KR20080111114A - Ｐｄｋ1 억제를 위한 퀴나졸린 - Google Patents

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샤라드하 수브라마니안
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샤오징 엠. 왕
라마 자인
제레미 엠. 머레이
스티븐 이. 바샴
로버트 엘. 원
웨이 슈
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미나 아이카와
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Abstract

본 발명은 PDK1의 억제제인 신규한 퀴나졸린 화합물을 제공한다. 또한 본 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 본 화합물 또는 조성물로 암과 같은 증식성 질병을 치료하는 방법이 제공된다.
(화학식 I)
Figure 112008075164476-PCT00346
PDK1, 퀴나졸린, 세포 증식성 질병

Description

ＰＤＫ1 억제를 위한 퀴나졸린{QUINAZOLINENS FOR PDK1 INHIBITION}
본 발명은 일반적으로 3-포스포이노시티드-의존성 키나제(PDK1)의 소분자 억제제에 관한 것이다. 일부 구체예에서, 화합물은 세포 증식성 질병의 치료에서 치료제로서 사용될 수 있다.
PDK1(3-포스포이노시티드-의존성 키나제 1)은 AGC 키나제 슈퍼 패밀리에 속하는 세린/트레오닌 키나제이다. PDK1은 포스포이노시티드 지질(PIP3)의 존재에서 단백질 키나제 B/AKT를 활성화하는 것을 초래하는 상류의 키나제로서 최초로 확인되었다. PDK1은 특이적 잔기(트레오닌 308)을 인산화함으로써 AKT를 활성화한다. 이후의 연구는 PDK1이 p90 리보솜 S6 키나제 (RSK), 단백질 키나제 C 패밀리 멤버 (PKC), p70 리보솜 S6 키나제 (70S6K), 및 혈청 및 글루코코르티코이드-유도 단백질 키나제(SGK)를 포함하는 많은 AGC 키나제의 활성화-루프를 인산화하는 것을 초래함을 보여주었다. 따라서, PDK1은 세포 증식, 생존 및 아포토시스의 조절에 포함되는 다중신호경로의 중심 활성제이다. 중요하게는, 이들 신호 경로의 변형은 인간 암의 다양성으로 자주 관찰된다. 예를 들어, AKT는 흑색종, 유방, 폐, 전립선 및 난소 암을 포함하는 보통의 종양 형태의 많은 비율에서 매우 활성화된다. RSK 수준 은 전립선 암에서 상승되고, RSK-특이적 억제제(SL0101)는 최근에 복합 전립선 암 셀 라인의 증식을 억제하는 것으로 보여졌다. 유사하게, PKCε은 아포토시스를 조절하고 신경교종 세포의 생존을 촉진하는데 중요한 역할을 하는 것으로 보여졌다.
인간 PDK1 유전자는 플렉스트린 상동 도메인(PH)을 함유하는 아미노-말단 촉매활성 도메인 및 비-촉매활성 카르복시 말단을 가지는 556 아미노산 단백질을 암호화한다. 최근의 연구는 PDK1이 구조적으로 활성 키나제이며, 그 PDK1 조절은 PDK1 표적 단백질의 편재화 또는 입체배좌 상태를 통해 일어남을 시사한다. 예를 들어, PDK1의 PH 도메인은 PI3키나제(PI3K)에 의해 생성되는 PIP3 지질의 결합을 필요로한다. PIP3 지질의 PDK1 결합은 AKT, 단백질을 함유하는 다른 PH 도메인과 함께 세포막 공동-편재화를 야기한다. 일단 공동-편재화되면, PDK1은 트레오닌308을 인산화함으로써 AKT를 활성화한다. 또 다르게는, PDK1은 이들 표적에서 발견된 보존된 모티프에 직접적으로 결합함으로써 PIP3 지질의 다른 AGC 키나제 독립을 활성화할 수 있다. PDK1은 하류의 신호 기질(PI3K-의존 및 독립의 표적)의 2개의 다른 분류를 조절하기 때문에, 이 효소의 억제제는 다양한 인간 암에서 중요한 치료적 가치를 가질 수 있다. 예를 들어, PDK1 억제제는, PI3K 신호 경로가 돌연변이, PI3K 자체 또는 그것의 상류의 수용체 티로신 키나제의 증폭, 또는 PTEN의 결실을 활성화하기 때문에 상향조절되는 종양에서 유효할 수 있으며, 포스파타제는 PI3K 활성을 방해한다. PTEN의 정상량의 절반을 발현시키는 마우스는 PDK1 발현 수준을 감소시킴으로써 넓은 범위의 종양이 전개되는 것으로부터 보호된다는 발견은 이 생각을 지지한다. 또 다르게는, PDK1 억제제는 PIP3-의존성 PDK1 신호 경로에 의해 조종되는 암(예를 들어, K-ras 또는 H-ras 조종 암)을 치료하는데 유용할 수 있다.
최종적으로, 인간 결장암에서 PDK1 돌연변이(PDK1 T354M, PDK1D527E)의 최근 증명은 이 키나제의 억제제가 이 단백질의 야생형 또는 돌연변이 형태를 직접적으로 억제함으로써 치료적 가치를 가질 수 있을을 제안한다. Parsons 등, Nature 436, 792 (2005년 8월 11일) "Colorectal cancer: Mutations in a signaling pathway." 참조.
요약하면, PDK1은 치료적 개입을 위한 매력적인 표적을 만드는 인간 암에서 자주 변형되는 다수의 신호 경로의 중심 활성제이다.
U.S. 특허 No. 6,982,260은 시클린-의존성 키나제의 억제를 위한 퀴나졸린 화합물을 개시하고, 국제특허출원 PCT/IB2004/000091은 세포 증식을 위한 억제제로서 2-아미노피리딘 치환된 헤테로고리를 개시한다.
본 발명은 PDK1 억제를 위한 신규 화합물 및 세포 증식을 포함하는 다양한 질병 또는 질환을 치료하기 위한 이들 화합물의 사용의 발견에 관한 것이다.
발명의 개요
한 양태에서, 본 발명은 비정상 세포 증식, 예를 들어, 전립선, 폐, 결장, 유방, 다른 것 사이의 암을 특징으로 하는 질병 및 질환의 치료를 위한 치료제로서 유용한 PDK1, Cdk1, 및/또는 Cdk2 억제제를 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I을 가지는 화합물:
Figure 112008075164476-PCT00001
(상기식에서,
W1 또는 W2 중의 하나는 R1이고 다른 것은 -L-A1이고;
L은 공유결합, 카르보닐, 카르보닐아미노, 아미노카르보닐, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, C1-3 알킬, 치환된 C1-3 알킬, 또는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, 카르보닐, 카르보닐아미노 또는 아미노카르보닐로 방해된 알킬이고;
A1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
Y는 H, C1-3 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 또는 아미노이고;
R1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복 실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 및 치환된 헤테로시클릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
단, R4가 헤테로아릴 또는 헤테로아릴일 때, W2는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니다;)
또는 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일부 추가 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I:
(화학식 I)
Figure 112008075164476-PCT00002
(상기식에서:
W1 또는 W2 중의 하나는 R1이고 다른 것은 -L-A1이고;
L은 공유 결합, 카르보닐, 카르보닐아미노, 아미노카르보닐, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, C1-3 알킬, 치환된 C1-3 알킬, 또는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, 카르보닐, 카르보닐아미노, 또는 아미노카르보닐로 방해된 알킬이고;
A1은 히드록실, 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클릴, 또는 치환된 시클릴, 헤테로시클릴, 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 단, W2는 히드록실 또는 메톡시이고, A1은 이소프로필 또는 시클로펜틸이 아니고;
Y는 H, C1-3 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 또는 아미노이고;
R1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 및 치환된 헤테로시클릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다;)
또는 그것의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 가진다.
일부 추가 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II:
Figure 112008075164476-PCT00003
(상기식에서:
X는 O 또는 NR6이고;
Y는 H, C1-3 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 또는 아미노이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 할로, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 또는 치환된 아미노이고;
R6는 H, 아실, 치환된 카르보닐, 술포닐, 알킬, 또는 치환된 알킬이고;
또는 R5a 및 R6는 함께 브릿징 알킬렌 모이어티를 형성하고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 및 치환된 헤테로시클릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 치환된 헤테로시클릴이다;)
또는 그것의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 가진다.
일부 추가 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 III:
Figure 112008075164476-PCT00004
(상기식에서,
X는 O 또는 NR6이고;
Y는 H, C1-3 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 또는 아미노이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 할로, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 또는 치환된 아미노이고;
R6는 H, 아실, 치환된 카르보닐, 술포닐, 알킬, 또는 치환된 알킬이고;
또는 R5a 및 R6는 함께 브릿징 알킬렌 모이어티를 형성하고;
또는 R5a 및 R5b는 함께 브릿징 알킬렌 모이어티를 형성하고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 및 치환된 헤테로시클릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포 닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 치환된 헤테로시클릴이다;) 또는
그것의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 가진다.
일부 추가 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물, 바람직하게는 약학 조성물을 제공한다. 추가 구체예에서, 본 발명은 특히, 비정상 세포 증식, 예를 들어, 암 및/또는 전암병변을 특징으로 하는 질병 또는 질환을 치료하는, 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 사용하는, 환자에서 종양 세포 성장을 억제하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 본원에 기재된 화합물 및 조성물을 제조하는 방법 및 본 발명의 방법에서 사용을 위한 약제를 제조하는 방법에서 본 발명의 퀴나졸린의 사용 방법을 추가로 제공한다. 본 발명의 각각의 구체예에서, 화학식 I과 같은 화합물은 PDK1을 억제하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
추가 구체예에서, 본 발명은 PDK1 억제를 위한 약제의 제조 및/또는 앞서 언 급된 하나 이상의 질병 또는 질환에서, 본 발명의 화합물의 사용을 제공한다.
본 발명의 추가 구체예는 상세한 설명에서 기재되는 것들을 포함한다.
상세한 설명
본 발명에 따라서, 출원인은 본원에 기재되고 그리고 당업자에게 명백한 것과 같은 질환에 유효한 치료를 제공할 신규 퀴나졸린 PDK1 억제제를 발견하였다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I을 가지는 화합물:
(화학식 I)
Figure 112008075164476-PCT00005
(상기식에서,
W1 또는 W2 중의 하나는 R1이고 다른 것은 -L-A1이고;
L은 공유 결합, 카르보닐, 카르보닐아미노, 아미노카르보닐, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, C1-3 알킬, 치환된 C1-3 알킬, 또는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, 카르보닐, 카르보닐아미노, 또는 아미노카르보닐로 방해되는 알킬이고;
A1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
Y는 H, C1-3 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 또는 아미노이고;
R1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 및 치환된 헤테로시클릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 치환된 헤테로시클릴이다;)
또는 그것의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 퀴나졸린 화합물은 PDK1 활성을 억제하거나 세포 증식을 억제한다. 일부 구체예에서, 퀴나졸린 화합물은 PDK1 활성의 억제에 대한 낮은 IC50 값(즉, PDK1 활성의 50% 억제를 필요로하는 화합물의 농도) 또는 세포 증식의 억제에 대한 낮은 EC50(즉, 기준선과 최대값 사이의 세포 증식 중간에 대한 억제 반응을 유도하는데 필요로되는 화합물의 농도)을 가진다. 예를 들어, 일부 퀴나졸린 화합물은 PDK1 키나제 알파 스크린 분석 및 본원에 기재된 세포 증식에 따라서 약 25 μM 이하, 약 10 μM 이하, 약 1 μM 이하, 또는 약 0.1μM 이하의 IC50 또는 EC50 값을 나타낸다.
더욱 상세한 구체예에서, -L-A1은 하기의 구조식을 가지는 헤테로시클릴옥시기이다:
Figure 112008075164476-PCT00006
;
상기식에서,
X는 O 또는 NR6이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 할로, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 또는 치환된 아미노이고;
R6는 H, 아실, 치환된 카르보닐, 술포닐, 알킬, 또는 치환된 알킬이고;
또는 R5a 및 R6는 함께 브릿징 알킬렌 모이어티를 형성하고;
또는 R5a 및 R5b는 함께 브릿징 알킬렌 모이어티이고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
더 상세한 구체예에서, W1은 -L-A1이다.
다른 상세한 구체예에서, W2는 -L-A1이다.
일부 구체예에서, R4는 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, R4는 화학식 -X1-N(R501)(R5O2)의 기로 치환된 페닐이고; X1은 SO2 또는 C(=O)이고; R501 및 R502는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택되고; 또는 R501 및 R502는 함께 C1-3 알킬, 히드록실, 할로, 알콕시, 아미노, 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되는 3개 까지의 기로 선택적으로 치환되는 헤테로시클릴기를 형성한다. 일부 이러 한 구체예에서, X1는 SO2이다. 일부 이러한 구체예에서, -N(R501)(R502)는 -NH2, -NH-알킬, 알콕시로 치환된 -NH-알킬, -NH-시클로알킬, 모르폴리노, -NH-(알킬)-피롤리디닐 또는 알킬로 선택적으로 치환된 피페리지닐을 형성한다. 일부 추가의 이러한 구체예에서, -N(R501)(R5O2)는 -NH2, -NH-CH(CH3)2, -NH-(CH2)2-O-CH3, -NH-시클로프로필, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페리진-1-일, 또는 -NH-(CH2)2-피롤리딘-1-일을 형성한다.
일부 구체예에서, R4는 치환된 페닐이고 X1는 C(=O)이다. 일부 이러한 구체예에서, -N(R501)(R502)는 -NH2, -NH-알킬, 알콕시로 치환된 -NH-알킬 또는 -NH-시클로알킬을 형성한다.
일부 구체예에서, R2는 H 또는 할로겐이다.
일부 구체예에서, R3는 H이다.
일부 추가 구체예에서, W2는 H, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 페닐, 치환된 페닐, 또는 하기 화학식의 기이다:
Figure 112008075164476-PCT00007
.
일부 추가 구체예에서, W2는 H, 할로겐, 시아노; 또는 -C(=O)-N(R501)(R502)로 선택적으로 치환되는 페닐; 또는 O, S 및 N로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이고, 즉, 알킬, 알콕시 및 -N(R501)(R502)로부터 선택되는 3개 까지의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 하기 화학식의 기:
Figure 112008075164476-PCT00008
;
상기식에서 각각의 R501 및 각각의 R502는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, W2는 H, 할로겐 또는 시아노이다. 일부 추가 구체예에서, W2는 -C(=O)-N(R501)(R502)로 선택적으로 치환되는 페닐이고; R501 및 R502는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R501 및 R502는 함께, C1-3 알킬, 히드록실, 할로, 알콕시, 아미노, 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되는 3개 까지의 기로 선택적으로 치환되는 헤테로시클릴기를 형성한다. 일부 이러한 구체예에서, R501 및 R502는 H 및 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, W2는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이며, 즉, 알킬, 알콕시 및 -N(R501)(R502)로부터 선택되는 3개 까지의 치환기로 선택적으로 치환되고; R501 및 R502는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R501 및 R502는 함께 C1-3 알킬, 히드록실, 할로, 알콕시, 아미노, 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되는 3개 까지의 기로 선택적으로 치환되는 헤테로시클릴기를 형성한다.
일부 추가 구체예에서, W2는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴기이고, 헤테로아릴기는 알킬, 알콕시 및 -N(R501)(R502)로부터 선택되는 3개 까지의 치환기로 선택적으로 치환되고; R501 및 R502는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R501 및 R502는 함께, C1-3 알킬, 히드록실, 할로, 알콕시, 아미노, 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되는 3개까지의 기로 선택적으로 치환되는 헤테로시클릴기를 형성한다. 일부 이러한 구체예에서, R501 및 R502는 H 및 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, W2는 하기 화학식의 기이고:
Figure 112008075164476-PCT00009
,
상기식에서 R6는 H 또는 알킬이다.
일부 구체예에서, W1는 H, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 하기 화학식의 기이다:
Figure 112008075164476-PCT00010
.
일부 이러한 구체예에서, W1은 하기 화학식의 기이다:
Figure 112008075164476-PCT00011
.
일부 이러한 구체예에서, X는 NR6이다. 추가의 이러한 구체예에서, X는 NR6이고, R5b는 H이고, R6 및 R5b는 함께 알킬렌 브릿지, 예를 들어, -(CH2)2-를 형성한다.
일부 구체예에서, X는 NR6이고, R5a 및 R5b는 함께 알킬렌 브릿지, 예를 들어, -(CH2)2-를 형성한다. 일부 구체예에서, X는 NR6이고 R6는 H 또는 알킬이다. 일부 구체예에서, X는 NR6이고, m 및 n은 각각 1이고, R5a 및 R5b는 각각 H이다. 일부 이러한 구체예에서, R6는 H 또는 알킬이다.
일부 구체예에서, X는 NR6이고, m은 1이고 n은 0이고, R5a 및 R5b는 각각 H이다. 일부 이러한 구체예에서, R6는 H 또는 알킬이다.
일부 구체예에서, X는 NR6이고, m은 2이고 n은 0이고, R5a 및 R5b는 각각 H이다. 일부 이러한 구체예에서, R6는 H 또는 알킬이다.
일부 구체예에서, X는 NR6이고, m 및 n은 각각 0이고, R5a 및 R5b는 각각 H이다. 일부 이러한 구체예에서, R6는 H 또는 알킬이다.
일부 구체예에서, Y는 H 또는 C1-3 알킬이다. 다른 구체예에서, Y는 H 또는 -CH3이다. 더 상세한 구체예에서, Y는 H이다.
일부 구체예에서, W1은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. 일부 추가 구체예에서, W1은 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 헤테로아릴 기는 알킬, 알콕시, -N(R501)(R502) 및 헤테로시클릴로부터 선택되는 3개 까지의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 R501 및 R502는 함께 C1-3 알킬, 히드록실, 할로, 알콕시, 아미노, 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되는 3개 까지의 기로 선택적으로 치환되는 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 구체예에서, W1은 알킬, 알콕시, -N(R501)(R502) 및 헤테로시클릴로부터 선택되는 3개까지의 치환기로 선택적으로 치환되는 피리디닐이고; R5O1 및 R502는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으 로 선택되고; 또는 R501 및 R502는 함께, C1-3 알킬, 히드록실, 할로, 알콕시, 아미노, 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되는 3개 까지의 기로 선택적으로 치환되는 헤테로시클릴 기를 형성한다.
일부 구체예에서, W1은 헤테로시클릴, 예를 들어, 하기 화학식의 기로 선택적으로 치환되는 피리디닐이다:
Figure 112008075164476-PCT00012
.
일부 구체예에서, W2는 C(=O)-N(R501)(R502)로 선택적으로 치환되는 H, 할로겐, 시아노, 페닐; 또는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 헤테로아릴기는 알킬, 알콕시 및 -N(R501)(R502)로부터 선택되는 3개 까지의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 하기의 화학식의 기이고:
Figure 112008075164476-PCT00013
,
상기식에서 R6는 H 또는 알킬이고; R501 및 R502는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R501 및 R502는 함께, C1-3 알킬, 히드록실, 할로, 알콕시, 아미노 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되는 3개까지의 기로 선택적으로 치환되는 헤테로시클릴기를 형성 한다. 일부 구체예에서, W1은 알킬, 알콕시, -N(R501)(R502) 및 헤테로시클릴로부터 선택되는 3개 까지의 치환기로 선택적으로 치환되는 피리디닐이고; 또는 W1은 하기 화학식의 기이다
Figure 112008075164476-PCT00014
.
일부 추가 구체예에서, R4는 치환된 페닐이고; W2는 H, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 페닐, 치환된 페닐, 또는 하기 화학식의 기이다:
Figure 112008075164476-PCT00015
; 및
W1은 H, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 하기 화학식의 기이다:
Figure 112008075164476-PCT00016
.
일부의 추가 구체예에서, R4는 화학식 -X1-N(R501)(R502)의 기로 치환되는 페닐이고; X1은 SO2 또는 C(=O)이고; R501 및 R502는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 및 화학식 -알킬-헤테로시클릴의 기로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R501 및 R502는 함께 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 까지의 기로 선택적으 로 치환되는 헤테로시클릴 기를 형성하고; W2는 H, 할로겐, 시아노; 또는 -C(=O) -N(R501)(R502)로 선택적으로 치환되는 페닐이고; 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6- 원 헤테로아릴기, 즉, 알킬, 알콕시 및 -N(R501)(R502)로부터 선택되는 3개 까지의 치환기로 선택적으로 치환되고; 또는 하기의 화학식의 기이고:
Figure 112008075164476-PCT00017
;
W1은 하기 화학식의 기이고:
Figure 112008075164476-PCT00018
; 또는
피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 헤테로아릴기는 알킬, 알콕시, -N(R501)(R502) 및 헤테로시클릴로부터 선택되는 3개 까지의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 R501 및 각각의 R502는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.
앞서 언급한 것 각각의 일부 구체예에서, R2는 H 또는 할로겐이고, R3는 H이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II:
(화학식 II)
Figure 112008075164476-PCT00019
(상기식에서:
X는 O 또는 NR6이고;
Y는 H, C1-3 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 또는 아미노이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 할로, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 또는 치환된 아미노이고;
R6는 H, 아실, 치환된 카르보닐, 술포닐, 알킬, 또는 치환된 알킬이고;
또는 R5a 및 R6는 함께 브릿징 알킬렌 모이어티를 형성하고;
또는 R5a 및 R5b는 함께 브릿징 알킬렌 모이어티를 형성하고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카로보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복 실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 및 치환된 헤테로시클릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 치환된 헤테로시클릴이다); 또는
그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 가진다.
일부 구체예에서, R4는 치환된 페닐이다. 일부 이러한 구체예에서, R4는 화학식 -X1-N(R501)(R502)의 기로 치환되는 페닐이고; 상기식에서, X1은 SO2 또는 C(=O)이고; R501 및 R502는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R501 및 R502는 함께 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 까지의 기로 선택적으로 치환되는 헤테로시클릴기를 형성한다. 일부 이러한 구체예에서, X1은 SO2-이다. 일부 추가의 이러한 구체예에서, -N(R501)(R502)는 -NH2, -NH-알킬, 알콕시로 치환되는 -NH-알킬, -NH-시클로알킬, 모르폴리노, -NH-(알킬)-피롤리디닐 또는 알킬로 선택적으로 치환되는 피페리지닐을 형성한다. 일부 추가 구체예에서, -N(R501)(R502)는 -NH2, -NH-CH(CH3)2, -NH-(CH2)2-O-CH3, -NH-시클로프로필, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페리진-1-일, 또는 -NH-(CH2)2-피롤리딘-1-일을 형성한다.
앞서 언급한 것의 일부 구체예에서, X1은 C(=O)이다. 일부 이러한 구체예에서, -N(R501)(R502)는 -NH2, -NH-알킬, 알콕시로 치환된 -NH-알킬, 또는 -NH-시클로알킬을 형성한다.
일부 구체예에서, Y는 H 또는 C1-3 알킬이다. 다른 구체예에서 Y는 H 또는 -CH3이다. 더욱 상세한 구체예에서, Y는 H이다.
일부 구체예에서, R2는 H 또는 할로겐이다. 일부 추가 구체예에서, R3는 H이다.
일부 구체예에서, R1은 H, 알킬, 및 치환된 알킬로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 III:
(화학식 III)
Figure 112008075164476-PCT00020
상기식에서,
X는 O 또는 NR6이고;
Y는 H, C1-3 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 또는 아미노이고;
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 할로, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 또는 치환된 아미노이고;
R6는 H, 아실, 치환된 카르보닐, 술포닐, 알킬, 또는 치환된 알킬이고;
또는 R5a 및 R6는 함께 브릿징 알킬렌 모이어티를 형성하고;
또는 R5a 및 R5b는 브릿징 알킬렌 모이어티를 형성하고;
m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 및 치환된 헤테로시클릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포 닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 치환된 헤테로시클릴이다;)
또는 그것의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 가진다.
일부 이러한 구체예에서, R4는 치환된 페닐이다. 일부 이러한 구체예에서, R4는 화학식 -X1-N(R501)(R502)의 기로 치환되는 페닐이고; 상기식에서 X1은 SO2 또는 C(=O)이고; R501 및 R502는 독립적으로 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R501 및 R502는 함께 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 까지의 기로 선택적으로 치환되는 헤테로시클릴 기를 형성한다. 일부 이러한 구체예에서, X1은 SO2이다. 일부 이러한 구체예에서, -N(R501)(R502)는 -NH2, -NH-알킬, 알콕시로 치환된 -NH-알킬, -NH-시클로알킬, 모르폴리노, 선택적으로 알킬로 치환된 -NH-(알킬)-피롤리디닐 또는 피페리지닐을 형성한다. 일부 추가 구체예에서, -N(R501)(R502)는 -NH2, -NH-CH(CH3)2, -NH-(CH2)2-O-CH3, -NH-시클로프로필, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페리진-1-일, 또는 -NH-(CH2)2-피롤리딘-1-일을 형성한다.
앞서 언급한 일부 구체예에서, X1은 C(=O)이다. 일부 이러한 구체예에서, -N(R501)(R502)는 -NH2, -NH-알킬, 알콕시로 치환된 -NH-알킬, 또는 -NH-시클로알킬을 형성한다.
일부 구체예에서, R2는 H 또는 할로겐이다. 일부 추가 구체예에서, R3는 H이다.
일부 구체예에서, X는 NR6이다.
일부 구체예에서, X는 NR6이고, R5b는 H이고, R6 및 R5b는 함께 알킬렌 브릿지, 예를 들어, -(CH2)2-를 형성한다.
일부 구체예에서, X는 NR6이고, R5a 및 R5b는 함께 알킬렌 브릿지, 예를 들어, -(CH2)2-를 형성한다.
일부 구체예에서, X는 NR6이고, R6는 H 또는 알킬이다.
일부 구체예에서, X는 NR6이고, m 및 n은 각각 1이고, R5a 및 R5b는 각각 H이다.
일부 이러한 구체예에서, R6는 H 또는 알킬이다.
일부 구체예에서, X는 NR6이고, m은 1이고 n은 0이고, R5a 및 R5b는 각각 H이다. 일부 이러한 구체예에서, R6는 H 또는 알킬이다.
일부 구체예에서, X는 NR6이고, m은 2이고 n은 0이고, R5a 및 R5b는 각각 H이다. 일부 이러한 구체예에서, R6는 H 또는 알킬이다.
일부 구체예에서, X는 NR6이고, m 및 n은 0이고, R5a 및 R5b는 각각 H이다. 일부 이러한 구체예에서, R6는 H 또는 알킬이다.
일부 구체예에서, Y는 H 또는 C1-3 알킬이다. 다른 구체예에서, Y는 H 또는 -CH3이다. 더욱 상세한 구체예에서, Y는 H이다.
화학식 III의 일부 구체예에서, R1은 H, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 페닐, 및 치환된 페닐로부터 선택된다. 일부 추가 구체예에서, R1은 H, 할로겐, 시아노; 또는 -C(=O)-N(R501)(R502)로 선택적으로 치환되는 페닐; 또는 O, S 및 N로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6- 원 헤테로아릴기이고, 즉, 알킬, 알콕시 및 -N(R501)(R502)로부터 선택되는 3개 까지의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 R501 및 각각의 R502는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 이러한 구체예에서, R1은 -C(=O)-N(R501)(R502)로 선택적으로 치환되는 페닐이다. 일부 이러한 구체예에서, R501 및 R502는 각각 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 추가 구체예에서, R1은 H, 할로겐 또는 시아노이다.
앞서 설명한 일부 구체예에서, R1은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이고, 즉, 알킬, 알콕시 및 -N(R501)(R502)로부터 선택되는 3개 까지의 치환기로 선택적으로 치환된다.
