KR100692106B1 - 할로-4-페녹시퀴놀린의 개선된 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 할로-4-페녹시퀴놀린의 개선되고 단순화된 신규한 제조방법에 관한 것으로, 티오닐 클로라이드를 염소화제로 사용하여 최종 커플링 반응에 앞서 상응하는 클로로퀴놀린 중간체를 제조하며, 전체 반응 과정 동안 비점이 높은 불활성 폴리에테르 단독 용매를 사용한다.
할로-4-페녹시퀴놀린, 4-옥시 치환된 퀴놀린, 티오닐 클로라이드, 폴리에테르 용매, 테트라에틸렌 글리콜 디메틸 에테르

Description

할로-4-페녹시퀴놀린의 개선된 제조방법 {Improved process for the preparation of halo-4-phenoxyquinolines}
관련 출원
본원은 1997년 1월 31일에 출원된 미국 가출원 제60/036,623호에 대한 특권을 주장한다.
본 발명은 할로-4-페녹시퀴놀린의 개선되고 단순화된 신규한 제조방법에 관한 것으로, 티오닐 클로라이드를 염소화제로서 사용하여 최종 커플링 반응에 앞서 상응하는 클로로퀴놀린 중간체를 제조하며, 전체 반응 과정 동안 비점이 높은 불활성 폴리에테르 단독 용매를 사용한다.
미국 특허 제5,145,843호에는 화학식 1의 화합물과 같은, 식물 살진균제 활성이 우수한 할로-4-페녹시퀴놀린 화합물이 기술되어 있다.
Figure 112004054963397-pct00001
삭제
상기 식에서,
R1 및 R3이 독립적으로 할로이고, R2 및 R4가 H이거나,
R3이 할로이고, R1이 할로 또는 H이고, R2 및 R4가 H이거나,
R4가 할로이고, R1 내지 R3이 H이며,
A는 화학식 2의 페닐 그룹이다,
Figure 111999008840954-pct00031
상기 식에서,
R9 내지 R13은 독립적으로 H, CN, NO2, OH, 할로, (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알카노일, 할로(C1-C7) 알킬, 하이드록시(C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알콕시, 할로(C1-C7) 알콕시, (C1-C7) 알킬티오, 할로(C1-C7) 알킬티오, 페닐, 치환된 페닐, 페녹시, 치환된 페녹시, 페닐티오, 치환된 페닐티오, 페닐(C1-C4) 알킬, 치환된 페닐(C1-C4) 알킬, 벤조일, SiR20R21R22 또는 OSiR20R21R22(여기서, R20, R21 및 R22는 H, (C1-C6) 알킬 그룹, 페닐 또는 치환된 페닐이며, 단 R20, R21 및 R22중의 하나 이상은 H 이외의 것이다)이거나,
R11과 R12 또는 R12와 R13은 함께 카보사이클릭 환을 형성하며,
단 R9 내지 R13 모두가 H 또는 F가 아닌 경우, R9 내지 R13 중의 두 개 이상은 H이다.
상기 정의에서, 용어 "치환된 페닐"은 할로, (C1-C10) 알킬, 할로(C1-C7) 알킬, 하이드록시(C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알콕시, 할로(C1-C7) 알콕시, 페녹시, 페닐, NO2, OH, CN, (C1-C4) 알카노일옥시 또는 벤질옥시로부터 선택된 3개 이하의 그룹으로 치환된 페닐을 나타낸다.
용어 "알킬"은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬을 나타낸다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "치환된 페녹시"는 할로, (C1-C10) 알킬, 할로(C1-C7) 알킬, 하이드록시(C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알콕시, 할로(C1-C7) 알콕시, 페녹시, 페닐, NO2, OH, CN, (C1-C4) 알카노일옥시 또는 벤질옥시로부터 선택된 3개 이하의 그룹으로 치환된 페녹시 그룹을 나타낸다.
용어 "치환된 페닐티오"는 할로, (C1-C10) 알킬, 할로(C1-C7) 알킬, 하이드록시(C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알콕시, 할로(C1-C7) 알콕시, 페녹시, 페닐, NO2, OH, CN, (C1-C4) 알카노일옥시 또는 벤질옥시로부터 선택된 3개 이하의 그룹으로 치환된 페닐티오 그룹을 나타낸다.
