CH685560A5 - Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxychinolinen. - Google Patents
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Description
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CH 685 560 A5
Beschreibung
Die Erfindung beinhaltet ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxychinolinen der allgemeinen Formel worin Ri, Ffe, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen oder (Ci-C4)-Alkyl bedeuten.
Desweiteren umfasst die Erfindung ein allgemeines Verfahren zur Decarboxylierung von 4-Hydroxypy-ridinestern der allgemeinen Formel oh x
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worin R5 (Ct-C4)-Alkyl bedeutet, X und Y gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Amino, Alkylamino oder Dial-kylamino bedeuten oder X und Y zusammen einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Ring bilden.
Die 4-Hydroxychinoline der allgemeinen Formel I sind Zwischenprodukte für die Herstellung von z.B. Analgetika oder von Antimalariamitteln (EP-PS 056 765).
In der Literatur sind mehrere Wege zur Herstellung dieser Zwischenprodukte beschrieben.
Price et al. (J. Am. Chem. Soc. 1946. 68, 1204) offenbaren die Synthese von 4-Hydroxy-7-chlorchi-nolin durch Umsetzung von m-Chloranilin mit Ethoxymethylenmalonsäureethylester zum entsprechenden Acrylat, anschliessendem Ringschluss zum 3-Carbethoxy-4-hydroxy-7-chlorchinolin, Hydrolyse des Esters zur Säure und schliesslich durch Decarboxylierung der Säure zum gewünschten Endprodukt. Diese 4-Stufen-Synthese kann zwar in einem Topf durchgeführt werden und bringt recht gute Ausbeuten. Entscheidender Nachteil, der sich insbesondere bei einer Umsetzung in dem technischen Massstab zeigt, ist die lange Reaktionszeit, bedingt durch das Aufheizen auf ca. 250°C für den Ringschluss, Abkühlen auf ca. 100°C für die Verseifung und Erhitzen auf ca. 250°C für die Decarboxylierung. Ein weiterer wesentlicher Nachteil besteht erfahrungsgemäss darin, dass sich in der beschriebenen «Eintopfsynthese» ein schwer rührbares dreiphasiges Gemisch, bestehend aus Wasser, hochsiedendem Lösungsmittel und jeweiligem Zwischenprodukt, ausbildet.
Heindel et al. (J. Heterocycl. Chem. 1969. 6, 77) haben in Kenntnis der Nachteile der vorstehenden Synthese ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxychinolinen (4(1H)Chinolinen) vorgeschlagen, bei welchem ein entsprechendes Anilin mit Methylpropionat zum entsprechenden Acrylat umgesetzt wird und dieses Acrylat dann direkt zum gewünschten Endprodukt cyclisiert wird. Gegenüber der erstgenannten Synthese konnte eine Halbierung der Reaktionsstufen erreicht werden. In der ersten Stufe dauert aber die Reaktion mindestens 12 Stunden, für das besonders bevorzugte Produkt der vorliegenden Erfindung (5,7-Dichlor-4-hydroxychinolin) wurde in der ersten Stufe nach 10 Tagen eine Ausbeute von 40% erreicht. Ausserdem ist in der zweiten Stufe mit einer Verdünnung Edukt/Lösungsmittei von mindestens 1:20 zu arbeiten, um die Nebenproduktbildung zu unterdrücken. Es ist auch hier offensichtlich, dass ein solches Verfahren keinen Eingang in den technischen Masstab finden kann.
Die Aufgabe bestand folglich darin, ein Verfahren zu entwickeln, dass einen in den technischen Massstab umsetzbaren Zugang zu den 4-Hydroxychinolinen der allgemeinen Formel i ermöglicht. Mit dem erfindungsgemässen Verfahren gemäss Patentanspruch 1 konnte die Aufgabe gelöst werden.
Desweiteren wurde gefunden, dass sich die Decarboxylierung in der letzten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens gemäss Patentanspruch 1 nicht auf die 4-Hydroxychinolinester beschränkt, sondern sich generell für 4-Hydroxypyridinesterderivate gemäss Patentanspruch 7 eignet.
Gemäss Patentanspruch 1 wird zunächst ein Anilin der allgemeinen Formel
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worin Ri, R2, R3 und R4 die genannte Bedeutung haben mit einem Alkoxymethylenmalonsäurealkylester der allgemeinen Formel worin R5 die genannte Bedeutung hat und R6 eine (Ci-C4)-Alkylgruppe bedeutet, umgesetzt und darauf zum 4-Hydroxychinolinester der allgemeinen Formel worin Ri, R2, R3, R4 und R5 die genannte Bedeutung haben, cyclisiert.
Die Bezeichnung (Ci-C4)-Alkyl steht für Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl oder t-Butyl. Bevorzugte (Ci-C4)-Alkylreste sind Methyl oder Ethyl.
Die Bezeichnung Halogen kann für Fluor, Chlor, Brom oder Jod stehen. Bevorzugtes Halogen ist Chlor.
Bevorzugt steht Ri und R3 für Chlor und R2 und R4 für Wasserstoff. R5 und Rö bedeuten bevorzugt Ethyl.
Die Umsetzung zum 4-Hydroxychinolinester der allgemeinen Formel IV wird weitgehend analog der Vorschrift von Price et al. (J. Am. Chem Soc. 1946. 68, 1204) durchgeführt.
So verläuft die Michael Addition des Alkoxymethylenmalonsäurealkylesters der allgemeinen Formel III mit dem Anilin der allgemeinen Formel II unter Abdestillation des gebildeten Alkohols zweckmässig bei Temperatur zwischen 0°C und 200°C vorzugsweise bei 100°C-150°C.
Das gebildete Anilinoacrylat wird in situ in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 140°C und 300°C zum entsprechenden 4-Hydroxychinolinester der allgemeinen Formel IV ringgeschlossen. Besonders geeignetes hochsiedendes Lösungsmittel ist Dowtherm® A.
Der resultierende 4-Hydroxychinolinester der allgemeinen Formel IV wird gemäss Patentanspruch 1 direkt der Decarboxylierung zum Endprodukt zugeführt.
Als Mineralsäure für die Decarboxylierung ist Schwefelsäure, Salzsäure oder Phosphorsäure geeignet. Besonders geeignete Mineralsäure ist konzentrierte Schwefelsäure, die zweckmässig in einer Menge von 0,2 bis 2 Moläquivalenten bezogen auf den 4-Hydroxychinolinester verwendet wird. Zweckmässig wird so vorgegangen, dass die Schwefelsäure direkt dem 140°C bis 300°C heissen, 4-Hydroxychino-linester enthaltenden Reaktionsgemisch zugegeben wird. Die Decarboxylierung kann in Gegenwart von zusätzlichem Wasser erfolgen. In der Regel reicht das in der Mineralsäure gebundene Wasser aus, selbst wenn weniger als die stöchiometrische Menge Wasser zur Verfügung steht.
Nach einer Reaktionszeit von in der Regel 0,25 Stunden bis 3 Stunden, bei einer Temperatur zwischen 140°C und 300°C kann das gewünschte 4-Hydroxychinolin der allgemeinen Formel I auf übliche Weise aus dem Reakionsgemisch isoliert werden.
Entsprechend verläuft gemäss Patentanspruch 7 die Decarboxylierung auch für 4-Hydroxypyridine-sterderivate der allgemeinen Formel m
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worin R5, X und Y die genannte Bedeutung haben zu den entsprechenden 4-Hydroxypyridinderivaten der allgemeinen Formel worin X und Y die genannte Bedeutung haben.
Die Bezeichnung «Alkyl» in den jeweiligen Gruppenbezeichnungen umfasst geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen vorzugsweise die genannten Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen.
