HU228752B1 - Improved process for the preparation of halo-4-phenoxyquinolines - Google Patents

Improved process for the preparation of halo-4-phenoxyquinolines Download PDF

Info

Publication number
HU228752B1
HU228752B1 HU0001757A HUP0001757A HU228752B1 HU 228752 B1 HU228752 B1 HU 228752B1 HU 0001757 A HU0001757 A HU 0001757A HU P0001757 A HUP0001757 A HU P0001757A HU 228752 B1 HU228752 B1 HU 228752B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
acid
dichloro
reaction
Prior art date
Application number
HU0001757A
Other languages
English (en)
Inventor
Larry D Kershner
Karl L Krumel
Jimmy J Tai
Tim J Adaway
Jeff T Budd
Ian R King
Julie L Maurer
Thomas A Olmstead
Gary A Roth
Mark A Hadd
Original Assignee
Dow Agrosciences Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow Agrosciences Llc filed Critical Dow Agrosciences Llc
Publication of HUP0001757A2 publication Critical patent/HUP0001757A2/hu
Publication of HUP0001757A3 publication Critical patent/HUP0001757A3/hu
Publication of HU228752B1 publication Critical patent/HU228752B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány új, továbbfejlesztett, egyszerűsített ehárásst; vonatkozik haiogéB-4-fenoxikinoiirtok eiőállkásárá, A találmány szerinti eljárásról klórazószerkém tiorsl-kforidöt alkalmazunk a megfelelő klorkinolm intermedier előállítására a végső kapcsolást reakciót megelőzően. és: egyetlen inért, magas fotráspofitö. po-liéter oldószert. használunk a teljes előáll!;ást folyamat alatt.
Az US 5 145 843 szánd; szabadalmi leírásban (Ί)-.általános képletű halogén-ő-fenoxikinolinokat ismertetnek, amelyek kiváló növényi gombakártevő elleni hatásúak - a képletben R és R· jelentése egymástól foggetienö 1 haiogénatom,
R2 és R* jelentése hidrogénatom,, vagy
R'· jelentése haiogénatom, R’ jelentése haiogénatom vagy H és R* és R* jelentése H.; vagy
ΚΛ jelentése haiogénatom és R'-R'’ mindegyikének jelentése H,
A jelentése 12) általános képletű fenik söpört, amely képletben
Rs-R!:! mindegyikének jelentése egymástól föggetíenö.1 H, CN, NOj, OH, halogén, 1-4 szénatomos aik.il-, 2-4 szénatomos alkanoi!-, halogén-(i-7 szénatomos alkil}-, hidroxl-fi-7 alkil}-, 1-7 alkoxi-, haiogén-(i-? slköxi)-, 1-7 alkiltio-, bafogén-(í-7 alkiltio)-, fenil-, 'szubsztituált fenil- fenoxi-, szubsztituált fenoxi-, feniltio-, szubsztituált feáiliio-, feai!-; 1 -4 szénatomos alkil}-. szubsztituált feni;~<l-4 szénatomot alkil)-, benzöií-, SiRöR2lE2* vagy OSiR^R2*^'általános képletű csoport, ahol R?<), R3i és R2'2 jelentése HL 1 -6 szénatomos alkil-, fenil- vagy szuhsziituáiít rendcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R”, R2' és R2~ közül legalább egy hidrogénatomtól eltérő vagy
R'! é.s R u vagy Ru és Rb együttesen egy karboc-lklasos gyűrűt alkotnak, és azzal a megkötéssel. hogy hacsak. nem R'-R? mindegyike bidfögénatom vagy F, akkor R':-RiJ közöl legalább kettő hidrogénatomot jelent, és az íl) általános képletű vegyi; felek kei kapcsolatban a szubsztituált fentiesoport olyan feniicsoportot jelent, amely i-3-szorosan valamely kővetkező csoporttal: szubsztituálva van: halogénatom, 1-10 szénatomos alkil-,. balogén-O-? szénatomos alkil)-, hfelroxi-í'1-7 szénatomos aikd}-. 1-7 .szénatomos alkoxi-, hslogén-( 1 -7 szénatomos alkoss}-. fenoxi-, fenil- NO?. Ott, Ctt, 1-4 szénatomos aíktmoiioxí- vagy benziloxi-csoport, az aikilcsoport lehel egyenes, elágazó láncú vagy ciklusos aikilcsoport, a haiogénatom jelentése fluor-, klór-, boám- vagy jódatom, á szifeszíiöiált fenoxiesoport olyan fénoxicsoportoí jelent, amely 1-3-szorosan, valamely következő· csoporttal szubsztituálva van: haiogénatom, 1-10 szénatomos sik;!-. halogén-! I-7 szénatomos alkil)-, hidroxl-{i-7 szénatomos sikil-), 1-7 szénatomos aikoxi-, halógén-(l-7 szénatomos alkoxi)-, fenoxi-, fenil-. NO,, OH, CN, 1-4 szénatomos nlkanotloxt- vagy benziloxi-csoport, a szubsztituáit fefhlíiocsoport olyan feniftíoesoportot jelent, amely 1 -3-szörosan. valamely következő csoporttal szubsztituálva van: halogéoatom, 1-10 szénatomos· alki:!-, balogért-! 1 -7 szétiatomos alkil}-, hidrox;-(l-7 szénatomos alkil·), 1-7 szénatomos alkoxi··, halogén-! 1 -7 szénatomos' alk.<<xi}-. fenoxi-, fenil-, NO:>, ÖH, CN, 1-4 szénatomos slkaciniloxl- vagy benziloxi-csoport.