미국 특허 제5,145,843호에 기술된 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 축합시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 80 내지 150℃, 바람직하게는 130 내지 140℃의 온도 범위에서 순수하게 수행할 수 있다.
Figure 111999008840954-pct00003
Figure 111999008840954-pct00004
상기 식에서,
R1 내지 R4 및 A는 앞서 정의한 바와 같다.
퀴놀린 출발 물질들의 대부분은 미국 특허 제5,145,843호에 기술된 바와 같이 제조할 수 있으며, 이에 대해 하기 반응식에 나타낸다.
Figure 111999008840954-pct00005
이성체성 생성물의 혼합물이 수득되는 경우, 치환된 4-퀴놀린의 혼합물은 표준 조건하에서 옥시 염화인을 사용하여 염소화시키며, 이성체성 4-클로로퀴놀린을 액체 크로마토그래피로 분리한다.
미국 특허 제5,245,036호에는 상기 방법을 능가하는 개선된 방법이 기술되어 있으며, 여기서, 커플링 단계는 4-디알킬아미노피리딘 촉매의 존재하에 수행된다.
기타 유형의 퀴놀린 물질의 제조에 사용될 수 있는 기타 공지된 방법들은 하기와 같이 기술되어 있다:
4-하이드록시퀴놀린은 치환된 아닐린과 에톡시메틸렌 디에틸말로네이트의 고울드-야콥스 반응(Gould-Jacobs reaction)을 통해 제조될 수 있다[문헌 참조; J.A.C.S. 61, 2890 (1939)]. 또한, 상기 방법은 상기 미국 특허 제5,145,843호에 인용되어 있는 4,7-디클로로퀴놀린(이는 항말라리아제인 클로로퀸의 유용한 중간체이다)의 제조에 대한 문헌[참조; Organic Syntheses, vol. 3(1955)]에 상세히 기술되어 있다. 또 다른 일반적인 방법은 문헌[참조; Tetrahedron, vol. 41, pp. 3033-3036 (1985)]에 기술되어 있다.
일본 공개특허공보 제(평)1(1989)-246263호에는 5,7-디클로로-4-(2-플루오로페녹시)-퀴놀린의 제조방법이 기술되어 있으며, 여기서, 3,5-디클로로아닐린과 멜드럼산(Meldrum's acid)과의 혼합물을 가열하여 4-옥소-5,7-디클로로-1,4-디하이드로퀴놀린을 수득하고, 이를 옥시 염화인과 반응시켜 4,5,7-트리클로로퀴놀린을 수득한 후, 2-플루오로페놀과 반응시켜 최종 화합물을 수득한다.
일본 공개특허공보 제(평)5(1993)-1555856호에는 3,5-디클로로아닐린과의 부가 생성물을 제조하기 위한 아크릴산에 기초하는 방법이 기술되어 있는데, 이는 이후에 상응하는 퀴놀린 화합물로 되도록 폐환되고 산화된다.
문헌[참조; Tetrahedron Letters, vol. 35, no. 32 (1994)]에는 신생물 억제 활성을 나타내는 캄프토테신을 맵피신 케톤(이의 동족체는 의학적 및 약리학적 연구에서 관심의 대상이다)으로 전환시키는 탈카복실화 방법이 기술되어 있다. 상기 전환은 장시간에 걸쳐 DMF 중에서 환류시킬 경우 일어난다. 200℃에서 용매를 트리글림으로 바꾸면 반응시간이 보다 단축된다. 그러나, 이러한 반응은 온전한 α-하이드록실락톤 구조를 갖는 동족체에만 한정되는 것으로 공지되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 1의 화합물의 개선되고 단순화된 신규한 제조방법에 관한 것으로, 여기서, 유리하게는 티오닐 클로라이드를 염소화제로 사용하여 최종 커플링 반응에 앞서 상응하는 클로로퀴놀린 중간체를 제조하며, 전체 반응 과정 동안 비점이 높은 불활성 폴리에테르 단독 용매를 사용한다. 상기 방법은,
화학식 5의 아닐린을 (C1-C4) 알콕시메틸렌 말로네이트 디(C1-C4)알킬 에스테르와 반응시켜 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계(a),
화학식 7의 화합물을 가열하여 화학식 8의 에스테르를 수득하는 단계(b),
화학식 8의 에스테르를 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염기와 반응시켜 화학식 9의 염을 수득하는 단계(c),
화학식 9의 염을 염산, 황산 및 인산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 무기산과 반응시켜 화학식 10의 4-하이드록시퀴놀린산을 수득하는 단계(d),
화학식 10의 산을 가열하여 화학식 11의 4-하이드록시퀴놀린을 수득하는 단계(e),
화학식 11의 4-하이드록시퀴놀린을 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디에틸포름아미드의 존재하에 티오닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 12의 4-클로로퀴놀린을 수득하는 단계(f) 및
화학식 12의 4-클로로퀴놀린을 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염기의 존재하에 화학식 13의 페놀과 반응시켜 화학식 1의 4-옥시 치환된 퀴놀린을 수득하는 단계(g)에 의해 달성된다.