Die Bezeichnung Aryl umfasst carbocyclische Aromaten zweckmässig, Phenyl oder Naphthyl. Entsprechend steht Arylalkyl zweckmässig eine phenyl- oder naphthylsubstituierte Alkylgruppe bevorzugt für Benzyl. Halogen hat zweckmässig die genannte Bedeutung. Bilden X und Y zusammen einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Ring so hat dieser zweckmässig die allgemeine Formel worin Ri, R2, R3 und R4 die genannte Bedeutung haben.
Bilden X und Y zusammen einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen Ring, so wird darunter ein 6-Ring-Heterocyclus mit Stickstoff und/oder Sauerstoff und/oder Schwefel als Heteroatom verstanden.
Beispiel 1
Herstellung von 5.7-Dichlor-4-hvdroxvchinolin
26,97 g (0,121 mol) Ethoxymethylenmalonsäureethylester und 20,04 g (0,12 mol) 3,5-Dichloranilin wurden vorgelegt und danach während einer Stunde bei 130°C unter Abdestillation des gebildeten Ethanols reagieren gelassen. Nach einer Stunde wurde die klare Lösung in 95 ml siedendes Dow-therm®A getropft.
Nach 3 Stunden rühren am Rückfluss unter gleichzeitiger Abdestillation von Ethanol ist eine Suspension entstanden. Dieser wurden nach Abkühlen auf 220°C 9,6 g (0,1 mol) 98%ige Schwefelsäure zugegeben, worauf die Feststoffphase in Lösung ging. Nach Zugabe von 2,4 g (0,13 mol) Wasser wurde während 2 Stunden bei 220°C gerührt. Darauf wurde das Wasser und das entstandene Ethanol abdestilliert. Nach weiteren 2 Stunden bei Rückflusstemperatur (262°C) wurde auf 65°C abgekühlt und dem Reaktionsgemisch 120 ml Methanol zugegeben. Danach neutralisierte man mit 65 ml NaOH (10% in Methanol) auf pH 7. In der Folge fiel das 5,7-Dichlor-4-hydroxychinolin als beiger Feststoff aus. Anschliessende Filtration, Waschen des Filtergutes mit Wasser und Methanol und Trocknung führte zu 21,86 g Produkt mit einem Gehalt von 95% entsprechend einer Ausbeute von 85%.
1H-NMR (DSMO-de, 400 MHz) 5 in ppm
6,02 d, 1H; J = 9,6 Hz; 7,38 d, 1H; J = 1-2 Hz; 7,55 d, 1H; J = 1-2 Hz; 7,87 d, 1H; J = 9,6 Hz.
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Beispiel 2
Herstellung von 5.7-Dichlor-4-hvdroxvchinolin
3-Ethoxycarbonyl-4-hydroxy-5,7-dichlorchinolin 14,32 g (0,05 mol) wurde im Dowtherm®A (50 ml) suspendiert und auf 220°C erwärmt. Konzentrierte Schwefelsäure (3 ml) wurde während 2 bis 3 Minuten zugegeben. Damit bildete sich eine klare Lösung. Wasser (1 ml) wurde dann während 5 Minuten zugetropft und das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei 220°C gekocht. Das Wasser wurde nach dieser Reaktionszeit abdestilliert und die Temperatur auf 262°C erhöht. Nach 2 Stunden bei 262°C (Rückflusstemperatur) wurde das Reaktionsgemisch auf ca. 50°C abgekühlt und in das Wasser zugegossen. Nach der Neutralisation mit NaOH wurde das Gemisch abgenutscht und mit Wasser und Methanol gewaschen. Nach Trocknung wurde 5,7-Dichlor-4-hydroxychinolin in einer Ausbeute von 91,2% und Gehalt von 96,4% erhalten.
Beispiel 3
Herstellung von 5.7-Dichlor-4-hvdroxvchinolin
3-Ethoxycarbonyl-4-hydroxy-5,7-dichlorchinolin 5,02 g (0,017 mol) wurde in Dowtherm®A (50 ml) suspendiert und auf Rückfluss erwärmt. Konzentrierte Schwefelsäure (1,3 ml) wurde während 1 Stunde zugetropft. Nach der Zugabe wurde die klare Lösung während 2 Stunden bei Rückfluss gekocht. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch auf 50°C abgekühlt und wie in Beispiel 2 aufgearbeitet. Nach Trocknung wurde 5,7-Dichlor-4-hydroxychinolin in einer Ausbeute von 87% und Gehalt von 87,6% erhalten.
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxychinolinen der allgemeinen Formel r, oh
R*
O
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worin Ri, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen oder (Cr-C4)-Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein Anilin der allgemeinen Formel
r;
r,
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worin Ri, R2, R3 und R4 die genannte Bedeutung haben, mit einem Alkoxymethylenmalonsäurealkyl-ester der allgemeinen Formel co2R5
in worin R5 und R6 eine (Ci-C4)-Alkylgruppe bedeuten, umgesetzt wird, darauf zum 4-Hydroxychinolinester der allgemeinen Formel
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R, OH
A^COOR,
ToY | w
R3^Y^n^
R.
worin Ri, R2, R3, R4 und R5 die genannte Bedeutung haben, ringeschlossen wird und schliesslich direkt in Gegenwart einer Mineralsäure zum Endprodukt decarboxyliert wird.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Anilin der allgemeinen Formel II 3,5-Dichloranilin verwendet.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Alkoxymethylenmalonsäu-reethylester der allgemeinen Formel III der Ethoxymethylenmalonsäureethylester verwendet wird.
4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Ringschluss in einem hochsiedenden Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 140°C und 300°C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Mineralsäure für die Decarboxylierung Schwefelsäure eingesetzt wird.
6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Decarboxylierung bei einer Temperatur zwischen 140°C und 300°C durchgeführt wird.
7. Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxypyridinderivaten der allgemeinen Formel
OH
worin X und Y gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Alkoxy, Al-koxyalkyl, Alkanoyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Halogen bedeutet oder X und Y zusammen einen gegebenenfalls substituierten aromatischen oder heteroaromatischen Ring bilden, dadurch gekennzeichnet, dass ein 4-Hydroxypyridinester der allgemeinen Formel
OH
worin X und Y und R5 die genannte Bedeutung haben in Gegenwart einer Mineralsäure decarboxyliert wird.
8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Mineralsäure Schwefelsäure eingesetzt wird.
9. Verfahren nach Patentanspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass bei einer Temperatur zwischen 140°C und 300°C in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels gearbeitet wird.
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Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH364093A CH685560A5 (de) | 1993-12-07 | 1993-12-07 | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxychinolinen. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH364093A CH685560A5 (de) | 1993-12-07 | 1993-12-07 | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxychinolinen. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH685560A5 true CH685560A5 (de) | 1995-08-15 |
Family
ID=4260331
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH364093A CH685560A5 (de) | 1993-12-07 | 1993-12-07 | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxychinolinen. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH685560A5 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998033774A1 (en) * | 1997-01-31 | 1998-08-06 | Dow Agrosciences Llc | Improved process for the preparation of halo-4-phenoxyquinolines |
| JP2004508358A (ja) * | 2000-09-08 | 2004-03-18 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | ハロ−４−フェノキシキノリンの調製方法 |
-
1993
- 1993-12-07 CH CH364093A patent/CH685560A5/de not_active IP Right Cessation
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998033774A1 (en) * | 1997-01-31 | 1998-08-06 | Dow Agrosciences Llc | Improved process for the preparation of halo-4-phenoxyquinolines |
| US5973153A (en) * | 1997-01-31 | 1999-10-26 | Adaway; Tim J. | Process for the preparation of halo-4-phenoxyquinolines |
| CN1119331C (zh) * | 1997-01-31 | 2003-08-27 | 道农业科学公司 | 制备卤代－4－苯氧基喹啉类化合物的改进方法 |
| JP2004508358A (ja) * | 2000-09-08 | 2004-03-18 | ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー | ハロ−４−フェノキシキノリンの調製方法 |
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