앞서 설명한 일부 구체예에서, R1은 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 옥사졸릴 및 티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴기이고, 헤테로아릴기는 알킬, 알콕시 및 -N(R501)(R502)로부터 선택되는 3개 까지의 치환기로 선택적으로 치환된다. 일부 이러한 구체예에서, R501 및 R502는 각각 H 및 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
앞서 설명한 각각의 일부 구체예에서, R4는 피리디닐 이외의 것이다. 앞서 설명한 각각의 일부 구체예에서, R4는 피리딘-2-일 이외의 것이다.
본 발명의 일부 화합물은 하기 표 1-5에서 보여진다. 물리적 데이터는 화합물의 각각에 대해, 정체 시간 데이타로서 "MS (M+1)..."로 표시된 컬럼에서 제공된다.
"PDK1 IC50" "CPEC50 A2780," "CPEC50 PC3," 및 "CPEC50 PC3MM"의 라벨을 붙인 컬럼은 하기의 PDK1 키나제 알파 스크린 분석 및 세포 증식 분석에서 화합물 활성을 나타낸다. 기호 "+"는 25 μM 이상(또는 평가되지 않은 화합물)의 IC5O 값 또는 EC50 값을 나타내고, 기호 "++"는 25 μM 미만 및 10 μM 이상의 IC50 값 또는 EC50 값을 나타내고, 기호 "+++"는 10 μM 미만 및 5 μM 이상의 IC50 값 또는 EC50 값을 나타내고, 기호 "++++"는 5 μM 미만의 IC50 값 또는 EC50 값을 나타낸다.
Figure 112008075164476-PCT00021
Figure 112008075164476-PCT00022
Figure 112008075164476-PCT00023
Figure 112008075164476-PCT00024
Figure 112008075164476-PCT00025
Figure 112008075164476-PCT00026
Figure 112008075164476-PCT00027
Figure 112008075164476-PCT00028
Figure 112008075164476-PCT00029
Figure 112008075164476-PCT00030
Figure 112008075164476-PCT00031
Figure 112008075164476-PCT00032
Figure 112008075164476-PCT00033
Figure 112008075164476-PCT00034
Figure 112008075164476-PCT00035
Figure 112008075164476-PCT00036
Figure 112008075164476-PCT00037
Figure 112008075164476-PCT00038
Figure 112008075164476-PCT00039
Figure 112008075164476-PCT00040
Figure 112008075164476-PCT00041
Figure 112008075164476-PCT00042
Figure 112008075164476-PCT00043
Figure 112008075164476-PCT00044
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표 1-4의 화합물은 IUPAC 표준 명명법을 보충하는 ISIS/Base 또는 ChemDraw v. 10에 대한 오토놈 2000(Automatic Nomenclature)을 사용하여 명명된다. 위첨자 기호는 기호의 앞 및 뒤의 별표(*)로 정의된다.
화학식 I의 화합물 및 그것의 혼합물이 추가로 제공되며, 어떤 비대칭 탄소 원자(들)은 R 또는 S 배치를 가질 수 있다. 화학식 I의 화합물의 이중결합 또는 환에서 치환기는 시스(-Z-) 또는 트랜스(-E-) 배치로 존재될 수 있다. 화합물은 따라서 이성질체, 부분입체이성질체 및 광학이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있고, 또는 순수한 이성질체로서 존재할 수도 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 단지 하나의 거울상이성질체가 존재하는 경우 거울상적으로 순수하다. 다른 구체예에서, 화합물은 다른 경우에서 보다 하나 이상의 거울상이성질체를 포함하는 거울상이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
다른 구체예는 환자에서 PDK1을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 더 구체적으로, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 퀴나졸린 화합물을 인간 또는 동물 환자에 투여하는 것을 포함하는 PDK1을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 환자에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 하기를 포함하는 조성물을 추가로 제공한다: 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제.
본 발명의 추가 방법은 본원에 기재되는 조성물이 암의 치료 및 종양 성장의 감소를 위해 사용되는 것으로 제공된다. 특히, 퀴나졸린 화합물은, 예를 들어, 폐 및 기관지; 전립선; 유방; 췌장; 결장 및 직장; 갑상선; 간 및 간내담관; 간세포; 위; 신경교종/악성신경교종; 자궁내막; 흑색종; 신장 및 신우; 방광; 자궁체부; 자궁목; 난소; 다발성골수종; 식도; 급성골수성백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프성백혈병; 골수성백혈병; 뇌; 구강 및 인두; 소장; 비호지킨 림프종; 흑색종; 결장 융모 선종을 포함하는 인간 또는 동물(예를 들어, 뮤린) 암의 치료에 유용하다. 더 구체적으로는, 본 발명의 퀴나졸린 화합물은 전립선, 폐, 결장, 또는 유방 암의 치료를 위해 투여된다. 한 이러한 구체예에서, 퀴나졸린 화합물은 그것을 필요로하는 환자에게 투여된다. 일부 이러한 구체예에서, 화합물의 투여는 종양세포 성장에서 억제 효과를 가진다.
본 발명의 다른 구체예에 따라서, 환자에서 종양 세포 성장을 억제하는 치료 조성물이 제공된다. 이러한 조성물은 본 발명의 화합물(즉, 화학식 I, II 또는 III의 화합물) 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체의 유효량을 포함한다. 이러한 구체예에서, 조성물은 하나 이상의 포유동물 종양 세포의 성장을 억제하는데 유효하다.
본원에 기재된 화합물을 포함하는 약학 조성물은 부형제와 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제는, 예를 들어, 인산칼슘, 스테아린산 마그네슘, 활석, 단당류, 이당류, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 덱스트로스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리디논, 저 용융 왁스, 이온교환수지 등 및 이것들의 2 이상의 조합과 같은 처리제 및 약물 전달 변형 및 향상제를 포함한다. 다른 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제는 본원에 그것 전체가 참고로써 포함되고 본원에서 충분히 설명되는 바와 같은 모든 목적을 위해, Remington: The Science And Practice Of Pharmacy, Lippincott Williams & WilMns; Baltimore, MD, 21st ed. (May 28, 2005)에 기재된다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은, 예를 들어, 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 포함하는 의도된 투여 방법에 적당한 어떤 형태일 수 있다. 액체 담체는 전형적으로, 용액, 현탁액 및 에멀젼을 제조하는데 사용된다. 본 발명의 실행에서 사용을 위해 생각되는 액체 담체는, 예를 들어, 물, 식염수, 약학적으로 허용가능한 유기 용매(들), 약학적으로 허용가능한 오일 또는 지방 등 및 하나 이상의 이것들의 혼합물을 포함한다. 액체 담체는 가용화제, 에멸션화제, 영양제, 완충제, 보존제, 현탁화제, 농유제, 점성 조절제, 안정화제 등과 같은 다른 적당한 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함할 수 있다. 적당한 유기 용매는, 예를 들어, 에탄올과 같은 1가 알코올, 및 글리콜과 같은 다가 알코올을 포함한다. 적당한 오일은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 대두유, 코코넛 오일, 올리브 오일, 홍화 오일, 면실유 등을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 담체는 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트 등과 같은 유성 에스테르일 수 있다. 본 발명의 조성물은 마이크로입자, 마이크로캡슐 등 및 이것들의 어떤 2개 이상의 조합의 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조합은 또한 리포좀의 형태로 투여될 수 있다. 당업계에서 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 기질로부터 유도된다. 리포좀은 수성 매질에서 분산되는 모노- 또는 멀티라멜라 수화 액정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 어떤 비-독성의, 생리적으로 허용가능하고 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형성에서 본 조성물은 본 발명의 화합물에 더하여, 안정화제, 보존제, 부형제 등을 포함할 수 있다. 바람직한 지질은 천연과 합성 둘 다의 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)을 포함한다. 리포좀을 형성하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. W., p. 33 et seq (1976) 참조.
조절된 방출 전달 시스템은 또한, 예를 들어, Lee, "Diffusion-Controlled Matrix Systems", pp. 155-198 및 Ron and Langer, "Erodible Systems", pp. 199-224, in "Treatise on Controlled Drug Delivery", A. Kydonieus Ed., Marcel Dekker, Inc., New York 1992에 기재된 바와 같은 확산 조절된 매트릭스 시스템 또는 침식가능한 시스템과 같이 사용될 수 있다. 매트릭스는, 예를 들어, 가수분해 또는 효소 분해, 예를 들어, 프로테아제에 의해, 예를 들어, 인시츄 및 생체 내에서 자발적으로 분해될 수 있는 생물분해성 물질 일 수 있다. 전달 체계는, 예를 들어, 히드로겔의 형태에서, 예를 들어, 자연적으로 발생하는 또는 합성 중합체 또는 공중합체일 수 있다. 분해가능한 결합을 가지는 대표적인 중합체는 폴리에스테르, 폴리오르토에스테르, 폴리무수물, 다당류, 폴리(포스포에스테르), 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리(이미도카르보네이트) 및 폴리(포스파젠)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 원한다면 통상적인 비독성의 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 비히클을 포함하는 투약 단위로 장내, 경구, 비경구, 혀 밑으로, 흡입 스프레이, 직장 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 적당한 투여 방식은 경구, 피하, 경피, 점막통과, 이온영동, 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 피하이식, 직장 등을 포함한다. 국소 투여는 또한 경피 패치 또는 이온영동 장치와 같은 경피 투여의 사용을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 비경구는 피하 주사, 정맥, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입술을 포함한다.
주사가능 제제, 예를 들어, 멸균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형으로 될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한, 예를 들어, 1,3-프로판디올의 용액으로서 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매에서 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 사이에 물, 링거액, 및 등장의 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 멸균의, 고정된 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위하여, 어떤 자극성이 적은 고정유는 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산은 주사가능한 제제에서 사용을 발견한다.
약물의 직장 투여를 위한 좌약은 보통 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고, 따라서 직장 및 방출 약물에서 용융하는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 부자극 부형제와 함께 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함할 수 있다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 수크로오스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 함께 혼합될 수 있다. 이러한 투약 형태는 또한, 정상 실행으로서, 불활성 희석제 이외의 추가 기질, 예를 들어, 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제를 포함한다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 알약은 추가적으로 장용 코팅으로 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투약은 물과 같이 당업계에서 흔히 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁제, 시클로덱스트린 및 당미제, 향미제 및 향기제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유효량은 일반적으로 본원에 기재된 질환을 검출가능하게 치료하기에 충분한 어떤 양을 포함한다.
본 발명에 따르는 환자의 성공적인 치료는 의료 또는 생물학적 질환으로 고생하는 환자의 증상의 감소 또는 완화를 야기할 수 있다. 예를 들어, 치료는 장애의 추가적인 진행을 멈추게 할 수 있고 또는 질환을 예방하거나 진행을 방해할 수 있다.
단일 투약 형태를 제조하기 위한 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 환자 및 투여의 특정 방식에 의존하여 다양할 것이다. 그러나, 어떤 특정 환자를 위한 특정 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 음식, 투여시간, 투여경로, 배설속도, 약물 조합 및 치료를 받는 특정 질병의 중증도를 포함하는 인자의 다양성에 의존할 것이다. 주어진 상황에 대해 치료적으로 유효한 양은 통상적인 실험에 의해 용이하게 결정될 수 있고 당업자 및 보통 임상의의 판단 내에 존재한다.
정의
상기 및 본원의 다른 곳에 사용되는 바와 같은 하기 용어 및 약어는 하기 정의된 의미를 가진다:
AcH 아세트산
ATP 아데노신 트리포스페이트
BCG 우형 결핵균 결핵예방 백신(Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin)
Bn 벤질
BSA 소혈청 알부민
DCM 디클로로메탄
DIEA N,N-디이소프로필-에틸아민
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
FHA 섬질의 헤마글루티닌
GCMS 기체 크로마토그래피/질량분광법
H. Pylori 헬리코박터 파일로리
HBr 브롬화수소
HPLC 고성능액체 크로마토그래피
IC50 값 측정된 활성의 50% 감소를 야기하는 억제제의 농도.
IFN 인터페론
IL 인터류킨
IMS 면역자기 분리
IPV 불활성 폴리오 바이러스
LCMS 액체 크로마토그래피/질량분석법
LPS 액체 다당류
MAb 또는 mAb 단일클론 항체
MeOH 메탄올
MW 분자량
NMR 핵자기공명
OMV 외막 비히클
PBMC 주변혈액 단핵 세포
Rt 실온 (25℃)
tBOK 칼륨 3차 부톡사이드
TEA 트리에틸아민
OTf 트리플레이트
THF 테트라히드로푸란
TLC 얇은막 크로마토그래피 및/또는 사랑으로 감싸는것(Tender Loving Care)
TMS 트리메틸실릴
TNF-α 종양괴사인자-알파
"퀴나졸린"에 대하여 (본 발명의 퀴나졸린에 관련되는 바와 같음), 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 일반 구조를 가지는 화합물을 나타낸다. 일부 구체예에서, 퀴나졸린은 표 1-5 아래에 열거된 화합물을 포함한다.
"조절하는"은 유도 또는 억제를 말한다.
"세포 증식과 관련된 질병"은 이제 제한되는 것은 아니지만, 암, 예를 들어, 전립선암, 폐암, 결장암 및 유방암, 신경섬유종증, 아테롬성 동맥 경화증, 폐섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 재협착, 증식성 당뇨망막병증(PDR), 비후성 반흔 형성, 염증성 장질환, 이식거부반응, 혈관신생, 및 내독성 충격을 포함한다.
용어 "유효한 양"은 원하는 생물학적 효과를 달성하는데 필요 또는 충분한 양이다. 예를 들어, 질환을 치료하기 위한 화합물의 유효량은 의학적 또는 생물학적 질환으로 고통받는 환자의 증상의 감소 또는 완화를 야기하는데 필요한 양일 수 있다. 예를 들어, 질환의 추가 진행을 방해할 수 있고, 또는 질환의 진행을 예방 또는 저지할 수 있다. 유효한 양은 예를 들어, 치료되는 질환, 환자의 체중 및 질병의 중증도에 의존하여 다양할 것이다. 당업자는 부적당한 실험없이 유요한 양을 경험적으로 용이하게 결정할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같은"치료에 유효한 양"은 이러한 질병 상태의 진행을 완화, 개선, 안정화, 역전, 느리게 또는 지연시키는데 충분한 양을 말한다.
"대상" 또는 "환자"는 인간 또는 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 원숭이, 래트, 마우스 및 기타 포유동물을 포함하는 척추 동물을 설명하는 것을 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "약학적으로 허용가능한 에스테르"는 생체 내에서 가수분해하는 에스테르를 언급하며, 모 화합물 또는 그것의 염을 남기기 위해 인간 신체에서 용이하게 파괴하는 것을 포함한다. 적당한 에스테르 기는, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 지방족 카르복실산, 특히, 알칸, 알켄, 시클로알칸 및 알칸디온산으로부터 유도되는 것을 포함하며, 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티는 유리하게는 6개 이상의 탄소원자를 가지지 않는다. 특정 에스테르의 대표적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로부터 유도되는 "약학적으로 허용가능한 염"에서와 같은 염의 형태로 사용될 수 있다. 이들 염은 이에 제한되는 것은 아니지만: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캠포레이트, 캠포술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르타르산염, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 염화, 브롬화 및 요오드화 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸과 같은 저급 알킬 할로겐화물; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아릴 술페이트 같은 디알킬 술페이트, 긴 사슬 할로겐화물, 예로써, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오드화물, 아랄킬 할로겐화물 유사 벤질 및 펜에틸 브로마이드 및 기타로서 이러한 약제와 함께 4급화될 수 있다. 수용성 또는 지용성 또는 분산가능한 생성물이 따라서 획득된다. 청구항에 사용되는 용어는 하기 정의된다.
"알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자 및 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 지방족 히드로카르빌기를 말한다. 이 용어는, 예의 방법으로써, 메틸(CH3-), 에틸(CH3CH2-), n-프로필(CH3CH2CH2-), 이소프로필((CH3)2CH-), n-부틸(CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸((CH3)2CHCH2-), sec-부틸 ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸 ((CH3)3C-), n-펜틸 (CH3CH2CH2CH2CH2-), 및 네오펜틸((CH3)3CCH2-)을 포함한다.
"치환된 알킬"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 가지는 알킬기를 언급하며, 상기 치환기는 본원에서 정의된다.
"-O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, 카르보닐, 카르보닐아미노, 또는 아미노카르보닐로 방해되는 알킬"은 알킬기의 탄소 원자 사이에 삽입되는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, 카르보닐, 카르보닐아미노, 또는 아미노카르보닐의 C2-10 알킬기를 언급한다. 예를 들어, -O-로 방해되는 에틸렌 라디칼은 -C-O-C-이다. 카르보닐로 방해되는 에틸렌 라디칼은 -C-C(=O)-C-이다.
"알콕시"는 -O-알킬 기를 말하며, 알킬은 본원에 정의된다. 알콕시는, 예의 방법으로써, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 및 n-펜톡시를 포함한다.
"치환된 알콕시"는 -O-(치환된 알킬) 기를 언급하며, 치환된 알킬은 본원에서 정의된다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 시클로알케닐-C(0)-, 치환된 시클로알케닐-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로고리-C(O)-, 및 치환된 헤테로고리-C(O)- 기를 말하며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리는 본원에 정의된 바와 같다. 아실은 "아세틸" 기 CH3C(O)-를 포함한다.
"아실아미노"는 -NRC(O)알킬, -NRC(O)치환된 알킬, -NRC(O)시클로알킬, -NRC(O)치환된 시클로알킬, -NRC(O)시클로알케닐, -NRC(O)치환된 시클로알케닐, -NRC(O)알케닐, -NRC(O)치환된 알케닐, -NRC(O)알키닐, - NRC(O)치환된 알키닐, -NRC(O)아릴, -NRC(O)치환된 아릴, -NRC(O)헤테로아릴, -NRC(O)치환된 헤테로아릴, -NRC(0)헤테로 고리, 및 -NRC(O) 치환된 헤테로고리 기를 말하며, R은 수소 또는 알킬이고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리는 본원에 정의된 바와 같다.
"아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 시클로알케닐-C(O)O-, 치환된 시클로알케닐-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로고리-C(O)O-, 및 치환된 헤테로고리-C(0)0- 기를 말하며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노"는 -NH2 기를 언급한다.
"치환된 아미노"는 -NR'R" 기를 말하며 R' 및 R"는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-치환된 시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로고리, 및 -SO2-치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, R' 및 R"는 그것에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합되어, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하고, 단, R' 및 R"는 모두 수소가 아니고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에 정의된 바와 같다. R'는 수소이고 R"는 알킬이고, 치환된 아미노 기는 알킬아미노로서 본원에 때때로 언급된다. 모노치환된 아미노에 대해 언급할 때, R' 또는 R"는 수소이지만 둘 다는 아님을 의미한다. 디치환된 아미노를 언급할 때, R'도 R"도 수소가 아님을 의미한다.
"아미노카르보닐"은 -C(O)NR10R11 기를 말하며, R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며, R10 및 R11은 그것에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합된 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리는 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노티오카르보닐"은 -C(S)NR10R11 기를 말하며, R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, R10 및 R11은 그것에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리는 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노카르보닐아미노"는 -NRC(O)NR10R11 기를 말하며, R은 수소 또는 알킬이고, R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, R10 및 R11은 그것에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리는 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노티오카르보닐아미노"는 -NRC(S)NR10R11 기를 언급하며, R은 수소 또는 알킬이고 R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, R10 및 R11은 그것에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로고리 또는 헤테로고리 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리는 본원에 정의되는 바와 같다.
"아미노카르보닐옥시"는 -0-C(O)NR10R11 기를 언급하며, R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, R10 및 R11은 그것에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리는 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노술포닐"은 -SO2NR10R11 기를 언급하며, R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, R10 및 R11은 그것에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리는 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노술포닐옥시"는 -0-SO2NR10R11 기를 언급하고, R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고 R10 및 R11은 그것에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리는 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노술포닐아미노"는 -NR-SO2NR10R11 기를 언급하며, R은 수소 또는 알킬이고 R10 및 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, R10 및 R11은 그것에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합하여 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리는 본원에 정의된 바와 같다.
"아미디노"는 -C(=NR12)R10R11 기를 말하며, R10, R11, 및 R12는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, R10 및 R11은 그것에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리는 본원에 정의된 바와 같다.
"아릴" 또는 "Ar"은 단일 환(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 환(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)을 가지는 6 내지 14개의 탄소 원자의 1가의 방향족 카르복실산 기를 말하며, 축합환은 방향족(예를 들어, 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일, 등)일 수도 아닐 수도 있고, 단, 부착 지점은 방향족 탄소 원자에 있다. 바람직한 아릴 기는 페닐 및 나프틸이다.
"치환된 아릴"은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개, 또는 더욱 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기로 치환되는 아릴기를 말하며, 상기 치환기는 본원에서 정의된다.
"아릴옥시"는 -O-아릴 기를 언급하며, 아릴은 본원에 정의된 바와 같고, 예로써, 페녹시 및 나프톡시를 포함한다.
"치환된 아릴옥시"는 -O-(치환된 아릴) 기를 언급하며, 치환된 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
"아릴티오"는 -S-아릴 기를 언급하고, 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
"치환된 아릴티오"는 -S-(치환된 아릴) 기를 언급하며, 치환된 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
"알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지고, 적어도 1개 및 바람직하게는 1 내지 2개의 알케닐 불포화 자리를 가지는 알케닐 기를 언급한다. 이러한 기는, 예를 들어, 비닐, 알릴 및 but-3-엔-1-일로 예시된다.
"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기, 및 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 가지는 알케닐 기를 언급하며, 상기 치환기는 본원에 정의되며, 단, 어떤 히드록시 치환은 비닐(불포화) 탄소 원자에 부착되지 않는다.
"알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 바람직하게는 2 내지 3개의 탄소 원자를 가지고 적어도 1개 및 바람직하게는 1 내지 2개의 알키닐 불포화 자리를 가지는 알키닐 기를 언급한다.
"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기, 및 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 가지는 알키닐 기를 언급하며, 상기 치환기는 본원에 정의된 바와 같고, 단, 어떤 히드록시 치환은 아세틸렌 탄소 원자에 부착되지 않는다.
"카르보닐"은 -C(=O)-와 동등한 2가의 기 -C(O)-를 언급한다.
"카르복실" 또는 "카르복시"는 -COOH 또는 그것의 염을 언급한다.
"카르복실 에스테르" 또는 "카르복시 에스테르"는 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환된 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환된 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환된 시클로알킬, -C(O)O-시클로알케닐, -C(O)O-치환된 시클로알케닐, -C(0)0-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로고리, 및 -C(O)O-치환된 헤테로고리 기를 언급하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에 정의된 바와 같다.
"(카르복실 에스테르)아미노"는 -NR-C(O)O-알킬, 치환된 -NR-C(O)O-알킬, -NR-C(O)O-알케닐, -NR-C(O)O-치환된 알케닐, -NR-C(O)O-알키닐, -NR-C(O)O-치환된 알키닐, -NR-C(O)O-아릴, -NR-C(O)O-치환된 아릴, -NR-C(O)O-시클로알킬, -NR-C(O)O-치환된 시클로알킬, -NR-C(0)0-시클로알케닐, - NR-C(O)O-치환된 시클로알케닐, -NR-C(0)0-헤테로아릴, -NR-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -NR-C(O)O-헤테로고리, 및 -NR-C(O)O-치환된 헤테로고리 기를 언급하며, R은 알킬 또는 수소이고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에 정의된 바와 같다.
"(카르복실 에스테르)옥시" -O-C(O)O-알킬, 치환된 -O-C(O)O-알킬, -O-C(O)O-알케닐, -O-C(O)O-치환된 알케닐, -O-C(O)O-알키닐, -O-C(O)O-치환된 알키닐, -O-C(O)O-아릴, -O-C(O)O-치환된 아릴, -0-C(0)0-시클로알킬, -O-C(O)O-치환된 시클로알킬, -O-C(O)O-시클로알케닐, -O-C(O)O-치환된 시클로알케닐, -0-C(0)0-헤테로아릴, -O-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -O-C(O)O-헤테로고리, 및 -O-C(O)O-치환된 헤테로고리 기를 언급하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리는 본원에 정의된 바와 같다.
"시아노"는 -CN 기를 언급한다.
"시클로알킬"은 융합, 브릿지 및 스피로 환 시스템을 포함하는 단일 또는 다중 고리 환을 가지는 3 내지 10 개의 탄소 원자의 고리 알킬기를 언급한다. 시클로알킬 기의 적당한 예는, 예를 들어, 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로옥틸을 포함한다.
"시클로알케닐"은 단일 또는 다중 고리 환을 가지고 적어도 하나의 >C=C< 환 불포화 및 바람직하게는 1 내지 2개 자리의 >C=C< 환 불포화를 가지는 3 내지 10개의 탄소 원자의 비-방향족 고리 알킬기를 언급한다.
"치환된 시클로알킬" 및 "치환된 시클로알케닐"은 옥소, 티온, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개 또는 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 가지는 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기를 언급하며, 상기 치환기는 본원에서 정의된다.
"시클로알킬옥시"는 -O-시클로알킬을 언급한다.
"치환된 시클로알킬옥시는 -O-(치환된 시클로알킬)을 언급한다.
"시클로알킬티오"는 S-시클로알킬을 언급한다.
"치환된 시클로알킬티오"는 -S-(치환된 시클로알킬)을 언급한다.
"시클로알케닐옥시"는 -O-시클로알케닐을 언급한다.
"치환된 시클로알케닐옥시"는 -O-(치환된 시클로알케닐)을 언급한다.
"시클로알케닐티오"는 S-시클로알케닐을 언급한다.
"치환된 시클로알케닐티오"는 -S-(치환된 시클로알케닐)을 언급한다.
"구아니디노"는 -NHC(=NH)NH2 기를 언급한다.
"치환된 구아니디노"는 -NR13C(=NR13)N(R13)2를 언급하며, 각각의 R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리,및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 2개의 R13 기는 그것에 결합된 질소와 함께 선택적으로 결합되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하고, 단, 적어도 하나의 R13은 수소가 아니고, 상기 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 언급한다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 언급한다.
"헤테로아릴"은 환 내의 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 10개의 탄소 원지 및 1 내지 4개의 헤테로원자의 방향족 기를 언급한다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 환(예를 들어, 피리디닐 또는 푸릴) 또는 다중 축합 환(예를 들어, 인돌리지닐 도는 벤조티에닐)을 가질 수 있고, 축합 환은 방향족 일 수도 아닐 수도 있고 및/또는 부착지점이 방향족 헤테로아릴기의 원자를 통해 제공되는 헤테로원자를 함유한다. 한 구체예에서, 헤테로아릴기의 질소 및/또는 황 원자(들)은 선택적으로 산화되어 N-옥시드(N→O) 술피닐 또는 술포닐 모이어티를 제공한다. 바람직한 헤테로아릴은 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐 및 푸라닐을 포함한다.
"치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 대해 정의되는 치환기의 동일 군으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개, 또는 더욱 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기로 치환되는 헤테로아릴기를 언급한다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 언급한다.
"치환된 헤테로아릴옥시"는 -O-(치환된 헤테로아릴) 기를 언급한다.
"헤테로아릴티오"는 -S-헤테로아릴 기를 언급한다.