Figure 111999008840954-pct00006
Figure 111999008840954-pct00007
Figure 111999008840954-pct00008
Figure 111999008840954-pct00009
Figure 111999008840954-pct00010
Figure 111999008840954-pct00011
Figure 111999008840954-pct00012
Figure 111999008840954-pct00013
상기 식에서,
E는 (C1-C4) 알킬이며,
M은 Na 또는 K이고,
R1 내지 R4 및 R9 내지 R13은 위에서 정의한 바와 같다.
상기 방법의 제1 단계에서, 화학식 5의 아닐린(여기서, R1 내지 R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)을 화학식 6의 (C1-C4) 알콕시메틸렌 말로네이트 디(C1-C4) 알킬 에스테르(여기서, E는 (C1-C4) 알킬이다), 또는 바람직하게는, 에톡시메틸렌 말로네이트 디에틸 에스테르(EMME)와 반응시키면 에탄올이 제거되면서 화학식 7의 부가물이 수득된다. 상기 반응은 용매의 부재하에 또는 비점이 높은 불활성 용매의 존재하에 상기 물질들을 함께 가열함으로써 용이하게 일어난다.
Figure 111999008840954-pct00014
전형적으로, 약간 몰 과량의 (C1-C4) 알콕시메틸렌 말로네이트 디(C1-C4) 알킬 에스테르가 본 반응에 사용된다. 약 30 내지 60분 후, 약 100 내지 200℃, 보다 바람직하게는 약 150 내지 170℃의 온도에서, 상기 반응이 실질적으로 완결된다. 반응에서 생성된 알콜을 가열 기간 동안 증류제거시킬 수 있다. 도달되는 온도는 알콜의 존재 및 이의 제거율에 의해 제한된다.
다음 단계에서, 화학식 7의 부가물을, 분리하지 않고, 비점이 높은 불활성 용매의 존재하에 약 200 내지 270℃의 온도에서 약 2 내지 20시간 동안 가열함으로써 4-하이드록시퀴놀린 에스테르로 되도록 폐환시킨다. 반응이 진행됨에 따라서, 불용성인 상기 4-하이드록시퀴놀린 에스테르가 침전된다.
화학식 8의 에스테르를 당해 단계에서 분리할 수 있고, 경우에 따라, 공정 중에 생성된 에탄올을 사용하여 불순물을 함유하지 않도록 세정하거나, 예를 들어, 헥산과 같은 비점이 낮은 탄화수소를 사용하여 세정하여 분리할 수 있다. 그러나, 에스테르를 분리하지 않고 바로 다음 단계를 진행하는 것이 바람직하다.
Figure 111999008840954-pct00016
다음 단계에서, 화학식 8의 에스테르를, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 수성 염기 약 100% 몰 과량과 함께 가열 및 반응시킴으로써 가수분해하여 화학식 9의 이나트륨염 또는 이칼륨염(여기서, M은 Na 또는 K이다)을 수득한다. 전형적인 반응 시간은 약 50 내지 110℃, 바람직하게는 80 내지 100℃의 온도에서 약 1 내지 5시간이다.
이후, 화학식 9의 이칼륨염 또는 이나트륨염을 전형적으로 냉각하지 않은 채로, 산과 반응시켜 화학식 10의 4-하이드록시퀴놀린산으로 침전시킨다. 산성화는 약 40 내지 110℃, 바람직하게는 80 내지 100℃의 온도에서 이칼륨염 또는 이나트륨염 용액을, 예를 들어, 염산, 황산 또는 인산 같은 무기산의 수용액에 직접 부가함으로써 수행된다. 상기 방식으로 침전을 수행하고, 바람직하게는 약 80 내지 105℃의 온도에서 약 30분 동안 반응 후 분해 기간을 둠으로써, 혼합물을 냉각시킨 후 여과시키기에 특히 용이한 형태로 화학식 10의 산이 생성되는 것으로 확인되었다.
