ES2213229T3 - Derivados de aminotiazol utiles en la preparacion de antibioticos de beta-lactama. - Google Patents
Derivados de aminotiazol utiles en la preparacion de antibioticos de beta-lactama.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS DE AMINOTIAZOL, CUYO CARBOXILO SE ACTIVA POR MEDIO DE TIOESTERES, SIENDO DICHOS DERIVADOS SUSCEPTIBLES DE SER CONDENSADOS CON NUCLEOS DE BE LACTAMA, PARA PRODUCIR ANTIBIOTICOS A BASE DE BE -LACTAMA.
Description
Derivados de aminotiazol útiles en la preparación
de antibióticos de \beta-lactama.
La presente invención se refiere a los derivados
de aminotiazol, y más en particular a los derivados de aminotiazol
con el carboxilo activado por medio de tioésteres, lo que puede
usarse para la preparación de antibióticos de
\beta-lactama.
Los antibióticos de
\beta-lactama son bien conocidos en la
bibliografía, y varios de ellos, las cefalosporinas, se usan
ampliamente en el tratamiento médico, mientras que muchos otros se
están todavía desarrollando, como se describe en la bibliografía,
por ejemplo enlas Patentes WO 97/13772 y WO 97/12890.
También se conocen un gran número de
procedimientos para la preparación de cefalosporinas de aminotiazol
(tercera generación), uno de los cuales se describe en la
anteriormente mencionada Patente WO/97/13772, en el que los núcleos
de \beta-lactama se condensan con un derivado del
compuesto teniendo la siguiente fórmula:
en la que R es un grupo tritilo y X es un átomo
de cloro, la definición "derivado" significando que el
compuesto (II) tiene el carboxilo activado por medio del cloro. El
inconveniente de este sistema de condensación es que esta necesita
una fase subsiguiente de purificación mediante cromatografía de la
cefalosporina obtenida, con la consiguiente disminución en el
rendimiento y aumento en los costes de
producción.
De manera adicional, en la bibliografía de
procesos de activación se describe el empleo de
diciclohexilcarbodiimida (DCC) o DCC/hidroxibenzotriazol, pero estos
procesos de activación, además de ser muy costosos, no son adecuados
para la producción de antibióticos basados en la
\beta-lactama a escala industrial.
Las Patentes
EP-A-037380 y
EP-A-210815 describen otros
procedimientos de activación en derivados de aminotiazol que son
similares a aquellos descritos por la fórmula (II), pero los
rendimientos de conversión que pueden obtenerse en la condensación
con los núcleos de \beta-lactama son bajos.
La Patente
US-A-4.767.852 describe derivados de
aminotiazol de compuestos de fórmula (II) en los que se obtiene la
activación del grupo carboxilo por medio de tioésteres; en esta
fórmula, sin embargo el significado de X es en cualquier caso
exclusivamente H (hidrógeno): cuando se condensan estos derivados,
de acuerdo con un procedimiento descrito en la misma patente, con un
núcleo de \beta-lactama, se obtienen en todos los
casos cefalosporinas o antibióticos de
\beta-lactama en los que X es siempre y
exclusivamente H. Siguiendo las enseñanzas de la Patente
US-A-4.767.852, no es posible por
tanto obtener todos los antibióticos de
\beta-lactama tales como los descritos en la
Patente 97/13772 que son útiles frente a las cepas productoras de
\beta-lactamasa (cepas resistentes) en una forma
similar a otros antibióticos
\beta-lactámicos de tercera generación teniendo una estructura de aminotiazol.
\beta-lactámicos de tercera generación teniendo una estructura de aminotiazol.
El objetivo principal de la presente invención es
por lo tanto la producción de derivados de aminotiazol que puedan
condensarse con núcleos de \beta-lactama para
producir un amplio rango de antibióticos de
\beta-lactama (entre los que se encuentran
aquellos descritos en la Patente WO 97/13772) con niveles altos de
pureza y rendimiento.
Más en particular, la invención se refiere a los
derivados de aminotiazol teniendo la fórmula
en la que X es un
halógeno;
R es H, alquilo C_{1}-C_{4},
-CH_{2}-COOH o
C(CH_{3})_{2}-COOH, las funciones
ácidas de los cuales pueden ser libres, en forma de sal o
esterificadas, CH_{2}-CN, CH_{2}CF_{3},
CH_{2}F, CH_{2}- 31 ,
CH_{2}-32 , CH_{2}33 ,
CH_{2}-34 o un grupo protector del tipo de los
grupos protectores fácilmente eliminables que se escoge entre el
grupo consistente en tritilo (Tr), tetrahidropiranilo (THP),
tertbutildimetilsililo (TBDMS), trimetilsililo (TMS), y metoximetilo
(MOM). Preferiblemente, X es Cl.
Los derivados de fórmula (I) pueden a su vez
obtenerse fácilmente partiendo desde los ácidos correspondientes
(descritos en la Patente WO 97/13772) de acuerdo con el
procedimiento descrito en la Patente
US-A-4767852.
Los derivados de aminotiazol (I) pueden
condensarse fácilmente con núcleos de
\beta-lactama (si es necesario, protegidos) para
producir antibióticos \beta-lactámicos con
retención completa de la estereoquímica de la fórmula de la oxima C
= N-OR (y por tanto con niveles altos de pureza y
rendimientos altos).
En particular, puede señalarse que la reacción de
condensación de los derivados (I) con los núcleos de
\beta-lactama puede realizarse a temperaturas de
entre -30ºC y +80ºC, preferiblemente de entre -5ºC y +40ºC, usando
solventes orgánicos muy polares (puros, o mezclados juntos, o
mezclados con agua hasta el 50% de agua, también en sistemas de dos
fases) capaces de solubilizar (incluso sólo parcialmente) los
reactivos (en particular los derivados I), tales como cloruro de
metileno, acetato de etilo, dimetilformamida, dimetilacetamida,
N metil-2-pirrolidona,
acetona, dimetil sulfóxido, metanol, etanol, isopropanol, y
sulfolano, teniendo una constante dieléctrica alta.
Los ejemplos que siguen son ilustrativos de la
presente invención
Se añaden a 900 ml. de cloruro de metileno a
temperatura ambiente 245 g de disulfuro de benzotiazol y 193 g de
trifenilfosfeno y, con agitación rápida, 355 g de ácido
(z)-2-aminotiazolil-5-cloro-\alpha-tritoloximín
acético (273 g de actividad) - que es un compuesto de fórmula (II)
donde X es Cl y R es tritilo - obtenido de acuerdo a lo que se
describe en el Documento WO 97/13772. La reacción es exotérmica, la
temperatura se eleva espontáneamente a 35ºC. Después de 10 minutos,
se deja lo anterior bajo agitación lenta, y el producto, a medida
que se forma, cristaliza. La reacción se completa en el curso de 1
hora (35ºC). Al final de la reacción, se entibia a 15ºC y se deja
bajo agitación durante 1 hora. Se filtra y lava con 600 ml de
cloruro de metileno. Se seca al vacío a 40ºC hasta que se alcanza un
peso constante.
De esta forma, se obtienen 322 g del producto de
fórmula (I) en el que X es Cl, R es tritilo y Het es
benzotiazolilo.
Punto de fusión, 170º (descomposición)
^{1}H RMN (solvente DMSO D6 ISTD
tetrametilsilano)
8,26/8,23 ppm (1H, m); 8,11/8,08 ppm (1H, m);
7,64/7,27 ppm (19H, m).
La reacción se lleva a cabo como en el ejemplo
anterior, excepto por el hecho de que se añaden 75 g de trietilamina
en el curso de la reacción. De esta forma, se obtienen 315 g de
producto teniendo las mismas características
físico-químicas.
Suspender 6 g de ácido
3-Cl-7-amino-cefalosporánico
en 50 ml de cloruro de metileno y protegerlo en forma de éster de
trimetilsililo de acuerdo con los procedimientos descritos en la
bibliografía (Pierce, "Silylation of Organic Compounds", Pierce
Chem. Co. Rockford III; J. Am. Chem. Soc. 85, 2497, 1963). Diluir el
producto sililado con 50 ml de dimetil acetamida, añadir 15 g del
tioéster obtenido como se describe en el ejemplo anterior, y dejar
reaccionar a temperatura ambiente durante toda la noche. Corregir el
pH a 6,5 con carbonato de sodio y lavar la fase orgánica con una
solución acuosa de cloruro de sodio al 10% (80 ml durante cinco
veces)
Evaporar la fase orgánica hasta que se obtiene un
aceite, que se diluye con 100 ml de isopropanol de manera que el
producto cristalize. Filtrar y lavar con isopropanol.
Después del secado, se obtienen 30,5 g de
producto teniendo una pureza HPLC del 96,7%
Punto de fusión, 165º (descomposición)
^{1}H RMN (solvente DMSO D_{6} ISTD
tetrametilsilano)
9,92/9,89 (1H, d); 7,34/7,19 (17H, m); 6,04/6,00
(1H, dd); 5,32/5,30 (1H, d); 4,02/3,66 (2H, AB).
Disolver 12 g del tioéster obtenido de acuerdo al
Ejemplo 1 o Ejemplo 2 en 130 ml de dimetilformamida. Añadir 6,6 g de
éster para-nitrobenzilo del ácido
7-amino-3-cloro
cefalosporánico.
Dejar reaccionar durante toda la noche a
temperatura ambiente, diluir con 150 ml de acetato de etilo y lavar
repetidamente con agua para extraer todo el DMF. Decolorar la
solución con 1 g de carbono activo, filtrar, y lavar con acetato.
Evaporar al vacío la fase enriquecida hasta que se obtenga un
aceite, y diluir con 200 ml de etanol absoluto.
Calentar hasta completar la disolución y a
continuación dejar enfriar hasta la precipitación del producto.
Filtrar y lavar con metanol y secar hasta que se alcanza un peso
constante. De esta forma, se obtienen 10,1 g de producto teniendo
una pureza HPLC del 97,8%.
Punto de fusión, 177ºC (descomposición)
^{1}H RMN (DMSO D6 ISTD = tetrametilsilano)
9,93/9,90 (1H, d), 8,28/8,25 (2H, d); 7,74/7,71
(2H, d); 7,35/7,25 (17H, m); 6,11/6,07 (1H, dd); 5,49 (2H, s);
5,37/5,35 (1H, d); 4,08/3,75 (2H, AB)
Suspender 100 g de ácido
3-metoximetil-7-amino-cefalosporánico
en una mezcla consistiendo en 2,1 l de DMF y 300 ml de agua. Añadir
270 g del tioéster obtenido de acuerdo al Ejemplo 1 o Ejemplo 2, y
dejar caer gota a gota 68 ml de TEA durante un período de 1 hora.
Dejar reaccionar durante toda la noche a temperatura ambiente. Al
final de la reacción, diluir con 2 l de acetato de etilo y 1,5 l de
agua saturada de sal. Llevar el pH por debajo de 3 con ácido
clorhídrico, separar las fases y lavar la fase orgánica más de 3
veces con 1 l de agua salada cada vez.
Evaporar al vacío la fase orgánica hasta que se
obtiene el residuo. Diluir con 1 l de acetato de etilo y añadir 68 g
de 2-etil hexanoato de sodio; la sal sódica del
producto precipita inmediatamente. Filtrar y lavar con acetato de
etilo.
Después del secado, se obtienen 265 g de producto
teniendo una pureza HPLC del 98,5%.
Punto de fusión, 180º (descomposición)
^{1}H RMN (DMSO D6 18 TD tetrametilsilano)
9,92/9,90 (1H, d); 7,31/7,23 (17H, m); 5,95/5,91
(1H, dd); 5,24/5,23 (1H, d); 4,2 (2M, s); 3,64/3,46 (2H,AB); 3,2
(3H,s).
Claims (5)
1. Un compuesto de aminotiazol de fórmula
en la
que
X es un halógeno
R es H, alquil C_{1}-C_{4},
-CH_{2}-COOH o
C(CH_{3})_{2}-COOH, las funciones
ácidas de los cuales pueden ser libres, en forma de sal o
esterificadas, CH_{2}-CN, CH_{2}CF_{3},
CH_{2}F, CH_{2}-31 , CH_{2}-32
, CH_{2}33 , CH_{2}-34 o un
grupo protector de entre el tipo fácilmente eliminables que se
escoge entre los grupos constituidos por tritilo (Tr),
tetrahidropiranilo (THP), tertbutildimetilsililo (TBDMS),
trimetilsililo (TMS), y metoximetil (MOM).
2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
1, en el que X es Cl y R es un grupo tritilo.
3. Un procedimiento para la fabricación de
antibióticos de \beta-lactama de acuerdo con el
cual un compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1 se condensa
con un núcleo de \beta-lactama a temperatura de
entre -30ºC y +80ºC en presencia de solventes orgánicos.
4. El procedimiento de acuerdo a la
reivindicación 3, en el que los mencionados solventes se escogen
entre el grupo comprendiendo, cloruro de metileno, acetato de etilo,
dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
acetona, dimetil sulfóxido, metanol, etanol, isopropanol, y
sulfolano.
5. El procedimiento de acuerdo a las
reivindicaciones 3 y 4, en el que la mencionada condensación se
lleva a cabo a temperaturas de entre -5ºC y +40ºC.
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