JP2016521276A - Fgfrキナーゼモジュレーターとして有用なキナゾリノン誘導体 - Google Patents
Fgfrキナーゼモジュレーターとして有用なキナゾリノン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016521276A JP2016521276A JP2016509551A JP2016509551A JP2016521276A JP 2016521276 A JP2016521276 A JP 2016521276A JP 2016509551 A JP2016509551 A JP 2016509551A JP 2016509551 A JP2016509551 A JP 2016509551A JP 2016521276 A JP2016521276 A JP 2016521276A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- alkoxy
- halo
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C*1ccc(*c(cc2)cc(C3=O)c2*=C*3O)cc1 Chemical compound C*1ccc(*c(cc2)cc(C3=O)c2*=C*3O)cc1 0.000 description 9
- ZGDPBLJPYXMLPA-UHFFFAOYSA-N CC(C)NCCCN(c(cc1)cc2c1N=CN(C1CCNCC1)C2=O)c(c(F)c(cc1OC)OC)c1F Chemical compound CC(C)NCCCN(c(cc1)cc2c1N=CN(C1CCNCC1)C2=O)c(c(F)c(cc1OC)OC)c1F ZGDPBLJPYXMLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZZWSROEBTZFHN-UHFFFAOYSA-N CC(C)NCCCN(c(cc1)cc2c1N=CN(C1CCOCC1)C2=O)c1cc(OC)cc(OC)c1 Chemical compound CC(C)NCCCN(c(cc1)cc2c1N=CN(C1CCOCC1)C2=O)c1cc(OC)cc(OC)c1 MZZWSROEBTZFHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTAQOZAJJUBGIQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)NCCCN(c(cc1)cc2c1N=CN(C1CCOCC1)C2=O)c1cc(OC)cc(OC)c1F Chemical compound CC(C)NCCCN(c(cc1)cc2c1N=CN(C1CCOCC1)C2=O)c1cc(OC)cc(OC)c1F GTAQOZAJJUBGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQPSZSQZCQRXQU-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1N(C=Nc(c1c2)ccc2N(CCCO)c(c(F)c(cc2OC)OC)c2F)C1=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1N(C=Nc(c1c2)ccc2N(CCCO)c(c(F)c(cc2OC)OC)c2F)C1=O)=O JQPSZSQZCQRXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LICGTJDVIMFMNN-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1N(C=Nc(c1c2)ccc2N(CCO)c(c(F)c(cc2OC)OC)c2F)C1=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1N(C=Nc(c1c2)ccc2N(CCO)c(c(F)c(cc2OC)OC)c2F)C1=O)=O LICGTJDVIMFMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVNFTWHLKOM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1N(C=Nc(cc1)c2cc1N(CCCO)c1cc(OC)cc(OC)c1)C2=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1N(C=Nc(cc1)c2cc1N(CCCO)c1cc(OC)cc(OC)c1)C2=O)=O KAESVNFTWHLKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMNZBOGJCIWRBW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1N(C=Nc(cc1)c2cc1N(CCCO)c1cc(OC)cc(OC)c1F)C2=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1N(C=Nc(cc1)c2cc1N(CCCO)c1cc(OC)cc(OC)c1F)C2=O)=O ZMNZBOGJCIWRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DREGYBXNOFODOT-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[Si+](C)(C)OCCN(c(cc12)ccc1NCN(c1ccncc1)C2=O)c1cc(OC)cc(OC)c1 Chemical compound CC(C)(C)[Si+](C)(C)OCCN(c(cc12)ccc1NCN(c1ccncc1)C2=O)c1cc(OC)cc(OC)c1 DREGYBXNOFODOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIEASJUYMBEOPS-UHFFFAOYSA-N CC(C)NCCCN(c(cc12)ccc1N=CN(C1CCNCC1)C2=O)c1cc(OC)cc(OC)c1 Chemical compound CC(C)NCCCN(c(cc12)ccc1N=CN(C1CCNCC1)C2=O)c1cc(OC)cc(OC)c1 LIEASJUYMBEOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNTLSUQWQFLOAN-UHFFFAOYSA-N CC(C)NCCCN(c(cc1C(C)=O)ccc1/N=C\NC1CCOCC1)c1cc(OC)cc(OC)c1 Chemical compound CC(C)NCCCN(c(cc1C(C)=O)ccc1/N=C\NC1CCOCC1)c1cc(OC)cc(OC)c1 PNTLSUQWQFLOAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGFMGNXUCPFGFA-UHFFFAOYSA-N CC(C)NCCN(c(cc1)cc2c1N=CN(c1c[n](C)nc1)C2=O)c(c(Cl)c(cc1OC)OC)c1Cl Chemical compound CC(C)NCCN(c(cc1)cc2c1N=CN(c1c[n](C)nc1)C2=O)c(c(Cl)c(cc1OC)OC)c1Cl LGFMGNXUCPFGFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGPCOZXIMQWJZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)NCCN(c(cc12)ccc1N=CN(c1ccccc1)C2=O)c(c(F)c(cc1OC)OC)c1F Chemical compound CC(C)NCCN(c(cc12)ccc1N=CN(c1ccccc1)C2=O)c(c(F)c(cc1OC)OC)c1F PBGPCOZXIMQWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWTXRDWJEYFKGE-UHFFFAOYSA-N CC1N(C)CC(N(CNC(C=C2)=C3CC2(C)N(CCO[Si+](C)(C)C(C)(C)C)c(c(F)c(cc2OC)OC)c2F)C3=O)=CN1 Chemical compound CC1N(C)CC(N(CNC(C=C2)=C3CC2(C)N(CCO[Si+](C)(C)C(C)(C)C)c(c(F)c(cc2OC)OC)c2F)C3=O)=CN1 FWTXRDWJEYFKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEWVGJMMLJNZCM-UHFFFAOYSA-N CN(C)S([n]1c(CN(c(cc2)cc3c2N=CN(c2c[n](C)nc2)C3=O)c(c(Cl)c(cc2OC)OC)c2Cl)ncc1)(=O)=O Chemical compound CN(C)S([n]1c(CN(c(cc2)cc3c2N=CN(c2c[n](C)nc2)C3=O)c(c(Cl)c(cc2OC)OC)c2Cl)ncc1)(=O)=O DEWVGJMMLJNZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYJBLESMHYYZJK-UHFFFAOYSA-N CNCCN(c(cc12)ccc1N=CN(C1CCNCC1)C2=O)c1cc(OC)cc(OC)c1 Chemical compound CNCCN(c(cc12)ccc1N=CN(C1CCNCC1)C2=O)c1cc(OC)cc(OC)c1 UYJBLESMHYYZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVULEKWYSZXCY-UHFFFAOYSA-N COC(CC(OC)=C1)C=C1N(CCCO)c(cc1)cc2c1N=CN(C1CCOCC1)C2=O Chemical compound COC(CC(OC)=C1)C=C1N(CCCO)c(cc1)cc2c1N=CN(C1CCOCC1)C2=O NDVULEKWYSZXCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQHGDMSTODCNB-UHFFFAOYSA-N COc(c(F)c1N(CCO)c(cc2)cc3c2N=CN(c2cncnc2)C3=O)cc(OC)c1F Chemical compound COc(c(F)c1N(CCO)c(cc2)cc3c2N=CN(c2cncnc2)C3=O)cc(OC)c1F RJQHGDMSTODCNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBDRNSAVZWZNBM-UHFFFAOYSA-N COc(cc1N(CCOS(C)(=O)=O)c(cc23)ccc2NCN(c2cnccc2)C3=O)cc(OC)c1F Chemical compound COc(cc1N(CCOS(C)(=O)=O)c(cc23)ccc2NCN(c2cnccc2)C3=O)cc(OC)c1F IBDRNSAVZWZNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLNZDDLKUQAKTK-UHFFFAOYSA-N COc1cc(N(Cc2ncc[nH]2)c(cc23)ccc2N=CN(C2CCNCC2)C3=O)cc(OC)c1 Chemical compound COc1cc(N(Cc2ncc[nH]2)c(cc23)ccc2N=CN(C2CCNCC2)C3=O)cc(OC)c1 YLNZDDLKUQAKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSFOLXSVMXAZPD-UHFFFAOYSA-N COc1cc(OC)cc(Nc(cc23)ccc2N=CN(C2CCOCC2)C3=O)c1 Chemical compound COc1cc(OC)cc(Nc(cc23)ccc2N=CN(C2CCOCC2)C3=O)c1 JSFOLXSVMXAZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPDPUMXSDNCFTN-UHFFFAOYSA-N C[n]1ncc(N(C=Nc(c2c3)ccc3N(CCO)c3cc(OC)cc(OC)c3)C2=O)c1 Chemical compound C[n]1ncc(N(C=Nc(c2c3)ccc3N(CCO)c3cc(OC)cc(OC)c3)C2=O)c1 FPDPUMXSDNCFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQCWUXNCJIMYJN-UHFFFAOYSA-N C[n]1ncc(N(C=Nc(c2c3)ccc3N(CCOS(C)(=O)=O)c3cc(OC)cc(OC)c3)C2=O)c1 Chemical compound C[n]1ncc(N(C=Nc(c2c3)ccc3N(CCOS(C)(=O)=O)c3cc(OC)cc(OC)c3)C2=O)c1 SQCWUXNCJIMYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLVYYBDABQMIC-UHFFFAOYSA-N C[n]1ncc(N(C=Nc(c2c3)ccc3N(Cc3ncc[nH]3)c(c(F)c(cc3OC)OC)c3F)C2=O)c1 Chemical compound C[n]1ncc(N(C=Nc(c2c3)ccc3N(Cc3ncc[nH]3)c(c(F)c(cc3OC)OC)c3F)C2=O)c1 HHLVYYBDABQMIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXUIKZUZAIIMAC-UHFFFAOYSA-N O=C(c1cc(Br)ccc1N=C1)N1c1ccncc1 Chemical compound O=C(c1cc(Br)ccc1N=C1)N1c1ccncc1 RXUIKZUZAIIMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/80—Oxygen atoms
- C07D239/82—Oxygen atoms with an aryl radical attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Toys (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Wは−N(R3)−または−C(R3aR3b)−であり、
各R2は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、ヒドロキシハロC1−4アルキル、ヒドロキシハロC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル(ここで、各C1−4アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ヒドロキシハロC1−4アルコキシC1−4アルキル、R13、R13で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−R13で置換されたC1−4アルキル、R13で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−R13で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−R13、−NR7R8で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−NR7R8で置換されたC1−4アルキル、−NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、−NR7R8および−C(=O)−NR7R8から選択され、あるいは2個のR2基が、隣接する炭素原子と結合している場合は、それらは一緒に式:
−O−(C(R17)2)p−O−、
−X−CH=CH−、または
−X−CH=N−
(式中、R17は水素またはフッ素を表し、pは1または2を表し、かつXはOまたはSを表す)
の基を形成してもよく、
Dは、3〜12環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、1個以上(例えば、1、2または3個)のR1基で置換されていてもよく、
R1は、水素、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(=O)−O−C1−6アルキル、C2−4アルケニル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、シアノC1−4アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−NR4R5、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR4R5、−C(=O)−C1−6アルキル−NR4R5、−C(=O)−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6、−C(=O)−R6で置換されたC1−6アルキル、R6で置換されたヒドロキシC1−6アルキル、−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキル、−P(=O)(OH)2で置換されたC1−6アルキル、または−P(=O)(OC1−6アルキル)2で置換されたC1−6アルキルを表し、
R3aは、−NR10R11、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−NR10R11で置換されたC1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいハロC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−O−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1もしくは2個のヒドロキシル基で、または−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよい)、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルケニル、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルキニル、R9で置換されており、かつ、−O−C(=O)−C1−6アルキルでさらに置換されていてもよいC1−6アルキル、−C(=O)−R9で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1−6アルキル、R9で置換されたC2−6アルケニル、R9で置換されたC2−6アルキニル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC2−6アルケニル、−NR10R11で置換されたC2−6アルキニル、ヒドロキシルと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、1または2個のハロゲンと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−C1−6アルキル−C(R12)=N−O−R12、−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13、−P(=O)(OH)2で置換されたC1−6アルキル、または−P(=O)(OC1−6アルキル)2で置換されたC1−6アルキルを表し、