Az US 5 145 843 számé szabadalmi leírásban leírtak szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítják sió, hogy egy (3) általános képletű vegyületet - a képletben Rf - R* jelentése a fenti' - egy (4) általános képletű vegyülettel ·· a képletben A jelentése a fend - reagáltatják. A. reakciót végezhetik tisztán is, a hőmérséklet 8ö-15ö*C közötti, előnyösen 13Ü-14(HC közötti értek.
Számos kinolin kiisfeulásl vegyöietet elő lehet álIkani az US 5 145 843 számé szabadalmi leírás szerinti., .az
4027!-3506 OE/Roj ·>
A reakeióvázlaton bemutatott eljárással.
Olyan esetekben, ha az izomer termékek keverékét nyerik, a szubszútuáii 9~kinotmok keverékét klórozzak: standard körülmények közön foszfor-oxikiorid felhasználásával és az Izomer-d-klórkinolinokat folyadékkromatografiával választják et
Az US 5 245 036 számú szabadalmi leírásban a fenti eljárás továbbfejlesztését 'ismertetik, amelynél a kapcsolási lépést 4-diai:kilamlnopíridin katalizátor jelenlétében végzik.
További eljárások is Ismertek más típusú ktnoltn vegyületek előállítására, ezek például a következők.
4-:hidroxi:kinoiinokal állítanak elő a Gould-íacohs reakcióval, amelynél szuhsztitoáit átültül reagálhatnak etoxboeíilén-dfetilroalonáítai (J.A.C.S. 61, 2890 (1993)}. Ezt az eljárást részletesebben is ismertetik: Organlc Syndtesea, 3 (1995}), erre hivatkoznak az US 5 145 843 számú szabadalmi leírásban is, az eljárással 4,7-dikíörkinefet állítanak elő, ami egy alkalmas kiindulási anyag a malária ellenes kiorokin előállításánál. Egy másik általános eljárást ismerteinek a. következő publikációban: Telrafeeören, 4f:,. 3Ő-33-3Ö36 (1985).
A Hol If 1989)-246263 számú Kokat szabadalmi leírásban eljárást ismertetnek 5,?-dikíór--4--(2-íh:orteüöxi}~ -kúton® előállítására, amelynél 3,5-üfklóran.ihnt és Meldrom-sav keverékét melegítik, Sgy 4-oxo-S,7-diklói-1,4-dihidrokmolist nyernek, majd ezt reagálhatják fószför-oxiklonádal·, amlkoris 4,5,7-trikió:rkmöhnt nyernek, ezt tovább reagálhatva 2-fluorfeaolial .nyerik a végső vegyületet,
A Hét 5(1993)-1555356 szamó Köteti szabadalmi leírásban akrilsav bázisú eljárást ismertetnek egy 3,5-dikiúrazsllirma! addíctonáít fennék előállítására, amelyet cikllzálnak, maid a megfelelő kinolin vegySlett-é oxidálnak:. A TemdsebroK Uetters, 35, No, 32 (1994) publikációban dekarboxiiezési eljárást ismertetnek kamptotbecín átalakítására, amely vegyület rákellenes hatású, amikorls mappicia ketont nyernek, amelynek analógjai felhasználhatók az orvosi és farmakológuú kutatásokban; Az átalakítást kos-szó időn át DMF-ben való visszafolyatással végzik. Ida az oldószert triglimre cserélik 2Ö(UC hőmérsékleten, rövldebb reakcióidőt lehet elérni. Azonban, leírják, hogy ez a reakció korlátozott olyan analógokra, amelyek intakt a-ktdroxilakion szerkezetűek.
