NO166935B - Fremgangsmaate ved fremstilling av tetrafluorbenzosyre. - Google Patents

Description

l-cyklopropyl-6, 7, 8,-trifluor-l, 4-okso-3-kinolinkarboksylsyre er et nøkkel-mellomprodukt ved fremstillingen av 7-aminosubstituerte-l-cyklopropyl-6, 8-difluor-l, 4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre som er beskrevet i Tysk Offenlegungs-schrift 3,318,145 og U.S. Patentsøknad nr. 692,820. Disse 7-aminosubstituerte-l-cyklopropyl-6, 8-difluor-4-okso-kinoliner er anvendelige som antibakterielle midler.

l-cyklopropyl-6, 7, 8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre kan igjen fremstilles ved en rekke trinn ut fra 2,3,4,5-tetrafluorbenzosyre.

2,3,4,5-tetrafluorbenzosyre er ikke et handelsprodukt

siden det er vanskelig å syntetisere. G.C. Yakobson, et al., i Zhurnal Obshchei Khimii, 36 (1), s.139-42 (1966), beskriver en slik syntese ved dekarboksylering av tetrafluorftalsyre ved 145°C. Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for 2,3,4,5-tetrafluorbenzosyre som gir en 25-30% utbytteforbedring i forhold til den tidligere beskrevne metode.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en énsats fremgangsmåte for fremstilling av 2,3,4,5-tetrafluorbenzosyre hvor man: (a) oppvarmer perklorftalid og kaliumfluorid ved 100-170°C i et polart, aprotisk løsningsmiddel såsom sulfolan, (b) ekstrakterer tetrafluorftaloyl - fluorid fra reaksjons-blandingen, som f.eks. inneholder KF.KC1 sulfolansaltet, med et eterløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, (c) hydrolyzerer tetrafluorftaloyl-fluoridet med vandig base, f.eks. natriumbikarbonat, natriumhydroksyd eller kalsiumhydrok-syd, hvoretter eterløsningsmidlet fjernes, (d) oppvarmer den gjenværende reaksjonsblanding ved 90-140°C med en basekatalysator, såsom trietylamin i et polart, aprotisk løsningsmiddel og isolerer produktet ifølge kjente metoder.

Den 25-30% utbytteforbedring oppnås ved foreliggende fremgangsmåte gjennom bruk av en basekatalysator i dekarbok-syleringsreaksjonen. Dette gir ikke bare bedre utbytte, men muliggjør bruk av lavere temperatur enn tidligere angitt.

F.eks. kan dekarboksyleringen utføres i området 90-140°C, men fortrinnsvis i området 105-125°C. Oppvarmingstiden varierer fra en 1/2 time til 3 timer, fortrinnsvis ca. 1 time.

Som basekatalysatorer foretrekkes organiske-aminer. Sterkere foretrukket er tertiaraminer så som trialkylaminer hvori hver alkylg.ruppe er en rettkjedet eller forgrenet-hydrokarbonrest inneholdende 1 til 6 karbonatomer, pyridiner, alkylaminopyridiner, aniliner, dialkylaniliner, alkylcykloalk-yleneiminer hvori, alkyl er en rett eller forgrenet hydrokarbon-rest som inneholder 1-6 karbonatomer, og nitrogenatomet

er en del av en 5 - 7-leddet ring, eller bicykliciminer som inneholder 5, 6, og 7 ringelementer, eller diazabicykloalkaner så som heptaner, oktaner, nonaner eller dekaner. Spesielt anvendelige aminer blant de ovenfor nevnte er trietylamin, di-isopropyletylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, dimetyl-anilin, N-methylpyrrolidin, N-metylpiperidin, kinuklidin eller diazabicyklo [2.2.2.] oktan. Spesielt egnet er trietylamin og diazabicyklo: [2.2.2.] oktan. Uorganiske baser så som natriumbikarbonat, kaliumkarbonat og natrlumhydroksyd kan også anvendes.

Mengden basekatalysator som anvendes i reaksjonen kan varigere. Normalt brukes 0,05 til 0,75 mol pr. mol, eller fortrinnsvis 0,2 til 0,5 mol pr. mol tetrafluorftalsyre.

Reaksjonen kan utføres i alle polar,aprotiskeløsnings-raidler. Eksempler på slike løsningsmidler er sulfolan (tetrametylensulfon) , dimetylsulfoksyd, dimetylsulfon, difen-ylsulfon, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, benzonitril, nitrobenzen, diglym, tetraglym eller heksametyl-fosforsyretriamid.