R3bは、水素またはヒドロキシルを表し、ただし、R3aが−NR10R11を表す場合には、R3bは水素を表し、あるいは
R3aおよびR3bは一緒に=Oを形成するか、=NR10を形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、R3cで置換された=CH−C0−4アルキルを形成するか、または
を形成し、
R3cは、水素、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、R9、−NR10R11、−C(=O)−NR14R15、シアノ、−C(=O)−C1−6アルキル、または−CH(OH)−C1−6アルキルを表し、
R3は、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−NR10R11で置換されたC1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいハロC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−O−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1もしくは2個のヒドロキシル基または−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよい)、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルケニル、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルキニル、R9で置換され、かつ、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいC1−6アルキル、−C(=O)−R9で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1−6アルキル、R9で置換されたC2−6アルケニル、R9で置換されたC2−6アルキニル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC2−6アルケニル、−NR10R11で置換されたC2−6アルキニル、ヒドロキシルと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、1または2個のハロゲンと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−C1−6アルキル−C(R12)=N−O−R12、−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13、−P(=O)(OH)2で置換されたC1−6アルキルまたは−P(=O)(OC1−6アルキル)2で置換されたC1−6アルキルを表し、
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−C(=O)−O−C1−6アルキル、−C(=O)−R13、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13またはR13で置換されたC1−6アルキルを表し、
R6は、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4〜7員単環式ヘテロシクリルを表し、前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、4〜7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロゲン、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキル−O−C(=O)−、−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、または−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキルから選択され、
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、またはC1−6アルコキシC1−6アルキルを表し、
R9は、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または3〜12員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、=O、C1−4アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノ、シアノC1−4アルキル、C1−4アルキル−O−C(=O)−、C1−4アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−4アルキル、C1−4アルキル−C(=O)−、C1−4アルコキシC1−4アルキル(ここで、各C1−4アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシハロC1−4アルキル、−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−S(=O)2−C1−4アルキル、−S(=O)2−ハロC1−4アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−C1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、R13、−C(=O)−R13、R13で置換されたC1−4アルキル、R16で置換されていてもよいフェニル、フェニルC1−6アルキル(ここで、前記フェニルはR16で置換されていてもよい)、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員または6員芳香族単環式ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルはR16で置換されていてもよい)から選択され、
あるいはR9の置換基のうち2つが同じ原子と結合している場合には、それらは一緒に、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく、
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素、カルボキシル、C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6、−C(=O)−C1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシC1−6アルキル、−C(=O)−ハロC1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシハロC1−6アルキル、−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、または−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキルを表し、
R12は、水素、またはC1−4アルコキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R13は、C3−8シクロアルキル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する飽和4〜6員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C3−8シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、=O、シアノ、−C(=O)−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、または−NR14R15から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R14およびR15はそれぞれ独立に、水素、またはハロC1−4アルキル、またはヒドロキシル、C1−4アルコキシ、アミノ、もしくはモノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノから選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R16は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NR14R15または−C(=O)−NR14R15を表し、
nは独立に、0、1、2、3または4に等しい整数を表す]
で示される、その任意の互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのN−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物が提供される。
a)ベンゼン環と、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環、
b)ピリジン環と、0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環、
c)ピリミジン環と、0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環、
d)ピロール環と、0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環、
e)ピラゾール環と、0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環、
f)イミダゾール環と、0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環、
g)オキサゾール環と、0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環、
h)イソキサゾール環と、0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環、
i)チアゾール環と、0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環、
j)イソチアゾール環と、0、1または2個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環、
k)チオフェン環と、0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環、
l)フラン環と、0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環、
m)シクロヘキシル環と、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環、および
n)シクロペンチル環と、1、2または3個の環ヘテロ原子を含有する5員環または6員環との縮合環
から選択される基であり得る。
各環は、さらに、一般に窒素、硫黄および酸素から選択される最大約4個の他のヘテロ原子を含んでもよい。一般に、ヘテロアリール環は、最大3個のヘテロ原子、例えば、1、2または3個、より通常には最大2個の窒素、例えば、1個の窒素を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、その環のアミノ置換基を含めて5個未満である。
R1はC1−4アルキルを表す。
を形成する。
を形成する。
R3bは、水素またはヒドロキシルを表し、ただし、R3aが−NR10R11を表す場合には、R3bは水素を表し、あるいは
R3aおよびR3bは一緒に=Oを形成するか、=NR10を形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、R3cで置換された=CH−C0−4アルキルを形成するか、または
を形成する。
R3bは、水素またはヒドロキシルを表し、ただし、R3aがNR10R11を表す場合には、R3bは水素を表し、あるいは
R3aおよびR3bは一緒に=Oを形成するか、=NR10を形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、R3cで置換された=CH−C0−4アルキルを形成するか、または
を形成する。
R3bは、を水素またはヒドロキシル表し、ただし、R3aが−NR10R11を表す場合には、R3bは水素を表し、あるいは
R3aおよびR3bは一緒に=Oを形成するか、=NR10を形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、R3cで置換された=CH−C0−4アルキルを形成するか、または
を形成する。
置換されていてもよいC3−8シクロアルキル、
置換されていてもよい芳香族5員単環式ヘテロシクリル、
置換されていてもよい飽和6員単環式ヘテロシクリル、
1または2個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和または芳香族3、4、5員または6員単環式ヘテロシクリル、
1個の酸素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい4員ヘテロシクリル、
1または2個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族6員単環式複素環、
1個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい部分飽和6員単環式ヘテロシクリル、
1個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい飽和4員単環式ヘテロシクリル、
1個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和5員単環式ヘテロシクリル、
1個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和6員単環式ヘテロシクリル、
1、2または3環ヘテロ原子を含有する5員または6員環と縮合したベンゼン環を含有する二環式ヘテロシクリル、
同じ原子と結合し、かつ、一緒に、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式ヘテロシクリルを形成する、2個の置換基で置換された4、5員または6員単環式飽和複素環、
1個の硫黄ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族5員単環式ヘテロシクリル、
1個の硫黄および1個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族5員単環式ヘテロシクリル、
2個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和6員単環式ヘテロシクリル、
4個の窒素ヘテロ原子を含有する芳香族5員単環式ヘテロシクリル、
1個の酸素および2個の窒素ヘテロ原子を含有する芳香族5員単環式ヘテロシクリル、 2個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族5員単環式ヘテロシクリル、
3個の窒素ヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族5員単環式ヘテロシクリル、
1個の窒素および1個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和5員単環式ヘテロシクリル、
1個の窒素および1個の硫黄ヘテロ原子を含有する飽和6員単環式ヘテロシクリル、
2個の窒素ヘテロ原子を含有する飽和7員単環式ヘテロシクリル、
1個の窒素および1個の酸素ヘテロ原子を含有する飽和7員単環式ヘテロシクリル、および
フェニルまたはナフチル、特に、フェニル
から選択される。
R3bは、水素またはヒドロキシルを表し、ただし、R3aが−NR10R11を表す場合には、R3bは水素を表し、あるいは
R3aおよびR3bは一緒に、=NR10を形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、R3cで置換された=CH−C0−4アルキルを形成するか、または
を形成する。
Dは、それぞれC1−4アルキルで置換されていてもよいピラゾリルまたはフェニルであり、
Wは、−N(R3)−または−C(=O)−であり、
R3は、ヒドロキシC1−6アルキル、R9で置換されたC1−6アルキル、または−NR10R11で置換されたC1−6アルキルであり、
R9は、−S(=O)2−NR14R15で置換されていてもよいイミダゾリルであり、
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素またはC1−6アルキルを表し、
R14およびR15は、C1−4アルキルを表す。
Dは、それぞれC1−4アルキルで置換されていてもよいピラゾリルまたはフェニルであり、
Wは、−N(R3)−であり、
R3は、ヒドロキシC1−6アルキル、R9で置換されたC1−6アルキル、または−NR10R11で置換されたC1−6アルキルであり、
R9は、−S(=O)2−NR14R15で置換されていてもよいイミダゾリルであり、
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素またはC1−6アルキルを表し、
R14およびR15は、C1−4アルキルを表す。
Wは、−N(R3)−または−C(=O)−であり、特に、Wは、−N(R3)−であり、
各R2は、ハロゲンまたはC1−4アルコキシであり、
Dは、5〜6環員単環式カルボシクリル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5〜6環員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは1個以上(例えば、1、2または3個)のR1基でそれぞれ置換されていてもよく、
R1は、C1−6アルキルを表し、
R3は、ヒドロキシC1−6アルキル、R9で置換されたC1−6アルキル、または−NR10R11で置換されたC1−6アルキルを表し、
R9は、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロシクリルを表し、前記5員単環式ヘテロシクリルは−S(=O)2−NR14R15で置換されていてもよく、
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素またはC1−6アルキルを表し、
R14およびR15は、C1−4アルキルを表し、
nは独立に、1、2、3または4に等しい整数を表す。
Wは、−N(R3)−または−C(=O)−であり、特に、Wは、−N(R3)−であり、
各R2は、ハロゲンまたはC1−4アルコキシであり、
Dは、5〜6環員単環式カルボシクリル、または少なくとも1個のN原子を含有する5〜6環員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ1個のR1基で置換されていてもよく、
R1は、C1−6アルキルを表し、
R3は、ヒドロキシC1−6アルキル、R9で置換されたC1−6アルキル、または−NR10R11で置換されたC1−6アルキルを表し、
R9は、少なくとも1個のN原子を含有する5員単環式ヘテロシクリルを表し、前記5員単環式ヘテロシクリルは−S(=O)2−NR14R15で置換されていてもよく、
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素またはC1−6アルキルを表し、
R14およびR15は、C1−4アルキルを表し、
nは独立に、1、2、3または4に等しい整数を表す。
Wは、−N(R3)−または−C(=O)−であり、特に、Wは−N(R3)−であり、
各R2は、フルオロ、クロロまたはメトキシであり、
Dは、NH基においてメチルで置換されたフェニルまたはピラゾリルを表し、