Figure 111999008840954-pct00017
산을 물로 세척한 후 다음 단계인, 화학식 11의 4-하이드록시퀴놀린으로의 탈카복실화를 위해 보다 많은 용매로 재슬러리화시킬 수 있다. 물은 가열 및 탈카복실화 반응 동안 증류되기 때문에 산을 따로 건조시킬 필요는 없다. 반응은 약 190 내지 240℃, 바람직하게는 210 내지 230℃의 온도에서 약 2 내지 5시간 동안 수행되며, 상기 시간 동안 또는 후속적으로, 혼합물 중의 보다 많은 휘발성 성분이 증류에 의해 제거된다. 이러한 증류는 다음 단계에 필요한 무수 조건을 형성한다.
Figure 111999008840954-pct00018
다음 단계에서, 반응 혼합물을 촉매량(약 10몰%)의 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N,N-디에틸포름아미드(DEF)의 존재하에 약 60 내지 90℃, 바람직하게는 60 내지 80℃의 온도까지 가열하고, 10 내지 75% 몰 과량의 티오닐 클로라이드를 부가하여 화학식 12의 4-클로로퀴놀린을 하이드로클로라이드 염으로서 수득한다. 반응은 약 3 내지 4시간내에 종결한다. 반응 말기에, 과량의 티오닐 클로라이드 및 이산화황을 감압하에 약 60 내지 95℃, 바람직하게는 90 내지 95℃의 온도에서 증류시켜 혼합물로부터 제거시킨다.
Figure 111999008840954-pct00019
최종 단계에서, 4-클로로퀴놀린을, 바람직하게는 분리하지 않은 채로, 화학식 13의 페놀과 커플링시킨다. 커플링의 생성물이 목적하는 화학식 1의 퀴놀린이다.
상기 반응은 대략 적합한 등몰량의 페놀 및 약 2.5 몰 과량의 수성 염기, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하에 약 40 내지 90℃, 바람직하게는 약 45 내지 50℃의 온도에서 수행한다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 바람직하지만, 수산화나트륨이 반응을 보다 느리게 만든다. 어느 경우에서든 반응 속도는 반응이 진행됨에 따라 반응 혼합물로부터 물이 증류됨으로써 개선된다. 물은 염기와 함께 반응에 도입되며, 또한, 염기와 페놀과의 반응에 의해서도 형성된다. 물을 제거한 후, 반응은 약 2 내지 3시간내에 완결된다.
최종 생성물은 물을 가한 다음, 약 40 내지 95℃, 바람직하게는 70 내지 90℃의 온도에서 약 0 내지 120분 동안, 바람직하게는 30 내지 60분 동안 분해시켜 무기염의 용해를 가능하게 한 후, 실온으로 냉각시켜 침전시키고, 여과 또는 원심분리하여 물로 세척함으로써 최종 반응물로부터 분리할 수 있다.
Figure 111999008840954-pct00020
본 출원자들은, 전체 반응 단계를, 예를 들어, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 또는 테트라에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 비점이 높은 불활성 폴리에테르 단독 용매 중에서 유리하게 달성할 수 있음을 밝혀냈다. 상기 유형의 단독 용매를 사용하는 경우, 테트라글림으로도 공지된 테트라에틸렌 글리콜 디메틸 에테르가 종종 바람직하다. 각 반응 단계의 생성물의 최적의 순도 및/또는 회수를 위해서 반응 단계 전반에 걸쳐 물:용매 비율을 조절하는 것이 매우 바람직하다. 물:용매의 비율이 0.5:1 내지 1.5:1인 것이 바람직하다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다. 이는 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
5,7-디클로로-4-(4-플루오로페녹시)-퀴놀린의 제조:
짧은 경로의 증류 헤드가 장착된, 기계적으로 교반되는 500㎖ 3구 환저 플라스크 속에서, 3,5-디클로로아닐린(24.4g, 0.15몰), 에톡시메틸렌 말로네이트 디에틸 에스테르(EMME, 34.15g, 0.158몰) 및 테트라에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(테트라글림, 202.2g)를 혼합한다. 헤드 공간에 질소를 주입하면서, 반응 용액을 약 160℃까지 가열한다. 반응 동안 형성되는 에탄올이 증류된다. 상기 온도에서 약 40분 후, EMME 부가물로의 전환률은 98% 이상이다. 생성된 균질한 용액을 약 230℃까지 가열하면서 헤드 공간에 질소 주입을 계속한다. 반응이 진행됨에 따라, 불용성 생성물인 5,7-디클로로-3-카보에톡시-4-하이드록시퀴놀린(DCHQ 에스테르)이 침전된다. 5.5시간 후, EMME 부가물의 DCHQ 에스테르로의 전환이 완결되며, 어떠한 EMME 부가물도 HPLC에 의해 검출되지 않는다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다.