Isolering og rensning av tetrafluorbenzosyren man får

på ovennevnte måte kan lettes ved ekstraksjonen av produktet med et eter løsningsmiddel så som di-ii-buty leter, ter t-butyl-metyleter eller diisopropyleter, eller etylacetat, toluen-metylenklorid, eller kombinasjoner av de ovennevnte. Di-n-butyleter foretrekkes. Produktet omkrystalliseres så fra isooktan, heptaner eller heksaner. Isooktan foretrekkes.

2,3,4,5-Tetrafluorbenzosyre fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse brukes til å fremstille 1-cyklopropyl-6,7 ,,8-trif luor-1, 4-dihy dr o-4-okso-3-kinolinkar bok-sylsyre som igjen overføres i antibakterielle-midler som beskrevet i DE 3318145 og U.S. Patentsøknad nr. 692,820.

Natriumsaltet av 2,3,4,5-tetrafluorbenzosyre omsettes med oksalylklorid og produktet kondenseres med dietylmalonat i nærvær av magnesiumstykker, hvilket etter hydrolyse gir 2,3,4, 5-tetrafluorbenzoyl-eddiksyre-etylester. Forbindelsen be-

handles med trietylortoformat og eddiksyre-anhydrid, etter-

fulgt av cyklopropylamin som gir 2-(2,3,4,5-tetrafluorbenzoy1)-2-cyklopropylaminoakrylsyre etylester, som ringsluttes hydro-lyzeres med natriumhydroksyd og gir den ønskede 1-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre.

Foreliggende oppfinnelse er en én-sats fremstilling av 2,3,4,5-tetrafluorbenzosyrer som beskrevet ovenfor, hvilket fører til et total-utbytte på 72% fra perklorftalid sammenlignet med et 32% total-utbytte for fremstillingen i litteraturen av tetrafluorbenzosyre fra perklorftalid hvor man isolerer dimetyl-tetrafluorftalat og tetrafluorftalsyre-mellomprodukter.

De følgende eksempler er illustrerende for å vise den foreliggende fremgangsmåte, fremstillingen av utgangsmaterialene og bruken av produktet man får ved foreliggende fremgangsmåte til å fremstille nøkkelproduktene i syntesen av de antibakterielle-kinolonmidler.

Eksempel 1

2, 3, 4, 5- tetrafluorbenzosyre ( hydrolyse med NaHCOa1

Perklorftalid (24 g) ble satt til en 250 ml kolbe etterfulgt av vannfritt kaliumfluorid (62 g) og sulfolan (85 ml). Blandingen ble oppvarmet under røring til 155-165°C hvor den ble holdt i et tidsrom på 4 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 15°C og tetrahydrofuran (175 ml) ble tilsatt. Den resulterende blanding

ble rørt ved 10 - 15°C i 15 min. og deretter filtrert for å

fjerne alle uløselige salter. Saltene ble vasket med tetrahydrofuran (2 x 50 ml) og de kombinerte filtrater ble behandlet med raineral-fritt vann (5 ml). Den resulterende løsning fikk stå ved romtemperatur natten over. Den neste dag ble NaHCOj (11,0 g) tilsatt og blandingen konsentrert under redusert trykk ved 30-35°C inntil hovedsaklig all tetrahydrofuran var fjernet. Den resulterende

blanding ble filtrert og den uløselige rest vasket med sulfolan (10 ml). De kombinerte sulfolanfiltrater ble behandlet med trietylamin (3,8 g) og løsningen oppvarmet til 120-130°C, hvor den ble holdt i 35 min. Løsningen ble avkjølt under romtemperatur og behandlet med 10% HC1 (100 ml) etterfulgt av n-butyleter (75 ml). Etter røring ble sjiktene skilt og det vandige sjikt ekstrahert med n-butyleter (4 x 50 ml). De kombinerte n-butyleterekstrakter ble tilbakeekstrahert med 2% HC1 (2 x 30 ml) og deretter konsentrert under redusert trykk og ga 14,9 g rå tetrafluorbenzosyre som ble omkrystallisert fra isooktan (10 ml). Krystallene ble samlet og vasket med isooktan (10 ml) og tørket under vakuum og ga 2,3,4,5-tetrafluorbenzosyre (8,0 g, 59%); smp. 84-86°C. Et andre utbytte av materiale ble isolert fra moderlutene (1,5 g, 11%); smp. 79-83°C.

Eksempel 2

2, 3, 4, 5- tetrafluorbenzosyre ( hydrolyse med NaOH )

Perklorftalid (24,0 g), vannfritt kaliumfluorid (62,0 g) og sulfolan (85 ml) ble slått sammen og blandingen oppvarmet ved 155-160°C under røring i 4 timer. Reaksjonen ble avkjølt til 15-20°C. Tetrahydrofuran (175 ml) ble tilsatt og blandingen rørt 30 min. ved 15-20°C. Saltet ble fjernet ved filtrering og vasket med THF (2 x 50 ml). Vann (2,0 ml) ble tilsatt de kombinerte filtrater, og den resulterende løsning rørt natten over ved omgivelsestemperatur. Natriumhydroksyd (5,5 g) i vann (6,0 ml) ble tilsatt dråpevis under røring og kjøling. Etter røring i 1 time til ble blandingen filtrert og det faste stoff vasket med tetrahydrofuran (2 x 50 ml). De kombinerte filtrater ble deretter konsentrert under redusert trykk ved 40° C for å fjerne tetrahydrofuran. Vann (2 ml) ble satt til sulfolan-produktblandingen etterfulgt av trietylamin (3,5 g). Løsningen ble oppvarmet til 120°C hvor den ble holdt i 1 time før kjøling til 10-15°C. 36% HC1 (100 ml) ble tilsatt, og den resulterende løsning ekstrahert med n-butyleter (4 x 60 ml). De kombinerte butyleterekstrakter ble tilbakeekstrahert med 5% HCX1 (3 x 30 ml) og deretter konsentrert under redusert trykk til et fast stoff. Dette ble behandlet med 20 ml isooktan, og blandingen oppvarmet inntil alt det faste stoff var oppløst. Etter avkjøling ble krystallene samlet og vasket med isooktan (2 x 10 ml) og til slutt tørket under vakuum og ga 2,3,4,5-tetrafluorbenzosyre (9,85 g, 72%);

smp. 83-85°C.

FREMSTILLING AV UTGANGSMATERIALET

ALTERNATIV FREMGANGSMÅTE

Eksempel I

3, 3, 4, 5, 6, 7- heksaklor- l-[ 3H]- isobenzofuranon ( perklorftalid)

Tetraklorftalsyreanhydrid (3,365 kg, 11,77 mol) etterfulgt

av fosforpentaklorid (2,97 kg, 14,27 mol, og fosforoksyklorid (600 ml) ble satt til en 12 liters kolbe. Blandingen ble oppvarmet til 130°C uten røring. Etter to til tre timer ved 130°C ble blandingen flytende og mekanisk røring ble igangsatt. Blandingen ble rørt ved tilbakeløp natten over, mens kartemperaturen ble holdt på 130 - 133°C. Neste morgen ble ytterligere fosforpentaklorid (270 g, 1,3 mol) tilsatt og oppvarming og røring fortsatte inntil alt faststoff var oppløst. Fosforoksyklorid ble fjernet ved destillering og kartemperaturen gradvis øket til 143°C. Destillasjonen ble deretter stoppet og tilbakeløp fortsatte natten over. Neste morgen ble det gjenværende fosforoksyklorid og fosforpentaklorid fjernet ved 145-150°C kartemperatur, først ved atmosfæretrykk og deretter under vakuum inntil alt PCla og POCla syntes å være fjernet.

Toluen (to liter) ble langsomt satt til råoljen ved 120°C. Løsningen ble overført til en 22 liter kolbe og forvarmede

heptaner (18 liter ved 80°C) langsomt tilsatt under røring. Den resulterende løsning fikk stå ved omgivelsestemperatur natten over. Neste dag ble krystallene samlet, vasket med heptaner (fire liter) og tørket under vakuum ved omgivelsestemperatur, hvilket ga det ønskede produkt, 3,3,4,5,6,7-heksaklor-l-[3H]-isobenzofuranon 2,66 kg (66%); smp. 134-138°C.

Eksempel II

A. Perklorftalid

Tetraklorftalsyreanhydrid (1,35 kg), fosforpentaklorid

(1,30 kg) og fosforylklorid (240 ml) ble slått sammen og blandingen oppvarmet til 133°C, ved hvilket punkt fosforylkloridet begynte å tilbakeløpskoke. Blandingen fikk tilbakeløpskoke under røring 38 timer. Mer fosforpentaklorid (100 g) ble tilsatt og tilbake-løpskoking fortsatte i ytterligere 27 timer. Løsningen ble først destillert ved atmosfæretrykk. Etter at det meste fosforylklorid var blitt fjernet, fortsatte destillasjonen ved 10 torr mens kartemparaturen ble øket til 143°C. Når ikke noe destillat ble dannet mer, ble væsken avkjølt til 115°C og xylener (500 ml) ble tilsatt etterfulgt av isooktan (5,2 liter) i porsjoner over et 30 min. tidsrom. Løsningen ble avkjølt under røring natten over. Krystallene ble samlet og vasket med heptaner (1 liter) og tørket under vakuum, hvilket ga perklorftalid (1,17 kg, 72%); smp. 136-138<«>C.

B. Perklorftalid ved bruk av sinkklorid som katalysator

Tetraklorftalsyreanhydrid (57,2 g), fosforpentaklorid

(50,5 g) og sinkklorid (1,0 g) ble slått sammen og blandingen oppvarmet under røring i 18 timer ved 135-140°C. POCI3 ble deretter fjernet ved vakuumdestillasjon, og xylener (50 ml) ble satt til resten etterfulgt av isooktan (150 ml). Blandingen ble avkjølt under røring til 10-15°C. Produktet ble samlet og vasket med isooktan (50 ml) og til slutt tørket under vakuum ved 38°C, hvilket gir perklorftalid (37 g, 54%); smp. 135-137°C.

ANVENDELSESEKSEMPEL

l- Cyklopropyl- 6, 7, 8- trifluor- l, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolin-karboksvlsyre

2, 3. 4. 5- Tetrafluor- fl- oksobenzenpropansyre, etylester

Til 30,0 g (155 mmol) 2,3,4,5-tetrafluorbenzosyre i 75 ml diklormetan satte man 14,8 ml (1,1 ekivalenter) oksalylklorid. Blandingen ble deretter behandlet med tre dråper tørt N,N-dimetylformamid og den kraftige reaksjonen ble rørt ved rom-temperaturen natten over. Blandingen ble deretter konsentrert til en olje, tatt opp i toluen, og konsentrert på nytt, hvilket gav 2,3,4,5-tetrafluorberizoy1-klorid som ble brukt til det neste trinn.

Til 40,92 g (310 mmol) malonsyre halv-ety1-ester i 700 ml tørr tetrahydrofuran med +35°C satte man en strøm av n-butyllitium inntil en ekivalent var avgitt. Blandingen ble holdt ved +15 til +30°C under reaksjonen, deretter oppvarmet til +5°C,

behanldet med 10 mg bipyridyl. Resten av n-butyllitiumet ble tilsatt ved den temperaturen inntil indikatoren snudde til lyserødt. Til sammen 282 ml 2,2, N n-butyllitium ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt på nytt til +78°C og en løsning av 2,3, 4,5-tetrafluorbenzoy1-klorid i 100 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt mens temperaturen ble holdt konstant. Reaksjons-blandingen ble rørt i 45 min. etter tilsetningen av syreklorid-et. Den ble oppvarmet til +35°C og heldt i 155 ml 2 N-saltsyre. Denne blandingen ble tilsatt 1 liter vann og 1,5 liter diklormetan. Den vandige fase ble skilt og ekstraktert med ytterligere 1,5 liter diklormetan. De samlede organiske faser ble vasket med natriumbikarbonat og deretter med 1-N-saltsyre. Diklormetanet ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert til et fast stoff som ble gnidd med kald pentan og gav 37,8 g 2,3,-4 , 5-tetraf luor-fl-oksobenzenpropansyre-etylester ; smeltepunkt 63-65°C.

l- cyklopropyl- 6, 7, 8- trifluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre

Til 17,6 g (66,6 mmol) etyl-2,3,4,5-tetrafluor-B-oksobenzen-propanoat satte man 14,6 g (- 1,5 ekvivalenter) trietylortoformat og 16,19 g (2,38 ekvivalenter) eddiksyreanhydrid. Blandingen ble tilbakeløpskokt i to timer ved 120°C (og ble deretter avkjølt til 80°C og konsentrert i vakuum). Blandingen ble fortynnet med t-butanol, avkjølt til 10°C og 3,8 g (1,05 ekvivalenter) cyklopropylamin i 120 ml t-butanol ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 20°C i 30 minutter og deretter oppvarmet til 50°C natten over. Ved denne temperatur ble 7,5 g kalium t-butoksyd tilsatt i 50 ml t-butanol, og blandingen ble rørt i 4 timer. Den ble filtrert og de faste stoffer oppløst i 250 ml varm eddiksyre og 200 ml 3N saltsyre ble tilsatt i porsjoner over 4 timer ved 100°C. Blandingen ble avkjølt og de faste stoffer oppsamlet og ga 15,44 g (82%) l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre; smeltepunkt 226-228°C.

7-[ 3- amino- l- pyrrolidinyl]- l- cyklopropyl- 6, 8- difluor- 1. 4- dihydro-4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre

7-[ 3- t- butoksykarbonylamino- l- pyrrolidinyl]- l^ cyklopropyl- 6, 8-difluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre

En blanding av 49,5 g (0,175 mol) 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-okso-6,7,8-trifluorkinolin-3-karboksylsyre, 37,3 g (0,2 mol) 1,1-dimetyletyl (3-pyrrolidinyl)karbamat, 40,4 g (0,4 mol) trietylamin i 1,5 liter acetonitril ble tilbakeløpskokt i tre timer. Fellingen ble fjernet ved filtrering, vasket med acetonitril, deretter etyleter og tørket i vakuum og ga 75,0 g av tittelforbindelsen; smp. 239-240°C.

7-[ 3- amino- l- pyrrolidinyl]- l- cvklopropyl- 6, 8- difluor- 1. 4- dihydro-4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre

En løsning av 1,4 g (3,1 mmol) 7-[3-t-butoksykarbonylamino-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre i 25 ml trifluoreddiksyre ble rørt ved romtemperatur inntil gassutviklingen opphørte. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten oppløst i 1 N natriumhydroksyd. Løsningen ble fortynnet til 100 ml vann og surgjort til pH 5,5 med 6 N saltsyre. Fellingen ble fjernet ved filtrering, vasket med vann, etanol og etyleter. Resten ble tørket i vakuum og ga 1,05 g (97%) av tittelforbindelsen; smp. 290-292"oC.

7- C3- amino- l- pyrrolidinyl]- l- cyklopropyl- 6, 8- difluor- 1, 4- dihydro-4- okso- 3- kinolinkarboksylsyre- hydroklorid

En blanding av 72,4 g (0,16 mol)7-[3-t-butoksykarbonylamino-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre, 375 ml 6 N saltsyre og 750 ml iseddik ble oppvarmet ved 60° C i 4 timer og den resulterende løsning ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble filtrert gjennom en fiberglasspute for å klare, og filtratet ble inndampet i vakuum. Resten ble gnidd med 600 ml etanol:eter (1:1), det faste stoff fjernet ved filtrering, vasket med etanol:eter (1:1), eter og tørket i vakuum og ga 63,8 g (98%) av tittelforbindelsen; smp. 313-315» C.

Tittelforbindelsen viser sterk anti-bakteriell aktivitet når den ble utprøvet ved mikrotitrerings-fortynningsmetoden som er beskrevet i Heifetz, et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 6, 124, (1974). Ved bruk av den ovenfor nevnte metode ble minimale inhiberende konsentrasjonsverdier (MIC i ug/ml) på mindre enn 0,1 oppnådd for de følgende organismer: Enterobacter cloacae MA 2646, Escherichia coli Vogel, Klebsiella pneumoniae MGH-2, Proteus rettgeri M1771, Pseudomones aeruginosa UI-18, Staphyloccus faecalis MGH-2, Streptococcus pneumoniae SV-1, og Streptococcus pyogenes C-203.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 2, 3, 4, 5-tetrafluorbenzosyre,

karakterisert ved at man a) oppvarmer perklorftalid og kaliumfluorid i et polart, aprotisk løsningsmiddel ved 100-170°C; b) ekstraherer tetrafluorftaloyl-fluorid fra reaksjons-blandingen og hydrolyserer det med vandig base; og c) oppvarmer det resulterende hydrolyseprodukt med en basekatalysator i et polart, aprotisk løsningsmiddel ved 90-140°C.