"치환된 헤테로아릴티오"는 -S-(치환된 헤테로아릴) 기를 언급한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로고리" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 단일 환 또는 다중 축합 환을 가지는 포화 또는 불포화 기를 말하며, 환 내에 질소, 황 또는 산소로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 10개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로 원자로부터의 융합된 브릿지 및 스피로 환 시스템을 포함하고, 융합된 환 시스템에서, 하나 이상의 환은 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고, 단, 부착 지점은 비-방향족 환을 통한다. 한 구체예에서, 헤테로고리 기의 질소 및/또는 황 원자(들)은 선택적으로 산화되어 N-옥시드, 술피닐, 술포닐 모이어티를 제공한다.
"치환된 헤테로고리" 또는 "치환된 헤테로시클로알킬" 또는 "치환된 헤테로시클릴"은 치환된 시클로알킬에 대해 정의되는 바와 같은 동일한 치환기의 1 내지 5개 또는 바람직하게는 1 내지 3개로 치환되는 헤테로시클릴기를 말한다.
"헤테로시클릴옥시"는 -O-헤테로시클릴 기를 말한다.
"치환된 헤테로시클릴옥시"는 -O-(치환된 헤테로시클릴) 기를 말한다.
"헤테로시클릴티오"는 -S-헤테로시클릴 기를 언급한다.
"치환된 헤테로시클릴티오"는 -S-(치환된 헤테로시클릴) 기를 언급한다.
헤테로고리 및 헤테로아릴의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈리미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐(또한 티아모르폴리닐로서 언급됨), 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리딘, 및 테트라히드로푸라닐을 포함한다.
"니트로"는 -NO2 기를 언급한다.
"옥소"는 원자 (=O) 또는 (-O-)를 언급한다.
"스피로시클로알킬"은 하기 구조식으로 예시되는 바와 같은 스피로 단위(단지 보통 환의 구성요소인 단일 원자에 의해 형성되는 단위)를 가지는 시클로알킬 환을 가지는 3 내지 10개의 탄소 원자로부터 2가의 고리 기를 언급한다:
Figure 112008075164476-PCT00277
.
"술포닐"은 2가의 기 -S(O)2-를 언급한다.
"치환된 술포닐"은 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-치환된 시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -S02-헤테로고리, -SO2-치환된 헤테로고리 기를 언급하며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리는 본원에 정의된 바와 같다. 치환된 술포닐은 메틸-SO2-, 페닐-SO2-, 및 4-메틸페닐-SO2-와 같은 기를 포함한다.
"술포닐옥시"는 -OSO2-알킬, -OSO2-치환된 알킬, -OSO2-알케닐, -OSO2-치환된 알케닐, -OSO2-시클로알킬, -OSO2-치환된 시클로알킬, -OSO2- 시클로알케닐, -OSO2-치환된 시클로알케닐, -OSO2-아릴, -OSO2-치환된 아릴, -OSO2-헤테로아릴, -OSO2-치환된 헤테로아릴, -OSO2-헤테로고리, -OSO2-치환된 헤테로고리 기를 말하며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리는 본원에 정의된 바와 같다.
"티오아실"은 H-C(S)-, 알킬-C(S)-, 치환된 알킬-C(S)-, 알케닐-C(S)-, 치환된 알케닐-C(S)-, 알키닐-C(S)-, 치환된 알키닐-C(S)-, 시클로알킬-C(S)-, 치환된 시클로알킬-C(S)-, 시클로알케닐-C(S)-, 치환된 시클로알케닐-C(S)-, 아릴-C(S)-, 치환된 아릴-C(S)-, 헤테로아릴-C(S)-, 치환된 헤테로아릴-C(S)-, 헤테로고리-C(S)-, 및 치환된 헤테로고리-C(S)- 기를 말하며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리는 본원에 정의된 바와 같다.
"티올"은 -SH 기를 말한다.
"티오카르보닐"은 2가의 -C(S)- 기를 말하며, -C(=S)-과 동등하다.
"티온"은 원자 (=S)를 언급한다.
"알킬티오"는 -S-알킬 기를 언급하며, 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
"치환된 알킬티오"는 -S-(치환된 알킬) 기를 말하며, 치환된 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
본 명세서의 여러 곳에서, 본 발명 화합물의 치환기는 군 또는 범위로 기재된다. 본 발명은 이러한 군 및 범위의 구성요소의 각각 그리고 모든 개별적 하위조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 메틸, 에틸, C3 알킬 (프로필 및 이소프로필), C4 알킬, C5 알킬, 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하도록 구체적으로 의도된다.
"입체이성질체" 또는 "입체이성질체들"은 하나 이상의 입체중심의 키랄성과 다른 화합물을 말한다. 입체이성질체는 광학이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
"호변체"는 양성자의 위치에서 다른 화합물의 또 다른 형태, 예를 들어, 엔올-케토 및 이민-엔아민 호변체 또는 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸, 및 테트라졸과 같은 환 -NH- 모이어티와 환 =N- 모이어티에 부착되는 환 원자를 함유하는 헤테로아릴 기의 호변체 형태를 말한다.
달리 언급되지 않는다면, 본원에 명확하게 정의되지 않은 치환기의 명명은 작용기의 말단 부분 다음에 부착 부분 앞에 인접한 작용기를 명명함으로써 도달된다. 예를 들어, 치환기 "아릴알킬옥시카보닐"은 (아릴)-(알킬)-O-C(O)- 기를 말한다.
히드록실기, 아민기, 및 술프히드릴 기에 대해 용어 "보호된" 또는 "보호 기"는 Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W., John Wiley & Sons, New York, 5 NY, (1 st Edition, 1981)에서 설명되는 것과 같이 당업자에게 공지된 보호기와 원치않는 반응으로부터 보호되는 이들 작용기의 형태를 말하며, 상기 언급한 과정을 사용하여 추가 또는 제거될 수 있다.
보호된 히드록실 기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 히드록실기와 시약, 예로써, 이에제한 되는 것은 아니지만, t-부틸디메틸-클로로실란, 트리메틸클로로실란, 트리이소프로필클로로실란, 트리에틸클로로실란의 반응에 의해 획득되는 것과 같은 실릴 에테르; 이에 제한되는 것은 아니지만, 메톡시메틸 에테르, 메틸티오메틸 에테르, 벤질옥시메틸 에테르, t-부톡시메틸 에테르, 2-메톡시에톡시메틸 에테르, 테트라히드로피란일 에테르, 1-에톡시에틸 에테르, 알릴 에테르, 벤질 에테르와 같은 치환된 메틸 및 에틸 에테르; 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤조일포르메이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리클로로아세테이트, 및 트리플루오로아세테이트와 같은 에스테르를 포함한다. 보호된 아민 기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤질 또는 디벤질, 아미드, 예로써, 포름아미드, 아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 및 벤즈아미드; 이미드, 예로써, 프탈이미드, 및 디티오숙신이미드; 및 기타의 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 아민에 대한 보호기는 벤질기이다. 보호된 술프히드릴기의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, S-벤질 티오에테르 및 S-4-피콜릴 티오에테르와 같은 티오에테르; 헤미티오, 디티오 및 아미노티오 아세탈과 같은 치환된 S-메틸 유도체; 및 기타의 것을 포함한다.
화힉식 I, II 또는 III의 퀴나졸린 화합물은 호변이성질의 현상을 나타낼 수 있고, 본 명세서의 화학식 그림은 가능한 호변이성질 형태 중 단지 하나만을 나타낼 수 있다. 본 발명은 면역조절 활성을 소유하는 어떤 호변체 형태를 포함하며, 화학식 그림에서 이용된 어떤 하나의 호변체 형태로 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
화학식 I, II 또는 III의 퀴나졸린은 또한, 예를 들어, 수화된 형태와 같은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 면역조절 활성을 소유하는 용매화된 그리고 비용매화된 형태를 둘 다 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 사실상 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 다른 원자 질량 또는 질량 수를 가지는 원자로 치환되는 것을 제외하고는, 상기 기재된 것과 구조적으로 동일한 동위원소로-표지된 퀴나졸린 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오르 및 염소의 동위원소, 예로써, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 본 발명의 화합물, 그것의 호변체, 그것의 프로드러그 및 앞서 언급한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 화합물 및 프로드러그의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범주 내이다. 특정의 본 발명의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소로 포함되는 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉, 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 그것들의 용이한 제조 및 검출성을 위해 특히 바람직하다. 추가로, 중수소, 즉, 2H와 같은 더 무거운 동위원소로 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체 내 반감기에서 증가 또는 감소된 투약 요구로부터 초래되는 특정의 치료적 이점을 얻을 수 있고, 따라서, 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 그것의 프로드러그는 일반적으로 공지된 또는 참고의 과정을 수행하고, 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약을 동위원소가 표지되지 않은 시약으로 대체함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간 또는 수용학 용도를 위한 약학 조성물에서 유용하며, PDK1의 억제는, 예를 들어, 종양 및/또는 PDK1에 의해 매개되는 암 세포 성장과 같은 세포 증식성 질병의 치료에서 나타난다. 특히, 화합물은, 예를 들어, 폐 및 기관지; 전립선; 유방; 췌장; 결장 및 직장; 갑상선; 간 및 간내담관; 간세포; 위; 신경교종/악성신경교종; 자궁내막; 흑색종; 신장 및 신우; 방광; 자궁체부; 자궁목; 난소; 다발성골수종; 식도; 급성골수성백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프성백혈병; 골수성백혈병; 뇌; 구강 및 인두; 소장; 비호지킨 림프종; 흑색종; 결장 융모 선종을 포함하는 인간 또는 동물(예를 들어, 뮤린) 암의 치료에 유용하다. 일부 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 전립선, 폐, 결장 및 유방 암을 치료하는데 사용된다.
다른 양태에서, 본 발명은 PDK1 억제제 화합물의 제조를 위한 방법을 제공한다. 화학식 I-III의 화합물에 더하여, 중간체 및 그것의 대응하는 합성 방법이 본 구체예의 범주에 포함됨이 추가로 생각된다.
추가 구체예에서, 본 발명은 Cdk1 및/또는 Cdk2의 억제를 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다. 다른 구체예는 화학식 I, II, 또는 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 Cdk1의 억제에 반응하는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 구체예는 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 Cdk2의 억제에 반응하는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II, 또는 III의 화합물을 그것을 필요로 하는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 Akt의 인산화를 억제하는 방법을 제공한다. 다른 구체예는 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 Akt의 인산화를 억제하는데 반응하는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 구체예는 세포를 화학식 I, II 또는 III의 화합물로 접촉하는 것을 포함하는 Akt의 인산화를 억제하는 방법을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 그것을 필요로 하는 인간에게 경구적으로 투여하는 것을 포함하는 PDK1을 억제하는 방법을 제공한다. 더욱 상세한 구체예에서, 인간은 암을 겪고 있다. 더욱 상세한 구체예에서, 암은 PDK1의 인산화를 억제하는 화합물로 하는 치료에 반응한다. 다른 구체예에서, 화합물은 경구적으로 생체이용가능하다.
본원에 기재되는 PDK1 억제제-화합물을 사용하는 PDK1을 억제하는 방법의 어떤 구체예에서, 화합물의 IC50 값은 PDK1에 대하여 약 1mM 이하이다. 다른 이러한 구체예에서, IC50 값은 약 100 μM 이하, 약 25 μM 이하, 약 10 μM 이하, 약 1 μM 이하, 약 0.1μM 이하, 약 0.050 μM이하, 또는 약 0.010 μM 이하이다.
한 구체예에서, 인간 또는 동물 환자에서 PDK1을 감소시키는 방법이 제공된다. 방법에서, 앞서 설명한 어떤 구체예의 화합물은 PDK1 활성을 감소시키는데 유효한 양으로 투여된다.
구체예의 PDK1 억제제 화합물을 사용하여 PDK1을 억제하는 방법의 구체예에서, 화합물의 IC50 값은 약 1 nM 내지 약 10 nM이다. 다른 이러한 구체예에서, IC50 값은 약 10nM 내지 약 50nM, 약 50nM 내지 약 100nM, 약 100nM 내지 약 1 μM, 약 1 μM 내지 약 25 μM, 또는 약 25 μM 내지 약 100 μM이다.
다른 구체예는 PDK1-매개된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 한 방법에서, PDK1 억제제 화합물의 유효량이 그것을 필요로 하는 환자(예를 들어, 인간 또는 동물 환자)에게 투여되어 PDK1 활성을 매개(또는 조절)한다. 다른 이러한 구체예에서, PDK1-매개 질환은 암이다.
또 다른 구체예는 "비정상 세포 증식"을 특징으로 하는 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 용어 "비정상 세포 증식"은 예를 들어, 과량의 또는 병리학적으로 상승된 세포 성장을 특징으로 하는 어떤 질병 또는 질환은 다양한 암 및 암이 아닌 증식성 질환의 특성이 있다.
암의 예는, 예를 들어, 폐암, 기관지암, 전립선암, 유방암, 췌장암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 갑상선암, 간암, 간내담관암, 간세포암, 위암, 신경교종/악성신경교종, 자궁내막암, 흑색종, 신장암, 신우암, 방광암, 자궁체부암, 자궁목암, 난소암, 다발성골수종, 식도암, 급성골수성백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프성백혈병, 골수성백혈병, 뇌암, 구강암 및 인두암, 소장암, 비호지킨 림프종 및 결장 융모 선종을 포함한다.
암이 아닌 증식성 질환의 예는 신경섬유종증, 아테롬성 동맥 경화증, 폐섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 재협착, 증식성 당뇨망막병증(PDR), 비후성 반흔 형성, 염증성 장질환, 이식거부반응, 혈관신생, 및 내독성 충격을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 인간 또는 동물 환자에 투여하기에 적당한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 단독으로 또는 다른 약제, 예를 들어 항암제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 암과 같은 세포 증식성 질환을 겪고 있는 인간 또는 동물 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 이러한 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 단독으로 또는 다른 항암제와 조합하여 이러한 치료를 필요로하는 인간 또는 동물 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
특히, 조성물은 조합 치료로서 함께 제형으로 되거나 또는 각각 투여될 것이다. 바람직한 구체예로 사용을 위한 항암제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하나 이상의 하기 설명하는 하기의 것을 포함한다:
A. 키나제 억제제
바람직한 구체예의 조성물과 함께 항암제로서 사용을 위한 키나제 억제제는 소분자 퀴나졸린과 같은 표피성장인자수용체(EGFR) 키나제의 억제제, 예를 들어, 제피티닙(US 5457105, US 5616582, 및 US 5770599), ZD-6474 (WO 01/32651), 엘로티닙 (Tarceva®, US 5,747,498 및 WO 96/30347), 및 라파티닙 (US 6,727,256 및 WO 02/02552); SU-11248 (WO 01/60814), SU 5416 (US 5,883,113 및 WO 99/61422), SU 6668 (US 5,883,113 및 WO 99/61422), CHIR-258 (US 6,605,617 및 US 6,774,237), 바타라닙 또는 PTK-787 (US 6,258,812), VEGF-트랩 (WO 02/57423), B43-제니스테인(WO-09606116), 펜레티나이드(레티노산 p-히드록시페닐아민) (US 4,323,581), IM-862 (WO 02/62826), 베바시주맙 또는 Avastin® (WO 94/10202), KRN-951, 3-[5-(메틸술포닐피페라딘메틸)-인돌릴]-퀴놀론, AG-13736 및 AG-13925, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진, ZK-304709, Veglin®, VMDA-3601, EG-004, CEP-701 (US 5,621,100), Cand5 (WO 04/09769)를 포함하는 혈관내피 성장인자 수용체(VEGFR) 키나제 억제제; 퍼투주맙과 같은 Erb2 티로신 키나제 억제제(WO 01/00245), 트라스투주맙, 및 리툭시맙; Akt 단백질 키나제 억제제, 예로써, RX-0201; 단백질 키나제 C (PKC) 억제제, 예로써, LY-317615 (WO 95/17182), 및 페리포신(US 2003171303); 소라페닙을 포함하는 Raf/Map/MEK/Ras 키나제 억제제(BAY 43-9006), ARQ-350RP, LErafAON, BMS-354825 AMG-548, 및 기타 WO 03/82272에서 개시된 것; 섬유모세포 성장인자 수용체(FGFR) 키나제 억제제; CYC-202 또는 로스코비틴(WO 97/20842 및 WO 99/02162)를 포함하는 세포 의존성 키나제 (CDK)억제제 ; 혈소판 유래 성장인자 수용체(PDGFR) 키나제 억제제, 예로써, CHIR-258, 3G3 mAb, AG-13736, SU-11248 및 SU6668; 및 Bcr-Abl 키나제 억제제 및 STI-571 또는 Gleevec®(이마티닙)과 같은 융합 단백질을 포함한다.
B. 항-에스트로겐
바람직한 구체예의 조성물과 함께 항암 치료에 사용을 위한 에스트로겐-표적 약제는 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜을 포함하는 선택적 에스트로겐 조절자(SERMs); Arimidex® 또는 아나스트로졸을 포함하는 아로마타제 억제제; Faslodex® 또는 풀베스트란드를 포함하는 에스트로겐 수용체 하향조절제(ERDs)를 포함한다.
C. 항-안드로겐
바람직한 구체예의 조성물과 함께 항암 치료에서 사용을 위한 안드로겐-표적 약제는 플루타마이드, 비칼루타마이드, 피나스테리드, 아미노글루테타미드, 케토코나졸 및 코르티코스테로이드를 포함한다.
D. 기타 억제제
바람직한 구체예의 조성물과 함께 항암제로서 사용을 위한 기타 억제제는 티피파닙 또는 또는 R-115777 (US 2003134846 및 WO 97/21701), BMS-214662, AZD-3409, 및 FTI-277를 포함하는 단백질 파르네실 트랜스퍼라제 억제제; 메바론 및 디플로모테칸(BN-80915)을 포함하는 토포이소머라제 억제제; SB-743921 및 MKI-833를 포함하는 유사분열 키네신 스핀들 단백질(KSP) 억제제; 보르테조밉 또는 Velcade® (US 5,780,454), XL-784과 같은 프로테아좀 조절제; 및 비-스테로이드성 항염증 약물 I(NSAIDs)을 포함하는 사이클로옥시지나제 2 (COX-2) 억제제를 포함한다.
E. 암 화학요법 약물
바람직한 구체예의 조성물과 함께 항암제의 사용을 위한 특정 암 화학요법제는 아나스트로졸(Arimidex®), 비칼루타미드(Casodex®), 블레오마이신 술페이트(Blenoxane®), 부술판(Myleran®), 부술판 주사(Busulfex®), 카페시타빈 (Xeloda®), N4-펜톡시카르보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카보플라틴 (Paraplatin®), 카무스틴(BiCNU®), 클로람부실(Leukeran®), 시스플라틴 (Platinol®), 클라드리빈 (Leustatin®), 시클로포스파미드(Cytoxan® 또는 Neosar®), 시타라빈, 시토신 아라비노시드(Cytosar-U®), 시타라빈 리포좀 주사 (DepoCyt®), 다카르바진(DTIC-Dome®), 닥티노마이신(악티노마이신 D, 코스메간), 다우노루비신 히드로클로라이드(Cerubidine®), 다우노루비신 시트레이트 리포좀 주사(DaunoXome®), 덱사메타손, 도세탁셀(Taxotere®, US 2004073044), 독소루비신 히드로클로라이드(Adriamycin®, Rubex®), 에토포시드 (Vepesid®), 플루다라빈 포스페이트(Fludara®), 5-플루오로우라실 (Adrucil® , Efudex®), 플루타미드(Eulexin®), 테자시티빈, 젬시타빈(Gemzar® 또는 디플루오로데옥시시티딘), 히드록시우레아(Hydrea®), 이다루비신(Idamycin®), 이포스파미드(IFEX®), 이리노테칸(Camptosar®), L-아스파라기나제(ELSPAR®), 류코보린칼슘, 멜파란(Alkeran®), 6-머캅토푸린(Purinethol®), 메토트렉세이트(Folex®), 미톡산트론(Novantrone®), 마일로타그, 파크리탁셀(Taxol®), 포에닉스(Yttrium90/MX-DTPA), 펜토스타틴, 카무스틴 이식정(Polifeprosan 20 with carmustine implant)(Gliadel®), 타목시펜 시트레이트(Nolvadex®), 테니포시드(Vumon®), 6-티오구아닌, 티오테파, 티라파자민(Tirazone®), 주사용 토포테칸 히드로클로라이드(Hycamptin®), 빈블라스틴(Velban®), 빈크리스틴(Oncovin®), 및 빈오렐빈(Navelbine®)를 포함한다.
F. 알킬화제
항암치료를 위한 바람직한 구체예의 조성물과 함께 사용을 위한 알킬화제는 VNP-40101M 또는 클로레티진, 옥살리플라틴(US 4,169,846, WO 03/24978 및 WO 03/04505), 글루포스파미드, 마포스파미드, 에토포포스(US 5,041,424), 프레드니무스틴; 트레오술판; 부술판, 이로플루벤(아실플루벤), 펜클로메딘, 피라졸로아크리딘(PD-115934); O6-벤질구아닌, 데시타빈 (5-아자-2-데옥시시티딘), 브로스탈리신, 미토마이신 C (MitoExtra), TLK-286 (Telcyta®), 테모졸로마이드, 트라벡테딘(US 5,478,932), AP-5280 (시스플라틴의 플라티네이트 형성), 포르푸로마이신, 및 클레아라지드(메클로레타민)을 포함한다.
G. 킬레이트제
항암 치료제에 대한 바람직한 조성물과 함께 사용을 위한 킬레이트제는 테트라티오몰리브데이트(WO 01/60814); RP-697, 키메릭 T84.66 (cT84.66), 가도포스베셋(Vasovist®), 데페록사민, 및 선택적으로 전기천공법(EPT)과 조합한 블레오마이신을 포함한다.
H. 생체반응조절물질
항암치료제에 대한 바람직한 구체예의 조성물과 조합하여 사용을 위한 면역조절제와 같은 생체반응조절물질은 스타우로스프린(staurosprine) 20 및 UCN-O1, CEP-701 및 미도스타우린(WO 02/30941, WO 97/07081, WO 89/07105, US 5,621,100, WO 93/07153, WO 01/04125, WO 02/30941, WO 93/08809, WO 94/06799, WO 00/27422, WO 96/13506 및 WO 88/07045 참조)를 포함하는 그것의 거대고리 유사체; 스쿠알라민(WO 01/79255); DA-9601 (WO 98/04541 및 US 6,025,387); 알렘투주맙; 인터페론(예를 들어, IFN-a, IFN-b 등); 인터류킨, 구체적으로 IL-2 또는 알데스류킨 및 IL-I, 25 IL-3, DL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-IO, IL-11, IL-12, 및 70% 이상의 본래 인간 서열의 아미노산 서열을 가지는 그것의 활성의 생물학적 변이체; 알트레타민 (Hexalen®); SU 101 또는 레플루노미드(WO 04/06834 및 US 6,331,555); 레시퀴모드 및 이미퀴모드와 같은 이미다조퀴놀린 (US 4,689,338, 5,389,640, 5,268,376, 4,929,624, 5,266,575, 6,083,505, 5,352,784, 5,494,916, 5,482,936, 5,346,905, 5,395,937, 30 5,238,944, 및 5,525,612) 또는 2,4-디아미노이미다조퀴놀린(WO 06/31878); 및 벤즈아졸, 안트라퀴논, 티오세미카르바존 및 트립탄트린(WO 04/87153, WO 04/64759, 및 WO 04/60308)를 포함하는 SMIP를 포함한다.
I. 암 백신:
바람직한 구체예의 조성물과 함께 사용을 위한 항암 백신은 Avicine® (Tetrahedron Lett. 26:2269-70 (1974)); 오레고보맙(OvaRex®); Theratope® (STn-KJLH); 흑색종 백신; Ras 단백질에서 5개의 돌연변이와 관련되는 GI-4000 시리즈 (GI-4014, GI-401S, 및 GI-4016); GlioVax-1; MelaVax; Advexin® 또는 INGN-201 (WO 95/12660); HPV-16 E7를 암호화하는 Sig/E7/LAMP-1; MAGE-3 백신 또는 M3TK (WO 94/05304); HER-2VAX; 종양에 특이적인 T-세포를 자극하는 ACTIVE; GM-CSF 암 백신; 및 리스테리아 모노사이토제네스계 백신을 포함한다.
J. 안티센스 요법:
바람직한 구체예의 조성물과 함께 사용을 위한 항암제는 또한 안티센스 조성물, 예로써, AEG-35156 (GEM-640); AP-12009 및 AP-11014 (TGF-베타2-특이적 안티센스 올리고뉴클레오티드); AVI-4126; AVI-4557; AVI-4472; 오브리머센(oblimersen)(Genasense®); JFS2; 아프리노카르센(aprinocarsen)(WO 97/297S0); GTI-2040 (R2 리보뉴클레오티드 환원효소 mRNA 안티센스 올리고) (WO 98/05769); GTI-2501 (WO 98/05769); 리포좀-캡슐화된 c-Raf 안티센스 올리고뉴클레오티드 (LErafAON) (WO 98/43095); 및 Sirna-027 (RNAi-기초 치료적 표적 VEGFR-I mRNA)를 포함한다.
앞서 언급한 것은 예시를 위해 존재하며 본 발명 개념의 범주를 제한하지 않는 하기의 실시예에 의하여 더 잘 이해될 수 있다. 실시예 화합물 및 그것의 유사체는 본원에 기재되는 과정으로부터 당업자에 의할 뿐 아니라, 그것 전체가 모두 본원에 참고로써 포함되고 본원에서 완전히 설명하는 것과 같은 목적을 위한 특허 또는 특허 출원에서 용이하게 합성된다.
하기의 실시예에 관하여, 바람직한 구체예의 화합물을 본원에 기재되는 방법 또는 당업계에서 공지된 다른 방법을 사용하여 합성하였다.
화합물 및/또는 중간체는 2695 분리 모듈(Milford, MA)을 가지는 워터 밀레니엄 크로마토그래피 시스템을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 특징으로한다. 분석 컬럼은 Alltech제(Deerfield, IL)의 역상 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18-5μ, 4.6 x 50 mm 였다. 기울기 용리는 전형적으로 5% 아세토니트릴/95% 물로 출발하여 10분의 기간에 걸쳐 100% 아세토니트릴로 진행하도록 사용하였다(유속 2.5 mL/min). 모든 용매는 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)를 함유하였다. 화합물은 220 또는 254nm에서 자외선(UV) 흡수에 의해 검출하였다. HPLC 용매는 Burdick and Jackson (Muskegan, MI), 또는 Fisher Scientific (Pittsburgh, 5 PA)제이다.
일부 예에서, 순도는 유리 또는 플라스틱 지지 실리카겔 플레이트, 예로써, Baker-Flex Silica Gel 1B2-F 플렉서블 시트를 사용하는 얇은 막 크로마토그래피로 평가한다. TLC 결과는 자외선 하에서 또는 공지된 요오드 증기 및 기타 다양한 염색 기술을 사용함으로써 가시적으로 용이하게 검출된다.
질량분석을 2개의 LCMS 기기 중 1대에서 수행하였다: Waters System(얼라이언스 HT HPLC 및 마이크로매스 ZQ 질량분석기; 컬럼: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; 기울기: 4분 기간에 걸쳐 0.05% TFA와 함께 수 중 5-95% (또는 35-95%, 또는 65-95% 또는 95-95%) 아세토니트릴; 유속 0.8 mL/min; 분자량 범위 200-1500; 콘 전압 20 V; 컬럼 온도 4O℃) 또는 Hewlett Packard System(시리즈 1100 HPLC; 컬럼: Eclipse XDB-C 18, 2.1 x 50 mm; 기울기: 4분의 기간에 걸쳐 0.05% TFA를 가지는 수 중 5-95% 아세토니트릴; 유속 0.8 mL/min; 분자량 범위 150-850; 콘 전압 50 V; 컬럼 온도 30℃). 모든 질량을 양자화된 모 이온의 것으로서 보고하였다.
