CN118084641A - 一种去甲氧基姜黄素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种去甲氧基姜黄素的制备方法，以“两步法”合成去甲氧基姜黄素，将乙酰丙酮铜和对羟基苯甲醛在除水剂作用下加碱发生羟醛缩合反应后，经水解后水解产物在除水剂和碱作用下与3‑甲氧基‑4‑羟基苯甲醛发生羟醛缩合反应生成去甲氧基姜黄素；两步产物纯度高，收率都在80％以上，因此去甲氧基姜黄素收率高；该方法不添加络合剂，原料易得，成本低，反应路线便捷，工艺所需人力物力财力少；且制备过程中没有使用危险性高的原材料，产物中没有其他有害的副产物残留，生产过程中安全性高，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种去甲氧基姜黄素的制备方法。
背景技术
去甲氧基姜黄素作为姜黄素的天然衍生物，是中药姜黄的主要活性成分之一，近年来多项研究发现去甲氧基姜黄素可以促进神经干细胞在体外的增殖和分化产生神经元，并通过增强海马神经发生水平有效改善转基因阿尔兹海默症小鼠的认知障碍，利用中药中的去甲氧基姜黄素成分可促进海马神经发生，这可能是治疗阿尔兹海默症和其他神经退行性疾病的有效途径，研究还发现去甲氧基姜黄素降血脂的活性明显高于姜黄素。此外，去甲氧基姜黄素对姜黄素的稳定起最强作用，在中药姜黄中为姜黄素的天然稳定剂。
关于去甲氧基姜黄素的合成报道较少，合成方法概括为以下两种：
一、“一步法”
“一步法”指乙酰丙酮在除水剂条件下先用络合剂(常用氧化硼)保护活泼3位亚甲基，再加入香兰素和对羟基苯甲醛，滴加碱发生羟醛缩合生成去甲氧基姜黄素；
现有技术中以1，2，3，4-四氢喹啉和醋酸混合物为反应催化剂，合成去甲氧基姜黄素的收率为54％。CN102911022公开了“一锅法”合成去甲氧基姜黄素，收率仅31％。目前已报道的“一步法”合成去甲氧基姜黄素的收率在16～54％之间，收率均不高，最主要原因为该合成方法在生成去甲氧基姜黄素的同时还生成姜黄素和双去甲氧基姜黄素，通过调整反应原料香兰素和对羟基苯甲醛的比例，生成去甲氧基姜黄素占比最高仅50％左右。此外反应生成物为三者的混合物，难通过结晶获得去甲氧基姜黄素纯品，只能进行柱层析分离姜黄素和双去甲氧基姜黄素，得到含量较高的去甲氧基姜黄素，产物纯化过程复杂。
二、“两步法”
专利JP2008137914首次提出两步法制备去甲氧基姜黄素，第一步：乙酰丙酮先用氧化硼络合，再与香兰素反应制得6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-己烯-2,4-二酮，收率为44％；第二步：第一步中制得的6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-己烯-2,4-二酮用氧化硼络合，再与对羟基苯甲醛反应制得去甲氧姜黄素，收率为38％，两步所用的碱均为正丁胺。
2011年，有报道用相同的方法制备去甲氧基姜黄素，第一步收率为45％，第二步收率为68％。2014年，CN103848747中报道以哌啶为碱，6-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-5-己烯-2,4-二酮与对羟基苯甲醛反应合成去甲氧基姜黄素，收率仅18％。
“两步法”合成去甲氧基姜黄素可得到单一产物，无需进行柱层析纯化，但反应原料乙酰丙酮需进行两次络合，两次羟醛缩合和两次水解，步骤多，操作繁琐。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种去甲氧基姜黄素的制备方法，该制备方法原料简单易得，无需添加络合剂，产物收率高；后处理简单，反应路线便捷，工艺所需人力物力财力少，适合大规模工业化生产。
实现本发明的目的可以通过采取如下技术方案达到：
一种去甲氧基姜黄素的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)：乙酰丙酮铜和对羟基苯甲醛在除水剂作用下，在碱性条件发生羟醛缩合反应生成6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮；
步骤2)：6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮在除水剂和碱作用下与3-甲氧基-4-羟基苯甲醛发生羟醛缩合反应生成去甲氧基姜黄素。
进一步的，步骤1)中，除水剂、碱、对羟基苯甲醛与乙酰丙酮铜摩尔比为(1.5～2.0)：(0.1～0.2)：(0.2～0.25)：1。
进一步的，步骤2)中，除水剂、碱、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛与6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮摩尔比为(2.0～3.0)：(0.1～0.2)：(0.8～0.9)：1。
进一步的，步骤1)和步骤2)均在溶剂中进行，所述溶剂为二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙醇或甲醇中的一种或两种以上的组合物；优选的，所述溶剂为DMF、乙腈或二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合物。
进一步的，步骤1)包括水解过程，发生羟醛缩合反应后，先中和体系至中性，再加入酸水水解得到6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮。
进一步的，步骤2)包括后处理过程，发生羟醛缩合反应后，先中和体系至中性，再分离纯化得到去甲氧基姜黄素。
进一步的，所述除水剂为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丁酯或硼酸三异丁酯中一种或两种以上的组合物；优选的，所述除水剂为硼酸三甲酯和硼酸三乙酯中一种或两种的组合物。
进一步的，所述碱为有机胺，所述有机胺选自正丁胺、三乙胺或三乙醇胺中一种或两种以上的组合物；优选的，所述碱为正丁胺。
进一步的，步骤1)和步骤2)分别在惰性气体氛围下进行反应；并通过HPLC监控反应进程。
进一步的，步骤1)中所述中和及水解所用的酸为无机酸，所述无机酸选自硫酸、盐酸或硝酸中的一种或两种以上的组合物；优选的，中和所用的酸为硫酸；水解所用的酸为盐酸。
进一步的，步骤2)中所述中和所用的酸为无机酸，所述无机酸选自硫酸、盐酸或硝酸中的一种或两种以上的组合物；优选的，中和所用的酸为硫酸。
进一步的，中和用的酸为质量浓度为40～50％的醇溶液。
进一步的，水解所用的酸为质量浓度为0.1～1.0％的水溶液。
进一步的，步骤1)中水解过程，所述加入酸水水解，酸水的加入方式为正加法或反加法；优选的，酸水的加入方式为反加法。
进一步的，水解的条件为温度50～70℃，水解时间为1.0～2.0h。
进一步的，步骤1)中和体系至中性后，先通过减压回收除水剂，再加入酸水水解。
进一步的，步骤2)中和体系至中性后，先通过减压回收除水剂，再进行分离纯化。
进一步的，步骤1)中所述羟醛缩合反应的温度为25～35℃，反应时间为12～24h。
进一步的，步骤2)中所述羟醛缩合反应的温度为50～60℃，反应时间为0.5～2.0h。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
1、本发明一种去甲氧基姜黄素的制备方法，以“两步法”合成去甲氧基姜黄素，将乙酰丙酮铜和对羟基苯甲醛在除水剂作用下加碱发生羟醛缩合，水解生成6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮；6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮在除水剂和碱作用下与3-甲氧基-4-羟基苯甲醛发生羟醛缩合反应生成去甲氧基姜黄素。该方法无需添加络合剂，产物收率高，两步收率都在80％以上；反应路线便捷，工艺所需人力物力财力少，适合大规模工业化生产。
2、本发明去甲氧基姜黄素的制备方法，所采用的反应原料，如乙酰丙酮铜、对羟基苯甲醛、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛、硫酸等都是大宗工业产品，原料易得，成本低，极具工业价值；且制备过程中没有使用危险性高的原材料，产物中没有其他有害的副产物残留，生产过程中安全性高，产物符合使用标准。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的部分实施例，而不是全部实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
合成去甲氧基姜黄素时，以乙酰丙酮为原料，不管是一锅法还是两步法，都需要使用络合剂，这就影响了乙酰丙酮的转化率；并且一锅法，副产物较多，后处理复杂；而两步法需要进行两次络合反应和水解反应，此外去甲氧基姜黄素的收率不高，且制备过程复杂。因此本发明提供一种去甲氧基姜黄素的制备方法。
一种去甲氧基姜黄素的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)：乙酰丙酮铜和对羟基苯甲醛在除水剂作用下，在碱性条件发生羟醛缩合反应生成6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮；
步骤2)：6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮在除水剂和碱作用下与3-甲氧基-4-羟基苯甲醛发生羟醛缩合反应生成去甲氧基姜黄素。
步骤1)的反应过程如式I所示：
步骤2)的反应过程如式II所示：
乙酰丙酮铜的结构是八面体配体结构，结构稳定，铜原子被两个乙酰丙酮根离子配位；乙酰丙酮根离子是一种双齿配体，通过两个氧原子与两个氧离子形成配位键。以乙酰丙酮铜为原料，乙酰丙酮基中间的碳上的α-H活性降低，与对羟基苯甲醛发生羟醛缩合反应的位点更明确，减少了副反应的发生。得到的6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮再与3-甲氧基-4-羟基苯甲醛发生羟醛缩合反应时，由于原料3-甲氧基-4-羟基苯甲醛的醛基间位为吸电子的甲氧基，其醛基的碳带有较强的正电荷，6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮的端位碳负离子极易进攻3-甲氧基-4-羟基苯甲醛，同时由于位阻效应，3-甲氧基-4-羟基苯甲醛很难与6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮双羰基中间的亚甲基反应，因此并不需要使用络合剂保护中间的亚甲基，减少水解的过程，缩短反应的路线。
作为其中的一个实施方式，步骤1)中，除水剂、碱、对羟基苯甲醛与乙酰丙酮铜摩尔比为(1.5～2.0)：(0.1～0.2)：(0.2～0.25)：1。
对羟基苯甲醛与乙酰丙酮铜的摩尔比为1：(0.2～0.25),控制各原材料的物料配比，使得目标中间体的选择性更高。除水剂和碱以上述比例加入，能够较好的实现羟醛缩合反应的发生。
作为其中的一个实施方式，步骤2)中除水剂、碱、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛与6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮摩尔比为(2.0～3.0)：(0.1～0.2)：(0.8～0.9)：1。
作为其中的一个实施方式，所述除水剂为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丁酯或硼酸三异丁酯中一种或两种以上的组合物；优选的，所述除水剂为硼酸三甲酯和硼酸三乙酯中的一种或两种的组合物。硼酸三甲酯和硼酸三乙酯沸点较低，易进行回收利用。
作为其中的一个实施方式，步骤1)和步骤2)均在溶剂中进行，所述溶剂为二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙醇或甲醇中的一种或两种以上的组合物；优选的，所述溶剂为DMF、乙腈或二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合物。
作为其中的一个实施方式，步骤1)中，加入乙酰丙酮铜与溶剂的摩尔量体积比为1mol:(0.5-10)L；优选的，加入乙酰丙酮铜与溶剂的摩尔量体积比为1mol:(1-8)L。
在本实施方式中，步骤1)中，乙酰丙酮铜、对羟基苯甲醛和除水剂先分散于溶剂中，再加入碱进行反应。优选的，碱以溶液形式滴加入反应体系中，可避免滴加过程中体系局部过碱，导致产物变质。
作为其中的一个实施方式，步骤1)中使用的碱为有机胺，所述有机胺选自正丁胺、三乙胺或三乙醇胺中一种或两种以上的组合物；优选的，所述碱为正丁胺。
在本实施方式中，步骤2)中，6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛和除水剂先分散于溶剂中，再加碱进行反应。优选的，碱以溶液形式滴加入反应体系中。
作为其中的一个实施方式，步骤2)中使用的碱为有机胺，所述有机胺选自正丁胺、三乙胺或三乙醇胺中一种或两种以上的组合物；优选的，所述碱为正丁胺。
作为其中的一个实施方式，步骤1)包括水解过程，发生羟醛缩合反应后，先中和体系至中性，再加入酸水水解得到6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮。
在本实施方式中，步骤1)中所述中和及水解所用的酸为无机酸，所述无机酸选自硫酸、盐酸或硝酸中的一种或两种以上的组合物；优选的，中和所用的酸为硫酸；水解所用的酸为盐酸，水解生成氯化铜，在相同条件下，氯化铜在水中的溶解度大于其他类型的铜盐，可最大限度将带入的铜除去。
在本实施方式中，中和用的酸为质量浓度为40～50％的醇溶液。优选的，醇为甲醇和乙醇中一种或两种的组合物。
在本实施方式中，水解所用的酸为质量浓度为0.1～1.0％的水溶液。
在本实施方式中，加入酸水水解，酸水的加入方式为正加法或反加法；优选的，酸水的加入方式为反加法，即将反应料液倒入酸水中进行水解，反加法更有利于反应料液在酸水中快速分散，加快水解速度。
在本实施方式中，水解的条件为温度50～70℃，水解时间为1.0～2.0h。
在本实施方式中，步骤1)中和体系至中性后，先通过减压回收除水剂，再加入酸水水解。
在本实施方式中，步骤1)水解后，还包括对6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮的分离步骤。
具体的，水解完成，降温至20-25℃进行析晶，固液分离，收集固体，所述固体经洗涤干燥得到所述对6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮。
其中洗涤分别使用水和50％甲醇进行；干燥在30-50℃的真空下进行。
作为其中的一个实施方式，步骤2)包括后处理过程，发生羟醛缩合反应后，先中和体系至中性，再分离纯化得到去甲氧基姜黄素。
在本实施方式中，步骤2)中所述中和所用的酸为无机酸，所述无机酸选自硫酸、盐酸或硝酸中的一种或两种以上的组合物；优选的，所述中和所用的酸为硫酸。
在本实施方式中，中和用的酸为质量浓度为40～50％的醇溶液。
在本实施方式中，步骤2)中和体系至中性后，先通过减压回收除水剂，再进行分离纯化。
减压回收除水剂的过程为：于50℃/150～800mbar减压回收除水剂。
分离纯化的具体过程为：回收完除水剂，加入甲醇水溶液，降温至20-25℃进行析晶，固液分离，收集固体，所述固体经洗涤干燥得到所述去甲氧基姜黄素。
其中洗涤分别使用水和50％甲醇进行；干燥在30-50℃的真空下进行。
作为其中的一个实施方式，步骤1)和步骤2)分别在惰性气体氛围下进行反应；并通过HPLC监控反应进程。优选的，所述惰性气体氛围为氮气保护条件下。
作为其中的一个实施方式，步骤1)中所述羟醛缩合反应的温度为25～35℃，在该反应温度下，乙酰丙酮铜仅一端的甲基与对羟基苯甲醛反应，另一端几乎不与对羟基苯甲醛反应，可最大限度避免两端均反应生成副产物双去甲氧基姜黄素，提高中间体的选择性；反应时间为12～24h。
作为其中的一个实施方式，步骤2)中所述羟醛缩合反应的温度为50～60℃，反应时间为0.5～2.0h。
下面以具体的实施例做进一步的说明。
实施例1：
一种去甲氧基姜黄素的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮的制备
在氮气保护下，往500mL三口反应瓶中加入0.1mol乙酰丙酮铜、0.02mol对羟基苯甲醛、0.15mol硼酸三甲酯和100mL DMF，磁力搅拌分散均匀，于25～30℃之间通过直径为0.5mm毛细管滴加0.01mol正丁胺溶于10mL DMF溶液，约30min加毕，滴加完毕继续于25～30℃之间反应，HPLC监控反应进程至原料对羟基苯甲醛≤1.0％，反应用时23.5h，滴加42％硫酸甲醇溶液中和体系至中性，于50℃/150～800mbar减压回收硼酸三甲酯，回收完毕，进行水解。
往预热至50℃左右的500.0g 1.0％盐酸水溶液中加入上述回收完硼酸三甲酯的残余物，继续于50℃左右水解2.0h，水解完毕，降温至20～25℃，析晶30min，过滤，滤饼分别用50mL水洗2次，再用50％甲醇水洗一次，于50℃真空烘干，得浅黄色固体3.64g，HPLC检测6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮含量为90.22％，对对羟基苯甲醛收率为80.45％。
步骤2)去甲氧基姜黄素的制备
在氮气保护下，往500mL三口反应瓶中加入0.01mol 6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮、0.008mol3-甲氧基-4-羟基苯甲醛、0.024mol硼酸三甲酯和10mL DMF，搅拌升温至50℃，通过直径为0.5mm毛细管滴加滴加0.001mol正丁胺溶于2mL DMF溶液，约30min滴加完毕，继续于50～55℃反应，HPLC监控反应进程至原料3-甲氧基-4-羟基苯甲醛≤1.0％，用时1.5h，滴加42％硫酸甲醇溶液中和体系至中性，于50℃/150～800mbar减压回收硼酸三甲酯。
回收完毕，加入20ml甲醇，搅拌分散均匀，滴加水调成70％甲醇水，降温至20～25℃，析晶30min，过滤，滤饼分别用20mL水洗2次，再用50％甲醇水洗一次，于50℃真空烘干，得桔黄色固体2.48g，HPLC检测去甲氧基姜黄素含量为93.47％，对3-甲氧基-4-羟基苯甲醛收率为85.73％。
实施例2：
一种去甲氧基姜黄素的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮的制备
在氮气保护下，往500mL三口反应瓶中加入0.1mol乙酰丙酮铜、0.022mol对羟基苯甲醛、0.18mol硼酸三甲酯和800mL DMSO，磁力搅拌分散均匀，于25～30℃之间通过直径为0.5mm毛细管滴加0.015mol正丁胺溶于10mL DMSO溶液，约30min加毕，滴加完毕继续于25～30℃之间反应，HPLC监控反应进程至原料对羟基苯甲醛≤1.0％，反应用时24.0h，滴加48％硫酸甲醇溶液中和体系至中性，于50℃/150～800mbar减压回收硼酸三甲酯，回收完毕，进行水解。
往预热至60℃左右的400.0g 0.9％盐酸水溶液加入上述回收完硼酸三甲酯的残余物，继续于60℃左右水解1.5h，水解完毕，降温至20～25℃，析晶30min，过滤，滤饼分别用50mL水洗2次，再用50％甲醇水洗一次，于50℃真空烘干，得浅黄色固体3.98g，HPLC检测6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮含量为91.64％，对对羟基苯甲醛收率为81.25％。
步骤2)去甲氧基姜黄素的制备
在氮气保护下，往500mL三口反应瓶中加入0.01mol 6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮、0.0088mol3-甲氧基-4-羟基苯甲醛、0.03mol硼酸三甲酯和15mL DMSO，搅拌升温至60℃，通过直径为0.5mm毛细管滴加滴加0.0013mol正丁胺溶于2mL DMSO溶液，约30min滴加完毕，继续于55～60℃反应，HPLC监控反应进程至原料3-甲氧基-4-羟基苯甲醛≤1.0％，用时1.2h，滴加48％硫酸甲醇溶液中和体系至中性，于50℃/150～800mbar减压回收硼酸三甲酯。
回收完毕，加入24ml甲醇，搅拌分散均匀，滴加水调成70％甲醇水，降温至20～25℃，析晶30min，过滤，滤饼分别用20mL水洗2次，再用50％甲醇水洗一次，于50℃真空烘干，得桔黄色固体2.67g，HPLC检测去甲氧基姜黄素含量为95.01％，对3-甲氧基-4-羟基苯甲醛收率为85.17％。
实施例3：
一种去甲氧基姜黄素的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮的制备
在氮气保护下，往500mL三口反应瓶中加入0.1mol乙酰丙酮铜、0.025mol对羟基苯甲醛、0.20mol硼酸三乙酯和400mL乙腈，磁力搅拌分散均匀，于30～35℃之间通过直径为0.5mm毛细管滴加0.02mol正丁胺溶于10mL乙腈溶液，约30min加毕，滴加完毕继续于30～35℃之间反应，HPLC监控反应进程至原料对羟基苯甲醛≤1.0％，反应用时22.5h，滴加50％硫酸乙醇溶液中和体系至中性，于50℃/150～800mbar减压回收硼酸三乙酯，回收完毕，进行水解。
往预热至70℃左右的500.0g 0.5％盐酸水溶液中加入上述回收完硼酸三乙酯的残余物，继续于70℃左右水解1.0h，水解完毕，降温至20～25℃，析晶30min，过滤，滤饼分别用50mL水洗2次，再用50％甲醇水洗一次，于50℃真空烘干，得浅黄色固体4.56g，HPLC检测6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮含量为90.65％，对对羟基苯甲醛收率为80.96％。
步骤2)去甲氧基姜黄素的制备
在氮气保护下，往500mL三口反应瓶中加入0.01mol 6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮、0.009mol3-甲氧基-4-羟基苯甲醛、0.02mol硼酸三乙酯和10mL乙腈，搅拌升温至50℃，通过直径为0.5mm毛细管滴加滴加0.002mol正丁胺溶于2mL乙腈溶液，约30min滴加完毕，继续于50～55℃反应，HPLC监控反应进程至原料3-甲氧基-4-羟基苯甲醛≤1.0％，用时2.0h，滴加50％硫酸乙醇溶液中和体系至中性，于50℃/150～800mbar减压回收硼酸三乙酯。
回收完毕，加入20ml甲醇，搅拌分散均匀，滴加水调成70％甲醇水，降温至20～25℃，析晶30min，过滤，滤饼分别用20mL水洗2次，再用50％甲醇水洗一次，于50℃真空烘干，得桔黄色固体2.75g，HPLC检测去甲氧基姜黄素含量为95.08％，对3-甲氧基-4-羟基苯甲醛收率为86.05％。
综上所述，本发明一种去甲氧基姜黄素的制备方法，以“两步法”合成去甲氧基姜黄素，将乙酰丙酮铜和对羟基苯甲醛在除水剂作用下加碱发生羟醛缩合，缩合产物继续在除水剂和碱作用下与3-甲氧基-4-羟基苯甲醛发生羟醛缩合反应生成去甲氧基姜黄素。第一步产物无需复杂的分离过程，纯度即可以达到90.22％以上，收率达80.45％以上；第二步的收率在85.17％以上，能够达到86.05％，并且目标产物的纯度在93.47％以上。该方法无需添加络合剂，产物收率高，反应路线便捷，工艺所需人力物力财力少，适合大规模工业化生产。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种去甲氧基姜黄素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)：乙酰丙酮铜和对羟基苯甲醛在除水剂作用下，在碱性条件发生羟醛缩合反应生成6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮；
步骤2)：6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮在除水剂和碱作用下与3-甲氧基-4-羟基苯甲醛发生羟醛缩合反应生成去甲氧基姜黄素。
2.根据权利要求1所述的一种去甲氧基姜黄素的制备方法，其特征在于，
步骤1)中，除水剂、碱、对羟基苯甲醛与乙酰丙酮铜摩尔比为(1.5～2.0)：(0.1～0.2)：(0.2～0.25)：1；
步骤2)中，除水剂、碱、3-甲氧基-4-羟基苯甲醛与6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮摩尔比为(2.0～3.0)：(0.1～0.2)：(0.8～0.9)：1。
3.根据权利要求1所述的一种去甲氧基姜黄素的制备方法，其特征在于，
步骤1)和步骤2)均在溶剂中进行，所述溶剂为二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙醇或甲醇中的一种或两种以上的组合物；优选的，所述溶剂为DMF、乙腈或二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合物。
4.根据权利要求1所述的一种去甲氧基姜黄素的制备方法，其特征在于，
步骤1)包括水解过程，发生羟醛缩合反应后，先中和体系至中性，再加入酸水水解得到6-(4-羟基苯基)-5-己烯-2,4-二酮；
步骤2)包括后处理过程，发生羟醛缩合反应后，先中和体系至中性，再分离纯化得到去甲氧基姜黄素。
5.根据权利要求1所述的一种去甲氧基姜黄素的制备方法，其特征在于，
所述除水剂为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丁酯或硼酸三异丁酯中一种或两种以上的组合物；优选的，所述除水剂为硼酸三甲酯和硼酸三乙酯中一种或两种的组合物；
所述碱为有机胺，所述有机胺选自正丁胺、三乙胺或三乙醇胺中一种或两种以上的组合物；优选的，所述碱为正丁胺。
6.根据权利要求1所述的一种去甲氧基姜黄素的制备方法，其特征在于，
步骤1)和步骤2)分别在惰性气体氛围下进行反应；并通过HPLC监控反应进程。
7.根据权利要求4所述的一种去甲氧基姜黄素的制备方法，其特征在于，
步骤1)中所述中和及水解所用的酸为无机酸，所述无机酸选自硫酸、盐酸或硝酸中的一种或两种以上的组合物优选的，中和所用的酸为硫酸；水解所用的酸为盐酸；
步骤2)中所述中和所用的酸为无机酸，所述无机酸选自硫酸、盐酸或硝酸中的一种或两种以上的组合物；优选的，中和所用的酸为硫酸；
中和用的酸为质量浓度为40～50％的醇溶液；
水解所用的酸为质量浓度为0.1～1.0％的水溶液。
8.根据权利要求4所述的一种去甲氧基姜黄素的制备方法，其特征在于，
步骤1)中水解过程，所述加入酸水水解，酸水的加入方式为正加法或反加法；优选的，酸水的加入方式为反加法；
水解的条件为温度50～70℃，水解时间为1.0～2.0h。
9.根据权利要求4所述的一种去甲氧基姜黄素的制备方法，其特征在于，
步骤1)中和体系至中性后，先通过减压回收除水剂，再加入酸水水解；
步骤2)中和体系至中性后，先通过减压回收除水剂，再进行分离纯化。
10.根据权利要求1所述的一种去甲氧基姜黄素的制备方法，其特征在于，
步骤1)中所述羟醛缩合反应的温度为25～35℃，反应时间为12～24h；
步骤2)中所述羟醛缩合反应的温度为50～60℃，反应时间为0.5～2.0h。
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