R1は、メチルを表し、
R3は、ヒドロキシエチル、R9で置換されたメチル、または−NR10R11で置換されたエチルを表し、
R9は、−S(=O)2−NR14R15で置換されていてもよいイミダゾリルを表し、
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素、エチルまたはイソプロピルを表し、
R14およびR15は、メチルを表し、
nは独立に、1、2、3または4に等しい整数を表す。
Wは、−N(R3)−または−C(=O)−であり、特に、Wは、−N(R3)−であり、
各R2は、ハロゲンまたはC1−4アルコキシであり、
Dは、3〜12員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは1個以上(例えば、1、2または3個)のR1基でそれぞれ置換されていてもよく、
R1は、C1−6アルキルを表し、
R3は、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル、R9で置換され、かつ、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキルを表し、
R9は、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員単環式または二環式ヘテロシクリルを表し、前記3〜12員単環式または二環式ヘテロシクリルは−S(=O)2−NR14R15で置換されていてもよく、
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素またはC1−6アルキルを表し、
R14およびR15はそれぞれ、C1−4アルキルを表し、
nは独立に、1、2、3または4に等しい整数を表す。
Wは、−N(R3)−または−C(R3aR3b)−であり、特に、Wは、−N(R3)−であり、
各R2は、ハロゲンまたはC1−4アルコキシであり、
Dは、5〜6環員単環式カルボシクリル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5〜6環員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは1個以上(例えば、1、2または3個)のR1基でそれぞれ置換されていてもよく、
R1は、C1−6アルキルまたは−C(=O)−O−C1−6アルキルを表し、
R3は、ヒドロキシC1−6アルキル、R9で置換されたC1−6アルキル、または−NR10R11で置換されたC1−6アルキルを表し、
R3aおよびR3bは一緒に、=O、またはR3cで置換された=CH−C0−4アルキルを形成し、
R3cは、シアノであり、
R9は、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロシクリルを表し、前記5員単環式ヘテロシクリルは−S(=O)2−NR14R15で置換されていてもよく、
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素またはC1−6アルキルを表し、
R14およびR15は、C1−4アルキルを表し、
nは独立に、1、2、3または4に等しい整数を表す。
Wは、−N(R3)−または−C(R3aR3b)−であり、特に、Wは、−N(R3)−であり、
各R2は、ハロゲンまたはC1−4アルコキシであり、
Dは、5〜6環員単環式カルボシクリル、またはNもしくはOから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5〜6環員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは1個のR1基でそれぞれ置換されていてもよく、
R1は、C1−6アルキルまたは−C(=O)−O−C1−6アルキルを表し、
R3は、ヒドロキシC1−6アルキル、R9で置換されたC1−6アルキル、またはNR10R11で置換された−C1−6アルキルを表し、
R3aおよびR3bは一緒に、=OまたはR3cで置換された=CH−C0−4アルキルを形成し、
R3cは、シアノであり、
R9は、少なくとも1個のN原子を含有する5員単環式ヘテロシクリルを表し、前記5員単環式ヘテロシクリルは−S(=O)2−NR14R15で置換されていてもよく、
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素またはC1−6アルキルを表し、
R14およびR15は、C1−4アルキルを表し、
nは独立に、1、2、3または4に等しい整数を表す。
Wは、−N(R3)−または−C(R3aR3b)−であり、特に、Wは、−N(R3)−であり、
各R2は、フルオロ、クロロまたはメトキシであり、
Dは、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、ピリミジニルまたはピラゾリルを表し、ここで、ピラゾリルまたはピペリジニルはNH基においてメチルまたはtert−ブトキシカルボニルで置換されていてもよく、
R3は、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、−(CH2)2−NR10R11、またはR9で置換されたメチル−(CH2)3−NR10R11を表し、
R3aおよびR3bは一緒に、=Oまたは=CH−CNを形成し、
R9は、−S(=O)2−NR14R15で置換されていてもよいイミダゾリルを表し、
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを表し、
R14およびR15は、メチルを表し、
nは独立に、1、2、3または4に等しい整数を表す。
Wは、−N(R3)−または−C(R3aR3b)−であり、特に、Wは、−N(R3)−であり、
各R2は、ハロゲンまたはC1−4アルコキシであり、
Dは、3〜12員単環式または二環式カルボシクリル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員単環式または二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルは1個以上(例えば、1、2または3個)のR1基でそれぞれ置換されていてもよく、
R1は、C1−6アルキルまたは−C(=O)−O−C1−6アルキルを表し、
R3は、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル、R9で置換され、かつ、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいC1−6アルキル、または−NR10R11で置換されたC1−6アルキルを表し、
R3aおよびR3bは一緒に、=O、またはR3cで置換された=CH−C0−4アルキルを形成し、
R3cは、シアノであり、
R9は、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員単環式または二環式ヘテロシクリルを表し、前記3〜12員単環式または二環式ヘテロシクリルは−S(=O)2−NR14R15で置換されていてもよく、
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素またはC1−6アルキルを表し、
R14およびR15はそれぞれ、C1−4アルキルを表し、
nは独立に、1、2、3または4に等しい整数を表す。
Wは、−N(R3)−であり、
各R2は、フルオロまたはメトキシであり、
Dは、ピペリジニルまたはテトラヒドロ−2H−ピラニル、特に、4−ピペリジニルまたはテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルを表し、
R3は、−NR10R11で置換されたC1−4アルキルを表し、
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを表し、
nは独立に3または4に等しい整数を表す。
Wは、−N(R3)−であり、
各R2は、フルオロまたはメトキシであり、
Dは、ピペリジニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル、またはピラゾリルを表し、ここで、ピラゾリルまたはピペリジニルはNH基においてメチルで置換されていてもよく、
R3は、−(CH2)2−NR10R11、−(CH2)3−NR10R11、またはR9で置換されたメチルを表し、
R9は、−S(=O)2−NR14R15で置換されていてもよいイミダゾリルを表し、
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを表し、
R14およびR15は、メチルを表し、
nは独立に、3または4に等しい整数を表す。
で示される、その任意の互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのN−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物化合物である。
で示される、その任意の互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのN−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物化合物である。
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素、エチルまたはイソプロピルを表し、
Dは、メチルで置換されたピラゾリルを表す)
で示される、その任意の互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのN−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物化合物である。
R1がC1−6アルキルを表し、
R2がC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−、またはハロ、例えば、フルオロを表し、
n=2または4、かつ
R3がヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、またはR9で置換されたC1−6アルキルを表す、
その任意の互変異性型または立体化学異性型を含む式(Ia)の化合物、そのN−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物化合物である。
本出願の他の総ての節と同様にこの節でも、文脈がそうではないことを示さない限り、式(I)という場合には、本明細書に定義される他の総てのそのサブグループおよび例も含む。
1:適切な塩基(例えば、水素化ナトリウムまたはCs2CO3)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル)の存在下、ここで、W1は、適切な脱離基(例えば、ハロ、例えば、ブロモ、クロロなど)、または−O−S(=O)2−CH3を表し、かつ、R3dは、置換されていてもよいC1−6アルキル、例えば、−CH2−C3H5を表す、
2:適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム、Cs2CO3、または水酸化カリウム)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまたはアセトニトリル)の存在下、ここで、R’は、置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、かつ、R’は、水素または置換されていてもよいC1−4アルキルを表す、
3:適切な相間移動試薬(例えば、臭化テトラブチルアンモニウム)、適切な塩基(例えば、水酸化カリウム)、および適切な溶媒(例えば、2−メチルテトラヒドロフランおよび水)の存在下。式(II)の中間体を式W1−C1−6アルキル−Nサイクルの中間体と反応させる場合には、下記の条件が当てはまり得る:適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミド)。
4:適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミド)の存在下、ここで、Pは、適切な保護基、例えば、−C(=O)−O−C(CH3)3を表す、
5:適切な酸(例えば、HClまたはトリフルオロ酢酸)、および適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン、またはアルコール、例えば、メタノール)の存在下、
6:適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミドまたはテトラヒドロフラン)の存在下、ここで、W2は、適切な脱離基(例えば、ハロ、例えば、ブロモ)を表し、RxおよびRyはC1−4アルキルを表し、かつ、RzはC1−4アルキルまたはフェニルを表し、例えば、RxおよびRyはCH3を表し、かつ、RzはC(CH3)3またはフェニルを表す、
7:適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)の存在下。この種の反応はまた、適切な酸(例えば、酢酸またはHCl)、および適切な溶媒(例えば、ジオキサン)の存在下でも行うことができる、
8:適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミド)の存在下、ここで、W3は、適切な脱離基(例えば、ハロ、例えば、ブロモなど)を表す、
9:適切な酸(例えば、HCl)、および適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、メタノールまたはイソプロパノール)の存在下、
10:適切な塩基(例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエタンアミン)、および適切な溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)の存在下。
12:適切な溶媒(例えば、アセトニトリル、1−メチル−2−ピロリジノン)の存在下、場合により、ヨウ化カリウムまたは適切な塩基(例えば、Na2CO3、K2CO3もしくはトリエチルアミン)の存在下。この反応はまた、R9の定義内の適切な窒素含有環(非置換または置換)である、
13:適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)、および適切な溶媒(例えば、ジメチルアセトアミド)の存在下、ここで、Pは、適切な保護基、例えば、−C(=O)−O−C(CH3)3を表す。
1:適切な溶媒(例えば、トルエン)中、オルトギ酸トリエチルの存在下、
2:適切な溶媒(例えば、トルエン)中、適切な触媒、例えば、クロロ[2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−3,6−ジメトキシ−2’−4’−6’−トリ−i−プロピル−1,1’−ビフェニル][2−(2−アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)、適切な塩基(例えば、炭酸セシウム)の存在下、または適切な触媒、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2dba3)の存在下、適切な溶媒(例えば、ジオキサン)中、適切な配位子(例えば、[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[ジフェニルホスフィン](BINAP)、および適切な塩基(例えば、炭酸)の存在下。
1:適切な触媒、例えば、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ−κP)フェロセン]ジクロロパラジウム(PdCl2dppf)、および適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン(THF)の存在下、
2:適切な塩基(例えば、ブチルリチウム)、および適切な溶媒(例えば、THF)の存在下、R3dは置換されていてもよいC1−6アルキルを表す。この反応はまた、保護形態の反応物、すなわち、W1−R3d−P(ここで、Pは適切な保護基、例えば、tert−ブチルジメチルシリル基)を用いて行い、その後、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中、適切な脱シリル化試薬(例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム)の存在下、または適切な酸(例えば、HClまたはトリフルオロ酢酸(TFA))、および適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、メタノール、またはジクロロメタン)の存在下などの適切な脱保護反応を行うことができる。
1,2,3:場合により、適切な塩基(例えば、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウム)、および場合により、適切な溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド)、適切なアルコール(例えば、1−ブタノールなど)の存在下、ここで、Pは、適切な保護基、例えば、−C(=O)−OC(CH3)3を表し、
工程1はまた、R9の定義内の適切な窒素含有環(非置換または置換)である、
4:適切な酸(例えば、HClまたはTFA)、および適切な溶媒(例えば、ジクロロメタンまたはアルコール、例えば、メタノール)の存在下。
1:適切な溶媒(例えば、トルエン)中、一酸化炭素、適切なパラジウム触媒(例えば、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2))、適切な配位子(例えば、トリシクロヘキシルホスフィン)、適切な塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下
2:適切な溶媒(例えば、トルエン)中
3:適切なルイス酸(例えば、トリメチルアルミニウム)、および適切な溶媒(例えば、トルエン)の存在下、
4:適切な触媒(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4))、適切な溶媒(例えば、トルエン)および適切な酸(塩化水素)の存在下
5:適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)の存在下
1:適切な還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)の存在下、および適切な溶媒(例えば、メタノール)の存在下、
2:適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミド)の存在下、ここで、RxおよびRyはC1−4アルキルを表し、ここで、RzはC1−4アルキルまたはフェニルを表し、例えば、RxおよびRyはCH3を表し、RzはC(CH3)3またはフェニルを表し、ここで、W2は適切な脱離基(例えば、ハロ、例えば、ブロモ)を表す、
3:適切な酸(例えば、TFA)、および適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)の存在下。この反応はまた、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)の存在下でフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて行うこともできる。
適切な塩基(例えば、NaH)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)の存在下、ここで、R3eは置換されていてもよいC2−6アルキニルを表し、かつ、W6は、適切な脱離基(例えば、ハロ、例えば、クロロ)、または−O−S(=O)2−CH3を表す。W6が−O−S(=O)2−CH3を表す中間体W6−R3eは、適切な塩基(例えば、トリエチルアミンまたは4−ジメチルアミノピリジン)、および適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下で、対応するアルコール誘導体を塩化メタンスルホニルと反応させることにより製造することができる。