GCMS 분석을 Hewlett Packard 기기에서 수행한다(질량선택검출기 5973을 가지는 HP6890 시리즈 기체 크로마토그래피; 인젝터 부피: 1 μL; 최초 컬럼 온도: 5O℃; 최종 컬럼 온도: 250℃; 램프 시간: 20 분; 기체 유속: 1 mL/min; 컬럼: 5% 페닐 메틸 실록산, 모델 No. HP 190915-443, 부피: 30.0 m x 25 m x 0.25 m).
핵자기 공명(NMR) 분석을 Varian 300 MHz NMR (Palo Alto, CA)로 일부 화합물에서 수행하였다. 스펙트럼 기준은 TMS 또는 용매의 공지된 화학적 이동이었다. 일부 화합물 샘플을 상승된 온도(예를 들어, 75℃)에서 수행하여 증가된 샘플 용해도를 촉진한다.
일부 화합물의 순도를 원소 분석(Desert Analytics, Tucson, AZ)으로 평가한다.
융점을 Laboratory Devices Mel-Temp 기기 (Holliston, MA)에서 결정한다.
예비 분리를 플래쉬 40 크로마토그래피 시스템 및 KP-Sil, 6OA (Biotage, Charlottesville, VA), 또는 실리카겔(230-400 메쉬) 팩킹 물질을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피, 또는 Waters 2767 Sample Manager, C-18 역상 컬럼, 30X50 mm, 유속 75 mL/min를 사용하는 HPLC를 사용하여 수행한다. Flash 40 Biotage 시스템 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 대해 사용되는 전형적인 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, 아세톤, 수성 암모니아(또는 수산화암모늄), 및 트리에틸아민이다. 역상 HPLC에 사용되는 전형적인 용매는 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 다양한 농도의 아세토니트릴 및 물이다.
실시예 1
3-(8-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112008075164476-PCT00278
단계 1. 2-클로로퀴나졸린-8-올의 제조
DCM 중 2-클로로-8-메톡시퀴나졸린의 0.55M 용액에 0℃에서 5분에 걸쳐 보론트리브로마이드(DCM에서 1.0M 용액의 2.2 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 22시간 동안 주변 온도에서 교반한 후, 30분 동안 -5℃에서 냉각시켰다. 침전물을 진공여과로 수집하였고 그 후 30분 동안 얼음 물에서 교반하였다. 고체를 진공여과로 수집하였고 2-프로판올로 린스하였다. 회색 고색를 데시케이터에서 건조시켜 원하는 생성물을 79% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 181 (MH+).
단계 2. 3-(8-히드록시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조
2-프로판올 중 2-클로로퀴나졸린-8-올의 0.3M 용액에 술파닐아미드(1.0 eq)를 첨가하였다. 반응을 14시간 동안 90℃에서 교반하였다. 염산염을 진공여과로 수집한 후 수성 탄산수소나트륨에서 교반하였다. 고체를 진공여과로 수집하였고 물로 린스하였다. 회색의 고체를 데시케이터에서 건조시켜 원하는 생성물을 93% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 317 (MH+).
단계 3. 3-(8-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미 드의 제조
THF에서 트리페닐포스핀(1.5eq.)의 0.3M 용액에 디-tert-부틸아조디카르복실레이트(1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 3-(8-히드록시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드(1.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 농축하였고, RPHPLC로 정제하고 동결건조하여 원하는 생성물을 24.2% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 414 (MH+).
실시예 2
단계 1. 2-클로로-8-메톡시퀴나졸린의 제조
Figure 112008075164476-PCT00279
단계 1. 2-아미노-3-메톡시벤즈알데히드의 제조
철분말(40g)을 AcOH gal. (100 mL) 및 EtOH abs. (400 mL) 중 3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드 (1) (70 g, 386 mmol)의 교반된 용액에 서서히 첨가하였다. 반응을 빙욕을 사용하여 냉각시킨 후 진한 HCL (1 mL)을 첨가하였다. 반응은 발열반응이었다. 반응 온도의 안정화 후, 반응을 환류로 가열하였다. 반응은 LCMS에 따라서 약 20분 후 완료되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과물을 진한 갈색 시럽으로 증발시켰다. 진한 잔여물을 EtOAc(500mL) 및 물(200mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 NaOH 6M로 약 pH 10까지 염기성으로 만들었다. 혼합물을 셀라 이트를 통해 여과하였고 층을 분리하였다. 유기층을 NaHCO3 (2 x 100 mL), 물 (2 x 100 mL), 식염수(100 mL)로 세척하였고, 건조(Na2SO4), 여과시키고 진한 호박색 오일이 되도록 증발시켰다. 오일을 진공에서 건조시켜 95% 순도의 생성물 2-아미노-3-메톡시-벤즈알데히드를 64% 수율(37.2 g, 246 mmol)로 얻었다.
단계 2. 8-메톡시퀴나졸린-2-올의 제조
고체 2-아미노-3-메톡시벤즈알데히드(37.2 g, 0.246 mol), 우레아(158 g, 2.5 mol) 및 촉매 NH4OAc (1 g)를 둥근바닥 플라스크에서 함께 혼합하였다. 고체 혼합물을 160 ℃ 욕에서 가열하였다. 고체를 재빨리 녹이고 교반을 시작하였다. 약 15분 후, 고체는 뜨거운 용액으로부터 침전을 시작하였다. NMP(150mL)를 첨가한 후 고체를 용해하여, 반응을 추가 30-45분 동안 LCMS로 판단되는 완료까지 교반하면서 가열하였다. 뜨거운 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 물(400 mL)에 부었다. 반응 플라스크를 물(3 x 100 mL) 및 EtOAc (4 x 50 mL)로 세척하였다. 약 30분 교반 후, 혼합물을 여과하여 연한 색의 고체 침전물을 수집하였다. 고체 필터 케이크를 일부의 물 및 EtOAc로 세척하였다. 고체를 프리트(frit) 및 진공에서 건조시켜 99% 순도 및 95% 수율로 생성물을 얻었다(41 g, 233 mmol).
단계 3. 2-클로로-8-메톡시퀴나졸린의 제조
순수한 POCl3 (400 mL)를 8-메톡시퀴나졸린-2-올(5.0 g, 28.4 mmol)에 교반하면서 첨가하였고, 아르곤 하에서 빙욕에서 냉각시켰다. 약 1분 후, 반응을 빙욕으로부터 제거하였고, 약 20분 동안 실온에서 맑은 황색 현탁액이 형성될 때 까지 교반하였다. 환류 콘덴서를 설치한 반응을 오일욕 내 140-145℃에서 가열하였다. 약 1시간 후, 반응은 맑은 무색으로 변하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다.
POCl3를 감압하에 증발시켰고, 진공에서 건조시켰다. 12시간 후, 잔여물을 EtOAc (300 mL)와 포화 NaHCO3 (200 mL) 사이를 나누었다. 혼합물을 pH가 ~8에 도달할 때까지 기체 발생을 주의깊게 보면서 교반하였다. 층을 분리하였고 유기층을 NaHCO3 (2 x 100 mL), 5% 식염수와 함께 물(2 x 100 mL), 식염수 (100mL)로 세척하였고, 건조(Na2SO4), 여과시키고 황색 고체로 증발시켰다. 미정제 생성물은 50% EtOAc/헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 100% EtOAc로 완료하여 정확한 분획을 증발시킨 후 백색의 고체를 생성한다. 순수한 2-클로로-8-메톡시퀴나졸린을 89% 수율로 분리하였다(4.9 g, 25.3 mmol).
실시예 3
단계 1. 6-브로모-2-클로로-8-메톡시퀴나졸린의 제조
Figure 112008075164476-PCT00280
단계 1. 2-아미노-5-브로모-3-메톡시벤조산의 제조
0℃에서 2-아미노-3-메톡시벤조산 (4, 11.87 g, 71.7 mmol)의 0.24M 클로로 포름 용액에 클로로포름에서 브롬(1.08 eq. 0.31 M)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 가온하고 아르곤하에 16시간 동안 교반하였다. 결과 침전물을 여과로 수집하였고, 클로로포름을 통하여 세척하였다. 미정제 물질을 진공에서 건조시켜 HBr 염으로서 표제 화합물을 99% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 248/250 (MH+).
단계 2. (2-아미노-5-브로모-3-메톡시페닐)메탄올
0.24 M THF 현탁액 2-아미노-5-브로모-3-메톡시벤조산 (71.7 mmol)에 0℃에서 보란 THF 용액(1 M, 220 mL, 220 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에서 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 에탄올 (15 mL)을 첨가하여 퀀칭하였고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 부었고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축하여 백색 고체(10.16 g, 62% 수율)로서 미정제 물질을 얻었다. ES/MS m/z 230/232 (MH+).
단계 3. 2-아미노-5-브로모-3-메톡시벤즈알데히드의 제조
(2-아미노-5-브로모-3-메톡시페닐)메탄올(10.16 g, 43.96 mmol)의 0.15 M 클로로포름 용액에 이산화망간(19.9 g, 280.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 농축건조하여 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 228/230 (MH+).
단계 4. 6-브로모-8-메톡시퀴나졸린-2-올의 제조
앞선 단계로부터 2-아미노-5-브로모-3-메톡시벤즈알데히드(43.96 mmol, 단계 3의 미정제 물질) 및 우레아 (35 g, 583 mmol)의 혼합물을 180℃에서 아르곤하에 1시간 동안 가열하였다. 물(300mL)을 실온까지 냉각한 후 첨가하였다. 고체를 여과로 수집하였고 공기 건조하여 12.45 g의 분말을 얻었다. ES/MS m/z 254/256 (MH+).
단계 5. 6-브로모-2-클로로-8-메톡시퀴나졸린의 제조
POCl3 (120 mL) 중 6-브로모-8-메톡시퀴나졸린-2-올 (43.96 mmol) 현탁액을 110 ℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, POCl3를 증발시키고 물과 디클로로메탄으로 나누었다. 유기부분을 농축하여 미정제 물질을 얻었고 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 디클로로메탄에서 2% MeOH로 용리)로 정제하여 황색 고체로서 순수한 물질을 30% 수율로 얻었다(3 단계, 3.62 g). ES/MS m/z 272/274 (MH+).
실시예 4
3-(7-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112008075164476-PCT00281
단계 1. 4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드의 제조
화합물 5 (20.43 g, 0.122 mol, 1.0 eq)를 Ar 하에서 CCl4의 480 ml에 용해하였다. NBS (48.94 g, 0.275 mol, 2.2 eq)를 고체로서 일부분 용액에 첨가한 후 벤조일 퍼옥시드(0.67 g, 2.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 조건하에서 4.5시간 동안 교반하였다. 1H NMR의 알리쿼트는 디브로모 유도체에 출발물질의 ~90% 변환을 보여주었다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. CCl4를 아세톤으로 2회 체이싱하였다. 잔여물을 아세톤(1L)으로 반응시켰고, Ag2CO3 (37.1 g, 0.135 mol, 1.1 eq)를 첨가한 후 물(100 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC (EtOAc:헥산=3:7)는 새로운 스팟을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 필터 케이크를 아세톤으로 세척하고 여과물을 농축하였다. 340 mL의 H2O를 미정제 물질에 첨가하고 생성물을 EtOAc (800 mL, 400 mL)로 추출하였다. 형성된 에멀젼을 셀라이트를 통해 여과하였고 층을 분리하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 8.27 g의 미정제 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 14.7 g (67% 수율)의 순수한 화합물을 얻었다.
단계 2. 2-포르밀-5-메톡시아닐린의 제조
플라스크를 4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드(14.7 g, 81.2 mmol, 1.Oeq), EtOH(270 mL), 빙상의 AcOH (270 mL), H2O (135 mL)로 채우고, 기체를 제거하고 아르곤으로 채웠다. 그 후, Fe 분말(325 메쉬) (27.2 g, 0.49 mol, 6.0 eq)을 첨가한 후 농축된 HCl (12.24 mL, 0.148 mol, 1.8 eq)을 첨가하였다. 1시간 동안 60-65℃ (오일욕)에서 반응 혼합물을 교반한 후, TLC(EtO Ac/Hex = 4:6)는 어떤 출발 물질 도 남아있지 않음을 보여주었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 200 mL의 H2O로 희석하고 Na2CO3로 pH= 7-8까지 중화하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 형성된 에멀젼을 셀라이트를 통해 여과하였고, 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하여 12.0 g (98% 수율)의 표제 화합물을 얻었다.
단계 3. 2-히드록시-7-메톡시퀴나졸린의 제조
2-포르밀-5-메톡시아닐린(11.93 g, 79.5 mmol, 1.Oeq) 및 우레아(38.Og, 0.636 mol, 8.0 eq)를 혼합하였고, 미세한 분말로 분쇄하고 기계적 교반기 및 공기 컨덴서를 장착한 1L 2-목 플라스크에 넣었다. 플라스크를 사전가열한(160℃) 오일욕에 넣었다. 반응 혼합물을 녹이고 그것이 고체화된 황색을 띤 갈색 고체를 형성할 때까지 1시간 동안 170-180℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하하고, 분쇄하고 70 mL의 H2O와 혼합하고, ~1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과시키고, 150 mL의 H2O로 세척하고 20 mL의 빙냉된 Et2O로 세척하였다. 획득한 황색 고체를 그 후 고진공하에 몇시간 동안 P4O10으로 건조시켰고 미정제 물질(12.57 g)을 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4. 2-클로로-7-메톡시퀴나졸린의 제조
미정제 2-히드록시-7-메톡시퀴나졸린(12.48 g)을 170mL의 POCl3와 혼합하였고, 반응 혼합물을 6시간 동안 환류 조건하에서 교반하였다. POCl3를 회전증발기를 사용하여 제거하였다. 미정제 물질을 ~500 mL의 CHCl3와 혼합하였고, 1시간 동안 RT에서 교반하였고, Na2CO3 (pH 6-7)로 중화하고 생성물을 그 후 클로로포름으로 추출하였다. 형성된 에멀젼을 셀라이트를 통해 여과하였고, 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 미정제 물질을 컬럼크로마토그래피(EtOAc/Hex)로 정제한 후 EtOAc/Hex로부터 재결정화하여 4.4g의 순수한 화합물 6(2개의 마지막 단계에 대해 합친 수율은 29%이다)을 얻었다.
단계 5. 3-(7-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조
2-프로판올에서 2-클로로-7-메톡시퀴나졸린의 0.3M 용액에 술파닐아미드(1.0 eq)를 첨가하였다. 반응을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 염산염을 진공 여과로 수집한 후 수성 탄산수소나트륨에서 교반하였다. 고체를 진공 여과로 수집하였고 물로 린스하였다. 회색의 고체를 진공에서 건조시켜 95%의 수율로 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 331 (MH+).
단계 6. 3-(7-히드록시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조
NMP에서 3-(7-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 0.02M 용액에 주변 온도에서 티오메톡시드나트륨(5.0 eq)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 진공 여과로 수집하였고 에틸아세테이트와 물 사이를 나누었다. 포화된 암모늄 염산염을 PH = 6이 될 때까지 수층에 첨가하였다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시 키고 농축하여 원하는 생성물을 85% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 317 (MH+).
단계 7. 3-(7-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
THF 중 트리페닐포스핀(1.5 eq)의 0.2M 용액에 디-tert-부틸아조디카르복실레이트(1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 4-히드록시-1-메틸피페리딘(4.0 eq)을 첨가하였고, 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 3-(7-히드록시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드(1.0 eq)를 그 후 첨가하였고, 혼합물을 추가 10 시간동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 농축하였고, RPHPLC로 정제하였고, 동결건조하여 원하는 생성물 7을 18% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 414 (MH+).
실시예 5
7-브로모-2-클로로퀴나졸린-8-올의 제조
Figure 112008075164476-PCT00282
고체 NBS (1.09 g, 6.11 mmol)를 -5℃에서 아르곤하에 CHCl3 (60 mL) 중 2-클로로퀴나졸린-8-올(1.10 g, 6.11 mmol) 및 디이소프로필 아민(2.2 mL, 15.30 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응을 증발시켜 잔여물을 DMSO(5mL)에 용해시키고 prep. HPLC로 정제하였다. 순수한 생성물을 51% 수율로 백색 고체로서 얻었다(800 mg, 3.08 mmol).
실시예 6
tert-부틸 4-(7-브로모-2-클로로퀴나졸린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112008075164476-PCT00283
THF (0.5 mL) 중의 DEAD (404 mg, 2.32 mmol) 용액을 실온에서 THF (5.5 mL) 중의 7-브로모-2-클로로퀴나졸린-8-올(400 mg, 1.54 mmol), tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(621 mg, 3.09 mmol) 및 PPh3 (610 mg, 2.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1.5 시간 후, 실리카겔을 반응에 첨가하고 증발건조시키고 플래쉬 컬럼에 채웠다. 생성물을 25% EtOAc/헥산으로 용리하여 tert-부틸 4-(7-브로모-2-클로로퀴나졸린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 80% 수율로 얻었다(545 mg, 1.23 mmol).
실시예 7
tert-부틸 4-(7-브로모-2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure 112008075164476-PCT00284
고체 KOtBu (442 mg, 3.95 mmol)를 IPA (15 mL)에서 tert-부틸 4-(7-브로모-2-클로로퀴나졸린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.13 mmol) 및 4-아미노벤젠술폰아미드(777 mg, 4.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 밀봉하고 105℃까지 교반하면서 가열하였다. 2.5 시간 후, AcOH를 pH 4까지 반응에 첨가하고, 반응을 고체가 되도록 증발시켰다. 미정제 생성물을 DMSO (15 mL)로 용해시켰고 prep. HPLC로 정제하여 241 mg의 생성물을 37 % 수율 (417 mmol)로 얻었다.
실시예 8
4-(7-(1-메틸-1H-피롤-3-일)-8-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112008075164476-PCT00285
K2CO3 (180 μL)의 2M 용액을 DME (0.6 mL) 중 tert-부틸 4-(7-브로모-2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (18 mg, 0.031 mmol), 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피롤 (20 mg, 0.093 mmol) 및 팔라듐(4 mg, 0.005 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 아르곤 으로 스파징하고, 밀봉하고 90-95℃로 교반하면서 가열하였다. 90분 후, LCMS는 반응이 완료에 도달함을 보여주었다. Boc 기를 디옥산 중에 4M HCl (1.5 mL)를 첨가함으로써 제거하고 반응 혼합물을 냉각하였다. 2시간 후, 반응을 LCMS로 완료하였다. 반응을 여과, 증발하고 DMSO (1 mL)에서 용해하고 prep. HPLC로 정제하여 TFA 염으로서 3.4 mg의 순수한 생성물을 얻었다.
실시예 9
4-(6-에티닐-8-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드 (화합물 1015)의 합성
단계 1. 6-브로모-2-클로로퀴나졸린-8-올 및 2,6-디브로모퀴나졸린-8-올의 제조
Figure 112008075164476-PCT00286
0℃에서 디클로로메탄(20 mL) 중 현탁한 화합물 1b (1.26 g, 4.6 mmol)에 보론트리브로마이드(1 M, 28 mL, 28 mmol)의 디클로로메탄 용액을 적가하였다. 혼합물을 45 ℃로 18시간 동안 가열하였다. 결과 현탁액을 냉각시키고 농축건조시켰다. 잔여물을 빙욕에서 냉각시키고, 포화된 NaHCO3 aq.를 첨가하였다. 고체를 수집하고 공기 건조시켜 원하는 생성물 혼합물을 얻었다. 추가 정제없이, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 6-브로모-2-클로로-8-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린 및 2,6- 디브로모-8-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린의 제조
Figure 112008075164476-PCT00287
트리페닐포스핀(0.49 g, 1.86 mmol), 디-t-부틸아조디카르복실레이트 (0.42 g, 1.86 mmol) 및 1-이소프로필피페리딘-4-올 (0.54 g, 3.74 mmol)을 무수 THF (6 mL)에서 혼합하였고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 6-브로모-2-클로로퀴나졸린-8-올 및 2,6-디브로모퀴나졸린-8-올 (0.35 g)의 혼합물의 THF(5mL) 현탁액을 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 물에 부어서 워크업하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하였고, 황산 나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 결과 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/헥산 1:1 및 DCM/MeOH 9:1로 용리)로 정제하여 원하는 생성물 혼합물로서 0.25 g 갈색 거품을 얻었다. ES/MS m/z 384/386 (1:1) (6-브로모-2-클로로-8-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린에 대한 MH+) 및 428/430/432 (1:2:1) (2,6-디브로모-8-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린에 대한 MH+).
단계 3. 4-(6-브로모-8-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112008075164476-PCT00288
1.5 mL의 이소프로판올에서 6-브로모-2-클로로-8-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린 및 2,6-디브로모-8-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린 (0.15 g)의 혼합물에 디옥산(4M, 100 μL)에서 4-아미노벤젠술폰아미드 (81 mg, 0.47 mmol) 및 HCl를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 15시간 동안 가열하였다. 4-아미노벤젠술폰아미드(0.2 g)의 추가량을 첨가하였고 가열을 120℃에서 18시간 동안 계속하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 (포화 수성)로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 농축하여 원하는 생성물 4-(6-브로모-8-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드를 함유하는 황색 거품을 얻었다. ES/MS m/z 520/522 (MH+).
단계 4. 4-(6-에티닐-8-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112008075164476-PCT00289
4-(6-브로모-8-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드(미정제, ~50% 순도), 트리메틸실릴아세틸렌 (0.2 mL), CuI (16 mg), PdCl2(dppf)2 (32 mg), 트리에틸아민 (0.8 mL) 및 디메틸포름아미드 (0.8 mL)의 혼합물을 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브를 조사하였다. 결과의 진한 갈색 혼합물을 THF (0.8 mL)로 희석하였다. 테트라메틸암모늄 플루오라이드(30 mg)를 첨가하 고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고 농축하였고, 잔여물을 역상 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 동결건조하여 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. ES/MS m/z 466 (MH+).
실시예 10
6-브로모-2-클로로-8-플루오로퀴나졸린의 합성
Figure 112008075164476-PCT00290
단계 1. 클로로포름(200 mL)에서 2-아미노-3-플루오로벤조산(5 g, 32.2 mmol)의 현탁액에 클로로포름(125mL) 용액에서 브롬(1.1 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 결과 백색 고체를 여과로 수집하였고 여과물이 무색이 될 때까지 염화메틸렌으로 세척하였다. 고체를 공기-건조하여 2-아미노-5-브로모-3-플루오로벤조산 (95% 수율)의 HBr염으로서 9.6 g의 백색 분말을 얻었다. ES/MS m/z 234/236 (MH+).
단계 2. 0℃에서 THF (100 mL) 중 상기 중간체(30.6 mmol)에 보란 테트라히드로푸란 복합체 용액(1M의 THF, 129 mL, 4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였고, 과량의 시약을 물(30mL)을 서서히 첨가하여 퀀칭하였다. pH (~3)를 탄산수소나트륨(포화, 수성)을 첨가하 여 pH 7로 조절하였다. 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 농축하여 백색 고체로서 미정제 물질을 얻었다. ES/MS m/z 220/222 (MH+).
단계 3. 디클로로메탄(450 mL) 중 상기 중간체(30.6mL)에 이산화망간(MnO2, 22 g, 258 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 아르곤하에 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축시켜 미정제 생성물 (2-아미노-5-브로모-3-플루오로페닐)메탄올(5.6 g)를 얻어 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 218/220 (MH+).
단계 4. (2-아미노-5-브로모-3-플루오로페닐)메탄올 (5.6 g, 23.7 mmol, 단계 3에서 획득함) 및 우레아 (21 g, 15 당량)의 혼합물을 15분 동안 격렬한 교반과 함께 175℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 공기-건조하여 연한 갈색 고체로서 2-히드록시퀴나졸린을 얻었다.
단계 5. 상기 미정제 물질에 포스포옥시클로라이드(POCl3, 20 mL)를 첨가하였고 30분 동안 110℃로 가열하였다. 결과 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 거의 건조시켜 농축하였다. 얼음물을 첨가하고 pH를 탄산수소나트륨을 사용하여 ~6으로 조절하였다. 디클로로메탄으로 추출 후 황산나트륨을 건조시키고 진공에서 농축하여 원하는 생성물을 연한 갈색 분말로서 6-브로모-2-클로로-8-플루오로퀴나졸린을 얻었다(1.63 g).
실시예 11
6-브로모-2,8-디클로로퀴나졸린의 합성
Figure 112008075164476-PCT00291
단계 1. 클로로포름(120mL) 중 2-아미노-3-클로로벤조산(2 g, 11.6 mmol의 현탁액에 클로로포름(12mL) 용액 중 브롬(1.1 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 결과 백색 고체를 여과로 수집하였고 여과물이 무색이 될 때까지 염화메틸렌으로 세척하였다. 고체를 공기-건조시켜 3.35 g의 백색 분말을 2-아미노-5-브로모-3-클로로벤조산의 HBr 염으로서 얻었다(87% 수율). ES/MS m/z 250/252 (MH+).
단계 2. 0℃에서 THF (40 mL) 중 상기 중간체(3.35 g, 10.1 mmol)에 보란 테트라히드로푸란 복합체 용액(1M THF, 40 mL, 4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가 보란 테트라히드로푸란(20mL)를 첨가하였고 출발 물질의 완전한 변환까지 다른 24시간 동안 반응을 지속하였다. 용매를 진공에서 제거하였고 과량의 시약을 에탄올(20mL)을 서서히 첨가하여 퀀칭하였다. 물을 첨가하였고 pH(~3)를 탄산수소나트륨(포화 aq.)을 첨가함으로써 pH 7로 조절하였다. 유기추출물을 합하고, 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 백색 고체로서 미정제 물질을 얻었다.
ES/MS m/z 236/238 (MH+).
단계 3. 디클로로메탄(80mL) 중 상기 중간체(10.1 mmol)에 이산화망간(MnO2, 6 g, 70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 아르곤하에 40시간 동안 교반하였다. 추가 이산화망간(6g)을 첨가하였고, 반응을 출발 물질의 완전한 변환까지 다른 20시간 동안 계속하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였고 디클로로메탄으로 완전히 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 미정제 생성물 (2-아미노-5-브로모-3-클로로페닐)메탄올(3.3 g, 오렌지색 고체)을 추가 정제 없이 다음단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 234/236 (MH+).
단계 4. (2-아미노-5-브로모-3-클로로페닐)메탄올(3.3 g, 단계 3에서 획득) 및 우레아(10.5 g, 15 당량)의 혼합물을 1시간 동안 격렬한 교반과 함께 180℃에서 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 공기-건조하여 황색 분말로서 2-히드록시퀴나졸린을 얻었다(2.18 g, 미정제). ES/MS m/z 259/261 5 (MH+).
단계 5. 상기 미정제 물질에 포스포옥시클로라이드(POCl3, 25 mL)를 첨가하였고, 30분 동안 130℃로 가열하였다. 결과 혼합물을 실온으로 냉각하였고 진공에서 거의 건조시켜 농축하였다. 얼음물을 첨가하였고 pH를 탄산수소나트륨을 사용하여 ~8로 조절하였다. 디클로로메탄으로 추출 후 황산나트륨으로 건조시키고 진공에 서 농축시켜 원하는 생성물 6-브로모-2,8-디클로로퀴나졸린을 갈색 거품으로서 얻었다(1.4 g). 이 물질을 추가 정제 없이 다른 화학 약제에서 사용하였다.