생성되는 DCHQ 에스테르 슬러리를 약 90℃까지 가열하고, 86.4% 수산화칼륨 20.37g(0.314몰) 및 물 71.6g을 함유하는 용액을 부가한다. 잠시 후, 반응 혼합물은 균질한 용액이 된다. DCHQ 에스테르의 5,7-디클로로-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실산(DCHQ 산)의 이칼륨염으로의 전환률이 99% 이상 완결될 때까지 약 90℃의 온도까지 용액을 가열한다. 냉각하지 않은 채로, 가수분해물 용액을 19.45% 염산(63.8g, 0.34몰)을 함유하는 용액에 부가한다. 부가는 약 1.5시간에 걸쳐 수행된다. 생성된 혼합물을 대략 1시간의 부가적인 시간 동안 약 90℃의 온도까지 가열한다.
혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여과에 의해 고체를 분리하여 이를 물 45㎖로 3회 세척한다. 케이크를 약 80℃의 온도 및 약 50㎜Hg의 압력에서 약 4시간 동안 건조시켜 담황갈색 분말 35.4g을 수득한다. DCHQ 산의 수율 및 순도는 각각, 91.5% 및 100%이다.
증류 헤드가 장착된 기계적으로 교반되는 500㎖ 3구 환저 플라스크 속에서, DCHQ 산(35.3g, 0.137몰) 및 테트라글림(195.6g)을 혼합한다. 습윤 케이크를 만들기 위해서, 물 8.9g을 부가한다. 반응 혼합물을 약 2시간에 걸쳐 실온에서 약 215℃까지 가열한다. 이후, 반응 혼합물을 약 3시간 동안 약 225 내지 230℃의 온도까지 가열한다. 약 2.75시간 후, 전환률은 HPLC에 의하면 99% 이상이다. 반응 혼합물을 약 170℃까지 냉각시키고 압력을 약 22㎜Hg까지 천천히 조절한다. 헤드 온도가 약 150 내지 155℃에 도달할 때까지 증류를 계속한다. 실온으로 냉각시킨 후, 건조 단계 동안 제거된 양의 테트라글림을 반응기에 부가한다(12.4g).
반응 혼합물을 약 70℃의 온도까지 가열한 후, N,N-디메틸포름아미드(DMF, 1.0g, 0.0137몰) 및 티오닐 클로라이드(20.5g, 0.172몰)를 부가한다. 반응 혼합물을 약 2.5시간 동안 약 75 내지 80℃의 온도까지 가열한다. 약 2시간 후, 전환률은 HPLC에 의하면 98% 이상이다. 압력을 천천히 주위 압력에서 약 15㎜Hg로 감압시킨 다음 점진적으로 약 90 내지 95℃의 온도로 가열한다. 상기 조건에서 약 45분 후, 온도를 약 50℃로 조절하고 진공을 해제한다.
약 50℃의 온도를 유지하면서, 4-플루오로페놀(PFP, 17.0g, 0.152몰)을 혼합물에 부가한다. 약 5분 동안 교반한 후, 43% 수산화칼륨(KOH, 40.9g, 0.316몰)을 약 60℃ 이하의 온도를 유지하는 네개의 쇼트(shot)내로 가한다. 부가를 완결한 후, 압력을 조심스럽게 약 15㎜Hg로 감압한다. 시스템을 약 2시간 동안 약 45 내지 50℃의 온도까지 가열한다. 전환률은 HPLC에 의하면 97% 이상인 것으로 밝혀졌다. 진공을 해제하고 물 195g을 부가한다. 이후, 온도를 천천히 약 80℃까지 승온시키고 상기 온도에서 약 30분 동안 유지한다. 가열을 중단하고 반응 혼합물을 실온으로 되도록 천천히 냉각한다. 고체를 여과시켜 분리한다. 고체를 물 70㎖로 3회 세척한다. 필터 케이크를 약 80℃ 및 약 50㎜Hg의 압력에서 3.5시간 동안 건조시켜 황갈색 고체 37.5g을 수득한다. 순도는 내부 표준 GC 및 HPLC에 의하면, 각각 100% 및 99.8%로 나타난다. 5,7-디클로로-4-(4-플루오로페녹시)퀴놀린의 수율은 DCHQ 산으로부터 88.7%이고 DCA로부터 81.2%이다.

Claims (8)

  1. (a) 화학식 5의 아닐린을 (C1-C4) 알콕시메틸렌 말로네이트 디(C1-C4)알킬 에스테르와 반응시켜 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계,
    (b) 화학식 7의 화합물을 가열하여 화학식 8의 에스테르를 수득하는 단계,
    (c) 화학식 8의 에스테르를 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염기와 반응시켜 화학식 9의 염을 수득하는 단계,
    (d) 화학식 9의 염을 염산, 황산 및 인산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 무기산과 반응시켜 화학식 10의 4-하이드록시퀴놀린산을 수득하는 단계,
    (e) 화학식 10의 산을 가열하여 화학식 11의 4-하이드록시퀴놀린을 수득하는 단계,
    (f) 화학식 11의 4-하이드록시퀴놀린을 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디에틸포름아미드의 존재하에 티오닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 12의 4-클로로퀴놀린을 수득하는 단계 및
    (g) 화학식 12의 4-클로로퀴놀린을 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염기의 존재하에 화학식 13의 페놀과 반응시켜 화학식 1의 4-옥시 치환된 퀴놀린을 수득하는 단계를 포함하고,
    전체 반응 단계 (a) 내지 (g)가 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 테트라에틸렌 글리콜 디메틸 에테르로 이루어진 그룹중에서 선택된 비점이 높은 불활성 폴리에테르 단독 용매의 존재하에서 수행됨을 특징으로 하는, 화학식 1의 할로-4-페녹시 퀴놀린의 제조방법.
    화학식 1 화학식 5 화학식 7
    Figure 112004054963397-pct00032
    Figure 112004054963397-pct00042
    Figure 112004054963397-pct00043
    화학식 8 화학식 9 화학식 10
    Figure 112004054963397-pct00035
    Figure 112004054963397-pct00044
    Figure 112004054963397-pct00045
    화학식 11 화학식 12 화학식 13
    Figure 112004054963397-pct00038
    Figure 112004054963397-pct00046
    Figure 112004054963397-pct00047
    상기 식에서,
    R1 및 R3이 독립적으로 할로이고, R2 및 R4가 H이거나,
    R3이 할로이고, R1이 할로 또는 H이고, R2 및 R4가 H이거나,
    R4가 할로이고, R1 내지 R3이 H이고,
    A는 화학식 2
    Figure 112004054963397-pct00041
    의 페닐 그룹이고,
    E는 (C1-C4) 알킬이며,
    M은 Na 또는 K이고,
    R9 내지 R13은 독립적으로 H, CN, NO2, OH, 할로, (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알카노일, 할로(C1-C7) 알킬, 하이드록시(C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알콕시, 할로(C1-C7) 알콕시, (C1-C7) 알킬티오, 할로(C1-C7) 알킬티오, 페닐, 치환된 페닐, 페녹시, 치환된 페녹시, 페닐티오, 치환된 페닐티오, 페닐(C1-C4) 알킬, 치환된 페닐(C1-C4) 알킬, 벤조일, SiR20R21R22 또는 OSiR20R21R22(여기서, R20, R21 및 R22는 H, (C1-C6) 알킬 그룹, 페닐 또는 치환된 페닐이며, 단 R20, R21 및 R22 중의 하나 이상은 H 이외의 것이다)이되,
    상기 치환된 페닐은 할로, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C7)알킬, 하이드록시(C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, 할로(C1-C7)알콕시, 페녹시, 페닐, NO2, OH, CN, (C1-C4)알카노일옥시 또는 벤질옥시로부터 선택된 세개 이하의 그룹으로 치환된 페닐이고,
    상기 치환된 페녹시는 할로, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C7)알킬, 하이드록시(C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, 할로(C1-C7)알콕시, 페녹시, 페닐, NO2, OH, CN, (C1-C4)알카노일옥시 또는 벤질옥시로부터 선택된 세개 이하의 그룹으로 치환된 페녹시이며,