A találmány tehát új, továbbfejlesztett, egyszerűsített eljárásra vonatkozik (!) általános képletü vegyületek előállítására, amelynél előnyösen klórozószsrként tlöfilMdoddoi alkalmazunk, igy nyerjük a megfelelő- klórkino-iin intermediert a végső kapcsolási reakció előd és az összes művelet során egyesien inért, magas forráspontú poiiéter oldószert alkalmazunk. Az eljárást a következőképpen végezzük:
a) egy (5) általános képletü amiint reagálhatunk egy M szénatomos alkoximet}lén>malonát-di( l-4 szánatomos alkí Íj-észterrel, umikoris (?) általános képietu vegyületet nyerünk, amelynek képletében E jelentése 1-4 szénatomos sík besöpört,
b) a kapod (71 általános képleté vegyületet melegítéssel (8) általános képletü vegyü letté alakújuk,
c) a kapod 18) általános képlett! vegyületeí egy bázissal, igy náíriom-karbonádal, kél iám-karbonáttal, oátrluís--hidrtíxlddai vagy káiium-bidroxidtlsl reagáiíatiuk, amikorls (9) általános képietu sót nyerünk, amelynek képletében M jelentése Na vagy K,
d) & kapott (9) általános képletü. sót ogy ásványi savval, így sósavval, kénsavvai vagy foszforsavval reagálhatják, amikorls a (SÖ) általános képietu 4-hjdroxikfooiinssvat nyerjük,
e) a kapott 116} általános képletü savas melegítjük, antikom (11) általános képletü 4-hldíoxikincimt nyerünk,
1) a kapott (14) általános képletü 4-htdroxí.kltnofat . iiemf-kloriddal reagáltaduk Ν,Ν-dimetiiformamid vagy N,N-distllformamid jelenlétében, így nyerjük a (12} általános képleté 4-kíérkinoknt,
g) a (12) általános képlett! 4-klórkinolíüí (13) általános képiéin fenollal reagáltatok egy bázis, így nátrium-kaíbouát, káfhítu-karboüát, nátmtn-hidroxtd vagy káhutn-húlroxlá jelmlétében így nyerjük a kívánt (t j általános *4 ♦ 4 9 4 ** * + * * * 9 4 4 4 4 *
* « ♦ X 4 4 ί 9 * * ’ « .♦* ·>ν « 99 Λ képletű 4-oxiszubszthusit kinohní.
A találmány szerinti eljárás első lépésénél az (5) általános képtető vegyüietet, amelynek képletében R'-fo1 jelentése az (1) általános képletnél megadottakkal azonos, reagáíhdjuk egy tő) általános képletű (1-4 .szénatomos alkoxi)mctilén-malonát-dí(l-4 szénatonxís alkiB-észíerrel, amelynek képletében E jelentése 1-4 szénatomos aikifosopod, vagy előnyösen etoxifnetiién-mafonát-dietll-észterrei (EMME), amiloris a (7) általános képiéin add-nktumot nyerjük etanol eliminációval. Ez a reakció melegítésre könnyen végbemegy és a reakciót végezhetjük oldószer nélkül, vagy inért, nagy forrásponté: oldószer jelenlétében is. A reakciót a B reakcióvázlaten .mulatjuk be.
•A reakciónál általában az (1-4 szénatomos alkoxi)met!lén-mafonát-di(i-4 szénatomos alkdí-észrert enyhe mól feleslegben alkalmazzak. 3ö-őö pere 18Ö-2ŐÍTC, még előnyösebben 15ö-í7foC hőmérsékleten való reakció után a reakció lényegében téliesen végbemegy. A reakció során: képződött alkoholt ledesztiHálhatjuk a melegítési szakaszban. Az elért hőmérsékletet korlátozza, az alkohol jelenléte és Ily módon annak eltávolítás! sebessége.
A következő lépésnél a (7) általános képletű uáduktuntol izolálás nélkül (8) általános képletű 4-hidroxikinolíí! észterré cIklizáljuk 28ö-27ö°C hőmérsékleten 2-20 órán át történő melegítéssel ínért, magas· forráspontó oldószer jelenlétében, A reakció előrehaladásával az oldhatatlan észter kicsapódik. A reakciót a C reakcióvázlaton nutaí luk he.
A -(8) általános képletű észtert ennél a lépésnél izolálhatjuk és mosással a szennyeződésektől kívánt esetben megtisztíthatjuk, ehhez az eljárás során képződött etanoit alkalmazzuk vagy a mosást végezhetjük alacsony forráspontó szénhidrogénnek példán! hexánnal, majd Izoláljuk. Előnyösen azonban úgy járónk el, hogy az észtert izolálás nélkül, közvetlenül alkalmazzuk a kővetkező reakció lépésnél.
A következő lépésnél - amelyet a D reskcióvázkiíon mutatunk he - a (8j általános képletű étert melegítéssel biíholizáilak, majd kb. 100% mól feleslegben alkalmazod vizes bázissal reagáltatjuk, például nátilum-karbonátot, kálium-karbonátot, náhiotsi-hidroxidot vagy káíbnn-hidroxidot alkalmazunk, igy nyerítik a (9) általános képletű dináirínm- vagy d-ikáUsansót, amely képletben M jelentése Na vagy K. A. reakcióidő általában I -5 óra, a hőmérséklet 58-11Ö°C, előnyösen SÖ-1Ö0A7.