실시예 12
3-(8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)벤즈아미드의 제조
Figure 112008075164476-PCT00292
2-프로판올 중 2-클로로-8-메톡시퀴나졸린의 0.30M 용액에 3-아미노벤즈아미드(1.0 eq)를 첨가하였다. 반응을 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 결과 고체를 진공여과로 수집하였고 추가 2-프로판올로 분쇄하였다. 황색 고체를 데시케이터에서 건조시켜 염산염으로서 원하는 생성물을 얻었다. 또 다르게는, 생성물을 역상 HPLC로 정제하고 동결건조시켜 트리플루오로아세트산 염으로서 원하는 생성물을 얻을 수 있었다. ES/MS m/z 295 (MH+).
실시예 13
N-(3,5-디메톡시페닐)-8-메톡시퀴나졸린-2-아민의 제조
Figure 112008075164476-PCT00293
THF에서 수소화나트륨(2.0 eq)의 0.40M 현탁액에 3,5-디메톡시아닐린(2.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 2-클로로-8-메톡시퀴나졸린을 첨가하였다. 반응 2시간 동안 주변 온도에서 교반한 후 물로 퀀칭하였다. 혼합물을 농축하였고, 역상 HPLC로 정제하고 동결건조하여 원하는 생성물을 트리플루오로아세트산염으로서 얻었다. ES/MS m/z 312 (MH+).
실시예 14
8-(2-아미노에톡시)-N-페닐퀴나졸린-2-아민(화합물 507)의 제조
Figure 112008075164476-PCT00294
단계 1. 8-O-알킬화된 중간체의 제조
THF에서 2-클로로퀴나졸린-8-올 (1.0 eq)의 0.20M 현탁액에 탄산세슘(4.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 주변 온도에서 교반하였다. N-(2-브로모에틸)프탈이미드를 첨가하였다. 반응을 24시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 THF 및 DCM으로 희석하고, 여과 및 농축하였다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(1:1:1 헥산 : 에틸 아세테이트: DCM)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 354 (MH+).
단계 2. 2-아미노 중간체의 제조
3:1 2-프로판올:1,4-디옥산에서 단계 1로부터 생성물의 0.20M 현탁액(1.0 eq)에 아닐린(1.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 90C에서 16시간동안 교반한 후 농축하여 염산염으로서 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 411 (MH+).
단계 3. 8-(2-아미노에톡시)-N-페닐퀴나졸린-2-아민의 제조
에탄올 중 단계 2로부터의 생성물(1.0 eq)의 0.040M 현탁액에 히드라진(4.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 70C에서 교반한 후 농축하였다. 잔여물을 클로로포름에서 재용해하였고 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 물질을 역상 HPLC로 정제하였고 동결건조하여 트리플르오로아세트산 염으로서 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 281 (MH+).
실시예 15
2,2-디메틸-N1-(2-(2-(페닐아미노)퀴나졸린-8-일옥시)에틸)말론아미드(화합물 508)의 제조
Figure 112008075164476-PCT00295
THF에서 디메틸말로닐 디클로라이드(2.0 eq)의 0.1M 용액에 디옥산(3.5 eq) 중 암모니아의 0.5M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 미정제 물질 591475를 첨가하였다. 5분 동안 교반 후, DIEA(4.0 eq)를 첨가하였고; 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에 제거하였고, 미정제 잔여물을 역상 HPLC로 정제하고 동결건조하여 트리플루오로아세트산염으로서 원하 는 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 394 (MH+).
실시예 16
4-(8-이소프로폭시퀴나졸린-2-일아미노)-N-메틸벤즈아미드의 제조(화합물 515)
Figure 112008075164476-PCT00296
단계 1. 8-O-알킬화된 중간체의 제조
THF에서 트리페닐포스핀(1.5 eq)의 0.30M에 디에틸아조디카르복실레이트(1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 2-프로판올 (4.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 2-클로로퀴나졸린-8-올(1.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 4시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 농축하였고, 플래쉬 크로마토그래피(3:1 헥산:에틸아세테이트)로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 223 (MH+).
단계 2. 4-(8-이소프로폭시퀴나졸린-2-일아미노)-N-메틸벤즈아미드의 제조
2-프로판올 중 단계 1로부터 생성물의 0.30M 용액에 4-아미노-N-메틸벤즈아미드 (1.0 eq)를 첨가하였다. 반응을 14시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 농축하였고 역상 HPLC로 정제하였고 동결건조하여 트리플루오로아세트산염으로서 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 337 (MH+).
실시예 17
4-(8-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조(화합물 963)
Figure 112008075164476-PCT00297
단계 1.
2-아미노-3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드의 제조
2,6-디브로모-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (3.19 g, 10.0 mmol, 1.00 eq)를 THF (50 mL)에 용해하였고 -78℃로 냉각하였다. 헥산(8.40 mL, 21.0 mmol, 2.10 eq) 중 2.5M의 n-부틸리튬 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중에 DMF(1.03 mL, 14.0 mmol, 1.40 eq)의 용액을 첨가하였고, 혼합물을 추가 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응을 30분에 걸쳐 -15℃가 되도록 한 다음 식염수로 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하였고, 연속해서 물과 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 연한 황색의 결정질 고체로서 1.74g의 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 268,270 (MH+).
Figure 112008075164476-PCT00298
단계 2. 8-브로모-6-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴나졸린-2,4-디올의 제조
2-아미노-3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(1.74 g, 6.49 mmol, 1.00 eq) 및 우레아(5.85 g, 97.4 mmol, 15.0 eq)를 3시간 동안 190℃에서 교반하였다. 결과 고체를 주변 온도로 되돌리고, 20분 동안 물(60mL)에서 교반하고, 여과하였다. 이를 총 3회의 세척동안 반복하였다. 고체를 데시케이터에서 건조시켜 회색 고체로서 3.79 g의 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 311 ,313 (MH+).
Figure 112008075164476-PCT00299
단계 3. 8-브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린의 제조
8-브로모-6-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴나졸린-2,4-디올(3.79 g, 6.49 mmol, 1.00 eq).
포스포러스 옥시클로라이드(20mL)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 증발물을 감압하에 제거하였다. 얼음물을 첨가하고, pH를 수성 수산화나트륨 및 탄산수소나트륨으로 6-7로 조절하였다. 침전물을 여과하고, 물로 린스하고, 고진공하에서 건조시켰다. 미정제 물질을 THF로 분쇄하였다.
모액을 농축하여 332 mg의 오렌지색, 결정질 고체로서 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 313 (MH+). 25
Figure 112008075164476-PCT00300
단계 4. 4-(8-브로모-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조
2-프로판올에서 8-브로모-2-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린의 0.30M 용액에 술파닐아미드(1.0 eq)를 첨가하였다. 반응을 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 염산염을 진공 여과로 수집한 후 수성 탄산수소나트륨으로 교반하였다. 고체를 진공 여과로 수집하였고 물로 린스하였다. 연한 황색 고체를 데시케이터에서 건조시켜 343 mg의 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 44-1,449 (MH+).
Figure 112008075164476-PCT00301
단계 5. 4-(8-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조
DMD 중 4-(8-브로모-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드(1.0 eq)의 0.050M 용액에 2-플루오로-5-피리딘보론산(3.0 eq), (dppf)Pd(II)Cl2-CH2Cl2 (0.050 eq) 및 2M 수성 탄산칼륨(8.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브를 조사한 후 에틸아세테이트로 희석하고 실리카겔의 패 드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하여 원하는 생성물을 얻어 추가 정제 없이 사용하였다. ES/MS m/z 464 (MH+).
Figure 112008075164476-PCT00302
단계 6. 4-(8-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조
디옥산 중 4-(8-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드(1.0 eq)의 0.25M 용액에 1-(2-아미노에틸)피롤리딘 (3.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 110℃에서 교반한 후 농축하고 역상 HPLC에서 정제하여 원하는 화합물을 그것의 TFA 염으로서 얻었다. ES/MS m/z 558 (MH+).
실시예 18
2-(4-(8-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)-N-메틸아세트아미드 (화합물 969)의 합성
Figure 112008075164476-PCT00303
2-클로로-8-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린
단계 1. 2-클로로-8-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린의 제조
THF 중에 트리페닐포스핀(1.5 eq)의 0.30M 용액에 디-tert-부틸아조디카르복실레이트(1.5eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 4-히드록시-1-이소프로필피페리딘 (4.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 2-클로로퀴나졸린-8-올(1.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc 다음에 90: 10: 1 DCM:MeOH:NH4OH)로 정제하고, 농축하여 원하는 생성물을 88% 수율로 얻었다.
Figure 112008075164476-PCT00304
단계 2. 2-(4-(8-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)-N-메틸아세트아미드의 제조
2-프로판올에서 2-클로로-8-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린의 0.50M 용액에 2-(4-아미노페닐)-N-메틸아세트아미드(1.0 eq)을 첨가하였다. 반응을 130℃에서 14시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 농축하고, 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조하여 원하는 생성물을 TFA 염으로서 얻었다. ES/MS m/z 434 (MH+).
실시예 19
8-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-아민의 제조
Figure 112008075164476-PCT00305
암모니아를 2-프로판올 중 2-클로로-8-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린 (1.0 eq)의 0.50M 용액으로 버블링하였다. 반응을 140℃에서 4일동안 밀봉된 용기에서 교반하였다. 미정제 혼합물을 농축하였고, 역상 HPLC로 정제하고 동결건조하여 그것의 트리플루오로아세트산 염으로서 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 287 (MH+).
실시예 20
모르폴리노(4-(8-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)메탄온 (화합물 538)의 합성
Figure 112008075164476-PCT00306
단계 1. 2-클로로-8-(N-Boc-피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린의 제조
THF 중 트리페닐포스핀(1.5 eq)의 0.30M 용액에 디에틸아조디카르복실레이트(1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반하였다. N-Tert- 부틸-4-히드록시-1-피페리딘 카르복실레이트(4.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 2-클로로퀴나졸린-8-올(1.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 4시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(3:2 헥산: EtOAc)로 정제하고, 농축하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 364 (MH+).
단계 2. 치환
2-프로판올에서 2-클로로-8-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린의 0.50M 용액에, (4-아미노페닐)(모르폴리노)메탄온(1.0 eq)을 첨가하였다. 반응을 130℃에서 14시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 농축하였고 추가 정제없이 사용하였다. ES/MS m/z 534 (MH+).
단계 3. 모르폴리노(4-(8-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)메탄온의 제조
단계 2로부터의 생성물을 1:1 DCM:TFA에서 충분히 용해시켜 0.20M 용액을 제조한다. 혼합물을 30분 동안 주변 온도에서 교반하고 농축하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하고 동결건조하여 그것의 트리플루오로아세트산염으로서 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 434 (MH+).
실시예 21
4-(8-(1-아세틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드(화합물 539)의 제조
Figure 112008075164476-PCT00307
피리딘 중 4-(8-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 0.33M 용액에 염화아세틸(1.5 eq)를 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 주변온도에서 교반하였고 물로 퀀칭하였다. 미정제 혼합물을 농축하고, 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조하여 그것의 트리플루오로아세트산 염으로서 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 442 (MH+).
실시예 22
6-에티닐-8-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)-N-(3-모르폴리노페닐)퀴나졸린-2-아민 (화합물 697)의 합성
Figure 112008075164476-PCT00308
단계 1. 2-클로로의 치환
2-프로판올 중 3-모르폴리노아닐린의 0.25M에 6-브로모-2-클로로-8-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린 (하기 실시예 9, 단계 2에 따라 제조됨)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 14시간 동안 교반하고, 농축 및 추가 정제 없이 사용 하였다. ES/MS m/z 526,528 (MH+).
단계 2-3. 6-에티닐-8-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)-N-(3- 5 모르폴리노페닐)퀴나졸린-2-아민의 제조
단계 1의 생성물을 소노가시라(Sonogashira) 및 탈실릴화 반응(하기 반응식 참조)를 받도록 하여 표제 화합물을 얻었다. ES/MS m/z 306 (MH+).
실시예 23
6-에티닐-N-(4-모르폴리노페닐)-8-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-아민 (화합물 700)의 제조
Figure 112008075164476-PCT00309
단계 1. 2,6-디브로모-8-(N-Boc-피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린의 제조
THF에서 트리페닐포스핀(2.0 eq)의 0.30M 용액에 디에틸아조디카르복실레이트(2.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반하였다. N-Tert-부틸-4-히드록시-1-피페리딘 카르복실레이트(4.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 2,6-디브로모-8-히드록시퀴나졸린(1.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 24시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(2:1 헥산:EtOAc)로 정제하고, 농축하여 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 488 (MH+).
단계 2. 치환
2-프로판올 중 2,6-디브로모-8-(N-Boc-피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린의 0.50M 용액에 4-모르폴리노아닐린 (1.0 eq)을 첨가하였다. 반응을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 농축하였고 추가 정제없이 사용하였다. ES/MS m/z 584,586 (MH+).
단계 3a. 소노가시라 & 탈실릴화
단계 2로부터 생성물을 소노가시라 및 탈실릴화 반응을 받게 하였고(상기 반응식 참조) 단계 4에서 정제없이 계속하였다. ES/MS m/z 530 (MH+).
단계 3b. 시안화 반응
단계 2로부터 생성물을 시안화 반응(상기 반응식 참조)을 받게하고, 정제없이 단계 4에서 계속하였다. ES/MS m/z 531 (MH+).
단계 3c. 네기시(Negishi)
단계 2로부터의 생성물을 네기시 반응(상기 반응식 참조)을 받게하고 정제없이 단계 4에서 수행하였다. ES/MS m/z 589 (MH+).
단계 3d. 스즈키
1,4-디옥산에서 단계 2(1.0 eq)로부터의 생성물의 0.10M 용액에 보론산 피나콜 에스테르(4.0 eq), DCM (0.20 eq)과 함께 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디 클로로팔라듐(II) 복합체, 및 2.0M 수성 탄산수소나트륨(7.0 eq)을 첨가하였다. 반응을 140℃에서 10분 동안 마이크로웨이브를 조사하였다. 혼합물을 THF로 희석하였고, 농축하고, 정제없이 단계 4를 수행하였다. ES/MS m/z 488 (MH+).
단계 4. 6-에티닐-N-(4-모르폴리노페닐)-8-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-아민의 제조
단계 3으로부터 생성물을 충분한 1:1 DCM:TFA에서 용해하여 0.20M 용액을 만들었다. 혼합물을 30분 동안 주변 온도에서 교반하였고 농축하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하고 동결건조하여 원하는 생성물을 그것의 트리플루오로아세트산으로서 얻었다. ES/MS m/z 430 (MH+).
실시예 24
4-(6-플루오로-8-(6-플루오로피리딘-3-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 합성(화합물 633)
Figure 112008075164476-PCT00310
단계 1. 클로로포름(90 mL) 중 2-아미노-5-플루오로벤조산(5 g, 32.2 mmol)에 클로로포름(10mL) 용액 중 브롬(1.82 mL, 35.4 mmol)을 첨가 깔대기를 통해 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였고 LC/MS는 출발 물질의 50% 변환을 보여주었다. 추가 브롬(1.8mL)을 반응에 첨가하였고 다른 24시간 동안 교반을 지속하였다. 결과의 백색 침전물을 여과로 수집하였고, 디클로로메탄으로 세척하고 공기-건조하여 2-아미노-3-브로모-5-플루오로벤조산을 그것의 HBr 염으로서 얻었다. ES/MS m/z 234/236 (MH+).
단계 2. (2-아미노-3-브로모-5-플루오로페닐)메탄올
빙욕에서 THF 중 2-아미노-3-브로모-5-플루오로벤조산의 0.5M 현탁액에 보란(1.0M /THF, 3eq)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 재냉각하였고 메탄올로 퀀칭하고 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 에틸아세테이트를 취하고 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨, 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 황색 고체를 90% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 220/222 (MH+).
단계 3. 2-아미노-3-브로모-5-플루오로벤즈알데히드
산화 망간(IV)(5eq)을 디클로로메탄 중 (2-아미노-3-브로모-5-플루오로페닐)메탄올의 0.2M 용액에 첨가하였다. 현탁액을 주변 온도에서 아르곤하에 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 여과물을 농축하여 갈색 고체를 얻었다. ES/MS m/z 218/220 (MH+).
단계 4. 8-브로모-6-플루오로퀴나졸린-2-올
고체 8-브로모-6-플루오로퀴나졸린-2-올(1eq) 및 우레아(14eq)를 둥근 바닥 플라스크에서 함께 혼합하였다. 혼합물을 180℃로 2.5시간 동안 오일욕에서 가열하 였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 물을 플라스크에 첨가하였다. 여과로 황색의 고체를 얻었고, 이를 에테르로 린스하고 공기 건조시켰다. 수율: 62%. ES/MS m/z 243/245 (MH+).
단계 5. 8-브로모-2-클로로-6-플루오로퀴나졸린
포스포러스 옥시클로라이드 중에 8-브로모-6-플루오로퀴나졸린-2-올의 0.5M 현탁액을 오일욕에서 110℃로 가열하였다. 현탁액은 20분 내에 갈색 용액으로 바뀌었다. LCMS 데이터는 1시간 후 반응이 완료되었음을 보여주었다. 포스포러스 옥시클로라이드를 농축으로 제거하였다. 잔여물을 얼음물과 혼합하고, 탄산수소나트륨을 첨가함으로써 pH를 7로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 89% 수율로 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 261/263 (MH+).
단계 6. 4-(8-브로모-6-플루오로퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드
이소프로판올 중 8-브로모-2-클로로-6-플루오로퀴나졸린의 0.4M 현탁액에 4-아미노벤젠술폰아미드(1eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일욕에서 2일 동안 120℃로 가열하였다. LCMS는 반응이 조건하에서 완료되었음을 보여주었다. 에틸아세테이트를 반응 플라스크에 첨가하였고, 현탁액을 주변 온도에서 30분 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 헥산으로 린스하고 81% 수율로 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 397/399 (MH+).
단계 7. 4-(6-플루오로-8-(6-플루오로피리딘-3-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠 술폰아미드
Pd(dppf)2C12CH2C12 (0.05eq)를 DME 중에 4-(8-브로모-6-플루오로퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드(1eq), 6-플루오로피리딘-3-일보론산(3eq), 탄산칼륨/물(2.0M, 2eq)의 0.1M 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 120℃에서 마이크로웨이브를 조사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였고 물, 식염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 미정제 생성물을 RP HPLC로 정제하였다. 동결건조로 원하는 생성물 596148를 얻었다. ES/MS m/z 414 (MH+).
실시예 25
4-(7-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-일아미노)-N-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)벤젠술폰아미드 (화합물 709)의 합성
Figure 112008075164476-PCT00311
빙욕에서 THF 중 4-브로모-2-니트로벤조산의 0.5M 현탁액에 보란을 서서히 첨가하였다(1.0M /THF, 4eq). 반응 혼합물을 주변 온도에서 48시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 0℃로 재냉각하고 메탄올로 퀀칭하고 농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 넣고 유기층을 물로 세척하고, 포화 탄산수소나트륨, 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키 고 농축하여 황색 고체를 95% 수율로 얻었다.
단계 2. 4-브로모-2-니트로벤즈알데히드
산화망간(IV)(4eq)을 디클로로메탄 중 (4-브로모-2-니트로페닐)메탄올의 0.18M 용액에 첨가하였다. 현탁액을 12시간 동안 아르곤하에 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고 필터 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 여과물을 농축하여 78% 수율로 갈색 고체를 얻었다.
단계 3. 2-아미노-4-브로모벤즈알데히드
아세트산 및 에탄올(v/v 1:1) 용매 시스템 중 4-브로모-2-니트로벤즈알데히드의 0.2M 용액에 철 분말을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에서 1.5시간 동안 주변온도에서 교반하였고, LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 불용성 고체를 여과하였고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 에틸아세테이트로 희석하였고 포화된 탄산수소나트륨, 식염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 미정제 생성물을 헥산 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하는 Biotage로 정제하여 원하는 생성물을 38% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 200/202 (MH+).
단계 4. 7-브로모퀴나졸린-2-올
2-아미노-4-브로모벤즈알데히드 (1eq) 및 우레아 (14eq)의 혼합물을 오일욕에서 180℃로 아르곤하에 1시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후 물을 첨가하였다. 고체를 여과로 수집하였고 공기 건조시켜 생성물을 95% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 225/227 (MH+).
단계 5. 7-브로모-2-클로로퀴나졸린
포스포러스 옥시클로라이드에서 7-브로모퀴나졸린-2-올의 0.5M 현탁액을 오일욕에서 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔여물을 얼음물과 함께 분쇄하였다. 고체를 여과로 수집하였고 공기 건조하여 생성물을 65% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 243/245 (MH+).
단계 6. 4-(7-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-N-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)벤젠술폰아미드
이소프로판올 중 7-브로모-2-클로로퀴나졸린의 0.1M 현탁액에 4-아미노-N-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)벤젠술폰아미드(1.1eq)를 첨가한 후, 디옥산(1.1eq) 중 4.0 M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 오일욕에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 조건하에서 완료되었음을 보여주었다. 에틸 아세테이트를 반응 플라스크에 첨가하였고 혼합물을 포화된 탄산수소나트륨, 식염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 원하는 생성물은 황색 고체였다. ES/MS m/z 490/492 (MH+).
단계 7. 4-(7-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-일아미노)-N-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)벤젠술폰아미드의 제조
Pd(dppf)2C12CH2C12 (0.05eq)를 DME 중 4-(7-브로모퀴나졸린-2-일아미노)-N-(3-(피롤리딘-1-일)프로필) 벤젠술폰아미드(1eq), 1-이소부틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (3eq), 2.0M 탄산칼륨/물 (2eq)의 0.05M 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브를 조사하였다.
반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였고 물, 식염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 미정제 생성물을 RP HPLC로 정제하였다. 동결건조로 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 534 (MH+).
실시예 26
4-(6-에티닐-7-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)퀴나졸린-2-일아미노)-N-이소프로필벤즈아미드의 합성
Figure 112008075164476-PCT00312
단계 1. 4-(6-브로모-7-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)-N-이소프로필벤즈아미드
이소프로판올 중 6-브로모-2-클로로-7-메톡시퀴나졸린의 0.25M 현탁액에 4-아미노-N-이소프로필벤즈아미드 (1.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일욕에서 14시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하였고 여과하여 원하는 생성물을 수집하였다. ES/MS m/z 415/417 (MH+).
단계 2. 4-(6-브로모-7-히드록시퀴나졸린-2-일아미노)-N-이소프로필벤즈아미드
DMF 중 4-(6-브로모-7-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)-N-이소프로필벤즈아미드 (1.Oeq) 및 티오메톡사이드 나트륨(4.0eq)의 0.15M 현탁액을 12시간 동안 오일욕에서 80℃로 가열하였다. 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이로 나누었다. 수층의 pH를 포화된 염산암모늄을 첨가함으로써 5로 조절하였다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하였고, 유기층을 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 90% 수율로 원하는 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 401/403 (MH+).
단계 3. 4-(7-히드록시-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)-N-이소프로필벤즈아미드
DMF 중 4-(6-브로모-7-히드록시퀴나졸린-2-일아미노)-N-이소프로필벤즈아미드 (0.17 mM), 트리에틸아민 ( 0.5ml), Pd(dppf)2C12CH2C12 (O.1eq), 요오드화 제1구리(copper (I) iodide)(O.1eq)의 0.09M 혼합물에 트리메틸실릴아세틸렌 (10eq)을 첨가하였다. 현탁액을 120℃에서 20분 동안 마이크로웨이브를 조사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였고 물, 식염수로 세척하고, 건조 및 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 419 (MH+).
단계 4. 2-(4-(이소프로필카르바모일)페닐아미노)-6-((트리메틸실릴)에틸)퀴나졸린-7-일트리플루오로메탄술포네이트
NMP 중 4-(7-히드록시-6-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-2-일아미노)-N-이소프로필벤즈이드의 0.15M 용액에 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (1.2eq), 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.5eq)을 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동 안 주변 온도에서 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였고 물, 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 미정제 물질을 얻었다. ES/MS m/z 551 (MH+).
단계 5. 4-(6-에티닐-7-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)퀴나졸린-2-일아미노)-N-이소프로필벤즈아미드의 제조
탄산칼륨의 2.0M 용액(0.8ml)을 1,2-디메톡시에탄 (4ml) 중 2-(4-(이소프로필카르바모일)페닐아미노)-6-((트리메틸실릴)에틸)퀴나졸린-7-일트리플루오로메탄술포네이트(0.13 mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보라란-2-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온(0.38 mmol), Pd(dppf)2C12Ch2C12 (0.01 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브를 조사하였다. LCMS는 스즈키 생성물의 형성을 나타내었다. 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하였고, 물, 식염수로 세척하고 농축하였다. 오일 잔여물을 주변온도에서 1시간 동안 THF(3ml) 중 테트라메틸암모늄 플루오라이드(30mg, 0.3 mmol)로 처리하였다. 용매를 감압하에 제거하였고, 잔여물을 에틸아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물, 식염수로 세척하였고, 건조 및 농축시켰다. 미정제 물질을 RP HPLC로 정제하였다. 동결건조로 원하는 생성물 623995를 얻었다. ES/MS m/z 476 (MH+).
실시예 27
6-에티닐-N-(4-모르폴리노페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-아민 (화합물 646)의 합성
Figure 112008075164476-PCT00313
단계 1. 6-브로모-7-메톡시-N-(4-모르폴리노페닐)퀴나졸린-2-아민
이소프로판올 중 6-브로모-2-클로로-7-메톡시퀴나졸린 (1.Oeq)의 0.12M 현탁액에 4-모르폴리노아닐린 (1.Oeq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일욕에서 5시간 동안 120℃로 가열하였다. LCMS는 조건하에서 반응의 완료를 보여주었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고 여과하였다. 필터 케이크를 에틸아세테이트로 린스하고 공기 건조시켰다. 원하는 생성물을 HCl염으로서 갈색 고체를 얻었다. ES/MS m/z 415/417 (MH+).
단계 2. 6-브로모-2-(4-모르폴리노페닐아미노)퀴나졸린-7-올
DMF 중 6-브로모-7-메톡시-N-(4-모르폴리노페닐)퀴나졸린-2-아민 (1.O eq) 및 티오메톡사이드나트륨(4.0eq)의 0.32M 현탁액을 오일욕에서 12시간 동안 80℃로 가열하였다. LCMS 데이터는 반응이 완료되었음을 나타낸다. 혼합물은 에틸아세테이트와 물로 나뉘었다. 불용성 고체를 여과하고 에테르로 린스하고 공기 건조하여 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 401/403 (MH+).
단계 3. tert-부틸 4-(6-브로모-2-(4-모르폴리노페닐아미노)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
THF에서 트리페닐포스핀(3.0eq)의 0.07M 용액에 디-tert-부틸아조디카르복실레이트(3.0eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반하였다. N-Boc-4-히드록시피페리딘 (3.Oeq)을 첨가하였고, 혼합물을 다른 15분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 6-브로모-2-(4-모르폴리노페닐아미노)퀴나졸린-7-올(1.Oeq, THF에서 0.12M 용액)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 추가 15시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였고, 잔여물을 디클로로메탄에서 2% 메탄올을 사용하는 Biotage로 정제하여, tert-부틸 4-(6-브로모-2-(4-모르폴리노페닐아미노)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복시를 얻었다. ES/MS m/z 584/586 (MH+).
단계 4. 624175 - 6-에티닐-N-(4-모르폴리노페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-아민의 제조
DMF에서 tert-부틸 4-(6-브로모-2-(4-모르폴리노페닐아미노)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.1 mmol), 트리에틸아민 ( 0.5ml), Pd(dppf)2C12CH2C12 (0.1 eq), 요오드화 제1구리(0.1 eq)의 0.05M 혼합물에 트리메틸실릴아세틸렌(10eq)을 첨가하였다. 현탁액을 120℃에서 25분 동안 마이크로웨이브를 조사하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였고 물, 식염수로 세척하고, 건조 및 농축하였다. 오일 잔여물을 주변 온도에서 1시간 동안 THF/메탄올 (1:1, 0.05M)에서 테트라메틸암모늄 플루오라이드로 처리하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 에틸아세테이트에 넣고 물, 식염수로 세척하고, 건조 및 농 축하였다. 결과의 진한 오일을 1시간 동안 주변 온도에서 디클로로메탄 중 50% TFA로 처리하였다. LCMS는 De-Boc이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 RP HPLC로 정제하였다. 동결건조로 원하는 생성물 624175를 얻었다. ES/MS m/z 430 (MH+).
실시예 28
4-(8-(1-이소부틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2일아미노)벤젠 술폰아미드의 제조
대상 화합물은 하기 일반 반응식에 따라 제조된다:
Figure 112008075164476-PCT00314
단계 1. tert-부틸 4-(2-클로로퀴나졸린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
THF에서 트리페닐포스핀(2 eq)의 용액에 디-에틸-아조디카르복실레이트(2 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도로 교반하였다. tert-부틸4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(6 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변온도에서 교반하였다. 4-(8-히드록시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드(1.0 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 주변온도에서 교반하였다. 반응을 완료하였다. 반응 혼합 물을 농축하고 오일을 에테르/헥산과 함께 분쇄하였다. 백색 고체를 조각내었다. 고체를 여과하여 90% 수율로 tert-부틸 4-(2-클로로퀴나졸린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다. ES/MS m/z 499 (MH+).
단계 2. 4-(8-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2일아미노)벤젠술폰아미드의 제조
염화메틸렌에서 tert-부틸-(2-클로로퀴나졸린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 30% TFA/ CH2Cl2를 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 교반하여 4-(8-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2일아미노)벤젠술폰아미드의 TFA 염을 얻었다. 반응 혼합물을 고체로 농축하여 정량적 수율로 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 399 (MH+)
단계 3. 4-(8-(1-이소부틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2일아미노)벤젠술폰아미드의 제조
DCM 중 4-(8-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 TFA 염의 용액에 이소부티르알데히드(2eq) 및 몇 방울의 아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하였고 그것에 트리아세톡시보로하이드라이드 나트륨(1.5eq)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응성 아미노화를 LC/MS로 완료하였다. 미정제 혼합물을 농축하였고 prep HPLC로 정제하여 생성물 4-(8-(1-이소부틸피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2일아미노)벤젠술폰아미드를 80% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 456.2 (MH+).
실시예 29
4-(7-(6-모르폴리노피리딘-3일)퀴나졸린-2일아미노-벤젠 술폰아미드(화합물 881)의 제조
대상 화합물을 하기 일반 반응식에 따라 제조하였다:
Figure 112008075164476-PCT00315
단계 1. 2-(4-술파모일페닐아미노) 퀴졸린-7-일트리플루오로메탄 술포네이트의 제조
NMP 중 4-(7-히드록시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드(1eq)의 용액에 페닐트리플루오로메탄술포네이트(1.2eq) 및 DIEA(2.5eq)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물은 그 후 에틸 아세테이트와 물로 나뉘었다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하였고 건조 및 농축하였다. 미정제 물질에 염화메틸렌 및 몇 방울의 메탄올을 첨가하였다. 이렇게 형성된 백색의 고체를 여과하여 2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-7-일트리플루오로메탄 술포네이트를 80% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 447(MH+).
단계 2. 4-(7-(6-플루오로피리딘3-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조.
DME에서 2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-7-일트리플루오로메탄 술포네이트(1eq)의 용액에 2M 탄산나트륨 용액 및 6-플루오로피리딘-3일보론산(3eq) 및 Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (0.05eq)을 첨가하였고, 혼합물을 10분 동안 120℃에서 마이크로웨이브를 조사하였다. 반응 혼합물은 그 후 에틸 아세테이트와 물로 나뉘었다. 유기층을 농축하여 4-(7-(6-플루오로피리딘3-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드를 얻었다. ES/MS m/z 396(MH+).
단계 3. 4-(7-(6-모르폴리노피리딘-3일)퀴나졸린-2일아미노-벤젠 술폰아미드의 제조
4-(7-(6-플루오로피리딘3-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드에 모르폴린을 첨가하였다. 용액을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. SNAR은 완료되었고 생성물은 prep HPLC로 정제하여 4-(7-(6-모르폴리노피리딘-3일)퀴나졸린-2일아미노-벤젠 술폰아미드를 50% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 463(MH+).
실시예 30
N-메틸-2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-7-카르복사미드의 제조
대상 화합물은 하기 일반 반응식에 따라 제조된다:
Figure 112008075164476-PCT00316
단계 1. 메틸 4-포르밀-3-아미노벤조에이트의 제조
에탄올 과 아세트산의 1:1 혼합물에 메틸 4-포르밀-3-니트로벤조에이트(1eq)를 첨가하고, 철가루(3eq)를 일부분 첨가하였다. 환원은 1시간 안에 완료되었다. 반응 혼합물을 여과한 후 농축하고 에틸아세테이트와 물로 나누었다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고 건조 및 농축하여 메틸 4-포르밀-3-아미노벤조에이트를 85% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 180(MH+).
단계 2. 메틸 2-히드록시퀴나졸린-7-카르복실레이트의 제조
메틸 4-포르밀-3-아미노벤조에이트(1eq)에 우레아(5eq)를 첨가하였고, 혼합물을 145℃에서 16시간 동안 가열하였다. 미정제 물질에 물을 첨가하고 침전된 고체를 여과하여 메틸 2-히드록시퀴나졸린-7-카르복실레이트를 정량적 수율로 얻었다. ES/MS m/z 205(MH+).
단계 3. 메틸 2-클로로퀴나졸린-7-카르복실레이트의 제조
2-히드록시퀴나졸린-7-카르복실레이트에 POCl3를 첨가하였고 혼합물을 반응이 완료될 때 100℃까지 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 얼음과 물을 첨가하고 침전된 고체를 여과하고 고진공에서 밤새 건조시켜 메틸 2-클로로퀴놀린-7-카르복실레이트를 60% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 223(MH+).
단계 4. 메틸 2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-7-카르복실레이트의 제조
메틸 2-클로로퀴나졸린-7-카르복실레이트 (1eq)에 술파미드(1eq)와 이소프로 판올을 첨가하였고 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하여 메틸 2-(4-술파모일페닐 아미노)퀴나졸린-7-카르복실레이트를 정량적 수율로 얻었다. ES/MS m/z 359(MH+).
단계 5. 메틸 2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-7-카르복실산의 제조
2-(4-술파모일페닐 아미노)퀴나졸린-7-카르복실레이트에 2N 수산화 나트륨(4eq) 및 메탄올을 첨가하였고, 혼합물을 80℃로 10분동안 가열하였다. 비누화를 완료하였다. 반응 혼합물을 농축하고 1N HCl을 첨가하여 메틸 2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-7-카르복실산을 HCl염으로서 정량적 수율로 침전시켰다. ES/MS m/z 344(MH+).
단계 6. N-메틸-2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-7-카르복사미드의 제조
메틸 2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-7-카르복실산(1eq)에 메틸아민(2eq) 및 DIEA(4eq) 및 HBTU (2eq)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 결합을 완료하고, 혼합물을 농축하고 에틸아세테이트와 물로 나누었다. 유기층을 농축하고 prep HPLC로 정제하여 N-메틸-2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-7-카르복사미드를 50% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 358(MH+).
실시예 31
7-(피페리딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)퀴나졸린-2-아민 (화합물 569)의 제조
tert-부틸 4-(2-(에틸술포닐)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1eq)에 3-트리플루오로메틸아닐린을 첨가하였고 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 생성물의 형성을 LC/MS로 확인하였다. 혼합물을 그 후 에틸아세테이트와 물로 나누었다. 유기층을 prep HPLC에서 정제하여 tert-부틸 4-(2-(에틸술포닐)퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다. 농축된 순수한 분획에 30% TFA/DCM을 첨가하였고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 탈보호를 완료하고 7-(피페리딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)퀴나졸린-2-아민을 분리하였다. ES/MS m/z 389(MH+).
7-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐) 퀴나졸린-2-아민 (596754)의 제조
DCM 중 7-(피페리딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)퀴나졸린-2-아민에 아세톤(10eq), 몇 방울의 아세트산 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(4eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 환원성 아미노화를 완료하여 7-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐) 퀴나졸린-2-아민을 얻었다. 혼합물을 그 후 prep HPLC에서 정제하여 7-(1-이소프로필피페리딘-4-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)퀴나졸린-2-아민을 얻었다. ES/MS m/z 431(MH+).
실시예 32
5-클로로-N-(4-모르폴리노페닐)-8-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-아민 (화합물 605)의 제조
대상 화합물을 하기 일반 반응식에 따라 제조하였다:
Figure 112008075164476-PCT00317
단계 1. 2,5-디클로로퀴나졸린-8-올의 제조
클로로포름 중 2-클로로퀴나졸린-8-올(1eq)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (1eq)를 첨가하였고, 결과 혼합물을 40℃로 2시간 동안 가열하였다. 염소화를 완료하여 2,5-디클로로퀴나졸린-8-올을 65% 수율로 얻었다. 반응의 25%는 2,7디클로로퀴나졸린-8-올이고, 반응 혼합물의 15%는 2,5,8-트리클로로퀴나졸린-8-올이었다. 반응 혼합물을 농축하고 미정제 물질을 실리카겔로 정제하였다. 이성질체의 구조식을 1HNMR 및 LC/MS로 확인하였다. ES/MS m/z 215(MH+).
단계 2. 5-클로로-2-(4-모르폴리노페닐아미노)퀴나졸린-8-올의 제조
이소프로판올 중 분리된 2,5-디클로로퀴나졸린-8-올 (1eq)의 용액에 4-모르폴리노아닐린 (1eq)을 첨가하였고 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. SNAR을 LC/MS로 완료를 확인하고 농축하여 5-클로로-2-(4-모르폴리노페닐아미노) 5 퀴나졸린-8-올을 정량적 수율로 얻었다. ES/MS m/z 357(MH+).
3. tert-부틸 4-(5-클로로-2-(4-모르폴리노페닐아미노)퀴나졸린-8-일옥시)피 페리딘-1-카르복실레이트의 제조.
단계 3. 이 단계에서 사용되는 tert-부틸4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트는 하기와 같이 제조된다:
0℃에서 염화메틸렌 및 트리에틸아민(1.4eq) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(1eq)에 염화메탄술포닐(1.4 eq)을 적가하였다. 반응을 주변 온도로 만들고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 그 후 황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 tert-부틸4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트를 정량적 수율로 얻었다. 생성물을 1H NMR로 확인하였고, 추가 정제없이 사용하였다.
DMF 중 5-클로로-2-(4-모르폴리노페닐아미노)퀴나졸린-8-올(1eq)에 탄산칼륨 (1.1 eq) 및 KHMDS (1.2eq) 및 tert-부틸4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트(1.5eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 170℃에서 10분 동안 마이크로웨이브를 조사하였다. tert-부틸 4-(5-클로로-2-(4-모르폴리노페닐아미노)퀴나졸린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 형성을 LC/MS로 확인하였다. ES/MS m/z 540(MH+).
단계 4. 5-클로로-N-(4-모르폴리노페닐)-8-(피페리딘-4일옥시)퀴나졸린-2-아민의 제조
tert-부틸 4-(5-클로로-2-(4-모르폴리노페닐아미노) 퀴나졸린-8-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 미정제 반응 혼합물을 prep HPLC를 사용하여 정제하였고 정제된 생성물의 분획을 농축하였다. 그것에 몇 방울의 30% TFA/ DCM를 첨가하였고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 탈보호를 완료하고 LC/MS로 확인하여 5-클로로-N-(4-모르폴리노페닐)-8-(피페리딘-4일옥시)퀴나졸린-2-아민을 얻었다. ES/MS w/z 440(MH+).
실시예 33
4-(7-메톡시-4-메틸퀴나졸린-2-일아미노)엔젠술폰아미드 (화합물 583)
대상 화합물을 하기의 일반 반응식에 따라서 제조하였다:
Figure 112008075164476-PCT00318
단계 1. 1-(4-메톡시-2-아미노페닐)에탄온의 제조
에탄올과 아세트산의 1:1 혼합물에 1-(4-메톡시-2-니트로페닐)에탄온 (1eq) 을 첨가하였고, Fe 가루를 일부분 첨가하였다. 환원을 1시간 후 완료하였다. 반응 혼합물을 여과한 후 농축하고 에틸 아세테이트와 물로 나누었다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고 건조시키고 농축하여 메틸 1-(4-메톡시-2-아미노페닐)에탄온을 85% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 196(MH+).
단계 2. 7-메톡시-4-메틸퀴나졸린-2-올의 제조
메틸 1-(4-메톡시-2-아미노페닐)에탄온 (1eq)에 우레아(5eq)를 첨가하였고 몇 ml의 아세트산 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 미정제 물질에 물 을 첨가하였고 침전된 고체를 여과하여 메틸 7-메톡시-4-메틸퀴나졸린-2-올을 정량적 수율로 얻었다. ES/MS m/z 191(MH+).
단계 3. 2-클로로-7-메톡시-4-메틸퀴나졸린의 제조
7-메톡시-4-메틸퀴나졸린-2-올에 POCl3 를 첨가하였고, 첨가된 혼합물을 반응이 완료되었을 때 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 얼음과 물을 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고 고진공에서 밤새 건조시켜 2-클로로-7-메톡시-4-메틸퀴나졸린을 60% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 209(MH+).
단계 4. 4-(7-메톡시-4-메틸퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조
이소프로판올 중 2-클로로-7-메톡시-4-메틸퀴나졸린(1 eq)에 술파닐리드(1 eq)를 첨가하였고, 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 침전된 고체를 여과하고 수집하여 4-(7-메톡시-4-메틸퀴나졸린-2-일아미노)벤젠 술폰아미드를 얻었다. ES/MS m/z 345(MH+).
단계 5. 4-(7-히드록시-4-메틸퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조
NMP 중 2-클로로-7-메톡시-4-메틸퀴나졸린에 나트륨 트리메톡시드(4eq)를 첨가하였고 첨가된 혼합물을 반응이 완료되었을 때 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 물 및 에틸아세테이트 및 염화암모늄 용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였고 유기층을 농축하여 4-(7-히드록시-4-메틸퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드를 얻었다. ES/MS m/z 330(MH+).
단계 6. 4-(4-메틸-7-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠 술폰아미드의 제조
DMF 중 4-(7-히드록시-4-메틸퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드 (1eq)에 탄산칼륨(1.1 eq) 및 KHMDS (1.2eq) 및 tert-부틸 4-(2-(메틸술포닐옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 170℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. tert-부틸 4-(2-(4-메틸-2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-7-일옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 형성을 1HNMR 및 LC/MS로 확인하였다.
tert-부틸 4-(2-(4-메틸-2-(4-술파모일페닐아미노) 퀴나졸린-7-일옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 미정제 반응 혼합물을 prep HPLC를 사용하여 정제하였고 생성물의 정제된 분획을 농축하였다. 그것에 몇 방울의 30% TFA/ DCM을 첨가하였고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 탈보호를 완료하여 LC/MS로 확인되는 4-(4-메틸-7-(2-(피페리딘-4-일)에톡시)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠 술폰아미드를 얻었다. ES/MS m/z 442(MH+).
실시예 34
(4-(5-클로로-8-메톡시-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)(모르폴리노)메탄온의 제조
대상 화합물을 하기의 일반 반응식에 따라 제조하였다:
Figure 112008075164476-PCT00319
단계 1. 7-브로모-2,5-디클로로퀴나졸린-8-올의 제조
클로로포름 중 2,5-디클로로퀴나졸린-8-올(1eq)에 NBS (1eq)를 첨가하였고 7-브로모-2,5-디클로로퀴나졸린-8-올의 형성이 즉시 일어났다. 혼합물을 농축하였고 LC/MS로 확인하였다. ES/MS m/z 294(MH+).
단계 2. 7-브로모-2,5-디클로로-8-메톡시퀴나졸린의 제조
7-브로모-2,5-디클로로퀴나졸린-8-올(1eq)에 요오드화 메틸(1eq) 및 탄산칼륨(1eq)을 첨가하였고 혼합물을 16시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 7-브로모-2,5-디클로로-8-메톡시퀴나졸린의 완전한 변환을 HPLC로 관찰하였다. ES/MS m/z 308(MH+).
단계 3. 4-(7-브로모-5-클로로-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)페닐)-(모르폴리노)메탄온의 제조
7-브로모-2,5-디클로로-8-메톡시퀴나졸린 (1eq)에 이소프로판올 중 (4-아미노페닐) (모르폴리노)메탄온(1eq)을 첨가하였고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 형성된 고체를 여과하여 (4-(7-브로모-5-클로로-8-메톡시퀴나졸린-2- 일아미노)페닐)(모르폴리노)메탄온을 얻었고 LC/MS로 확인하였다. ES/MS m/z 478(MH+).
단계 4. N-(5-클로로-8-메톡시-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-일)모르폴린-4-카르복사미드의 제조
DME 중 (4-(7-브로모-5-클로로-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)페닐) (모르폴리노)메탄온(1eq) 및 2M 탄산나트륨 용액에 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(3eq) 및 Pd(dppf)2Cl2-CH2Cl2 (0.05eq)를 첨가하였고 혼합물을 10분 동안 120℃에서 마이크로웨이브를 조사하였다. 반응 혼합물을 그 후 에틸아세테이트와 물로 나누었다. 유기층을 농축하고 prep HPLC로 정제하여 N-(5-클로로-8-메톡시-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-2-일)모르폴린-4-카르복사미드를 얻었다. ES/MS m/z 479(MH+).
실시예 35
2-클로로-8-메톡시-4-메틸퀴나졸린의 제조
대상 화합물을 하기 일반 반응식에 따라서 제조하였다:
Figure 112008075164476-PCT00320
단계 1. 3-메톡시-2-아미노벤즈알데히드의 제조
에탄올과 아세트산의 1:1 혼합물에 3-메톡시-2-니트로벤즈알데히드 (1eq)를 첨가하였고 Fe 가루(3eq)를 일부분 첨가하였다. 환원은 3시간 안에 완료되었다. 반응 혼합물을 여과한 후 농축하고 에틸아세테이트와 물로 나누어었다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고 건조 및 농축하여 2-아미노-3-메톡시벤즈알데히드를 85% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 151(MH+).
단계 2. 8-메톡시-4-메틸퀴나졸린-2-올의 제조
메틸 2-아미노-3-메톡시벤즈알데히드 (1eq)에 우레아(5eq)를 첨가하였고 몇 ml의 아세트산 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 미정제 물질에 물을 첨가하였고 침전된 고체를 여과하여 메틸 8-메톡시-4-메틸퀴나졸린-2-올을 정량적 수율로 얻었다. ES/MS m/z 191(MH+).
단계 3. 2-클로로-8-메톡시-4-메틸퀴나졸린의 제조
8-메톡시-4-메틸퀴나졸린-2-올에 POCl3를 첨가하였고 첨가된 혼합물을 반응이 완료되었을 때 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 얼음 및 물을 첨가하였고 침전된 고체를 여과하고 고진공에서 밤새 건조시켜 2-클로로-8-메톡시-4-메틸퀴나졸린을 얻었다. ES/MS m/z 209(MH+).
실시예 36
4-(퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조(화합물 618)
DMF 중 2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-6-일트리플루오로메탄 술포네이트에 Pd(Ph3)2Cl2 (0.02eq) 및 포름산(2eq) 다음에 트리부틸아민(3eq)을 첨가하였고 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성물의 형성을 LC/MS로 관찰하였다. 미정제 물질을 prep에서 정제하여 4-(퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드를 얻었다. ES/MS m/z 301(MH+).
실시예 37
N-(4-(모르폴리노술포닐)페닐-7-(피페리딘-4-일옥시) 퀴나졸린-2-아민의 합성(화합물 332)
Figure 112008075164476-PCT00321
단계 1. 7-메톡시-N-(4-(모르폴리노술포닐)페닐)퀴나졸린-2-아민의 제조
2-프로판올의 2-클로로-7-메톡시퀴나졸린 (1eq) 및 4-(모르폴리노술포닐)아닐린(1eq)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 생성물은 반응 혼합물에서 침전되었다. 침전물을 여과시키고, 세척 및 진공에서 건조시켜 7-메톡시-N-(4-(모르폴리노술포닐)페닐)퀴나졸린-2-아민을 황색 고체로서 99% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 401.0(MH+).
단계 2. 2-(4-(모르폴리노술포닐)페닐아미노)퀴나졸린-7-올의 제조
NMP 중 7-메톡시-N-(4-(모르폴리노술포닐)페닐) 퀴나졸린-2-아민 (1eq) 및 나트륨 티오메톡시드(4eq)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합 물을 물로 희석하고 1N HCl로 산성화하였다. 화합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3, 식염수로 세척하였고 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 증발 및 감압하에 건조하여 2-(4-(모르폴리노술포닐)페닐 아미노) 퀴나졸린-7-올을 연한 황색의 점성이 있는 액체로서 99% 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 387.0(MH+).
단계 3. tert-부틸 4-(2-(4-(모르폴리노술포닐)페닐아미노) 퀴나졸린-7-일옥시) 피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
THF 중 트리페닐포스핀(2eq)의 용액에 디-터부틸아조디카르복실레이트(2eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 그것에 tert-부틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (5eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반한 후 2-(모르폴리노술포닐 페닐아미노) 퀴나졸린-7-올 (1eq)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc /헥산)로 정제하여 백색 고체로서 80% 수율로 생성물을 제공하였다. ES/MS m/z 570.1 (MH+).
단계 4. N-(4-(모르폴리노술포닐)페닐-7-(피페리딘-4-일옥시) 퀴나졸린-2-아민
30% TFA / DCM에서 tert-부틸 4-(2-(4-(모르폴리노술포닐) 페닐아미노) 퀴나졸린-7-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 용액을 30분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 증발시켰고 잔여물을 세미-prep HPLC로 정제하여 N-(4-(모르폴리노술포닐)페닐-7-(피페리딘-4-일옥시) 퀴나졸린-2-아민을 80% 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 470.1 (MH+).
실시예 38
7-(1-(2-플루오로에틸) 피페리딘-4-일옥시)-N-(4-(모르폴리노술포닐)페닐)퀴나졸린-2-아민 (화합물 333)의 합성
DMF 중 N-(4-(모르폴리노술포닐) 페닐-7-(피페리딘-4-일옥시) 퀴나졸린-2-아민 (1eq) (실시예 37, 단계 4 참조)의 용액에 탄산칼륨(4eq) 및 1-플루오로-2-요오도에탄(1.2eq)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였고 물 및 식염수로 세척하였다. 황산 나트륨으로 건조시키고 여과, 증발 및 세미-분취 HPLC로 정제하여 7-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일옥시)-N-(4-(모르폴리노술포닐) 페닐) 퀴나졸린-2-아민을 황색 고체로서 50% 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 516.1 (MH+).
실시예 39
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(모르폴리노술포닐)페닐)퀴나졸린-2-아민 (화합물 317)의 합성
Figure 112008075164476-PCT00322
단계 1. 2-(4-(모르폴리노술포닐)페닐아미노)퀴나졸린-7-일트리플루오로메탄 술포네이트의 제조
NMP 중 2-(4-(모르폴리노)페닐아미노)퀴나졸린-7-올 (1eq) (실시예 37, 단계 2 참조)의 용액에 페닐트리플루오로메탄술포네이트(1.2eq) 및 DIEA (2.5eq)를 첨가하였고 반응 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후 에틸 아세테이트와 물로 나누었다. 유기층을 포화 염화나트륨으로 세척하였고, 건조시키고 농축하였다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(60%EtOAc / 헥산)로 정제하여 백색 고체로서 70% 수율로 생성물을 제공하였다. ES/MS m/z 519.0(MH+).
단계 2. 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(모르폴리노술포닐)페닐)퀴나졸린-2-아민의 제조
DME 중 2-(4-(모르폴리노술포닐)페닐아미노)퀴나졸린-7-일 트리플루오로메탄 술포네이트(1eq)의 용액에 2M 탄산나트륨 용액 및 1-메틸-4-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (3eq) 및 Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2 (0.05eq)을 첨가하였고 혼합물을 120℃에서 10분 동안 마이크로웨이브를 조사하였다. 반응 혼합물을 그 후 에틸아세테이트와 물로 나누었다. 유기층을 식염수로 세척하고, 건조, 농축하고 세미-prep HPLC로 정제하여 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(4-(모르폴리노술포닐) 페닐) 퀴나졸린-2-아민을 60% 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 551.1(MH+).
실시예 40
N7-(1-메틸피페리딘-4-일)-N2-(4-(모르폴리노술포닐)페닐)퀴나졸린-2,7-디아민 (화합물 348)의 합성
Figure 112008075164476-PCT00323
단계 1. 2-(4-(모르폴리노술포닐)페닐아미노)퀴나졸린-7-일트리플루오로메탄 술포네이트의 제조
제조에 대하여 실시예 39 단계 1을 참조.
단계 2. N7-(1-메틸피페리딘-4-일)-N2-(4-(모르폴리노술포닐)페닐)퀴나졸린-2,7-디아민의 제조
THF 중 Pd(OAc)2 (O.1eq), CS2CO3 (1.75eq) 및 BINAP (0.2eq)의 혼합물에 10분 동안 질소로 퍼지하였다. 그 다음에 그것에 2-(4-(모르폴리노술포닐)페닐아미노)퀴나졸린-7-일트리플루오로메탄 술포네이트(1eq) 및 4-아미노-1-메틸피페리딘 (4eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일욕 내 밀봉된 튜브에서 3시간 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 세미-prep HPLC로 정제하여 N7-(1-메틸피페리딘-4-일)-N2-(4-(모르폴리노술포닐)페닐) 퀴나졸린-2,7-디아민을 35% 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 483.1 (MH+).
실시예 41
N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-아민(화합물 327)의 제조의 합성
Figure 112008075164476-PCT00324
N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-2-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)퀴나졸린-7-올 메톡시 퀴나졸린-2-아민
단계 1. N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-메톡시 퀴나졸린-2-아민의 제조
합성에 대하여 실시예 37, 단계 1 참조. ES/MS m/z 284.0 (MH+).
단계 2. 2-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노) 퀴나졸린-7-올의 제조
합성에 대하여 실시예 37, 단계 2 참조. ES/MS m/z 270.1 (MH+).
단계 3. N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-아민의 제조
THF 중 트리페닐포스핀(2eq)의 용액에 디-터부틸아조디카르복실레이트(2eq) 를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 그것에 1-이소프로필피페리딘-4-올(5eq)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반한 후 2-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노) 퀴나졸린-7-올(1eq)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물의 LC-MS는 동일한 질량으로 2개의 생성물(2:1)의 존재를 보여주었다. 반응 혼합물을 농축하였고 세미-분취 HPLC로 정제하여 (N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-7-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-아민을 주요 생성물로서 제공하였다. ES/MS m/z 395.2 (MH+).
다른 생성물을 NMR로 2-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)-8-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-퀴나졸린-7-올)로서 확인하였다. ES/MS m/z 395.2 (MH+).