    상기 치환된 페닐티오는 할로, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C7)알킬, 하이드록시(C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, 할로(C1-C7)알콕시, 페녹시, 페닐, NO2, OH, CN, (C1-C4)알카노일옥시 또는 벤질옥시로부터 선택된 세개 이하의 그룹으로 치환된 페닐티오이거나,
    R11과 R12 또는 R12와 R13은 함께 카보사이클릭 환을 형성하며,
    단 R9 내지 R13 모두가 H 또는 F가 아닌 경우, R9 내지 R13 중의 두 개 이상은 H 이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 비점이 높은 불활성 폴리에테르 용매가 테트라에틸렌 글리콜 디메틸 에테르인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (a)에서 3,5-디클로로아닐린을 (C1-C4) 알킬옥시메틸렌 말로네이트 디에틸 에스테르와 반응시켜 부가물을 수득하고,
    단계 (b)에서 부가물을 가열하여 5,7-디클로로-3-카보에톡시-4-하이드록시퀴놀린을 수득하고,
    단계 (c)에서 5,7-디클로로-3-카보에톡시-4-하이드록시퀴놀린을, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염기와 반응시켜 5,7-디클로로-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실산의 염을 수득하고,
    단계 (d)에서 5,7-디클로로-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실산의 염을, 염산, 황산 및 인산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 무기산과 반응시켜 5,7-디클로로-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실산을 수득하고,
    단계 (e)에서 5,7-디클로로-4-하이드록시퀴놀린-3-카복실산을 가열하여 5,7-디클로로-4-하이드록시퀴놀린을 수득하고,
    단계 (f)에서 5,7-디클로로-4-하이드록시퀴놀린을 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디에틸포름아미드의 존재하에 티오닐 클로라이드와 반응시켜 4,5,7-트리클로로퀴놀린을 수득하며,
    단계 (g)에서 4,5,7-트리클로로퀴놀린을, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염기의 존재하에 4-플루오로페놀과 반응시켜 5,7-디클로로-4-(4-플루오로페녹시)퀴놀린을 수득함(전체 반응 단계는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 트리에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 테트라에틸렌 글리콜 디메틸 에테르로 이루어진 그룹중에서 선택된 비점이 높은 불활성 폴리에테르 단독 용매 중에서 수행된다)으로써 5,7-디클로로-4-(4-플루오로페녹시)퀴놀린을 제조하는 방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제5항에 있어서, 비점이 높은 불활성 폴리에테르 용매가 테트라에틸렌 글리콜 디메틸 에테르인 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2783826B1 (fr) * 1998-09-29 2002-07-19 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation de 4-hydroxyquinoleines et/ou formes tautomeres
FR2786483B1 (fr) * 1998-12-01 2001-02-16 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation de 4-hydroxyquinoleines et/ou formes tautomeres
AU2001287117B2 (en) * 2000-09-08 2007-09-06 Corteva Agriscience Llc Process to produce halo-4-phenoxyquinolines
CN108689927B (zh) * 2018-07-09 2020-07-03 陕西恒润化学工业有限公司 一种苯氧喹啉及其合成方法
CN109225323B (zh) * 2018-10-26 2021-07-27 闽江学院 磺酸基官能化有机/无机双阳离子-钒掺杂杂多酸阴离子复合杂化体及其合成与应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145843A (en) * 1988-01-29 1992-09-08 Dowelanco Quinoline and cinnoline fungicides
US5245036A (en) * 1992-05-07 1993-09-14 Dowelanco Process for the preparation of 4-phenoxyquinoline compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7731M (ko) * 1968-08-22 1970-03-09
CH685560A5 (de) * 1993-12-07 1995-08-15 Lonza Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxychinolinen.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145843A (en) * 1988-01-29 1992-09-08 Dowelanco Quinoline and cinnoline fungicides
US5245036A (en) * 1992-05-07 1993-09-14 Dowelanco Process for the preparation of 4-phenoxyquinoline compounds

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