1:適切な塩基(例えば、NaH)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)の存在下、ここで、Rx、RyおよびRzは上記に定義される通り。
2:適切な酸(例えば、トリフルオロ酢酸)、および適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)の存在下。この反応はまた、適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)の存在下でフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて行うこともできる。
あるいは、式(XVI)の中間体の代わりに、ハロ−C2−6アルキニル−O−Si(Rx)(Ry)(Rz)を使用することもできる。
1:適切な塩基(例えば、NaH)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)の存在下、ここで、W7は適切な脱離基(例えば、ハロゲン)である、
2:適切な塩基(例えば、K2CO3)、および適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、メタノールなど)の存在下。
適切な触媒(例えば、トリ−N−ブチルホスフィン)、および適切な溶媒(例えば、アセトニトリル)の存在下。
1:適切な塩基(例えば、NaH)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)の存在下で、W8が適切な脱離基(例えば、ハロ、例えば、クロロ)を表すW8−C1−6アルキル−ハロと反応させることによる、
2:適切な塩基(例えば、K2CO3)、および適切な溶媒(例えば、アセトニトリル)の存在下で、R6bと反応させることによる、
3:式(IV’−c)の中間体において、式(IV’−c−1)の中間体の場合と同様に、R6bがヒドロキシル基を有する場合には、前記ヒドロキシル基は、適切な保護基P、例えば、−O−C(=O)−C1−6アルキルで保護することができ、適切な塩基(例えば、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン)、および適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下で、W9が適切な脱離基(例えば、ハロ、例えば、クロロ)を表すC1−6アルキル−C(=O)−W9と反応させることによる、
4:適切な溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)の存在下でフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)と反応させることによる、
5:適切な塩基(例えば、トリエチルアミン)、および適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下で塩化メタンスルホニルと反応させることによる、ここで、Ruは−SO2CH3を表す、
6:適切な溶媒(例えば、アセトニトリル)中、式NHR10R11の中間体と反応させることによる、
7:適切な塩基(例えば、K2CO3)、および適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、メタノールなど)の存在下。他のどのD環部分について記載の反応がまた当てはまるかを認識することは当業者の知識の範囲内であると考えられる。
また、適当な脱保護反応を認識することも当業者の知識の範囲内であると考えられる。
1:適切な塩基(例えば、NaH)の存在下、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド)の存在下での2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールとの反応、
2:適切な溶媒(例えば、ジオキサン)、および適切な塩基(例えば、NaHCO3)の存在下での、例えば、二炭酸ジ−tert−ブチルとの反応、ここで、Pは、適切な保護基 P、例えば、−C(=O)−O−C(CH3)3である、
3:適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)、および適切な塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下での塩化メタンスルホニルとの反応、
4:適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下での、適切な酸(例えば、トリフルオロ酢酸)との反応、
5:適切な塩基(例えば、N,N−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミン)、および適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、メタノール)の存在下。
1:適切な溶媒(例えば、アルコール、例えば、エタノール)の存在下、
2:適切な塩基(例えば、NaHCO3)、および適切な溶媒(例えば、水またはジオキサン)の存在下、ここで、W10は、適切な脱離基(例えば、ハロ、例えば、ブロモ)を表す。
(ここで、
(i)式:
(a)W1−R3dを、適切な塩基(例えば、水素化ナトリウムまたはCs2CO3)および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランまたはアセトニトリル)の存在下で(ここで、W1は、適切な脱離基、例えば、ハロ、例えば、ブロモ、クロロなど、または−O−S(=O)2−CH3を表し、かつ、R3dは、置換されていてもよいC1−6アルキル、例えば、−CH2−C3H5を表す)、または
(b)
(c)W1−C1−6alky−NHR10を、適切な相間移動試薬(例えば、臭化テトラブチルアンモニウム)、適切な塩基(例えば、水酸化カリウム)、および適切な溶媒(例えば、2−メチルテトラヒドロフランおよび水)の存在下で、
(d)W1−C1−6アルキル−Nサイクルを、適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)、および適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミド)の存在下で
反応させること、
(ii)式
(iii)式
(iv)式
(a)NHR10R11を、場合により、適切な塩基(例えば、トリエチルアミン、K2CO3、Na2CO3または水素化ナトリウム)、および場合により適切な溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミドまたは1−メチル−ピロリジノン)の存在下で(この種の反応はまた、NHR10R11の適切な塩、例えば、NHR10R11のHCl塩を用いて行うこともでき、またはヨウ化カリウムの存在下で行ってもよい。このように、R3がヨードC1−6アルキルを表す化合物を得ることができる)、または
(b)
(c)NHR10Pを、適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)、および適切な溶媒(例えば、ジメチルアセトアミド)の存在下で(ここで、Pは、適切な保護基、例えば、−C(=O)−O−C(CH3)3を表す)
反応させ、次いで、適切な脱保護反応を行うこと、
(v)式
(vi)式
(a)NHR10R11を、場合により適切な塩基(例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウム)、および場合により適切な溶媒(例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド)の存在下で、または
(b)
(c)NHR10Pを、適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)、および適切な溶媒(例えば、ジメチルアセトアミド)の存在下で(ここで、Pは、適切な保護基、例えば、−C(=O)−O−C(CH3)3を表す)反応させ、次いで、適切な脱保護反応を行うこと、(vii)式
(viii)式(XIII)(式中、Raは−CO2Etと定義される)の中間体(前記中間体は式(XIII−a)
(ix)式
(x)式
(xii)式
(xiii)式
(xiv)式
(xv)式
(xvi)式
(xvii)式
(ここで、前記の変数は本明細書に定義される通り)、および場合により、その後に式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物に変換すること
を含んでなる。
本出願の他の総ての節と同様にこの節でも、文脈がそうではないことを示さない限り、式(I)という場合には、本明細書に定義される他の総てのそのサブグループ、選択肢、実施態様および例も含む。
本明細書に記載される本発明の化合物は、特定のチロシンキナーゼの活性を阻害または調節するものであり、従って、これらの化合物は、これらのチロシンキナーゼ、特にFGFRにより媒介される疾患状態もしくは病態の治療または予防、特に治療に有用である。
タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)受容体の線維芽細胞増殖因子(FGF)ファミリーは、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化、および血管新生を含む多様な一連の生理学的機能、ならびに発育を調節する。正常細胞および悪性細胞の両方の成長ならびに増殖は、オートクリンならびにパラクリン因子として作用する細胞外シグナル伝達分子であるFGFの局部的濃度の変化によって影響を受ける。オートクリンFGFシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性癌のホルモン非依存性状態への進行において特に重要であり得る。FGFおよびそれらの受容体はいくつかの組織および細胞株において高レベルで発現され、過剰発現が悪性表現型に寄与していると考えられている。さらに、いくつかの癌遺伝子は、増殖因子受容体をコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓癌においてFGF依存性シグナル伝達を異常に活性化する可能性がある(Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117)、 Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651))。
特に、受容体チロシンキナーゼの活性化突然変異または受容体チロシンキナーゼのアップレギュレーションを伴う腫瘍は、これらの阻害剤に特に感受性を持つ可能性がある。本明細書に述べられている特定のRTKのアイソフォームのいずれかの活性化突然変異を伴う患者でも、RTK阻害剤による治療が特に有益であることが分かるであろう。
慢性増殖性疾患は、多くの場合、重大な血管新生を伴い、この血管新生は炎症および/もしくは増殖状態に寄与するかまたはこれを維持し、または血管の浸潤性増殖によって組織破壊をもたらし得る。
このことは、VEGFR阻害剤が、CLLなどの白血病の患者にも有益であり得ることを示している。
腫瘍血管構造を標的とすることは、腫瘍の拡大を制限し、有用な癌治療となり得ると提案されている。腫瘍成長の観察によれば、小腫瘍塊は、腫瘍特異的血管構造を持たない組織において存続可能であることが示されている。血管構造のない腫瘍の成長停止は、腫瘍の中央部における低酸素の効果によるものであった。より最近では、様々な血管新生促進因子および血管新生抑制因子が同定され、腫瘍塊における血管新生の刺激と阻害剤の正常比の乱れが自律的血管新生を可能とするプロセス、「血管新生スイッチ(angiogenic switch)」の概念が導かれた。血管新生スイッチは、悪性化を駆動するものと同じ遺伝子変化、すなわち、癌遺伝子の活性化、および腫瘍抑制遺伝子の喪失により支配されると思われる。いくつかの増殖因子が、血管新生の正の調節因子として作用する。これらの中で最も重要なものが、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、およびアンギオゲニンである。トロンボスポンジン(Tsp−1)、アンジオスタチン、およびエンドスタチンなどのタンパク質は、血管新生の負の調節因子として機能する。
悪性腫瘍は、制御を欠いた細胞増殖の産物である。細胞成長は、成長促進因子と成長阻害因子との間の微妙なバランスにより制御されている。正常組織では、これらの因子の産生および活性は、臓器の正常な完全性および機能性を維持する制御および調節された様式で成長する分化細胞をもたらす。悪性細胞はこの制御を回避しており、自然バランスが(様々な機構を介して)乱され、調節を欠いた異常な細胞成長が起こる。腫瘍発生において重要な増殖因子は、細胞表面チロシンキナーゼ受容体(PDGFR)を介してシグナルを伝達し、成長、増殖および分化を含む様々な細胞機能を刺激するペプチド増殖因子のファミリーを含んでなる血小板由来増殖因子(PDGF)である。
差別化された選択性の特性を有するFGFRキナーゼ阻害剤の開発は、その疾患がFGFRの調節解除によって駆動されるものである患者のサブグループにおいてこれらの標的化剤を用いる新たな機会を提供する。付加的キナーゼ、特にVEGFR2およびPDGFR−βに対して阻害作用の低下を示す化合物は、差別化された副作用または毒性プロフィールを有する機会を提供し、従って、これら適応症のより効果的な治療が可能となる。VEGFR2およびPDGFR−βの阻害剤は、それぞれ、高血圧または浮腫などの毒性に関連する。VEGFR2阻害剤の場合、この高血圧作用は、多くの場合、用量制限的であり、特定の患者集団で禁忌となり得るものであり、臨床管理を要する。
本発明の化合物およびそのサブグループは、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害もしくは調節活性、および/または血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)阻害もしくは調節活性、および/または血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)阻害もしくは調節活性を有し、本明細書に記載の疾患状態または病態の予防または治療に有用となる。
加えて、本発明の化合物およびそのサブグループは、キナーゼにより媒介される疾患または病態の予防または治療に有用となる。癌などの疾患状態または病態の回避または予防または治療という場合には、それらの範囲内に、癌の緩和またはその罹患率の軽減が含まれる。
用語「調節された」、「調節している」、および「調節する」も、相応に解釈されるべきである。
特に、本発明の化合物は、癌、転移、CLLなどの白血病、加齢性黄斑変性、特に、滲出型の加齢性黄斑変性などの眼疾患、未熟児網膜症(ROP)および糖尿病性網膜症などの虚血性増殖性網膜症、関節リウマチ、ならびに血管腫の治療に有用であり得る。
・FGFRキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に定義される式(I)の化合物を投与することを含んでなる方法。
薬剤耐性キナーゼ突然変異が、キナーゼ阻害剤で治療された患者集団で発生する場合がある。これらは、一部、療法で用いられた特定の阻害剤と結合または相互作用するタンパク質の領域で発生する。このような突然変異は、問題のキナーゼと結合し、これを阻害する阻害剤の能力を低下または増大させる。これは、阻害剤と相互作用するか、または標的への前記阻害剤の結合を補助するのに重要なアミノ酸残基のいずれにおいても発生し得る。変異型アミノ酸残基との相互作用を必要とせずに標的キナーゼと結合する阻害剤は、突然変異によって影響を受けない可能性が高く、その酵素の効果的な阻害剤のままで維持されることになる。
式(I)の化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または病態が、FGFRおよび/またはVEGFRに対して活性を有する化合物での治療に感受性があるものかどうかを判定するために患者をスクリーニングすることができる。
対象化合物は、それらの有用な薬理特性を考慮して、投与目的の種々の医薬形態に処方することができる。
・白金錯体化合物、例えば、シスプラチン(場合によりアミフォスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと組み合わせてもよい)、
・タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(アブラキサン(商標))またはドセタキセル、
・トポイソメラーゼI阻害剤、例えば、カンプトテシン化合物、例えば、イリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカンhcl、
・トポイソメラーゼII阻害剤、例えば、抗腫瘍エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド、
・抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン、
・抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン、
・アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イフォスファミド(場合によりメスナと組み合わせてもよい)、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド、ウラシル、
・抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン(場合によりデクスラゾキサンと組み合わせてもよい)、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンhcl、バルルビシン、
・IGF−1受容体を標的とする分子、例えば、ピクロポドフィリン、
・テトラカルシン(tetracarcin)誘導体、例えば、テトラカルシン(tetracarcin)A、
・グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン、
・抗体、例えば、トラスツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO328、
・エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体調節薬またはエストロゲン合成阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール、
・アロマターゼ阻害剤、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾール、
・分化剤、例えば、レチノイド、ビタミンDまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断剤(RAMBA)、例えば、アキュテイン、
・DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジンまたはデシタビン、
・葉酸拮抗剤、例えば、プレメトレキセド(premetrexed)二ナトリウム、
・抗生物質、例えば、アンチノマイシン(antinomycin)D、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシン、
・代謝拮抗物質、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン、
・アポトーシス誘発剤および抗血管新生剤、例えば、Bcl−2阻害剤、例えば、YC 137、BH 312、ABT 737、ゴシポール、HA 14−1、TW 37またはデカン酸、
・チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール、
・キナーゼ阻害剤(例えば、EGFR(上皮増殖因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチターゲットキナーゼ阻害剤)、mTOR阻害剤)、例えば、フラボペリドール(flavoperidol)、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、二トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス、
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ、
・ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド(SAHA)、デプシペプチド(FR 901228)、NVP−LAQ824、R306465、JNJ−26481585、トリコスタチンA、ボリノスタット、
・ユビキチン−プロテアソーム経路阻害剤、例えば、PS−341、MLN.41またはボルテゾミブ、
・ヨンデリス、
・テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン、
・マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット、
・組換えインターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、ペグインターフェロンα2b、
・MAPK阻害剤、
・レチノイド、例えば、アリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン、
・三酸化ヒ素、
・アスパラギナーゼ、
・ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(デカン酸、フェンプロピオン酸)、デキサメタゾン、
・ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗薬または作用薬、例えば、アバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド、
・サリドマイド、レナリドマイド、
・メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ、
・BH3模倣薬、例えば、ABT−737、
・MEK阻害剤、例えば、PD98059、AZD6244、CI−1040、
・コロニー刺激因子類似体、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム、エリスロポエチンまたはその類似体(例えば、ダルベポエチンα)、インターロイキン11、オプレルベキン、ゾレドロネート、ゾレンドロン酸、フェンタニル、ビスホスホネート、パリフェルミン、
・ステロイド系シトクロムP450 17α−ヒドロキシラーゼ−17,20−リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン。
以下、実施例により本発明を説明するが、これらは単に例に過ぎず、特許請求の範囲を何ら限定するものではない。
実施例A1:
中間体1の製造:
MP=178℃
MP=156℃(DSC)
中間体3の製造:
中間体4の製造:
中間体11の製造:
MP=214℃(DSC)
中間体23の製造:
中間体24の製造:
MP=260℃(Kofler)
MP=241℃(Kofler)
MP=263℃(Kofler)
中間体29の製造:
MP=165℃(Kofler)
MP=162℃(Kofler)
MP=176℃(Kofler)
中間体35の製造:
中間体38の製造:
MP=216℃(Kofler)
中間体45の製造:
中間体49の製造:
中間体52の製造:
中間体55の製造:
中間体58の製造:
MP=240℃(Kofler)。
MP=205℃(Kofler)
中間体63の製造:
中間体65の製造:
中間体67の製造:
中間体69の製造:
MP=187℃(Kofler)
実施例B1:
化合物18の製造:
化合物19の製造:
化合物20の製造:
化合物21の製造:
MP:ガム、100℃(Kofler)。
化合物24の製造:
化合物46の製造:
化合物60の製造:
化合物22の製造:
化合物49の製造:
LCMS(液体クロマトグラフィー/質量分析)
LC測定は、脱気装置を備えた二連ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイデテクター(DAD)および以下の各方法で明示されるカラム(このカラムは40℃で保持する)を含んでなるUPLC(超高速液体クロマトグラフィー)Acquity(Waters)システムを用いて行った。カラムからの流出はMS検出器に引き込んだ。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源とともに構成されていた。Quattro(Waters製の三連四重極式質量分析計)においてキャピラリーニードル電圧は3kVとし、イオン源温度は130℃に維持した。窒素をネブライザガスとして用いた。データの取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて行った。
いくつかの化合物では、融点(MP)は、DSC1(Mettler−Toledo)を用いて測定した。融点は10℃/分の温度勾配で測定した。最大温度は350℃であった。値はピーク値である。
NMR実験は、内部重水素ロックを用い、リバース三重共鳴(1H、13C、15N TXI)プローブヘッドを備えたBruker Avance 500 IIIを用いて行った。化学シフト(δ)は100万分の1(ppm)で報告する。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 1H), 1.58 (br. s., 1H), 0.92 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.24 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 4H)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (br. s., 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.89 (s, 9H)
生物学的アッセイA
FGFR1(酵素アッセイ)
最終反応量30μLで、FGFR1(h)(25ng/ml)を化合物(最終1%DMSO)の存在下、50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01%Triton−X−100、500nM Btn−Flt3および5μM ATPとともにインキュベートした。室温で60分間インキュベートした後、反応を2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665および0.02%BSA(室温で60分間存在させた)で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm、Em620nm、em655nm)を測定し、結果をRFU(相対蛍光単位)で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度(10μM〜0.1nMの範囲)の阻害効果を測定し、これを用いてIC50(M)およびpIC50(−logIC50)値を算出した。
最終反応量30μLにおいて、FGFR2(h)(150ng/ml)を化合物(最終1%DMSO)の存在下、50mM HEPES pH7.5、mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01%Triton−X−100、500nM Btn−Flt3および0.4μM ATPとともにインキュベートした。室温で60分間インキュベートした後、反応を2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665および0.02%BSA(室温で60分間存在させた)で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm、Em620nm、em655nm)を測定し、結果を(相対蛍光単位)で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度(10μM〜0.1nMの範囲)の阻害効果を測定し、これを用いてIC50(M)およびpIC50(−logIC50)値を算出した。
最終反応量30μLで、FGFR3(h)(40ng/ml)を化合物(最終1%DMSO)の存在下、50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01%Triton−X−100、500nM Btn−Flt3および25μM ATPとともにインキュベートした。室温で60分間インキュベートした後、反応を2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665および0.02%BSA(室温で60分間存在させた)で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm、Em620nm、em655nm)を測定し、結果をRFU(相対蛍光単位)で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度(10μM〜0.1nMの範囲)の阻害効果を測定し、これを用いてIC50(M)およびpIC50(−logIC50)値を算出した。
最終反応量30μLで、FGFR4(h)(60ng/ml)を化合物(最終1%DMSO)の存在下、50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01%Triton−X−100、500nM Btn−Flt3および5μM ATPとともにインキュベートした。室温で60分間インキュベートした後、反応を2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665および0.02%BSA(室温で60分間存在させた)で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm、Em620nm、em655nm)を測定し、結果をRFU(相対蛍光単位)で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度(10μM〜0.1nMの範囲)の阻害効果を測定し、これを用いてIC50(M)およびpIC50(−logIC50)値を算出した。
最終反応量30μLで、KDR(h)(150ng/ml)を化合物(最終1%DMSO)の存在下、50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01%Triton−X−100、500nM Btn−Flt3および3M ATPとともにインキュベートした。室温で120分間インキュベートした後、反応を2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665および0.02%BSA(室温で60分間存在させた)で停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm、Em620nm、em655nm)を測定し、結果をRFU(相対蛍光単位)で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度(10μM〜0.1nMの範囲)の阻害効果を測定し、これを用いてIC50(M)およびpIC50(−logIC50)値を算出した。
384ウェルプレートにて、100nlの化合物のDMSO希釈溶液を噴霧した後に20000細胞/ウェルのBa/F3−FGFR1トランスフェクト細胞を含有する50μlの細胞培養培地(フェノールレッド不含RPMI−1640、10%FBS、2mM L−グルタミンおよび50μg/mlゲンタマイシン)を加えた。細胞を37℃および5%CO2のインキュベーターに入れた。24時間後、10μlのアラマーブルー溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mMレサズリンおよび100mMリン酸バッファー)をこれらのウェルに加え、37℃および5%CO2下で4時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでRFU(相対蛍光単位)(ex.540nm、em.590nm)を測定した。
384ウェルプレートにて、100nlの化合物のDMSO希釈溶液を噴霧した後に20000細胞/ウェルのBa/F3−FGFR3トランスフェクト細胞を含有する50μlの細胞培養培地(フェノールレッド不含RPMI−1640、10%FBS、2mM L−グルタミンおよび50μg/mlゲンタマイシン)を加えた。細胞を37℃および5%CO2のインキュベーターに入れた。24時間後、10μlのアラマーブルー溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mMレサズリンおよび100mMリン酸バッファー)をこれらのウェルに加え、37℃および5%CO2下で4時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでRFU(相対蛍光単位)(ex.540nm、em.590nm)を測定した。
384ウェルプレートにて、100nlの化合物のDMSO希釈溶液を噴霧した後に20000細胞/ウェルのBa/F3−KDRトランスフェクト細胞を含有する50μlの細胞培養培地(フェノールレッド不含RPMI−1640、10%FBS、2mM L−グルタミンおよび50μg/mlゲンタマイシン)を加えた。細胞を37℃および5%CO2のインキュベーターに入れた。24時間後、10μlのアラマーブルー溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mMレサズリンおよび100mMリン酸バッファー)をこれらのウェルに加え、37℃および5%CO2下で4時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでRFU(相対蛍光単位)(ex.540nm、em.590nm)を測定した。
384ウェルプレートにて、100nlの化合物のDMSO希釈溶液を噴霧した後に20000細胞/ウェルのBa/F3−FGFR4トランスフェクト細胞を含有する50μlの細胞培養培地(フェノールレッド不含RPMI−1640、10%FBS、2mM L−グルタミンおよび50μg/mlゲンタマイシン)を加えた。細胞を37℃および5%CO2のインキュベーターに入れた。24時間後、10μlのアラマーブルー溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mMレサズリンおよび100mMリン酸バッファー)をこれらのウェルに加え、37℃および5%CO2下で4時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーでRFU(相対蛍光単位)(ex.540nm、em.590nm)を測定した。
酵素結合アッセイ(KINOMEスキャン(商標))
本明細書に開示される化合物のキナーゼ酵素結合親和性を、DiscoveRx Corporation、サンディエゴ、カルフォリニア州、USA(www.kinomescan.com)により実施されるKINOMEスキャン(商標)技術を用いて測定した。表B1に、得られたpKd値を報告する(−log Kd、Kd(M)は阻害剤の結合定数である)。
Claims (20)
- 式(I)で示される、その任意の互変異性型または立体化学異性型を含む化合物、そのN−オキシド、その薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物:
Wは−N(R3)−または−C(R3aR3b)−であり、
各R2は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、ヒドロキシハロC1−4アルキル、ヒドロキシハロC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル(ここで、各C1−4アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ヒドロキシハロC1−4アルコキシC1−4アルキル、R13、R13で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−R13で置換されたC1−4アルキル、R13で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−R13で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−R13、−NR7R8で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−NR7R8で置換されたC1−4アルキル、−NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、−NR7R8および−C(=O)−NR7R8から選択され、あるいは2個のR2基が、隣接する炭素原子と結合している場合は、それらは一緒に下記式の基を形成してもよく:
−O−(C(R17)2)p−O−、
−X−CH=CH−、または
−X−CH=N−
(式中、R17は水素またはフッ素を表し、pは1または2を表し、かつXはOまたはSを表す)、
Dは、3〜12環員単環式もしくは二環式カルボシクリル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12環員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、1個以上(例えば、1、2または3個)のR1基で置換されていてもよく、
R1は、水素、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(=O)−O−C1−6アルキル、C2−4アルケニル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、シアノC1−4アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−NR4R5、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR4R5、−C(=O)−C1−6アルキル−NR4R5、−C(=O)−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6、−C(=O)−R6で置換されたC1−6アルキル、R6で置換されたヒドロキシC1−6アルキル、−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキル、−P(=O)(OH)2で置換されたC1−6アルキル、または−P(=O)(OC1−6アルキル)2で置換されたC1−6アルキルを表し、