실시예 42
5-(7-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(화합물 330)의 합성
Figure 112008075164476-PCT00325
단계 1. 2-(에틸티오) 퀴나졸린-7-올의 제조
DCM (50ml)에서 에탄티올(30ml)의 용액에 AlCl3 (6eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰고 10 분 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. DCM (20ml) 중 2-클로로-7-메톡시퀴나졸린 (1eq)의 용액을 그것에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고 잔여물을 EtOAc와 포화 NaHCO3로 나누었다. 불용성 물질을 여과하고, 세척 및 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다(수율, 60%). 에틸 아세테이트 층을 염기층으로부터 분리하고, 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 증발 및 진공에서 건조시켜 추가량의 생성물을 제공하였다(수율, 38%). ES/MS m/z 207.0 (MH+).
단계 2. tert-부틸 4-(2-(에틸티오) 퀴나졸린-7-일옥시) 피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
THF 중 트리페닐포스핀(2eq)의 용액에 디-터부틸아조디카르복실레이트(2eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 그것에 tert-부틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (5eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반한 후 2-(에틸티오)퀴나졸린-7-올(1eq)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(10% EtOAc /헥산)로 정제하여 90% 수율로 백색 고체로서 생성물을 제공하였다. ES/MS m/z 390.1 (MH+).
단계 3. tert-부틸 4-(2-(에틸술포닐) 퀴나졸린-7-일옥시) 피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
THF (5ml)에서 tert-부틸 4-(2-(에틸티오) 퀴나졸린-7-일옥시) 피페리딘-1-카르복실레이트(1eq)의 용액에 0℃에서 수(5ml) 중 옥손의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 나트륨 티오술페이트 용액으로 퀀칭하였고 1N NaOH로 염기화하였다. 생성물을 DCM으로 염기층으로부터 추출하였다. DCM 추출물을 함께 합하고, 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(70% EtOAc /헥산)로 정제는 60% 수율로 순수한 생성물을 제공하였다. ES/MS m/z 422.0 (MH+).
단계 4. tert-부틸 4-(2-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일아미노) 퀴나졸린-7-일옥시) 피페리딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 중 tert-부틸 4-(2-(에틸술포닐) 퀴나졸린-7-일옥시) 피페리딘-1-카르복실레이트 (1eq) 및 5-아미노-1,3-디히드로-벤즈이미다졸-2-온 (5eq)의 용액을 110℃에서 48시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 생성물을 여과하였고 세척하고 건조시켰다. 갈색 고체를 50% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 477.5 (MH+).
단계 5. 5-(7-(피페리딘-4-일옥시)-퀴나졸린-2-일아미노]-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
30% TFA / DCM 중 미정제 tert-부틸 4-(2-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일아미노)퀴나졸린-7-일옥시) 피페리딘-1-카르복실레이트의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 증발시켰고 미정제 물질을 세미-prep HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 30% 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 377.1 (MH+).
실시예 43
4-(7-아미노퀴나졸린-2-일아미노]-벤젠술폰아미드(화합물 315)의 합성
Figure 112008075164476-PCT00326
단계 1. tert-부틸 2-(4-술파모일페닐아미노) 퀴나졸린-7-일) 카르바메이트의 제조
톨루엔 중 2-(4-술파모일페닐아미노) 퀴나졸린-7-카르복실산(1eq)에 디페닐포스포릴아지드(1.2eq), tert-부탄올(10eq) 및 트리에틸아민(2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 가열한 후 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 세미-prep HPLC로 정제하여 순수한 생성물로서 황색 고체를 35% 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 416.0' (MH+).
단계 2. 4-(7-아미노퀴나졸린-2-일아미노]-벤젠술폰아미드의 제조
30% TFA / DCM 중 tert-부틸 2-(4-술파모일페닐아미노) 퀴나졸린-7-일카르바메이트의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고 미정제 물질을 semi-prep HPLC로 정제하여 4-(7-아미노퀴나졸린-2-일아미노]-벤젠술폰아미드를 제공하였다. ES/MS m/z 316.0 (MH+).
실시예 44
N-(2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-7-일) 아세트아미드(화합물 316)의 제조
Figure 112008075164476-PCT00327
THF 중 4-(7-아미노퀴나졸린-2-일아미노]-벤젠술폰아미드(1eq)의 용액에 (합성에 대해 실시예 43 참조) 아세트산(5eq), HBTU (4eq) 및 DIEA (10eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응은 완료까지 진행하지 않았다. 에틸아세테이트로 희석하고 물, 식염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과, 농축 및 세미-prep HPLC로 정제하여 N-(2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-7-일)아세트아미드를 제공하였다. ES/MS m/z 358.0 (MH+).
실시예 45
5-브로모-N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-8-(피페리딘-4-일옥시) 퀴나졸린-2-아민 (화합물 338)의 합성
Figure 112008075164476-PCT00328
단계 1. 5-브로모-2-클로로퀴나졸린-8-올의 제조
고체 NBS (1 eq)를 0℃에서 아르곤 하에 NMP 중 2-클로로퀴나졸린-8-올(1 eq) (합성에 대해 실시예 1 참조)의 교반된 용액을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반 후, LCMS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 5,7 디브로모 생성물에 따라 5-브로모 (주요)와 7-브로모 (부수적) 이성질체 둘 다의 형성이 관찰되었다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하였고 포화 탄산수소나트륨, 물 및 식염수로 세척하였다. 건조, 여과 및 농축하였다. 미정제 물질을 플래쉬 크로마토그래피(3-5% EtOAc /헥산)로 정제하여 5-브로모-2-클로로퀴나졸린-8-올을 백색 고체로서 60% 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 259.2 5 (MH+).
단계 2. tert-부틸 4-(5-브로모-2-클로로퀴나졸린-8-일옥시) 피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
THF 중 트리페닐포스핀(2eq)의 용액에 디-터부틸아조디카르복실레이트(2eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 질소 분위기하에 주변 온도에서 교반하였다. 그것에 tert-부틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (5eq)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 주변 온도에서 교반한 후 5-브로모-2-클로로퀴나졸린-8-올(1eq)을 첨가 하였다. 혼합물을 밤새 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(25%EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 90% 수율로 생성물을 제공하였다. ES/MS m/z 442.1 (MH+).
단계 3. tert-부틸 4-(5-브로모-2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐아미노) 퀴나졸린-8-일옥시) 피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
이소프로판올 중 tert-부틸 4-(5-브로모-2-클로로퀴나졸린-8-일옥시) 피페리딘-1-카르복실레이트 (1eq) 및 N-(4-아미노-2-클로로페닐) 모르폴린 (1eq)의 혼합물을 110℃에서 밤새 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 다음 단계로 진행하였다. ES/MS m/z 618.0 (MH+).
단계 4. 5-브로모-N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-8-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-아민의 제조
30% TFA / DCM 중 tert-부틸 4-(5-브로모-2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐아미노) 퀴나졸린-8-일옥시) 피페리딘-1-카르복실레이트의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 미정제 물질을 세미-prep HPLC로 정제하여 5-브로모-N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-8-(피페리딘-4-일옥시) 퀴나졸린-2-아민을 50% 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 518.0 (MH+).
실시예 46
N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-5-메틸-8-(피페리딘-4-일옥시) 퀴나졸린-2-아민 (화합물 602)의 합성
Figure 112008075164476-PCT00329
단계 1. tert-부틸 4-(2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐아미노)-5-메틸퀴나졸린-8-일옥시) 피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
DMF 중 tert-부틸 4-(5-브로모-2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐아미노) 퀴나졸린-8-일옥시) 피페리딘-1-카르복실레이트 (합성에 대해 실시예 45 참조)(1eq)의 용액에 2M 탄산나트륨 용액, 트리메틸보록신 (3eq) 및 Pd (dppf)2Cl2.CH2Cl2 (0.05eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 120℃에서 마이크로웨이브를 조사하였다. 반응 혼합물을 그 다음에 에틸아세테이트와 물로 나누었다. 유기층을 식염수로 세척하였고, 건조시키고, 농축 및 세미-분취 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 제공하였다. ES/MS m/z 554.1 (MH+).
단계 2. N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-5-메틸-8-(피페리딘-4-일옥시) 퀴나졸린-2-아민의 제조
30% TFA / DCM에서 tert-부틸 4-(2-(3-클로로-4-모르폴리노페닐아미노)-5-메틸퀴나졸린-8-일옥시) 피페리딘-1-카르복실레이트의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 미정제 물질을 세미-prep HPLC로 정제하여 N-(3-클로로-4-모르폴리노페닐)-5-메틸-8-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-아민을 50% 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 454.1 (MH+).
실시예 47
4-(5-브로모-8-(피페리딘-4-일옥시) 퀴나졸린-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리디닐)벤즈아미드(화합물 371)의 합성
Figure 112008075164476-PCT00330
출발 물질, 4-(5-브로모-8-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)-3-메톡시벤조산의 제조에 대해 실시예 45 참조. ES/MS m/z 473.0 (MH+).
4-(5-브로모-8-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)-3-메톡시-N-(1-메틸피페리디닐)벤즈아미드의 제조
NMP에서 4-(5-브로모-8-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)-3-메톡시벤조산(1eq), 4-아미노-N-메틸피페리딘 (2eq), HATU (1-5eq) 및 DIEA (3eq)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 세미-prep HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 45% 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 569.1 (MH+).
실시예 48
(2-클로로-4-(5-클로로-8-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)(모르폴리노)메탄온 (화합물 692)
Figure 112008075164476-PCT00331
출발 물질, 2-클로로-4-(5-클로로-8-(피페리딘-4-일옥시) 퀴나졸린-2-일아미노) 벤조산의 제조를 위한, 합성에 대해 실시예 32 참조. ES/MS m/z 433.0 (MH+).
(2-클로로-4-(5-클로로-8-(피페리딘-4-일옥시) 퀴나졸린-2-일아미노)페닐)(모르폴리노)메탄온의 제조
NMP 중 2-클로로-4-(5-클로로-8-(피페리딘-4-일옥시) 퀴나졸린-2-일아미노)벤조산(1eq), 모르폴린(3eq), HATU (1.5eq) 및 DIEA (4eq)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 세미-prep HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 50% 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 502.3 (MH+).
실시예 49
N-(3-클로로-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)아세트아미드 (화합물 691)의 제조
Figure 112008075164476-PCT00332
단계 1. 2,5-디클로로-8-메톡시퀴나졸린의 제조
DMF 중 2,5-디클로로퀴나졸린-8-올 (1eq) (합성에 대해 실시예 32 참조)의 용액에 요오도메탄 (3eq) 및 탄산 칼륨(3eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸아세테이트로 희석하고 물 및 식염수로 세척하였고 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 증발하고 건조시켜 황색 고체로서 정량적 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 229.0 (MH+). 다음 단계를 위해 진행하였다.
단계 2. (3-클로로-8-메톡시퀴나졸린-2-일아미노)-5-((디메틸아미노) 메틸) 페닐) 아세트아미드의 제조
이소프로판올 중 2,5-디클로로-8-메톡시퀴나졸린 (1eq) 및 1-(3-아미노-5-((디메틸아미노)메틸)페닐)프로판-2-온 (1eq) 및 6NHC1 (1.1eq)의 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 세미-prep HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 30% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 400.2 (MH+).
실시예 50
(4-(5-클로로-8-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)퀴나졸린-2-일아미노)페닐)(모르폴리노)메탄온 (화합물 377)의 합성
Figure 112008075164476-PCT00333
단계 1. (4-(5-클로로-8-히드록시퀴나졸린-2-일아미노) 페닐) (모르폴리노)메탄온의 제조
합성에 대해 실시예 32 참조. ES/MS m/z 385.0(MH+).
단계 2. 5-클로로-2-(4-(모르폴리노-4-카르보닐) 페닐아미노) 퀴나졸린-8-일트리플루오로메탄 술포네이트의 제조
합성에 대해 실시예 39, 단계 1 참조. ES/MS m/z 517.0(MH+).
단계 3. (4-(5-클로로-8-(1-메틸피페리딘-4-일아미노) 퀴나졸린-2-일아미노)페닐)(모르폴리노)메탄온의 제조
THF 중 Pd (OAc)2 (O.1eq), CS2CO3 (1.75eq) 및 BINAP (0.2eq)의 혼합물에 10분 동안 질소로 퍼지하였다. 그 후 그것에 5-클로로-2-(4-(모르폴리노-4-카르보닐) 페닐아미노) 퀴나졸린-8-일트리플루오로메탄 술포네이트(1eq) 및 4-아미노-1-메틸피페리딘 (2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 오일욕 내 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 세미-prep HPLC로 정제하여 (4-(5-클로로-8-(1-메틸피페리딘-4-일아미노) 퀴나졸린-2-일아미노) 페닐) (모르폴 리노)메탄온을 35% 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 481.0 (MH+).
실시예 51
4-(8-메톡시-5-(트리플루오로메틸) 퀴나졸린-2-일아미노) 페닐)(모르폴리노)메탄온 (화합물 500)의 합성
Figure 112008075164476-PCT00334
단계 1. 2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린의 제조
메탄올 중 4-메톡시-3-니트로벤조트리플루오라이드와 10%의 10% Pd / C의 혼합물을 H2 분위기 하에 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고, 농축 및 진공하에 건조시켜 생성물을 회색 고체로서 99% 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 192.1 (MH+).
단계 2. N-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸) 페닐)피발라미드의 제조
0 ℃에서 DCM 중 2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (1eq)의 용액에 TEA (1eq) 다음에 염화피발로일(1eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였 고 밤새 교반하였다. DCM으로 희석하였고 포화 탄산수소나트륨, 물, 식염수로 세척하였고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 여과, 증발시키고 감압하에 건조시켜 순수한 생성물을 백색 고체로서 95% 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 276.1 (MH+).
단계 3. 3-메톡시-2-피발라미도-6-(트리플루오로메틸) 벤조산의 제조
N-(2-메톡시-5-(트리플루오로메틸) 페닐) 피발라미드(1eq)는 톨루엔(x=3)과 함께 공비혼합물이었다. THF에서 용해하고, -50℃로 냉각하였고 n-BuLi (헥산에서 2eq, 2.5M 용액)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안 교반한 후 -10℃로 30분 내에 가온하였다. 30분 동안 이 온도로 교반한 후 CO2 기체를 실린더를 통해 반응 혼합물로 -10 내지 0℃에서 1시간 동안 통과시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였고 밤새 교반하였다. 반응을 물에 부었고 에틸아세테이트로 추출하였다. (EtOAc 추출물은 출발 물질을 함유하였다). aq 층 pH를 1-2로 조절하였고 생성물을 에틸아세테이트(x=3)로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물을 합하였고, 식염수로 세척하였고 황산나트륨으로 건조시켰다.
여과, 증발하고 진공에서 건조시켜 황색 고체로서 생성물을 65% 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 320.1 (MH+). 어떤 정제없이 다음 단계로 진행한다.
단계 4. 메틸-3-메톡시-2-피발라미도-6-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조
아세톤에서 3-메톡시-2-피발라미도-6-(트리플루오로메틸) 벤조산 (1eq), 디메틸 술페이트(1 eq) 및 비카르보네이트나트륨(1.3eq)의 혼합물을 4시간 동안 환류 하였다. 반응 혼합물을 물에 부었고 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물을 합하고, 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 증발 및 진공하에 건조시켜 생성물을 황색 고체로서 95% 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 334.1 (MH+). 어떤 정제없이 다음 단계로 진행한다.
단계 5. 메틸-2-(아세틸아세타미도)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조
아세트산 및 아세트산 무수물(1:2) 중 메틸-3-메톡시-2-피발라미도-6-(트리플루오로메틸) 벤조에이트의 용액을 16시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 잔여물을 에테르와 물로 나누었다. 에테르 층을 분리하고 물, 포화 탄산수소나트륨으로 세척하였고 황산나트륨으로 건조시켰다.
여과, 증발시키고, 건조시켰다. 잔여물을 헥산과 함께 분쇄하였고, 고체를 여과로 수집하였고 진공하에 건조시켜 순수한 생성물을 백색 고체로서 60% 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 334.1 (MH+).
단계 6. 2-아미노-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)벤조산의 제조
2N NaOH 중 메틸-2-(아세틸아세타미도)-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸) 벤조에이트의 용액을 가열하여 4-5시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 pH를 2로 조절하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하였고, 식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과, 증발시키고, 잔여물을 헥산과 함께 분쇄하였다. 고체를 여과로 수집하였고 진공하에 건조시 켜 생성물을 연한 갈색 고체로서 85% 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 236.0 (MH+).
단계 7. 2-아미노-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸) 페닐) 메탄올의 제조
0℃에서 THF 중 2-아미노-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)벤조산(1eq)에 보란 테트라히드로푸란 복합체 용액을 다른 시간 간격으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였고 잔여물을 물과 에틸아세테이트로 나누었다. 유기층을 분리하고, 식염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고 농축하여 85% 수율로 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 222.1 (MH+).
단계 8. 2-아미노-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸) 벤즈알데히드의 제조
디클로로메탄 중 2-아미노-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (1eq)에 이산화망간(5eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 아르곤하에 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였고 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 90% 수율로 얻었고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. ES/MS m/z 220.0 (MH+).
단계 9. 8-메톡시-5-(트리플루오로메틸) 퀴나졸린-2-올의 제조
2-아미노-3-메톡시-6-(트리플루오로메틸) 벤즈알데히드 (1eq) (단계 7로부터 획득) 및 우레아(15 당량)의 혼합물을 2시간 동안 격렬한 교반과 함께 175℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 공기-건조하여 8-메톡시-5-(트리플루오로메틸) 퀴나졸린-2-올을 황색 고체로서 70% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 245.0 (MH+).
단계 10. 2-클로로-8-메톡시-5-(트리플루오로메틸) 퀴나졸린의 제조
미정제 물질 8-메톡시-5-(트리플루오로메틸) 퀴나졸린-2-올을 110℃에서 2시간 동안 순수한 포스포옥시클로라이드(POCl3)에서 가열하였다. 결과 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하여 거의 건조시켰다. 얼음물을 첨가하였고 침전물을 여과, 세척하고 건조시켜 2-클로로-8-메톡시-5-(트리플루오로메틸) 퀴나졸린을 연한 핑크색 고체로서 70% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 263.0 (MH+).
단계 11. 4-(8-메톡시-5-(트리플루오로메틸) 퀴나졸린-2-일아미노) 페닐)(모르폴리노)메탄온의 제조
이소프로판올 중 2-클로로-8-메톡시-5-(트리플루오로메틸) 퀴나졸린 (1eq) 및 4-아미노 페닐)(모르폴리노)메탄온 (1eq)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 세미-prep HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 황색 고체로서 50% 수율로 제공하였다. ES/MS m/z 433.2 (MH+).
실시예 52
모르폴리노(4-(8-피페리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸) 퀴나졸린-2-일아미노) 페닐) 메탄온 (화합물 383)의 합성
Figure 112008075164476-PCT00335
단계 1. 2-클로로-5-(트리플루오로메틸) 퀴나졸린-8-올의 제조
DCM 중 2-클로로-8-메톡시-5-(트리플루오로메틸) 퀴나졸린 (1eq) (합성에 대해 실시예 51 참조)의 용액에 0℃에서 보론 트리브로마이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 잔여물을 얼음물로 처리하였다. 침전물을 여과하고, 세척 및 진공에서 건조시켜 황색 고체로서 78% 수율로 생성물을 제공하였다. ES/MS m/z 249.0 (MH+).
단계 2. tert-부틸-4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸) 퀴나졸린-8-일옥시) 피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
합성에 대해 실시예 37, 단계 2 참조. ES/MS m/z 431.2 (MH+).
단계 3-4. 모르폴리노(4-(8-피페리딘-4-일옥시)-5-(트리플루오로메틸) 퀴나졸린-2-일아미노)페닐)메탄온의 제조
합성에 대해 실시예 45, 단계 3 및 4 참조. ES/MS m/z 502.2 (MH+).
실시예 53
N-(3-메톡시-5(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)-6-(티 아졸-2-일)퀴나졸린-2-아민 (화합물 682)의 합성
Figure 112008075164476-PCT00336
단계 1. 6-브로모-2-(에틸티오)퀴나졸린-7-올의 제조
제조를 위해, 예를 들어 실시예 37, 단계 2 참조. (수율, 60%). ES/MS m/z 270.9 (MH+).
단계 2. tert-부틸 4-(6-브로모-2-(메틸술포닐) 퀴나졸린-7-일옥시) 피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
단계 2 & 3. 합성에 대해 실시예 42, 단계 2 및 3 참조. (수율, 70%) ES/MS m/z 454 / 456(MH+).
단계 4. tert-부틸 4-(6-브로모-2-(3-메톡시-5-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐아미노)) 퀴나졸린-7-일옥시) 피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
디옥산 중 tert-부틸 4-(6-브로모-2-(메틸술포닐) 퀴나졸린-7-일옥시) 피페리딘-1-카르복실레이트 (1eq) 및 3-메톡시-5-(5-메틸-테트라졸-1-일)-페닐아민 (2eq)의 혼합물을 120℃에서 48시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 세미 prep HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 갈색 고체로서 제공하였다. ES/MS m/z 611.0 / 613.0 (MH+).
단계 5 & 6. N-(3-메톡시-5-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)페닐)-7-(피페리딘-4-일옥시)-6-(티아졸-2-일) 퀴나졸린-2-아민의 제조
합성에 대해 실시예 27 참조. ES/MS m/z 516.1 (MH+).
실시예 54
4-(8-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드(화합물 392)의 제조
대상 화합물을 하기 일반 반응식에 따라 제조하였다:
Figure 112008075164476-PCT00337
단계 1. 2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-8-일-트리플루오로메탄술포네이트의 제조
NMP에서 4-(8-히드록시퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 용액에 페닐트리플루오로메탄술포네이트 및 DIEA를 첨가하였고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후 에틸아세테이트와 물로 나누었다. 유기층을 포화된 염화나트륨으로 세척하였고 건조 및 농축하였다. 미정제 물질에 염화메틸렌 및 몇 방울의 메탄올을 첨가하였다. 이렇게 형성된 백색의 고체를 여과하여 2-(4- 술파모일페닐아미노)퀴나졸린-8-일트리플루오로메탄 술포네이트를 얻었다.
단계 2. 4-(8-포르밀퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조
DMF (20 ml) 중 2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-8-일 트리플루오로메탄술포네이트 (900 mg, 2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (170 mg, 0.2 mmol), 트리에틸아민 (700 ul, 5 mmol) 및 트리에틸실란(960 ul, 6 mmol)의 혼합물을 스테인레스 반응기에 넣었다. CO를 반응기 내 혼합물 안으로 버블링하였다. 반응 용액을 85℃에서 CO(420 psi) 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 80ml의 NaHCO3에 부었고 에틸아세테이트(2 x 250 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2x60 ml) 및 식염수(60 ml)로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(8-포르밀퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드(274 mg, 0.83 mmol)를 갈색 고체로서 얻었다. ES/MS m/z 328.9(MH+).
단계 3, 4-(8-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조
500 ul의 NMP 중 4-(8-포르밀퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드(11 mg, 30 umol) 및 2-메톡시-N-메틸에탄아민 (37 ul, 30 umol)의 용액에 몇 방울의 아세트산을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(7 mg, 33 umol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 환원성 아미노화를 완료하여 4-(8-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드를 prep HPLC에서 정제하여 분말로서 생성물을 얻었다. ES/MS m/z 402.2 (MH+).
실시예 55
4-(8-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조
대상 화합물을 하기 일반 반응식에 따라 제조하였다:
Figure 112008075164476-PCT00338
단계 1. N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민의 제조
5 ml의 NMP 중 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘(990 mg, 6 mmol)의 용액에, 2-아미노에틸피롤리딘 (1.13 ml, 9 mmol) 및 트리에틸아민 (1 ml, 7.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 40ml의 포화된 NaHCO3에 부었고 에틸아세테이트(2 x 80 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2x30 ml) 및 식염수(30 ml)로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 증발시켜 갈색 유성의 N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (1.61g). ES/MS m/z 260.1 (MH+)을 얻었다.
단계 2. 5-브로모-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-아민의 제조.
10 ml의 아세트산 중 N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (1030 mg, 4 mmol)의 용액에, 브롬(203 ul, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후 진공하에 농축하여 오렌지색 고체를 얻었다. 미정제 생성물을 40ml의 에틸아세테이트로 용해하여 황색 우유빛 혼합물을 얻은 후 여과하고 세척하여 5-브로모-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(963mg)의 HBr 염으로서 아이보리 분말을 얻었다. ES/MS m/z 335.9, 337.9 (MH+).
단계 3. N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보 로란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민의 제조.
4 ml의 디옥산, Pd(dppf)Cl2 (41mg, 50 umol) 중 TFA 염(356 mg, 789 umol)으로서 5-브로모-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란) (219 mg, 862 umol) 및 아세트산칼륨(231 mg, 2.35 mmol)의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하고 밤새 92℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 92℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 미래의 반응을 위해 보호하였고 LCMS로 분석하여 N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민으로서 생성물을 특징으로하였다.
단계 4. 4-(8-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조.
디옥산 중 N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (1.2 ml, 235 umol)의 반응 혼합물에, 2-(4-술파모일페닐아미노)퀴나졸린-8-일 트리플루오로메탄술포네이트(45 mg, 100 umol), Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 11 umol) 및 2M Na2CO3 (300 ul, 600 umol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 92℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30ml의 포화된 NaHCO3에 부었고 에틸아세테이트(2x50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2x20 ml) 및 식염수(30ml)로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 진공에서 증발시켜 갈색고체를 얻은 후 prep HPLC로 정제하여 4-(8-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미 노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드를 분말로서 (2.7 mg) 얻었다. . ES/MS m/z 558 (MH+).
실시예 56
4-(8-(2-메톡시피리딘-4-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조(화합물 418)
대상 화합물을 하기 일반 반응식에 따라 제조하였다:
Figure 112008075164476-PCT00339
NMP (0.4 ml) 및 MeOH (0.4mL) 중 4-(8-(2-플루오로피리딘-4-일)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드 (9 mg, 0.0227 mMol)의 용액에 아르곤 하에서 오일 중 NaH 60 %를 첨가하였다. 반응을 밀봉하였고 65℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 감압하에 농축하였고, prep HPLC에서 정제하고 동결건조하여 원하는 생성물(1.2 mg)을 TFA 염으로서 얻었다. ES/MS m/z 408 (MH+).
실시예 57
4-(8-(6-플루오로피리딘-3-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드의 합성(화합물 413)
Figure 112008075164476-PCT00340
단계 1. DCM 중 1a의 0.13M 용액에 보론 트리브로마이드(DCM 중 2.0 eq.의 1.0 M 용액)를 -10℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응을 실온으로 가온하였고(진한 오렌지색) 22시간 동안 교반하였다. 반응을 그 후 0℃로 냉각하였고(적색 용액 및 침전물을 형성) 침전물을 진공여과로 수집하고 차가운 DCM으로 린스하였다. 고체를 얼음물에서 1시간 동안 교반한 후 여과하고, 물, 차가운 2-프로판올 및 헥산으로 세척하였다. 연한 탠색 고체를 진공하에 건조시켜 원하는 생성물을 82% 수율로 2-클로로 및 2-브로모퀴나졸린-8-올의 혼합물로서 얻었다. ES/MS m/z 181.1 및 225.0/227.0 (MH+).
단계 2. DCM 중 2-클로로 및 2-브로모퀴나졸린-8-올의 0.1M 용액에 4Å MS 다음에 Cu(OAc)2.H2O (1.0 eq.)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 후(갈색), 2-플루오로피리딘5-보론산을 첨가하고(2.0 eq.) 이어서 Et3N (5 eq.)를 첨가하였다. 용액은 진한 녹색으로 바뀌었고 그것을 24시간 동안 교반하였다. 반응을 그 후 여과하고, 여과물을 증발시키고 EtOAc로 용리하는 실리카겔의 플러그를 통해 통과시켰다. 분획의 농축 시, 원하는 생성물을 33% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 276.0 및 321.9/320.0 (MH+).
단계 3. i-PrOH 중 2-클로로-8-(6-플루오로피리딘-3-일옥시)퀴나졸린 및 2-브로모-8-(6-플루오로피리딘-3-일옥시)퀴나졸린 혼합물의 0.13M 용액에 술파닐아미드(1.0 eq.)를 첨가하였고 용액을 12시간 동안 환류로 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 침전물을 여과하고 i-PrOH로 세척하여 원하는 생성물을 61% 수율로 얻었다.
고체는 HPLC로 96% 순도였다. 595644 -4-(8-(6-플루오로피리딘-3-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드에 대해 ES/MS m/z 412.0 (MH+).
실시예 58
4-(7-(2-플루오로피리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드 (화합물 416)의 합성
Figure 112008075164476-PCT00341
단계 1. DCM/에탄티올(0.3 M, 1:1)의 용액에 AlCl3 (6 eq.)를 첨가하였고 반응을 질소 분위기하에 0℃로 냉각시켰다. 화합물 6을 DCM에 용해시켰고 상기 용액을 적가하였다. 반응을 실온으로 가온하였고 36시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 미정제 물질을 EtOAc에 용해하였다. 포화된 NaHCO3를 서서히 적가하였고 층을 분리하였다. 유기층을 식염수 및 Na2SO4로 건조시켰고 농축하였다. 미정제 물질을 DCM에서 분쇄하였고 침전물을 여과하여 원하는 생성물을 회색 고체로서 83% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 207.0 (MH+).
단계 2. DCM 중 2-(에틸티오)퀴나졸린-7-올의 0.1M 용액에 4Å MS를 첨가한 후 Cu(OAc)2 H2O (1.0 eq.)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 후(갈색), 2-플루오로피리딘-5-보론산을 첨가하고(2.0 eq.), 이어서 Et3N (5 eq.)을 첨가하였다. 용액은 진한 갈색으로 바뀌었고 이를 24시간 동안 교반하였다. 반응을 그 후 여과하고, 여과물을 증발시키고 EtOAc로 용리하는 실리카겔의 플러그를 통해 통과시켰다. 분획의 농축 시, 원하는 생성물을 41% 수율로 획득하였다. ES/MS m/z 302.0 (MH+).
단계 3. DCM 중 2-(에틸티오)-7-(2-플루오로피리딘-4-일옥시)퀴나졸린의 0.2M 용액에 m-CPBA (3 eq.)를 첨가하였고 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 1N NaHCO3로 반응을 퀀칭하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. EtOAc 및 헥산 (50%)으로 용리하는 SiO2 컬럼 크로마토그래피를 통한 정제로 원하는 생성물을 53% 수율로 얻었다. ES/MS m/z 334.0 (MH+).
단계 4. 디옥산에서 2-(에틸술포닐)-7-(2-플루오로피리딘-4-일옥시)퀴나졸린의 0.06M 용액에 술파닐아미드(2.0 eq.) 및 p-TSA.H2O (0.8 eq.)를 첨가하였고, 반응을 100℃로 15시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였고 미정제 물질을 자동화된 역상 HPLC를 통해 정제하였다. 순수한 분획을 2일에 걸쳐 동결건조하여 여 원하는 생성물을 31% 수율로 4-(7-(2-플루오로피리딘-4-일옥시)퀴나졸린-2-일아미노)벤젠술폰아미드를 TFA 염으로서 얻었다. ES/MS m/z 412.1 (MH+).
생물학적 방법
I. PDK1 키나제 알파 스크린 분석
시약/농도: PDK1-4 펩티드 기질, 비오틴-GGGGRTWTLCG-NH2를 Tufts University Core Facility로부터 구입하였다. PDK1-4 펩티드 기질의 최종 농도는 50 nM이었다. ATP 기질(아데노신-5'-트리포스페이트)을 Roche Diagnostics로부터 구입하였다. ATP 기질의 최종 농도는 10uM이다. 포스포-(Ser/Thr) PKA 기질 항체를 Cell Signaling Technology로부터 구입하였다. 항체의 최종 농도는 0.3 mg/ml이었다. 주개와 받개 비드를 함유하는 알파 스크린 단백질 A 검출 키트를 PerkinElrner Life Sciences로부터 구입하였다. 주개와 받개 비드 둘 다의 최종 농도는 25 μg/ml이었다. 알파 스크린을 검출을 위해 사용하였다. 비오틴화된-PDK1-4 펩티드를 ATP 기질을 사용하여 PDK1 키나제로 인산화하였다. 비오틴화된-PDK1-4 펩티드 기질을 스트렙타비딘 코팅된 주개 비드에 겹합하였다. 항체를 단백질 A 코팅된 받개 비드에 결합하였다. 항체를 비오틴화된 PDK-1 펩티드 기질의 인산화된 형태에 결합하였고, 주개 및 받개 비드를 아주 근접하여 이동시켰다. 680nm에서 도너 비드의 레이저 방사는 반감기가 짧은 단일선 산소 분자의 흐름을 만들었다. 주개 및 받개 비드가 아주 근접해 있을 때, 주개 비드의 방사로 발생되는 반응성 산소는 주개 비드에서 발광/형광 케스케이트를 시작한다. 이 과정은 530-620 실행 범위에서 출력으 로 매우 증폭된 신호를 이끈다. 분석을 50 mM 트리스, pH=7.5, 10 mM MgCl2, 0.1% 우혈청알부민, 0.01% 트윈-20, 2 mM 디티올트레이톨, 2.5% 디메틸 술폭시드에서 수행하였다. 반응을 50 mM 트리스, pH=7.5, 90 mM EDTA, 0.1% 우혈청 알부민, 0.01% 트윈-20을 첨가함으로써 중단하였다.
과정: 10 μl의 PDK1-4 펩티드에, 디메틸 술폭시드 중 0.5 μl의 시험 화합물을 첨가하였다. PDK1 키나제와 ATP를 혼합하였다. 10 μl의 PDK1 키나제/ATP 혼합물을 첨가하여 반응을 시작하였다. 반응을 3-18 시간 동안 진행하였다. 반응을 10 μl의 EDTA-함유 중단 완충제를 첨가함으로써 중단하였다. 비드를 항체와 혼합하였다. 25 μl의 비드/항체 혼합을 중단된 반응에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 밤새 배양하여 판독 전에 검출 진행을 하였다. 분석을 384-웰 포맷으로 실행하였다.
결과: 표 1-5에 열거된 각각의 화합물을 상기 방법에 따라 스크리닝 하였고, PDK1의 억제에 대해 25 μM 이하의 IC50 값으로 나타내었다. 추가적으로, 많은 화합물은 10 μM 이하, 또는 1 μM 이하, 또는 0.1 μM 이하, 또는 0.01 μM이하를 나타내었다. 따라서, 각각의 화합물은 개별적으로 및/또는 화학식 I, 또는 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물을 포함하는 군의 구성요소로서 바람직하다.
II. Cdk1 (CDC2) 키나제 억제 시험관내 스크린 분석
시약/농도: 인간 전장(full length) Cdk1을 사이클린 B와 함께 공동-정제로서 Upstate (# 14-450)로부터 구입하였다. 분석에서 최종 효소 농도는 0.8nM이었 다. 히스톤 H1 펩티드 기질을 Research Genetics로부터 구입하였다. 서열 lcBiotin-GGCGPKTPKKAKKL[CONH2]를 가지는 펩티드를 최종 농도 0.5μM에서 분석 중 사용한다. ATP 기질(아데노신-5'-트리포스페이트)를 Roche Diagnostics로부터 구입하였다. ATP 기질의 최종 농도는 1 μM이었다. P33γ-ATP를 NEN으로부터 구입하였다. 비오틴화된 펩티드 기질을 다양한 화합물의 농도의 존재에서, ATP 기질을 사용하여 Cdk1/사이클린 B 효소에 의해 인산화하였다. 반응 중 ATP의 분획을 방사성표지하여 검출가능한 인산화 신호를 제공하였다. 인산화 반응을 25mM EDTA의 첨가로 중단하였다. 용액을 그 후 White BioBind Streptavidin Coated Assay 플레이터로 옮기고, Thermo Electron Corporation로부터 구입한다. 세척 후, Perkin Elmer로부터 구입한 Microscint 20 scintillation fluid를 각 웰에 첨가하고 분 당 카운트(cpm)를 Packard TopCount Microscintillation Counter를 사용하여 측정하였다. 측정된 가장 높은 cpm은 분석 조건 하에서 가능한 기질의 최대 인산화를 나타낸다.효소 존재 없이 실행하는 반응은 효소의 완전한 억제를 나타내는 cpm을 제공한다. 화합물의 각 농도는 이들 값에 기초하는 최대 신호로부터 측정가능한 백분율 억제를 생기게 한다. 분석을 50 mM 트리스-HCl pH7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM EGTA, 25 mM β-글리세롤 포스페이트, 1 mM NaF, 0.01% BSA/PBS, 0.5 uM 펩티드 기질, 및 0.8 nM Cdk1에서 수행하였다.
과정: 각 웰에 50 mM Tris-HCl pH7.5, 10 mM MgCl2, 0.01% BSA/PBS, 1.5 mM DTT, 1.5 mM EGTA, 37.5 mM β-글리세롤 포스페이트, 1.5 mM NaF, 0.75 uM 펩티드 기질, 및 1.2 nM Cdk1를 함유하는 100 uL의 반응 완충제를 분배하였다. 100% 억제 대조군 웰은 Cdk1를 함유하지 않는다. 10% DMSO, 50 mM 트리스-HCl pH7.5, 10 mM MgCl2, 및 0.01% BSA/PBS로 원하는 10 X 농도로 웰에 화합물을 첨가한다. 출발 반응을 15 uL의 ATP를 첨가함으로써 라벨로서 < 10 nM에서 P33γ-ATP를 가지는 10 uM에서 농축하였다. 쉐이킹하면서 실온에서 4시간 동안 반응을 실행하였다. 스트렙타비딘 코팅된 플레이트를 PBS에서 1% BSA로 한 시간 동안 차단하였다. 100 uL 50 mM EDTA를 각각의 스트렙타비딘 웰에 첨가한다. 100 uL의 각각의 분석 용액을 EDTA를 함유하는 대응하는 스트렙타비딘 웰에 옮긴다. 방사성표지한 기질의 캡쳐 후 실온에서 한 시간 동안 쉐이킹을 하였다. 웰을 결합 후 PBS로 4회 세척하였고, 200 uL Microscint 20 을 각 웰에 첨가하였고, cpm을 측정하였다. 분석을 96-웰 포맷에서 실행한다.
결과: 표 1-5에 열거된 많은 화합물을 상기 방법에 따라 스크리닝하였고, Cdk1의 억제에 대해 25 μM 이하의 IC50 값을 나타내었다. 추가적으로, 많은 화합물은 10 μM 이하, 1 μM 이하, 또는 0.1 μM 이하의 IC50을 나타내었다. 따라서, 각각의 화합물은 개별적으로, 및/또는 화학식 I 또는 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물을 포함하는 군의 구성요소로서 바람직하다.
III. CDK2 키나제 억제 시험관내 스크린 분석
시약/농도: 인간 전장 Cdk2를 사이클린 A와 함께 공동-정제로서 Upstate (# 14-407)로부터 구입한다. 분석에서 최종 농도는 5 nM이다.
히스톤 H1 펩티드 기질을 Research Genetics로부터 구입하였다. 서열 lcBiotin-GGCGPKTPKKAKKL[CONH2]를 가지는 펩티드를 최종 농도 0.5 μM에서 분석 중에 사용하였다. ATP 기질(아데노신-5'-트리포스페이트)를 Roche Diagnostics로부터 구입하였다. ATP 기질의 최종 농도는 1 μM이었다. P33 γ-ATP를 NEN으로부터 구입하였다. 비오틴화된 펩티드 기질을 ATP 기질을 사용하여 다양한 농도의 화합물의 존재에서 Cdk2/사이클린 A 효소에 의해 인산화한다. 반응에서 ATP의 분획을 방사성표지하여 검출가능한 인산화 신호를 제공한다. 인산화 반응을 25mM EDTA의 첨가로 멈춘다. 용액을 그 후 Thermo Electron Corporation으로부터 구입한 White BioBind Streptavidin Coated Assay 플레이트로 옮긴다. 세척 후, Perkin Elmer로부터 구입한 Microscint 20 scintillation fluid를 각 웰이 첨가하고 분 당 카운트(cpm)을 Packard TopCount Microscintillation Counter를 사용하여 측정한다. 측정된 가장 높은 cpm은 분석 조건하에 가능한 기질의 최대 인산화를 나타낸다. 효소 존재 없이 반응 실행은 완전한 효소의 억제를 나타내는 cpm을 제공한다. 각 농도의 화합물은 이들 값에 기초하는 최대 신호로부터 측정가능한 백분율 억제를 초래한다. 분석을 50 mM 트리스-HCl pH7.5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM EGTA, 25 mM β-글리세롤 포스페이트, 1 mM NaF, 0.01% BSA/PBS, 0.5 uM 펩티드 기질, 및 5 nM Cdk1에서 수행하였다.
과정: 각 웰에 50 mM 트리스-HCl pH7.5, 10 mM MgCl2, 0.01% BSA/PBS, 1.5 mM DTT, 1.5 mM EGTA, 37.5 mM β-글리세롤 포스페이트, 1.5 mM NaF, 0.75 uM 펩티 드 기질, 및 7.5 nM Cdk2을 함유하는 100 uL의 반응 완충제를 분배한다. 100% 억제 대조군 웰은 Cdk2를 함유하지 않는다. 화합물을 10% DMSO, 50 mM 트리스-HCl pH7.5, 10 mM MgCl2, 및 0.01% BSA/PBS의 원하는 10X 농도에서 웰에 첨가한다. 15 uL의 ATP를 첨가함으로써 출발 반응을 라벨로서 < 10 nM에서 P33 γ-ATP를 가지는 10 uM에서 농축하였다. 실온에서 4시간 동안 쉐이킹하면서 반응을 실행한다. 스트렙타비딘 코팅된 플레이트를 1시간 동안 PBS 내 1% BSA로 차단한다. 100 uL 50 mM EDTA를 각각의 스트렙타비딘 웰에 첨가한다. 100 uL의 각각의 분석 용액을 EDTA를 함유하는 대응하는 스트렙타비딘 웰에 옮긴다. 방사성표지한 기질의 캡쳐를 실온에서 한시간 동안 쉐이킹하였다. 웰을 결합한 후 PBS로 4회 세척하고, 200 uL Microscint 20을 각 웰에 첨가하고, cpm을 측정한다. 분석을 96-웰 포맷에서 실행한다.
결과: 표 1-5에 열거된 많은 화합물을 상기 방법에 따라 스크리닝하였고, Cdk2의 억제에 대하여 25 μM 이하의 IC50 값을 나타내었다. 추가적으로, 많은 화합물은 10 μM 이하, 또는 1 μM 이하, 또는 0.1 uM 이하의 IC50을 나타내었다. 따라서, 각각의 화합물은 개별적으로, 및/또는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물을 포함하는 군의 구성요소로서 바람직하다.
IV. 세포 증식 분석 프로토콜:
A2780, PC-3, 또는 PC3MM 세포를 96-웰 플레이트에서 성장 배지를 따라 100 μL/웰 (10.000 세포/mL) 내 1000 세포/웰에 씨딩하였다. 세포를 37℃ 5% CO2 인큐베이터에서 3-5 시간 동안 플레이트의 바닥에 부착시켰다. 화합물을 함유하는 성장 배지를 그 후 세포로부터 제거하였고 신선한 배지를 첨가한 후 100 μL의 Cell Titer Glo 분석 시약(Promega)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1분 동안 쉐이킹한 후 10분 동안 쉐이킹없이 인큐베이팅하였다. 화합물에 대한 활성 결정을 Trilux Instrument의 검출로 만들었다.
결과: 표 1-5에서 열거된 많은 화합물을 상기 방법에 따라서 스크리닝하였고, 세포 증식의 억제에 대해 10 μM 이하의 EC50 값을 나타내었다. 추가적으로, 많은 화합물이 5 μM 이하, 또는 1 μM 이하, 또는 0.1 μM 이하의 IC50을 나타내었다.
V. 세포 증식 분석 프로토콜: PC-3 셀라인
PC-3 세포를 검정-벽의, 깨끗한 바닥 96-웰 플레이트 안의 성장 배지와 함께 100 μL/웰 (10.000 세포/mL) 중 1000 세포/웰에서 씨딩하였다. 세포를 37℃ 5% CO2 인큐베이터에서 3-5시간 동안 플레이트의 바닥에 고정시켰다.
시험 화합물을 DMSO에서 500x 희석하였다. 6개 화합물의 DMSO 용액을 96 웰 둥근 바닥 플레이트, 열 2, 행 B-F 내 세포에 옮겼다. 각 화합물의 1:3 연속희석을 수행하였다. 연속 희석은 20 μL의 DMSO를 화합물을 함유하는 웰에 첨가하는 것과 컬럼 2-10으로부터 플레이트를 가로질러 1:3 희석을 하는 것을 포함한다. 컬럼 11은 단지 DMSO 만을 함유하였다. 연속 희석을 BioMek 2000 프로토콜 "250 μL 팁을 사용하는 CP 연속 희석" 또는 "증식 화합물"( 20 μL 팁을 사용한다면)을 사용하여 수행하였다.
96 딥 웰 블록, 열 2-11 행 B-F에 500 μL의 성장 배지를 옮겼다. FX 프로토콜 "HH_CellAssay_2μL to 500 μL"를 사용하여, 화합물 플레이트의 각 세포로부터 2 μL의 화합물을 500 μL의 성장 배지를 함유하는 96 딥 웰 블록에서 대응하는 세포로 전달하였다. 기기를 성장 배지 내 화합물을 희석하도록 프로그램한 후 100 μL의 그 혼합물을 세포를 함유하는 세포 플레이트에 옮겼다. 첨가된 시험 화합물에서 세포 플레이트를 3일 동안 37℃에서 인큐베이팅하였다. 인큐베이팅 후, 배지를 제거하였고 신선한 배지로 교체하였다. Cell Titer Glo (100 μL)를 각 웰에 첨가하였고, 플레이트를 1분 동안 쉐이킹한 후 10분 동안 쉐이킹 없이 인큐베이팅하였다. 플레이트를 그 후 Trilux 기기를 사용하여 판독하였다.
VI. pAkt T308 ECL 분석 프로토콜
제1일에, PC-3 세포를 검정-벽, 깨끗한 바닥, 폴리-1-리신 코팅된 플레이트로 100 μL/웰 (10.000 세포/mL) 성장 배지 중 15,000 세포/웰에서 씨딩하였다. 세포를 밤새 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 밤새 인큐베이팅하였다.
제2일에, MSD ECL 플레이트를 3% MSD 차단제 A의 웰마다 150 μL로 2시간 동안 차단하였다.
시험 화합물을 DMSO에서 500x 희석한 후 BioMek 2000 기기를 사용하여 추가 연속 희석을 하였다. DMSO 희석된 화합물을 그 후 성장 배지로 희석한 후 세포 플 레이트에 첨가하였다.
성장 배지를 제거하고, 55 μl의 MSD 용해 완충액을 얼음 상의 세포 플레이트에 첨가한 후, 세포 플레이트를 6시간 동안 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 인큐베이팅하였다. 플레이트를 5분 동안 얼음에서 용해한 후 4℃ 플레이트 쉐이커에서 15분의 격렬한 쉐이킹을 하였다. 차단한 MSD 분석 플레이트를 1x MSD 세척 완충제로 2회 세척한 후 하기와 같은 세포 용해물을 첨가하였다: 30 μl의 세포 용해물을 pAkt308 플레이트에 첨가하고, 13 μl의 용해물 + 12 μl 용해 완충제를 tAkt 플레이트에 첨가하였다.
플레이트를 그 후 밀봉하였고 4℃에서 밤새 쉐이킹하였다.
제3일에, MSD 플레이트를 4시간 동안 1x MSD 세척 완충제로 세척한 후, 25 μl/웰의 MSD SULFO-TAG 항체를 1% 차단제에서 10nM 최종 농도로 희석하였다. 완충제를 분석 플레이트에 첨가된 항체 희석제에 첨가하였다. 플레이트를 그 후 밀봉하고 실온에서 1.5시간 동안 인큐베이팅하였다. 플레이트를 그 후 1x MSD 세척 완충제로 2회 세척한 후 150μl/웰의 1.5x MSD 판독 완충제를 첨가하였다. 플레이트를 Trilux 기기를 사용하여 판독 완충제의 첨가 후 즉시 판독하였다.
많은 시험 화합물은 표 1에서 보여진 바와 같은 5 μM 미만의 IC50 값을 증명하였다. 그것들 중 일부는 심지어 5 μM 미만 만큼 낮은 IC50값을 가졌다.
상기 인용된 각각의 특허, 특허 출원 및 간행물 기사는 본원에 참고로써 및 그것 전체가 완전하게 앞서 설명한 바와 같이 모든 목적을 위해 본원에 포함된다.

Claims (27)

  1. 화학식 I의 화합물:
    Figure 112008075164476-PCT00342
    (상기식에서, W1 또는 W2 중의 하나는 R1이고 다른 것은 -L-A1이고;
    L은 공유결합, 카르보닐, 카르보닐아미노, 아미노카르보닐, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, C1-3 알킬, 치환된 C1-3 알킬, 또는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, 카르보닐, 카르보닐아미노, 또는 아미노카르보닐로 방해되는 알킬이고;
    A1은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
    Y는 H, C1-3 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 또는 아미노이고;
    R1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복 실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 및 치환된 헤테로시클릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 단, R4가 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴일 때, W2는 아릴 또는 헤테로아릴이 아니다);
    또는 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, R4는 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, R4는 화학식 -X1-N(R501)(R502)의 기로 치환된 페닐이고; X1은 공유 결합, SO2, 또는 C(=O)이고; R501 및 R502는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R501 및 R502는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 C1-3 알킬, 히드록실, 할로, 알콕시, 아미노, 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되는 3개까지의 기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제3항에 있어서, -N(R501)(R502)는 -NH2, -NH-CH(CH3)2, -NH-(CH2)2-O-CH3, -NH-시클로프로필, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페리진-1-일, 또는 -NH-(CH2)2-피롤리딘-1-일을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, -L-A1은 하기의 구조식을 가지는 헤테로시클릴옥시 기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008075164476-PCT00343
    ;
    상기식에서,
    X는 O 또는 NR6이고;
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 H, 할로, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 또는 치환된 아미노이고;
    R6는 H, 아실, 치환된 카르보닐, 술포닐, 알킬, 또는 치환된 알킬이고;
    또는 R5a 및 R6는 함께 브릿징 알킬렌 모이어티를 형성하고;
    또는 R5a 및 R5b는 함께 브릿징 알켈렌 모이어티를 형성하고;
    m 및 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  6. 제5항에 있어서, W1은 R1이고 W2는 -L-A1인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서, R4는 화학식 -X1-N(R501)(R502)의 기로 치환되는 페닐이고; X1은 공유결합, SO2, 또는 C(=O)이고; R501 및 R502는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 R501 및 R502는 그것에 부착된 질소와 함께 C1-3 알킬, 히드록실, 할로, 알콕시, 아미노, 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되는 3개 까지의 기로 선택적으로 치환되는 헤테로시클릴 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제7항에 있어서, -N(R501)(R502)는 -NH2, -NH-CH(CH3)2, -NH-(CH2)2-O-CH3, -NH-시클로프로필, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페리진-1-일, 또는 -NH-(CH2)2-피롤리딘-1-일를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제8항에 있어서, R2는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제5항에 있어서, W1은 -L-A1이고 W2는 R1인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제10항에 있어서, R4는 화학식 -X1-N(R501)(R5O2)의 기로 치환되는 페닐이고; X1은 공유 결합, SO2, 또는 C(=O)이고; R501 및 R502는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 R501 및 R502는 그것에 부착되는 질소 원자와 함께 C1-3 알킬, 히드록실, 할로, 알콕시, 아미노, 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되는 3개 까지의 기로 선택적으로 치환되는 헤테로시클릴 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제11항에 있어서, -N(R501)(R5O2)는 -NH2, -NH-CH(CH3)2, -NH-(CH2)2-O-CH3, -NH-시클로프로필, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페리진-1-일, 또는 -NH-(CH2)2-피롤리딘-1-일을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제12항에 있어서, R2는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제5항에 있어서, R1은 H, 할로겐, 시아노; 또는 -
    C(=O) -N(R501)(R502)로 선택적으로 치환되는 페닐; 또는
    알킬, 알콕시 및 -N(R501)(R502)로부터 선택되는 3개까지의 치환기로 선택적으로 치환되는, O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기; 또는
    하기 화학식의 기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008075164476-PCT00344
    ;
    상기식에서, 각각의 R501 및 각각의 R502는 H, 알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  15. 제1항에 있어서, W1은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항에 있어서, W2는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항에 있어서, R2는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 화학식 I의 화합물:
    Figure 112008075164476-PCT00345
    상기식에서:
    W1 또는 W2 중의 하나는 R1이고 다른 것은 -L-A1이고;
    L은 공유 결합, 카르보닐, 카르보닐아미노, 아미노카르보닐, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, C1-3 알킬, 치환된 C1-3 알킬, 또는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, 카르보닐, 카르보닐아미노, 또는 아미노카르보닐로 방해되는 알킬이고;
    A1은 히드록실, 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클릴, 또는 치환된 시클릴, 헤테로시클릴, 또는 치환된 헤테로시클릴이고, 단, W2가 히드록실 또는 메톡시일 때, A1은 이소프로필 또는 시클로펜틸이 아니고;
    Y는 H, C1-3 알킬, 할로, 시아노, 니트로, 또는 아미노이고;
    R1은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 및 치환된 헤테로시클릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노술포닐, 아미노술포닐옥시, 아미노술포 닐아미노, 아미디노, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, SO3H, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 치환된 알킬티오, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 및
    R4는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다);
    또는 그것의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제18항에 있어서, A1은 알킬 또는 치환된 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제18항에 있어서, A1은 히드록실 또는 아미노인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제18항에 있어서, R4는 페닐 또는 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제21항에 있어서, R4는 화학식 -X1-N(R501)(R502)의 기로 치환된 페닐이고; X1은 공유결합, SO2, 또는 C(=O)이고; R5O1 및 R502는 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 R501 및 R502는 그것에 부착된 질소 원자와 함께 C1-3 알킬, 히드록실, 할로, 알콕시, 아미노, 및 치환된 아미노로부터 독립적으로 선택되는 3개 까지의 기로 선택적으로 치환되는 헤테로시클릴기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제22항에 있어서, -N(R501)(R5O2)은 -NH2, -NH-CH(CH3)2, -NH-(CH2)2-O-CH3, -NH-시클로프로필, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페리진-1-일, 또는 -NH-(CH2)2-피롤리딘-1-일을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제21항에 있어서, A1은 알킬 또는 치환된 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제21항에 있어서, A1은 히드록실 또는 아미노인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제18항에 있어서, R2 및 R3는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물, 그것의 입체이성질체, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 인간 또는 동물 환자에 앞선 청구항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 PDK1을 억제하는 방법.
KR1020087026508A 2006-04-06 2007-04-05 Ｐｄｋ1 억제를 위한 퀴나졸린 KR20080111114A (ko)

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