A kapod (8) általános képied! álkáítum- vagy dinátr marsét ezután általában hűtés nélkül reagáltatjuk egy savval a <10) általános képletű 4-hidroxikmolmsav Elcsapására. A savanyítást általában (így végezzük, hogy közvetlenül á dikáiium- vagy dínátmmsó oldatét egy vizes ásványi savas oldathoz adagoljuk, ez lehet sósav, kénsav vagy foszfersav., 4ΐ)·|. lö':'C, előnyösen SÖ-lÖŐRj-os. Ha a reakciót ezen a módon végezzük és a reakciókevereket hagyjuk 30 percig még állni S8-185°C hőmérsékleten, a kapott f 1 Ő| általános képletű savat olyan formában nyerjük, hogy azt különösen könnyen szűrhetjük a keverék lehűtése «tárt. A reakciót az E reakciováziaton mutatjuk be.
A kapod savai ezután vízzel moshatjuk, majd a következő reakció lépéshez oldószer feleslegben sz-tszpendáljuk, amely következő lépés a (51) általános- képletű 4-hidrostifeinoKn vegyületté való dekarboxsfezás. Nem szükséges a savat külön megszántam, mivel a viz ledeszollái a melegítési lépés alatt a dekarhoxllezesí reakció során. A reakciót 19ö-24öaC-.on, előnyösen 21ö-23SeC-ou végezzük 2-5 órán át. ezen idő alatt vagy ezt követően a keverék illékonyabb komponensét desztdiácrőval Uvolltj.uk- el Ez a desztillácló vízmentes körülményeket hoz létre a következő reakció lépéshez, A reakciót az F reakciovázlaton mutatjuk be.
A következő lépésnél a keveréket őö~90cC-ra, előnyösen őO-kíRC-ra melegítjük katalitikus mennyiségű (kb. lő mől%) Ν,Ν-dimetilformamid (DMF) vagy NcN-díetílforrnarníd (DEF) jelenlétében és 10-75% mól feleslegü tiotól-klondot adagolunk, ajtókora a (12) képletű 4-kiőrkinolsnt nyerjük bidrek lórid sója formájában. A reakció kb.. 3-4 óra alatt végbemegy. A reakció végén a tlomí-klond és kén-dfoxid felesleget a keverékből deszsdlácíóval eltávolítjuk csökkenteti nyomáson 60-95 ;’€, előnyösen 98-9SAÍ között· hőmérsékleten. A reakciót a G reakció vázlaton
- 4 ..
mutatjuk be.
A végső lépésnél a 4-kJőrkinöíint előnyösen izolálás nélkül egy (13) általános képietü fenollal kapcsoljuk. A kapcsolási reakció terméke .a kívánt (1) általános képiéin kmohn. A .reakciót a H reakciővázlaton mutatjuk be.
A reakciót ·40-98Α~-οη, előnyösen ·45-50®€-οη: végezzük kb. skvímoíáris mennyiségűi fenol és 2,5 «fel felesfegö vizes bázis, sgy például M&íum-kar&onát, kálium-karimát, nátrium-hidroxid vagy káhum-hidroxid jelenlétében. Előnyösen öátrium-hidroxldot vagy káíium.-hídroxídot alkalmazunk, de nátriutn-hidroxiddal lassúbb a reakció. A reakció sebességét növelhetjük, ha a vizei a reakeiókeverékböi a reakció előrehaladása során ledesztllláljok. A víz a reakcióba a bázissal kerül be és a reakció során is képződik a fenollal való reagálás során. A víz eltávolítása után a reakció 2-3 óra alatt teljesen végbemegy.
A végső terméket a reakeiókeverékböi eltávolíthatjuk. víz adagolásával, majd a keveréket 40-95’C, előnyösen 7G-90A3 hőmérsékleten kb. 8-120 percig vagy előnyösen 38-60 percig állni hagyjuk a szervetlen savak feloldódásának biztosítására, .majd ezt kővetően a. keveréket szobahőmérsékletre való lekötéssel 'kicsapjuk, szűrjük, majd centrifugáljak és vízzel mossak..
Felismertük, hogy a tel jes .reakcióson előnyösen elvégezhetjük egyetlen inért, magas forráspontó polléter oldószerben, amely lehet például dfetilengiikol-dimetil-éter, írietiléagilkoi-dintetil-éíer, trfetifenglí.koi-dieő 1-éter vagy tetraetiléngükol-dinsetii-éier. Ha egyetlen ilyen típusú oldószert alkalmazunk, a tetraetilénglikol-dimebl-éter, amelyet tefraglimkém is Ismerünk, különösen előnyös. Azt találtak, hogy igen előnyös szabályozni a víztoldöszer arányt a reakció .sorozatban, igy egy optimális tisztaságot és/vagy kihozatali nyerünk mindegyik reakció lépésnél. A vfeoldószer arány értéke előnyösen 8,5:1 és 1,5:1 közötti érték.
A következő nem koriálrtző példával közelebbről mutatjuk be a találmány szerinti eljárást.
5,7-diklör-4-<4-f!aorfeaoxi>-kmolin előállítása: egy 588 ml-es, hárorenyskú, mechanikus keveróvel és rövid desztillációs fejjel ellátott gömblombikba beadagolunk 24,4 g <4,15· mól) 3,5-dlkióranibnt, 54,15 g (0,158 mól) etoximetílén-toalonát-díetií-észíert (EMME) és 282,2 g íeíraeíiSénglikol-dimeíil-étert (íeíraghm). A teret nitrogénnel átöblitjük és a reakció oldatot kb. lőíAC-ra melegítjük. A reakció során képződött etanolt ledesztilláljuk. Kb. 40 perc említett hőmérsékleten való reakció titán az EMME adőúktmomá való átalakulás nagyobb, mint 98%. .A kapott homogén -oldatot ezután kb. 250%>ra melegítjük nitrogénatmosztérában. A reakció előrehaladása során oldhatatlan termék 5,7-diklór-3-karbeíoxí-4~hldroxiklnoíia (DCHQ észter) csapódik ki. 5,5 óra elteltével az EMME adduktum ÖCfIQ észterré való alakulása teljesen végbemegy, mivel EMME adduktum KPLC·-vei már nem mutatható ki. A reakcíókevetékei ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni,
A kapott DCHQ észter zagyot ezután kb. 9iAC-ra melegítjük és hozzáadunk 71,n g vízben oldott 28,37 g 86,4%-os kálium-bidroxidöí <8,314 mól). Rövid idő elteltével a keverék homogén oldattá alakul. Az oldatot ezután kb. 90’C-ra meleghjúk, és ezen a hőmérsékleten tartjuk amíg a DCHQ észter 5,7-őiklor-4-híöroxikineítn->~ -karbonsav díkálíumsővá (DCHQ sav) -való átalakulása 99%-os értékű lesz. Kötés nélkül ezután a bitből szál; oldató; 19,45%-os sósavas oldathoz (63,8 g, 8.34 möl) adagoljuk. Az adagolást kb. 1,5 órán át végezzük, A kapott keveréket ezután kb. §8°C-o« melegítjük kb. további I órán át.
A keveréket ezután hagylak szobahőmérsékletre lehűlni, a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, iráromszor 45 ntl vízzel mossuk. A szűrölepényt kb. 80“C-on és kb. 58 Hgram nyomáson kb. 4 órán át szárítjuk, így 3 5,4 g világosbarnás színű port nyerünk. A DCHQ sav kihozatala és tisztasága 91,5%, illetve 180%.
Egy mechanikus keveróvel és desztillációs fejjel ellátott 588 ml-es Itárotmtyakó gőrnblostbikba beadagolunk 35,3 g lö, 13.7 mól) DCHQ sava; és 195,6 g tetragbmet, Nedvesítés céljából 8,9 g vizet is adagolunk. A kapott keveréket szobahőmérsékletről kh. 215’Ca melegítjük kh. 2 óra alatt. A keveréke; ezatátt 225-238'C hőmérsékleteit
’ * * * »,♦* V melegítjük kb. 3 órán át. 2,75 óra elteltével az átalakulás HFLC-vel meghatározva nagyobb mint 99%, A reakciókeveréket ezután kb, l?9“C-ra lehűtjük és a nyomás értékét lassan 22 Hgmm- -értékre beállítják. A desztiiláciő addig folytatjuk, amíg a 15O-155N2 fej hőmérsékletet elérjük. Ezután & keveréket szobahőmérsékletre lehűtjük-és a szárítási lépésnél eltávolított íetraglímet a reaktorba adagoljuk (12,4 g).
A reakciókeveréket ezután kb, 7(AC-ra melegítjük és; hozzáadunk 1 g (9,0137 mól) N..K-dí'tnetilfermmfdot (DMF) és 20,5 g (0,172 mól) íioníl-koridot. A keveréket kb. 7$-8%C-oa kb. 2,5 óránál melegítjük. 2 óra elteltével az átalakulás HPLC-vel meghatározva nagyobb mint 98%. A ayotnás értékét ezután lassan a környezeti értékről 15 .H-gmm értékre csökkentjük, majd fokozatosan a hőmérsékletet 99-95:>C-r» emeljük. 45 perc elteltével a hőmérsékletet kb. 50sC-ra állítjuk be és a vákuumot megszüntetjük.
Miközben a hőmérsékletet kb. 50cC-o« tartjuk, a keverékhez 17 £ (0,152 mól) 4-ílnoríenóit (PFP) adagolunk. A keveréket· kb. 5 percig .keverjük, majd hozzáadunk' 40,9 g (9,316 múl) 43%-os káli-utn-hkiroxidot stégy adagban, miközben a hőmérsékletet 6ősC alatt tartjuk. Mintán az adagolást befejeztük,, a nyomás értékét óvatosan 15 Hgrrnn értékre csökkentjük. A rendszert kb. 45-SöcC-ra melegítjük és ezen az értéken tartjuk 2 órán át, Az átalakulás nagyobb mim 97% HPLC-vel meghatározva. A vákuumot ezután felengedjük, hozzáadnak 195 g vszst és a hőmérsékletet lassan 8OeC-ra emeljük és ezen az-értéken tartjuk 30- percen ás. Ezután a melegítést megszüntetjük, a keveréket hagyjak fassan szobahőmérsékletre lehűlni és a szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, majd háromszor 70 mi vízzel mossuk. A -szürőlepényt kb. 8G°€-on 50 Hgmm nyomáson kb. 3,5 órán át szárítjuk, így 37,5 g barnás, szilárd anyagot nyerünk- Az anyag tisztasága 100%, illetve 99,87¾ belső standard alkalmazásával GC, illetve BPt-C vizsgálattal meghatározva. Az S,?^dfktör-4'-fíu©rfenox>kmoha kihozatala 88,7% a DCBQ savból és 81,2% DCA-böl.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    I. Eljárás (!) általános képletű 4-oxiszubszíituált kinoKnek eklállííására - a képletben R! és R'! jelentése egymástól függetlenül halogénatom,
    R és R4 jelentése hidrogénatom, vagy
    RJ jelentése halogénatom, R1 jelentése halogénatom- vagy H és R” és ;R! jelentése H; vagy
    R4 jelentése halogénatom és R !-R ’ mindegy ikének jelenlése H,
    A jelentése (2) általános képletü fénilcsoport,. amely képletben íŐ-RÍJ mindegy ikének jelentése egymástól .függetlenül. Ii, CN, NO;, OH, balogén, I -4 szénatomos alkil- 2-4 szénatomos alkanoií-, halogénéi-7 szénatomos·aikii)-, kidroxi-(l-7 alkil)-, .3-7 alkoxi-,. halogén-.(i-7 alkoxi)-, i-7 aikiháö-, haiogén-(l-7 aikikíu)-. fenti··,, szubsztítuált fend- fesoxi-, szubsztítuált ienoxi-, fomlfio-, .szubszütaálí leniltlo-, iéml-(!-4 szénatomos alkil)-, szubszütaálí fénil-(l-4 szénatomos alkil)-, benzol!-, vagy OS-írVR22 általános képletű csoport, ahol R2;;, R2’ és RK jelentése H, 1-6 szénatomos aikii-, fenti- vagy szubsztmköt féniteoport, azzal a megkötéssel, hogy Pc'', R'<! és -közül legalább egy hidrogénatomtól eltérő vagy
    R’! és Ru vagy Ru és- R.k' együttesen egy karbocikittsos gyűrűt alkotnak, és azzal a megkötéssel. hogy hacsak nem R*-RH mindegyike hidrogénatom vagy F, akkor R'-R!J közül legalább fertő hidrogénatomot jelent, és a fenti(!) általános képletben
    - a fenti-, ienoxi- és foniltio-csoportok szubsztituensei- i-3 valamely következő csoport: halogénatom, i-IÖ szén. φ * · * fcfc ' V ΐ fc Λ > fc t t * * ί. * £ fc ·' ' χ «V .,
    -6atotnos alkik, balogé«-(l-7 ssoénatomos alkil)-, tndroxi-t 1 -7 szénatomos alkil-), 1-7 szénatomos alkoxi-. haló·· gén-í I -7 szénatomos alkoxi p, fenoxi-, fenik NO>, OH, CN, 1-4· szénatomos aikanoiloxi- vagy benzüoxi-csoport,
    - az alkilcsoport lehet egyenes, elágazó láncú vagy ciklusos, és
    - a hafogémtom jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódaíom, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (5) általános képleté atnilnt reagáltatok egy <1-4- szénatomos alkoxhmetjléti-maiooátrdi-f-4 szánatomos aíkül-észterrei, amlkoris- (7) általános képletű vegyüietet nyerünk, .amelynek képletében fc jelentése '1-4 szén-atomos alkilcsoport..
    b} a'kapott (7) általános képiek! vegyüietet rnelegkjők, igy nyerjük a 18} általános képletű vegyüietet, ej a kapott (8) általános képletű vegyüietet egy bázissal, igy náirittm-katbonáttal, káhum-k&rbouáttal, oátrim-indroxiddal vagy 'káimm-htdroxiddai reagáltatjuk, amikor)* (9) általános képletű sót nyerőnk, amelynek, képletében M jelentése Na vagy K, d} a kapott (9) általános köpietii só; egy ásványi savval, igy sósavval, tótsavval vagy foszforsavva! reagáltatjtík, amlkoris «(IÓ) általános képletű 4.-híd!'»xiklitoim*aval «vetjük, ej a kapott (lö) általános képletű sava; melegítjük, amlkoris (11) általános képletű 4-hidroxikmoiinl nyerőnk, lj :a kapott (II) általános- képletű 4-lijdroxikihtolínt tioail-klorlddai reagáltatjuk NA-dinteiUlórmamid vagy
    NjNkáietifformamid jelenlétében, igy nyerjük a <12} általános képlein 4-klörkmolmt,
    g) a <Í2> általános képletű 4-kiórklnobíit (1 3) általános képletű fenolké reagáltatok egy bázis, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrmm-hidroxid vagy káilum-bnfeoxsd jelenlétében igy nyerjük a ki várd (; } általános képleté 4-oxiszubsztiíaáit ktnollnt, és az a)~g) lépések mindegyikét egyetlen., inért, magas fbrráspontű pofiéter oldószerben végezzük, amely dfetiiénglikol-dimetii-éfer, trietiléngfíkof-dimetil-éter, trietiféngiitei-díetil-éter vagy- tetraetné«ghk.obdí)metií-éter.
  2. 2. Áz I. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy inért, magas íorráspontü poiiéter -eidószefként totmetilénglrkokdirnedl-étört alkalmazunk,
  3. 3. Eljárás 5,7-diklór-4~(4~llőorfe«oxi>-k)ttolin előállítására. azzal jelfemezve, hogy aj 3,5-dÍk!órsnilint egy (1-4 szénatomos alRoxijmerilén-raakmát-du '1 -4 szénatomos alklij-észteueí reagáltatok,
    b) a-kapott adduktumot melegítjük, ej & b) pont szerint kapott 5,7-dik'i'ór-3-kaFbetoxi-4-hldroxtkümtet egy bázissal, úgy mint nátrium-karbonáttal, kálium-karbonáttal, náíríusn-kidroxiddai vagy kálimmlbdroxiddal reagáltatjuk,
    d) a kapott 5,?-diklór-4-bidroxiklnolin-3-knrboosavsöt egy ásványi savval, ágy mint sósavval, kénsavval vagy ibszfersavval resgéltaíjak:, ej a kapott 5,7-dtklőM-hsdroxikmofm-3-karbonsavat melegítjük., íj a kapott 5,7-dikiór-4-h)droxikmoíin; bonil-kloríddal magákatjuk N,.M-d:tmetílfbrmamíd vagy N,N-díetHformamid jelenlétében, g} a kapott 4,5,7-trikfóriónoimt -4-flusnfenollal reagáltatjuk egy bázis, igy nátrium-karbonát, kálium-karfeosát, nátri-um-hktroxid vagy kálium-hídroxíd jelenlétében, igy nyerjük az 5,7-diki.ór-4-(4-8uorfénoxi)klnoiint, •és-az -a>g) reakcíőíápéseket egyetlen, magas forráspentó polléter oldószerben végezzük.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hegy inért, magas fonáspootű poitéter oldószerként leíraeíiléngiikol-dimeid-éterí alkalmazunk.
HU0001757A 1997-01-31 1998-01-15 Improved process for the preparation of halo-4-phenoxyquinolines HU228752B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3662397P 1997-01-31 1997-01-31
PCT/US1998/000714 WO1998033774A1 (en) 1997-01-31 1998-01-15 Improved process for the preparation of halo-4-phenoxyquinolines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0001757A2 HUP0001757A2 (hu) 2000-09-28
HUP0001757A3 HUP0001757A3 (en) 2002-12-28
HU228752B1 true HU228752B1 (en) 2013-05-28

Family

ID=21889659

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0001757A HU228752B1 (en) 1997-01-31 1998-01-15 Improved process for the preparation of halo-4-phenoxyquinolines

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5973153A (hu)
EP (1) EP0960099B1 (hu)
JP (1) JP4368948B2 (hu)
KR (1) KR100692106B1 (hu)
CN (1) CN1119331C (hu)
AT (1) ATE237591T1 (hu)
AU (1) AU729797B2 (hu)
BR (1) BR9807048B1 (hu)
DE (1) DE69813511T2 (hu)
DK (1) DK0960099T3 (hu)
ES (1) ES2191923T3 (hu)
HU (1) HU228752B1 (hu)
IL (1) IL131148A0 (hu)
WO (1) WO1998033774A1 (hu)
ZA (1) ZA98794B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2783826B1 (fr) * 1998-09-29 2002-07-19 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation de 4-hydroxyquinoleines et/ou formes tautomeres
FR2786483B1 (fr) * 1998-12-01 2001-02-16 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation de 4-hydroxyquinoleines et/ou formes tautomeres
DK1315702T3 (da) * 2000-09-08 2005-03-14 Dow Agrosciences Llc Fremgangsmåde til fremstilling af halogen-4-phenoxyquinoliner
CN108689927B (zh) * 2018-07-09 2020-07-03 陕西恒润化学工业有限公司 一种苯氧喹啉及其合成方法
CN109225323B (zh) * 2018-10-26 2021-07-27 闽江学院 磺酸基官能化有机/无机双阳离子-钒掺杂杂多酸阴离子复合杂化体及其合成与应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7731M (hu) * 1968-08-22 1970-03-09
IL89029A (en) * 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US5245036A (en) * 1992-05-07 1993-09-14 Dowelanco Process for the preparation of 4-phenoxyquinoline compounds
CH685560A5 (de) * 1993-12-07 1995-08-15 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxychinolinen.

Also Published As

Publication number Publication date
JP4368948B2 (ja) 2009-11-18
DE69813511T2 (de) 2003-11-13
ZA98794B (en) 1999-09-29
JP2001520642A (ja) 2001-10-30
EP0960099B1 (en) 2003-04-16
ATE237591T1 (de) 2003-05-15
BR9807048B1 (pt) 2009-08-11
CN1119331C (zh) 2003-08-27
HUP0001757A2 (hu) 2000-09-28
ES2191923T3 (es) 2003-09-16
CN1246112A (zh) 2000-03-01
HUP0001757A3 (en) 2002-12-28
KR100692106B1 (ko) 2007-03-12
BR9807048A (pt) 2000-03-28
DK0960099T3 (da) 2003-08-11
IL131148A0 (en) 2001-01-28
KR20000070661A (ko) 2000-11-25
US5973153A (en) 1999-10-26
AU5917998A (en) 1998-08-25
DE69813511D1 (de) 2003-05-22
WO1998033774A1 (en) 1998-08-06
EP0960099A1 (en) 1999-12-01
AU729797B2 (en) 2001-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102040515B (zh) 氨基噻唑衍生物的制备方法及制备中间体
JPS62149695A (ja) エリスロマイシンａ誘導体の選択的メチル化方法
HU228752B1 (en) Improved process for the preparation of halo-4-phenoxyquinolines
CA2199645C (en) Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof
KR20000053438A (ko) 말론산 에스테르의 제조 방법
KR100619386B1 (ko) 할로겐화 페닐말로네이트의 제조방법
JPH0517214B2 (hu)
EP1799632A2 (en) Process for the preparation of n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4-difluoromethoxy-8-methanesulfonamido-dibenzo[b,d]furan-1-carboxamide
JPH1129540A (ja) エステル誘導体の製造方法
CN110357856B (zh) 一种盐酸安罗替尼中间体及盐酸安罗替尼的制备方法
US20040010146A1 (en) Process for the preparation imidazo[1,2-A]pyridine-3-acetamides
JP5205971B2 (ja) テトラヒドロピラン化合物の製造方法
CN108558878B (zh) 一种喹叨啉及其衍生物的合成工艺
CN112521298B (zh) 一种利多卡因的合成方法
CN102746242A (zh) 6,7-取代基-4-苯胺类喹唑啉的合成方法
KR100494881B1 (ko) 에틸 2-[2,3,5-트리플루오로-4-(4-메틸-1-피페라지닐)]벤조일-3(ｓ)-(1-히드록시프로프-2-일아미노)아크릴레이트 및 그의 제조방법
JP6543824B2 (ja) デヒドロリナリルアセテートの製造方法（ｉ）
JP2003531880A (ja) ハロゲン化ヒドロキシジフェニル化合物の調製方法
JPS6054313B2 (ja) ２−イソプロピルアミノ・ピリミジンの製造法
SU440835A1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ХИНОЛИНОВ1Изобретение относитс к способу -получени новых соединений, которые могут найти применение ,в медицине.Известна высока реак1ционпа способность атомов галоида в положении 4 хинолинового дра по отношению к аминам. Предлагаетс способ получени р да новых соединений, обладающих ценной биологической активностью, с использованием известной в органической химии реакции.Описываемый способ получени замещенных хиноли&#39;нов общей формулыR.-FlC^с-^ujruIFT^E,где Кз — водород или низший алкил, или Y — 4, 5-двузамещенные группы, производные 2-р-тиазолов формулы10
JP2021104982A (ja) ナフトピジル一塩酸塩二水和物およびナフトピジル調製のためのその使用
JPH0237339B2 (hu)
JPH01113396A (ja) （アリール）−（ジメチル）−（３−（４−フルオロ−３−アリールオキシフエニル）プロピル）シランの製造方法
JPS63183582A (ja) ５，８−ジヒドロ−８−エチル−５−オキソ−２−（１−ピペラジニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸の製造法
JPH06234705A (ja) １，１−シクロプロパンジカルボン酸ジエステルの製造法