R3aは、−NR10R11、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−NR10R11で置換されたC1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいハロC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−O−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1もしくは2個のヒドロキシル基で、または−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよい)、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルケニル、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルキニル、R9で置換されており、かつ−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいC1−6アルキル、−C(=O)−R9で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1−6アルキル、R9で置換されたC2−6アルケニル、R9で置換されたC2−6アルキニル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC2−6アルケニル、−NR10R11で置換されたC2−6アルキニル、ヒドロキシルと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、1または2個のハロゲンと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−C1−6アルキル−C(R12)=N−O−R12、−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13、−P(=O)(OH)2で置換されたC1−6アルキル、または−P(=O)(OC1−6アルキル)2で置換されたC1−6アルキルを表し、
R3bは、水素またはヒドロキシルを表し、ただし、R3aが−NR10R11を表す場合には、R3bは水素を表し、あるいは
R3aおよびR3bは一緒に=Oを形成するか、=NR10を形成するか、それらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成するか、R3cで置換された=CH−C0−4アルキルを形成するか、または
を形成し、
R3cは、水素、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、R9、−NR10R11、−C(=O)−NR14R15、シアノ、−C(=O)−C1−6アルキル、または−CH(OH)−C1−6アルキルを表し、
R3は、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−NR10R11で置換されたC1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいハロC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−O−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1もしくは2個のヒドロキシル基または−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよい)、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルケニル、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルキニル、R9で置換され、かつ、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいC1−6アルキル、−C(=O)−R9で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1−6アルキル、R9で置換されたC2−6アルケニル、R9で置換されたC2−6アルキニル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC2−6アルケニル、−NR10R11で置換されたC2−6アルキニル、ヒドロキシルと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、1または2個のハロゲンと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−C1−6アルキル−C(R12)=N−O−R12、−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13、−P(=O)(OH)2で置換されたC1−6アルキルまたは−P(=O)(OC1−6アルキル)2で置換されたC1−6アルキルを表し、
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−C(=O)−O−C1−6アルキル、−C(=O)−R13、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13またはR13で置換されたC1−6アルキルを表し、
R6は、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4〜7員単環式ヘテロシクリルを表し、前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、4〜7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に、1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロゲン、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキル−O−C(=O)−、−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、または−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキルから選択され、
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、またはC1−6アルコキシC1−6アルキルを表し、
R9は、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する3〜12員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または3〜12員単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に、1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、=O、C1−4アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノ、シアノC1−4アルキル、C1−4アルキル−O−C(=O)−、C1−4アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−4アルキル、C1−4アルキル−C(=O)−、C1−4アルコキシC1−4アルキル(ここで、各C1−4アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシハロC1−4アルキル、−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−S(=O)2−C1−4アルキル、−S(=O)2−ハロC1−4アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−C1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、R13、−C(=O)−R13、R13で置換されたC1−4アルキル、R16で置換されていてもよいフェニル、フェニルC1−6アルキル(ここで、前記フェニルはR16で置換されていてもよい)、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員または6員芳香族単環式ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルはR16で置換されていてもよい)から選択され、
あるいはR9の置換基のうち2つが同じ原子と結合している場合には、それらは一緒に、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する4〜7員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく、
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素、カルボキシル、C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは、1または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6、−C(=O)−C1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシC1−6アルキル、−C(=O)−ハロC1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシハロC1−6アルキル、−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、または−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキルを表し、
R12は、水素、またはC1−4アルコキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R13は、C3−8シクロアルキル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する飽和4〜6員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C3−8シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、=O、シアノ、−C(=O)−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、または−NR14R15から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R14およびR15はそれぞれ独立に、水素、またはハロC1−4アルキル、またはヒドロキシル、C1−4アルコキシ、アミノ、もしくはモノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノから選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し、
R16は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NR14R15または−C(=O)−NR14R15を表し、
nは独立に、0、1、2、3または4に等しい整数を表す]。 - Dが置換されていてもよいピラゾリルである、請求項1に記載の化合物。
- Wが−N(R3)−である、請求項1または2に記載の化合物。
- Wが−C(R3aR3b)−である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1がC1−6アルキルを表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がC1−4アルコキシまたはハロを表す、請求項1〜5いずれか一項に記載の化合物。
- R3がヒドロキシC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキルまたはR9で置換されたC1−6アルキルを表す、請求項1〜3、5または6のいずれか一項に記載の化合物。
- DがそれぞれC1−4アルキルで置換されていてもよいピラゾリルまたはフェニルであり、
Wが−N(R3)−または−C(=O)−であり、
R3がヒドロキシC1−6アルキル、R9で置換されたC1−6アルキル、または−NR10R11で置換されたC1−6アルキルであり、
R9が−S(=O)2−NR14R15で置換されていてもよいイミダゾリルであり、
R10およびR11がそれぞれ独立に水素またはC1−6アルキルを表し、
R14およびR15がC1−4アルキルを表す、
請求項1に記載の化合物。 - Wが−N(R3)−または−C(=O)−であり、特に、Wが−N(R3)−であり、
各R2がハロゲンまたはC1−4アルコキシであり、
Dが5〜6環員単環式カルボシクリル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5〜6環員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、1個以上(例えば、1、2または3個)のR1基で置換されていてもよく、
R1がC1−6アルキルを表し、
R3がヒドロキシC1−6アルキル、R9で置換されたC1−6アルキル、または−NR10R11で置換されたC1−6アルキルを表し、
R9がN、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロシクリルを表し、前記5員単環式ヘテロシクリルは−S(=O)2−NR14R15 で置換されていてもよく、
R10およびR11がそれぞれ独立に水素またはC1−6アルキルを表し、
R14およびR15がC1−4アルキルを表し、
nが独立に1、2、3または4に等しい整数を表す、
請求項1に記載の化合物。 - Wが−N(R3)−または−C(R3aR3b)−であり、
各R2がハロゲンまたはC1−4アルコキシであり、
Dが5〜6環員単環式カルボシクリルまたは、N、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5〜6環員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、1個以上(例えば、1、2または3個)のR1基で置換されていてもよく、
R1がC1−6アルキルまたは−C(=O)−O−C1−6アルキルを表し、
R3がヒドロキシC1−6アルキル、R9で置換されたC1−6アルキル、または−NR10R11で置換されたC1−6アルキルを表し、
R3aおよびR3bが一緒に=O、またはR3cで置換された=CH−C0−4アルキルを形成し、
R3cがシアノであり、
R9が、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含有する5員単環式ヘテロシクリルを表し、前記5員単環式ヘテロシクリルは−S(=O)2−NR14R15で置換されていてもよく、
R10およびR11がそれぞれ独立に水素またはC1−6アルキルを表し、
R14およびR15がC1−4アルキルを表し、
nが独立に1、2、3または4に等しい整数を表す、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
- 療法に使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含んでなる、医薬組成物。
- FGFRキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療において使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌の予防または治療において使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- FGFRキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療のための薬剤の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 癌の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 本明細書に記載される疾患状態または病態の予防または治療のための薬剤の製造のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- FGFRキナーゼにより媒介される疾患状態または病態の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を投与することを含んでなる、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1307577.5 | 2013-04-26 | ||
GBGB1307577.5A GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-04-26 | New compounds |
PCT/GB2014/051288 WO2014174307A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-04-25 | Quinazolinone derivatives useful as fgfr kinase modulators |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016521276A true JP2016521276A (ja) | 2016-07-21 |
JP2016521276A5 JP2016521276A5 (ja) | 2017-06-15 |
JP6419784B2 JP6419784B2 (ja) | 2018-11-07 |
Family
ID=48626899
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016509551A Active JP6419784B2 (ja) | 2013-04-26 | 2014-04-25 | Fgfrキナーゼモジュレーターとして有用なキナゾリノン誘導体 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9493426B2 (ja) |
EP (1) | EP2989092B1 (ja) |
JP (1) | JP6419784B2 (ja) |
KR (1) | KR102341202B1 (ja) |
CN (1) | CN105324378B (ja) |
AU (1) | AU2014259151B2 (ja) |
BR (1) | BR112015026830B1 (ja) |
CA (1) | CA2910142C (ja) |
DK (1) | DK2989092T3 (ja) |
ES (1) | ES2650312T3 (ja) |
GB (1) | GB201307577D0 (ja) |
MX (1) | MX366166B (ja) |
RU (1) | RU2701517C2 (ja) |
WO (1) | WO2014174307A1 (ja) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201020179D0 (en) | 2010-11-29 | 2011-01-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
GB201118656D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118675D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-14 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201209609D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
SG10201610416TA (en) | 2012-06-13 | 2017-01-27 | Incyte Corp | Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors |
WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
SI2986610T1 (en) | 2013-04-19 | 2018-04-30 | Incyte Holdings Corporation | Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR |
GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
EA028819B1 (ru) | 2013-10-25 | 2018-01-31 | Новартис Аг | Производные бициклического пиридила с конденсированными кольцами в качестве ингибиторов fgfr4 |
JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
WO2015144808A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Astex Therapeutics Ltd | Combinations of an fgfr inhibitor and an igf1r inhibitor |
SI3122358T1 (sl) | 2014-03-26 | 2021-04-30 | Astex Therapeutics Ltd. | Kombinacije FGFR- in CMET-inhibitorjev za zdravljenje raka |
EP3200786B1 (en) | 2014-10-03 | 2019-08-28 | Novartis AG | Use of ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
MX2020004108A (es) | 2015-02-20 | 2022-01-03 | Incyte Corp | Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr). |
US9802917B2 (en) | 2015-03-25 | 2017-10-31 | Novartis Ag | Particles of N-(5-cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-((4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridine-1(2H)-carboxamide |
US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
BR112018005637B1 (pt) * | 2015-09-23 | 2023-11-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compostos derivados de quinoxalina, quinolina e quinazolinona,composições farmacêuticas que os compreende, e uso dos referidos compostos |
ES2904513T3 (es) * | 2015-09-23 | 2022-04-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,4-Benzodiazepinas biheteroarilo sustituidas y usos de las mismas para el tratamiento del cáncer |
JP6751977B2 (ja) | 2016-09-01 | 2020-09-09 | 南京薬捷安康生物科技有限公司 | 線維芽細胞増殖因子受容体の阻害剤及びそれらの使用 |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
TW201946630A (zh) | 2018-05-04 | 2019-12-16 | 美商英塞特公司 | Fgfr抑制劑之鹽 |
WO2019213544A2 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Incyte Corporation | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
IL291901A (en) | 2019-10-14 | 2022-06-01 | Incyte Corp | Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
WO2021113462A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Derivatives of an fgfr inhibitor |
EP4069696A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CN110903253B (zh) * | 2019-12-13 | 2020-12-25 | 西安交通大学医学院第一附属医院 | 一种喹唑啉酮类化合物及其制备方法和应用 |
CN112279834B (zh) * | 2020-12-29 | 2021-04-09 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种fgfr4抑制剂、制备方法、药物组合物及其应用 |
CN115260164B (zh) * | 2021-05-01 | 2024-03-26 | 杭州星鳌生物科技有限公司 | 新型4(3h)-喹唑啉酮类似物的制备方法、结构组成及其在抗肿瘤药物中的应用 |
US11939331B2 (en) | 2021-06-09 | 2024-03-26 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011135376A1 (en) * | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazolyl quinazoline kinase inhibitors |
WO2012073017A1 (en) * | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Astex Therapeutics Limited | Substituted benzopyrazin derivatives as fgfr kinase inhibitors for the treatment of cancer diseases |
WO2012118492A1 (en) * | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic sulfonamides as raf inhibitors |
Family Cites Families (101)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2940972A (en) | 1957-06-27 | 1960-06-14 | Thomae Gmbh Dr K | Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives |
US4666828A (en) | 1984-08-15 | 1987-05-19 | The General Hospital Corporation | Test for Huntington's disease |
US4801531A (en) | 1985-04-17 | 1989-01-31 | Biotechnology Research Partners, Ltd. | Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis |
US5272057A (en) | 1988-10-14 | 1993-12-21 | Georgetown University | Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase |
US5192659A (en) | 1989-08-25 | 1993-03-09 | Genetype Ag | Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes |
GB9125001D0 (en) | 1991-11-25 | 1992-01-22 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
US6331555B1 (en) | 1995-06-01 | 2001-12-18 | University Of California | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
CA2262403C (en) | 1995-07-31 | 2011-09-20 | Urocor, Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease |
US6218529B1 (en) | 1995-07-31 | 2001-04-17 | Urocor, Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer |
TW472045B (en) | 1996-09-25 | 2002-01-11 | Astra Ab | Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation |
SI0991628T1 (en) | 1997-05-28 | 2005-06-30 | Aventis Pharmaceuticals Inc | QUINOLINE AND QUINOXALINE COMPOUNDS WHICH INHIBIT PLATELET-DERIVED GROWTH FACTOR AND/OR P56lck TYROSINE KINASES |
UA71555C2 (en) | 1997-10-06 | 2004-12-15 | Zentaris Gmbh | Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives |
WO2000042026A1 (en) | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Novo Nordisk A/S | Non-peptide glp-1 agonists |
WO2001019825A1 (en) | 1999-09-15 | 2001-03-22 | Warner-Lambert Company | Pteridinones as kinase inhibitors |
DE10013318A1 (de) | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Merck Patent Gmbh | Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate |
WO2002076985A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
AU2002359714B2 (en) | 2001-12-18 | 2006-12-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
DK1463506T3 (da) | 2001-12-24 | 2010-01-11 | Astrazeneca Ab | Substituerede quinazolin-derivater som inhibitorer af aurora-kinaser |
JP2003213463A (ja) | 2002-01-17 | 2003-07-30 | Sumitomo Chem Co Ltd | 金属腐食防止剤および洗浄液 |
US7265378B2 (en) | 2002-07-10 | 2007-09-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Electronic devices made with electron transport and/or anti-quenching layers |
US7825132B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma |
EP1549614A4 (en) | 2002-10-03 | 2008-04-16 | Targegen Inc | VASCULATORY AGENTS AND METHODS FOR THEIR APPLICATION |
AR043059A1 (es) | 2002-11-12 | 2005-07-13 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos |
DE602004021558D1 (de) | 2003-01-17 | 2009-07-30 | Warner Lambert Co | 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation |
WO2004098494A2 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-18 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
US7244739B2 (en) | 2003-05-14 | 2007-07-17 | Torreypines Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta |
ATE411992T1 (de) | 2003-05-23 | 2008-11-15 | Fterna Zentaris Gmbh | Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen |
DE10323345A1 (de) | 2003-05-23 | 2004-12-16 | Zentaris Gmbh | Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren |
WO2005007099A2 (en) | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Imclone Systems Incorporated | Pkb inhibitors as anti-tumor agents |
EP1646383A4 (en) | 2003-07-21 | 2009-03-25 | Bethesda Pharmaceuticals Inc | DESIGN AND SYNTHESIS OF LIGANDS OPTIMIZED FOR PPAR |
WO2005046589A2 (en) | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Chiron Corporation | Pharmaceutically acceptable salts of quinolinone compounds having improved pharmaceutical properties |
BRPI0416206A (pt) | 2003-11-20 | 2006-12-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-quinolinonas e 2-quinoxalinonas substituìdas por 6-alquenila e 6-fenilalquila como inibidores de polimerase de poli(adp-ribose) |
RU2377241C2 (ru) | 2003-11-24 | 2009-12-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные пиразоло-имидазопиримидина, обладающие антагонистической активностью в отношении кортикотропин-рилизинг фактора (crf) |
WO2005061463A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-07 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole derivatives as protein kinase modulators |
US7098222B2 (en) | 2004-05-12 | 2006-08-29 | Abbott Laboratories | Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents |
US7205316B2 (en) | 2004-05-12 | 2007-04-17 | Abbott Laboratories | Tri- and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands |
MX2007002434A (es) * | 2004-08-31 | 2007-05-04 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolinona y su uso como inhibidores de b-raf. |
EP2650011A1 (en) | 2004-12-24 | 2013-10-16 | Spinifex Pharmaceuticals Pty Ltd | Method of treatment or prophylaxis |
CA2597447C (en) | 2005-02-14 | 2014-03-25 | Bionomics Limited | Novel tubulin polymerisation inhibitors |
EP1853261B1 (de) | 2005-03-03 | 2017-01-11 | Universität des Saarlandes | Selektive hemmstoffe humaner corticoidsynthasen |
WO2006124354A2 (en) | 2005-05-12 | 2006-11-23 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
GB0513692D0 (en) | 2005-07-04 | 2005-08-10 | Karobio Ab | Novel pharmaceutical compositions |
KR101400905B1 (ko) | 2005-11-11 | 2014-05-29 | 아에테르나 젠타리스 게엠베하 | 신규한 피리도피라진 및 키나제의 조절제로서의 이의 용도 |
US8217042B2 (en) | 2005-11-11 | 2012-07-10 | Zentaris Gmbh | Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases |
EP1790342A1 (de) | 2005-11-11 | 2007-05-30 | Zentaris GmbH | Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege |
ME02736B (me) | 2005-12-21 | 2017-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Triazolopiridazini kao modulatori tirozin kinaze |
JP2009535393A (ja) | 2006-05-01 | 2009-10-01 | ファイザー・プロダクツ・インク | 置換2−アミノ縮合複素環式化合物 |
