemu stosuje się trójalkilohalosilany, korzystnie jodek trójmetylosililu albo bromek lub chlorek trójmetylosililu w obecności jodku metalu alkalicznego.

W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się sól amoniową lub sól metalu alkalicznego kwasu o wzorze 1 lub 2.

W sposobie według wynalazku otrzymuje się estry metoksymetylowe cefalosporyn i penicylin z wysoką wydajnością i o wysokiej czystości oraz unika się zarazem stosowania rakotwórczego eteru chlorometylometylowego.

Poniższe przykłady ilustrują sposób według wynalazku nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. Do zawiesiny kwasu 7-formamidocefalosporynowego (1.5g) w acetonitrylu (50 ml) wkroplono trietyloaminę (2.1 ml). Mieszanie kontynuowano 0,5 godziny w temperaturze pokojowej, po czym wkroplono uprzednio przygotowany roztwór otrzymany w wyniku dodania do 15 ml metylalu i 10 ml chlorku metylenu, jodku trójmetylosililowego (2.8 ml). Całość mieszano w temp. pokojowej przez 1 godzinę. Po dodaniu 100 ml wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodowego, produkt wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto solanką i wysuszono bez Na2 SO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano ester metoksymetylowy kwasu 7-formamidocefalosporynowego.

NMR (CDCI3): 2.10 (s, 3H), 3.54 (s. 3H), 3.44 i 3.62 (AB q, 2H, J = 18.6 Hz), 5.03 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 4.86 i 5.18 (AB q, 2H, J = 13.7Hz), 5.40 i 5.43 ( AB q, 2H, J = 8, 5Hz), 5,95 (dd, 1H, J = 4,9 Hz i J = 9,2Hz), 6,59 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 8,29 (bs, 1H).

Przykład II. Do mieszaniny zawierającej acetonitryl (50 ml), jodek sodowy (15 g) i chlorek trójmetylosililowy (13 ml) dodano metylal (18 ml) a następnie roztwór kwasu Z,7[2(2aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]-3'-deacetoksy-cefalosporynowego (19, 8 g) i trójetyloaminy (8 ml) w acetonitrylu (100 ml). Całość mieszano przez pół godziny a następnie dodano wodny roztwór kwaśnego węglanu sodowego (200 ml) i solankę (200 ml). Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym. Po zatężeniu roztworu w próżni otrzymano ester metoksymetylowy kwasu Z, 7[2(2-aminotiazolilo-4)2metoksyiminoacetyloamino-- 3' -deacetoksycefalosporynowego

NMR (CDCls): 2.15 (s, 3H), 3.29 i 3.52 (AB q, 2H, J = 18.9 Hz), 3.53 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.85 i 5.17 (AB q, 2H, J = 15,5 Hz), 5.09 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 5,60 (s, 2H), 6.00 i 6.04 (dd, 1H, J = 4.7 i J = 9,0 Hz), 6.73 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz).

Przykład III. Do mieszanego w temp. pokojowej roztworu jodku sodowego (15 g) w acetonitrylu (80 ml) dodano chlorek trójmetylosililowy (13 ml) oraz metylal (18 ml). Mieszanie kontynuowano przez 2 godziny, po czym wkroplono zawiesinę soli potasowej penicyliny V (19. 4 g) w dimetyloformamidzie (100 ml). Po 1 godzinie do zawiesiny dodano wodny roztwór kwaśnego węglanu sodowego (200 ml), oddzielono warstwę organiczną i wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym. Roztwór przesączono przez obojętny tlenek glinu i zatężono w próżni otrzymując ester metoksymetylowy penicyliny V. MS (LSIMS, alkohol m-nitrobenzylowy) 394 (M+).

Przykład IV. Do zawiesiny kwasu 7-aminocefalosporynowego (50 g) w wodzie (200 ml) dodano szybko 20% wodny roztwór wodorotlenku sodowego (85 ml), utrzymując temp. 0°C. Następnie dodano lodowaty kwas octowy po pH 4. Odsączono wydzielony osad, zawieszono w wodzie i dodawano trójetyloaminę do uzyskania klarownego roztworu. W temp. 2-5°C dodawano chlorek fenyloacetylu (20 ml) rozpuszczony w acetonitrylu (30 ml) utrzymując pH roztworu 7,5 - 8,5 przez dodawanie dalszych porcji trójetyloaminy. Po wkropleniu całości chlorku fenyloacetylu kontynuowano mieszanie przez 1 godz.

Rozwtór zatężono w próżni, a następnie azetropowo oddestylowano wodę. Pozostałość rozcieńczono acetonitrylem (200 ml), przesączono i wkroplono do uprzednio przygotowanej mieszaniny zawierającej acetonitryl (200 ml), jodek sodowy (35 g), chlorek trójmetylosililowy (29 ml) i metylal (40 ml). Po upływie ok. 5 godz. dodano wodny roztwór kwaśnego węglanu sodowego (500 ml) i solankę ( 300 ml). Oddzielono warstwę organiczną i wysuszono ją bezwodnym siarczanem sodowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika w próżni otrzymano ester metoksymetylowy kwasu 7-fenyloacetamido-3'-deacetylocefalosporynowego. MS (LSIMS, gliceryna) 393 (M+ + H).

169 975

WZ0R1 r'conh

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania estrów metoksymetylowych pochodnych β-laktamowych takich jak cefalosporyny o ogólnym wzorze 1 i penicyliny o ogólnym wzorze 2, w których Z oznacza grupę metoksymetylową, R¹ oznacza atom wodoru, grupę metylową, fenylometylową, fenoksymetylową lub aminotiazoliloalkoksyiminometylową, a R² oznacza grupę metylową, hydroksymetylową, acyloksymetylową, alkenyl C2-C6, znamienny tym, że sól kwasu o ogólnym wzorze 1 lub o wzorze 2, w którym Z oznacza atom wodoru alkiluje się acetalem dwumetylowym formaldehydu, który bezpośrednio przed alkilowaniem traktuje się organicznymi związkami krzemu, korzystnie trójalkilohalosilanami.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sól kwasu o wzorze 1 lub 2 stosuje się sól amoniową lub sól metalu alkalicznego.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako organiczne związki krzemu stosuje się trójalkilohalosilany, takie jak jodek trójmetylosililu albo bromek lub chlorek trójmetylosililu w obecności jodku metalu alkalicznego.