GB0609621D0 (en) | 2006-05-16 | 2006-06-21 | Astrazeneca Ab | Novel co-crystal |
ATE549338T1 (de) | 2006-05-24 | 2012-03-15 | Boehringer Ingelheim Int | Substituierte pteridine, die mit einem viergliedrigen heterocyclus substituiert sind |
WO2008003702A2 (en) | 2006-07-03 | 2008-01-10 | Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg | Fused bicyclic compounds interacting with the histamine h4 receptor |
JP2008127446A (ja) | 2006-11-20 | 2008-06-05 | Canon Inc | 1,5−ナフチリジン化合物及び有機発光素子 |
AU2007334456A1 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods of cancer treatment with IGF1R inhibitors |
AU2007336811A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
AU2007337886C1 (en) | 2006-12-22 | 2014-10-16 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors |
EA200900819A1 (ru) | 2006-12-22 | 2010-02-26 | Новартис Аг | Хиназолины для ингибирования pdk1 |
KR20080062876A (ko) | 2006-12-29 | 2008-07-03 | 주식회사 대웅제약 | 신규한 항진균성 트리아졸 유도체 |
PE20090288A1 (es) | 2007-05-10 | 2009-04-03 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinoxalina como inhibidores de la pi3 quinasa |
EP1990342A1 (en) | 2007-05-10 | 2008-11-12 | AEterna Zentaris GmbH | Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof |
WO2008150827A1 (en) | 2007-05-29 | 2008-12-11 | Smithkline Beecham Corporation | Naphthyridine, derivatives as p13 kinase inhibitors |
AR066879A1 (es) | 2007-06-08 | 2009-09-16 | Novartis Ag | Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus |
PL2172450T3 (pl) * | 2007-06-20 | 2014-03-31 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Nowe pochodne sulfonamidowe kwasu malonowego i ich zastosowanie farmaceutyczne |
US8629144B2 (en) | 2007-06-21 | 2014-01-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Polymorphic and hydrate forms, salts and process for preparing 6-{difluoro[6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl}quinoline |
WO2009019518A1 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect |
JP2010535804A (ja) | 2007-08-09 | 2010-11-25 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | Pi3キナーゼ阻害薬としてのキノキサリン誘導体 |
US20090054304A1 (en) | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease |
BRPI0820544A2 (pt) | 2007-11-16 | 2015-06-16 | Incyte Corp | 4-pirazolil-n-arilpirimidin-2-aminas e pirazolil-n-heteroarilpirimidin-2-aminas como inibidores de janus cinase |
MX2010012064A (es) | 2008-05-05 | 2010-12-06 | Schering Corp | Uso secuencial de agentes quimioterapeuticos citotoxicos para el tratamiento de cancer. |
JP5351254B2 (ja) | 2008-05-23 | 2013-11-27 | ノバルティス アーゲー | キノキサリン−およびキノリン−カルボキシアミド誘導体 |
EP2356116A1 (en) | 2008-11-20 | 2011-08-17 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrroloý2,3-b¨-pyridines and-pyrazines |
CN102361863B (zh) | 2009-01-21 | 2014-12-03 | 巴斯利尔药物股份公司 | 新的二环抗生素 |
CA2750051A1 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
TW201041888A (en) | 2009-05-06 | 2010-12-01 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
CN106928194B (zh) | 2009-06-12 | 2019-11-12 | Abivax公司 | 用于治疗过早衰老和尤其是早衰的化合物 |
JP5696856B2 (ja) | 2009-09-03 | 2015-04-08 | バイオエナジェニックス | Paskの阻害用複素環式化合物 |
EP2473498A1 (en) | 2009-09-04 | 2012-07-11 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors |
EP2332939A1 (en) | 2009-11-26 | 2011-06-15 | Æterna Zentaris GmbH | Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors |
WO2011126903A2 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-13 | Verseon, Inc. | Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin |
US8513421B2 (en) | 2010-05-19 | 2013-08-20 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
CA2804304C (en) | 2010-05-24 | 2020-02-25 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN102532141A (zh) | 2010-12-08 | 2012-07-04 | 中国科学院上海药物研究所 | [1,2,4]三唑并[4,3-b][1,2,4]三嗪类化合物、其制备方法和用途 |
US8987257B2 (en) | 2011-01-31 | 2015-03-24 | Novartis Ag | Heterocyclic derivatives |
CN106619647A (zh) | 2011-02-23 | 2017-05-10 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
CN107245056A (zh) | 2011-08-26 | 2017-10-13 | 润新生物公司 | 化学实体、组合物及方法 |
CN115403531A (zh) | 2011-09-14 | 2022-11-29 | 润新生物公司 | 作为激酶抑制剂的化学实体、组合物及方法 |
EP2757885B1 (en) | 2011-09-21 | 2017-03-15 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entites, compositions, and methods |
EP2763994A4 (en) | 2011-10-04 | 2015-08-26 | Gilead Calistoga Llc | NEW QUINOXALINE INHIBITORS OF THE PI3K PATH |
GB201118652D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
PT2771342T (pt) | 2011-10-28 | 2016-08-17 | Novartis Ag | Derivados de purina e o seu uso no tratamento de doença |
GB201118654D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118675D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-14 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201118656D0 (en) | 2011-10-28 | 2011-12-07 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
JO3210B1 (ar) | 2011-10-28 | 2018-03-08 | Merck Sharp & Dohme | مثبط منصهر لبروتين نقل الكوليسترليستير اوكسازوليدينون ثمائي الحلقة |
GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201209609D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201307577D0 (en) | 2013-04-26 | 2013-06-12 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
SI3122358T1 (sl) | 2014-03-26 | 2021-04-30 | Astex Therapeutics Ltd. | Kombinacije FGFR- in CMET-inhibitorjev za zdravljenje raka |
JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
WO2015144808A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Astex Therapeutics Ltd | Combinations of an fgfr inhibitor and an igf1r inhibitor |
JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
-
2013
- 2013-04-26 GB GBGB1307577.5A patent/GB201307577D0/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-04-25 AU AU2014259151A patent/AU2014259151B2/en active Active
- 2014-04-25 KR KR1020157033349A patent/KR102341202B1/ko active IP Right Grant
- 2014-04-25 WO PCT/GB2014/051288 patent/WO2014174307A1/en active Application Filing
- 2014-04-25 MX MX2015014471A patent/MX366166B/es active IP Right Grant
- 2014-04-25 JP JP2016509551A patent/JP6419784B2/ja active Active
- 2014-04-25 RU RU2015150417A patent/RU2701517C2/ru active
- 2014-04-25 CA CA2910142A patent/CA2910142C/en active Active
- 2014-04-25 BR BR112015026830-7A patent/BR112015026830B1/pt active IP Right Grant
- 2014-04-25 ES ES14725756.2T patent/ES2650312T3/es active Active
- 2014-04-25 CN CN201480036664.1A patent/CN105324378B/zh active Active
- 2014-04-25 DK DK14725756.2T patent/DK2989092T3/da active
- 2014-04-25 US US14/787,089 patent/US9493426B2/en active Active
- 2014-04-25 EP EP14725756.2A patent/EP2989092B1/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011135376A1 (en) * | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazolyl quinazoline kinase inhibitors |
WO2012073017A1 (en) * | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Astex Therapeutics Limited | Substituted benzopyrazin derivatives as fgfr kinase inhibitors for the treatment of cancer diseases |
WO2012118492A1 (en) * | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic sulfonamides as raf inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2014259151A1 (en) | 2015-11-26 |
KR20160003035A (ko) | 2016-01-08 |
EP2989092A1 (en) | 2016-03-02 |
MX366166B (es) | 2019-07-01 |
CA2910142A1 (en) | 2014-10-30 |
BR112015026830B1 (pt) | 2022-11-16 |
CN105324378B (zh) | 2017-10-24 |
MX2015014471A (es) | 2016-06-28 |
AU2014259151B2 (en) | 2018-03-15 |
KR102341202B1 (ko) | 2021-12-20 |
RU2015150417A3 (ja) | 2018-03-29 |
EP2989092B1 (en) | 2017-08-30 |
RU2701517C2 (ru) | 2019-09-27 |
BR112015026830A2 (pt) | 2017-07-25 |
GB201307577D0 (en) | 2013-06-12 |
CN105324378A (zh) | 2016-02-10 |
ES2650312T3 (es) | 2018-01-17 |
DK2989092T3 (da) | 2017-11-13 |
CA2910142C (en) | 2021-08-10 |
US9493426B2 (en) | 2016-11-15 |
BR112015026830A8 (pt) | 2019-12-24 |
JP6419784B2 (ja) | 2018-11-07 |
WO2014174307A1 (en) | 2014-10-30 |
RU2015150417A (ru) | 2017-06-06 |
US20160075666A1 (en) | 2016-03-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6419784B2 (ja) | Fgfrキナーゼモジュレーターとして有用なキナゾリノン誘導体 | |
JP6363068B2 (ja) | Fgfr阻害剤としてのプテリジン | |
JP6208223B2 (ja) | 新規化合物 | |
JP6067725B2 (ja) | Fgfrキナーゼモジュレーターとしてのキノリン | |
JP5868992B2 (ja) | 癌疾患の治療のためのfgfrキナーゼ阻害剤としての置換ベンゾピラジン誘導体 | |
JP6054406B2 (ja) | Fgfrキナーゼ阻害を介した抗癌ベンゾピラジン | |
JP6022588B2 (ja) | 新規化合物 | |
JP6169583B2 (ja) | Fgfrキナーゼの阻害を介した抗癌ピリドピラジン | |
JP2017511311A (ja) | Fgfrキナーゼ調節剤として有用なキノキサリン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170424 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170424 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180302 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180228 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180604 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180802 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180914 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181010 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6419784 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |