CN102659765A - 嘧啶及三嗪类化合物的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式Ⅰ所示的嘧啶及三嗪类化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中取代基R1、R2、R3、X具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物在制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及新的嘧啶及三嗪类化合物，其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及嘧啶及三嗪类化合物用于制备治疗和/或预防癌症和其它增生性疾病的药物中的用途。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全世界癌症发病人数正在逐年上升，据世界卫生组织（WHO）统计，目前全世界每年约诊断出1000万肿瘤患者，700万人死于由肿瘤引起的相关疾病，因此恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的人类第二类大杀手。
癌症是由于控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病，细胞癌变的本质是细胞信号传导系统的失调，从而导致了癌细胞的快速生长与无限增殖。由磷酯酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase,PI3K)和其下游的蛋白激酶B(PKB/Akt)、雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)组成的PI3K-Akt-mTOR通路简称为PI3K通路，在肿瘤的发生和发展中具有重要的作用，以PI3K通路中关键分子为靶点的小分子抑制剂已成为当前抗肿瘤药物研究的热点。
PI3K由脂类和丝/苏氨酸激酶组成的一个庞大家族，包括数个磷酯酰肌醇激酶和DNA依赖的蛋白激酶如ATM、ATR和DNA-PK等，它能使磷脂酰肌醇的第三位羟基磷酸化，产生具有第二信使作用的肌醇脂物质——磷脂酰肌醇-3-磷酸脂(PIP3)。第二信使PIP3可以使PI3K与下游的效应物(特别是Akt)配对结合，从而导致膜募集和磷酸化。研究表明:PI3K家族与细胞增殖、抗凋亡、细胞迁移、膜泡转运、细胞癌性转化等众多过程相关,这些生物效应主要是通过PI3K催化形成的“锚”分子3-磷酸肌醇脂(PIP, PIP2, PIP3)介导的。研究发现，在广泛人类肿瘤谱中PI3K通路普遍失调，该通路中某些基因突变所致的功能异常或缺失会引起正常细胞转化、促进肿瘤细胞增殖和存活并介导肿瘤细胞的侵袭和迁移，因此是小分子抑制剂的较佳作用靶位，为癌症的治疗提供了机会。最初认为PI3K是单酶，但现在业已阐明PI3K具有多种亚型，且每种亚型具有自己独特的调节活性的机制。基于其结构特点、底物特异性及调节机制，PI3K可分为三大类：Ⅰ型PI3K、Ⅱ型PI3K、Ⅲ型PI3K，Ⅰ型PI3K又可进一步分为IA类和IB类。
mTOR是细胞内多种重要信号传导通路的枢纽，调控翻译起始、转录、蛋白合成和降解功能，调节细胞的生存、增殖和细胞凋亡等细胞重要生理功能。mTOR的调节机制异常时可导致肿瘤细胞不正常的增生和分化。因此，mTOR分子已成为抗癌药物研究的理想靶标。最早发现对mTOR有抑制作用的是雷帕霉素(rapamycin)，它是从复活岛土壤细菌培养液中提取的一种大环内酯类药物，研究发现雷帕霉素具有抗生素、免疫抑制及抗肿瘤的作用。雷帕霉素及衍生的新一代的化合物有RADO01、CCI-779和AP23573等。它们都能与FK506结合蛋白l2(FK-506-binding protein 12，FKBP1)结合，抑制mTOR活性。
目前，许多靶向I型PI3K（PI3Kα）的化合物已进入临床研究阶段，如：天然产物渥曼青霉素、PX-866、LY-294002、TGX-115、TGX-155、PI-103、GDC-0941等，其中大部分是PI3K-mTOR双重抑制剂。
文献报道的BMCL-200908069-1（Fig.1）由KuDOS制药公司研究开发，属于三嗪类化合物，是从化合物虚拟筛选出得到的PI3K/mTOR选择性抑制剂，其对mTOR的抑制活性为0.27uM，而对PI3K激酶的抑制活性大于10uM，为PI3Kα/mTOR选择性抑制剂。
Fig 1 Structure of BMCL-200908069-1
本发明人在参考文献的基础上，设计合成了一系列嘧啶及三嗪类衍生物，经体外对多种肿瘤细胞株进行抗肿瘤活性筛选，结果表明具有抗肿瘤活性。
发明内容：
本发明涉及通式Ⅰ所示的嘧啶及三嗪类化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
X为N或者CH；
R1，R2相同或者不同，分别独立的选自氨基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、被单或二(C3-C6环烷基)取代的氨基；
R3的结构式选自：
M为CH或者N；
R5为氢、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基酰基、(C3-C6)环烷基、-CH2R6、-C(O)R6、-S(O) R6、-S(O)2R6；
R6为苯基、苯基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、 (C1-C4)烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基(C1-C4)烷基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基(C1-C4)烷基，所述杂芳基和杂环基含有1-3个任选自O、N和S的杂原子，且R6任选1-3个R7取代；
R4、R7独立地为1~3个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基亚甲基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明优选涉及定义如下的通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
R3的结构式选自：
M为CH或者N；
R5为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基酰基、(C3-C6)环烷基、-CH2R6、-C(O)R6、-S(O) 2R6；
R6为苯基，5-10元杂芳基， 5-10元饱和或部分饱和的杂环基，所述杂苯基和杂环基含有1-3个任选自O、N和S的杂原子，且R6任选1-3个R7取代；
R4、R7独立地为1~3个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、 (C1-C4)烷氧基亚甲基、(C1-C4)烷基酰基、 (C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明还优选涉及定义如下的通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
R1，R2相同或者不同，分别独立的选自
-NH2、
、
、
、
、
、
、
；
R3的结构式选自：
M为CH或者N；
R5为氢、-CH2R6；
R6为苯基，且R6任选1-3个R7取代；
R4、R7独立地为1~3个相同或不同的选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、 (C1-C4)烷氧基亚甲基、(C1-C4)烷基酰基、 (C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
本发明特别优选涉及定义如下的通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
R3的结构式选自：
R4、R7独立地为1~3个相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、正丙基、环丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、 甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、异丙氧基亚甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、丁酰基、2,3-亚甲基二氧基、2,3-亚乙基二氧基的取代基。
本发明还特别优选涉及定义如下的通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中,
R3的结构式选自：
R4、R7独立地为1~3个相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、环丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、 甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、异丙氧基亚甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、丁酰基、2,3-亚甲基二氧基、2,3-亚乙基二氧基的取代基。
本发明通式I化合物，其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并吡唑-2-基]甲叉基肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲叉基肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)甲叉基]肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(3-氟苄基)甲叉基肼基]-[1,3,5]-三嗪]-2,4-二基]二吗啉；
(E)-3-[2-[2-(4,6-二吗啉-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼基甲基-1H-吡咯-1-基]甲基]苯甲腈；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基肼基-[1,3,5]-三嗪]-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基肼基-[1,3,5]-三嗪]-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[2-[(1-苄基-1H-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4-[3-(2-氨基-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)-亚肼甲基]-吲哚-1-基甲基苯甲腈；
(E)-4-[N'-[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基甲叉基]肼基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-胺；
(E)-4,4'-[2-[2-[1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[2-[1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[(1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲叉基]肼基]嘧啶-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基肼基]嘧啶-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基肼基]嘧啶-2,4-二基]二吗啉；
(E)-3-[2-(4,6-二吗啉-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼基]-5-氟吲哚-2-酮；
(E)-4,4'-[6-[2-(1H-苯并吡唑-3-基)甲叉基肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-5-溴-3-[2-(4,6-二吗啉-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼基]吲哚-2-酮；
(E)-3-[2-(2-氨基-6-吗啉基嘧啶-4-基)肼基]-5-溴吲哚-2-酮；
(E)-3-[2-(4,6-二吗啉嘧啶-2-基)肼基]-5,6-二氟吲哚-2-酮；
(E)-5-氯-3-[2-(4,6-二吗啉-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼基]吲哚-2-酮；
(E)-5-氯-3-[(4,6-二吗啉-4-基-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼基]-1-甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮；
(E)-1-苄基-5-氯-3-[(4,6-二吗啉-4-基-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼基]-1,3-二氢吲哚-2-酮；
(E)-5-氯-3-[(2,6-二吗啉-4-基嘧啶-4-基)肼基]-1-(4-甲基苄基)-1,3-二氢吲哚-2-酮；
(E)-5-氯-3-[(2,6-二吗啉-4-基嘧啶-4-基)肼基]-1-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氢吲哚-2-酮；
(E)-N-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲叉基]-N'-(6-吗啉-4-基-2-哌啶-1-基嘧啶-4-基)肼；
(E)-6-[N-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲叉基]肼基-2-哌啶-1-基嘧啶-4-基]-二甲基胺；
(E)-N-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲叉基]-N'-(4,6-二吗啉-4-基-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼；
(E)-4-[3-[(2-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基嘧啶-4-基)肼基甲基]吲哚-1-基甲基]苯甲腈；
(E)-N-[1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-基甲叉基]-N'-[2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]肼；
(E)-4-[N-[1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基甲叉基]肼基-6-吗啉-4-基-[1,3,5]-三嗪-2-基]二甲基胺；
(E)-N-[1-(4-氯苄基)-1H-吡咯-2-基甲叉基]-N'-[2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]肼；
(E)-4-[N-(1-苄基-1H-吲哚-3-基甲叉基肼基)]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-[1,3,5]-三嗪-2-基]二甲基胺；
(E)-N-(1-苄基-1H-吲哚-3-基甲叉基)-N'-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-四氢吡咯基嘧啶-4-基]肼；
(E)-N,N-二甲基-4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-6-[2-[[1-(4-烯丙基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-1,3,5-三嗪-2-胺；
(E)-N,N-二乙基-6-[2-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]-2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺；
(E)-N,N-二乙基-2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-6-[2-[(1-炔丙基-1H-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]嘧啶-4-胺；
(E)-1-[4-[[3-[[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(吡咯-1-基)嘧啶-4-基]肼基]甲基]-1H-吲哚-1-基]甲基]苯基]乙酮；
(E)-1-(苯并[d][1,3]二氧-5-基甲基)-3-[[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(吡咯-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基]肼基]甲基]-1H-吲哚；
(E)-4-[2-[[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]甲叉基]肼基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺；
(E)-4-[[3-[[2-(4,6-二胺-1,3,5-三嗪-2-基)肼基]甲基]-1H-吲唑-基]甲基]苯酚。
本发明通式I化合物，其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药特别优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-3-基甲叉基]肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基甲叉基]肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-基甲叉基]肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并吡唑-2-基甲叉基]肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲叉基]肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[[6-[2-(1-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲叉基]肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-3-[2-[2-(4,6-二吗啉-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼基甲基]-1H-吡咯-1-基甲基]苯甲腈；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基]肼基-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基]肼基-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[ 2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[2-[(1-苄基-1H-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[2-[1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[(1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲叉基]肼基]嘧啶-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基肼基]嘧啶-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基肼基]嘧啶-2,4-二基]二吗啉；
(E)-5-氯-3-[(4,6-二吗啉-4-基-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼基]-1-甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮；
(E)-5-氯-3-[(2,6-二吗啉-4-基嘧啶-4-基)肼基]-1-(4-甲基苄基)-1,3-二氢吲哚-2-酮；
(E)-N-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲叉基]-N'-(6-吗啉-4-基-2-哌啶-1-基嘧啶-4-基)肼；
(E)-6-[N-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲叉基]肼基]-2-哌啶-1-基嘧啶-4-基二甲胺；
(E)-4-[3-[(2-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基嘧啶-4-基)肼基甲基]-吲哚-1-基甲基]苯甲腈；
(E)-N-[1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-基甲叉基]-N'-[2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]肼；
(E)-4-[N-[1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基甲叉基肼基]-6-吗啉-4-基-[1,3,5]-三嗪-2-基]二甲基胺；
(E)-N-(1-苄基-1H-吲哚-3-基甲叉基)-N'-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-四氢吡咯基嘧啶-4-基]肼；
(E)-N,N-二甲基-4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-6-[2-[[1-(4-烯丙基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-1,3,5-三嗪-2-胺；
(E)-N,N-二乙基-6-[2-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]-2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺；
(E)-N,N-二乙基-2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-6-[2-[(1-炔丙基-1H-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]嘧啶-4-胺；
(E)-1-[4-[[3-[[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(吡咯-1-基)嘧啶-4-基]肼基]甲基]-1H-吲哚-1-基]甲基]苯基]乙酮；
(E)-1-(苯并[d][1,3]二氧-5-基甲基)-3-[[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(吡咯-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基]肼基]甲基]-1H-吲哚；
(E)-4-[2-[[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]甲叉基]肼基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺；
(E)-4-[[3-[[2-(4,6-二胺-1,3,5-三嗪-2-基)肼基]甲基]-1H-吲唑-基]甲基]苯酚。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式I的嘧啶及三嗪类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，噻唑基，苯并噻唑基，噁唑基，异噁唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基等；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明可以含有上式Ⅰ的嘧啶及三嗪类衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明上式Ⅰ的嘧啶及三嗪类衍生物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，不过成人的每日剂量一般应当为10-500mg，优选为50-300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10-500mg上式Ⅰ的嘧啶及三嗪类衍生物，优选为50-300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式（例如静脉内、皮下、腹膜内或局部）给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗增生性药物单独使用，或者可以与现已上市的抗增生性药物联合使用，用于治疗和/或预防增生性疾病。
通过体外抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人恶性胶质母细胞瘤细胞U87MG和人肝癌细胞SMMC-7721活性试验，我们发现本发明化合物具有显著的抗肿瘤活性，因此本发明化合物可以用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。特别用于制备治疗和/或预防肺癌和肝癌的药物。
通过对PI3Kα酶活性测试发现，本发明化合物具有显著的抑制PI3Kα激酶活性，对PI3K高表达的肺癌细胞、胶质母细胞等有将强的抑制作用，特别用于制备治疗预防肺癌的药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗肿瘤药物单独使用，或者可以与现已上市的抗肿瘤药物（如铂类药物顺铂、喜树碱类药物伊立替康、长春花碱类药物诺维本、脱氧胞昔类药物吉西他滨、足叶乙甙、紫杉醇等）联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线描述了本发明的式Ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
路线1
按照本发明的式Ⅰ衍生物，可按照路线1方法由化合物Ⅲ分别和取代的醛A、B、C、D、E缩合制备得到；其中A、B、C、D由相应的醛和不同取代的氯苄反应得到，式2,4,6-三氯嘧啶和2,4,6-三氯均三嗪与氨水或者小分子脂肪胺（伯胺或者肿胺），水合肼等经一系列反应得到化合物Ⅲ；
其中式Ⅰ和式Ⅲ的取代基以及式A~式B的取代基R1、R2的定义同通式Ⅰ化合物。式E所示化合物可以通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者可商购。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。衍生物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-600测定，质谱用Agilent 1100 LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯：
| 实施例 | R1 | R2 | X | R3 |
| 实施例1 |
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N |
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| 实施例2 |
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N |
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| 实施例3 |
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N |
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| 实施例4 |
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N |
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| 实施例5 |
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N |
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| 实施例6 |
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N |
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| 实施例7 |
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N | ||
| 实施例8 |
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N |
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| 实施例9 |
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N |
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| 实施例10 |
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N |
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| 实施例11 |
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N |
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| 实施例12 |
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 |
CH |
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| 实施例13 |
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CH |
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| 实施例14 |
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CH |
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| 实施例15 |
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-NH2 | CH | |
| 实施例16 |
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-NH2 | CH |
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| 实施例17 |
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CH |
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| 实施例18 |
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CH |
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| 实施例19 |
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CH | ||
| 实施例20 |
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CH |
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| 实施例21 |
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CH |
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| 实施例22 |
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CH |
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| 实施例23 |
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CH | |
| 实施例24 |
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N |
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| 实施例25 |
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N |
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| 实施例26 |
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N | |
| 实施例27 |
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-NH2 | CH | |
| 实施例28 |
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CH |
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| 实施例29 |
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N |
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| 实施例30 | N | |||
| 实施例31 |
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N |
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| 实施例32 |
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CH |
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| 实施例33 |
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CH |
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| 实施例34 |
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CH |
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| 实施例35 |
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CH |
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| 实施例36 |
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N |
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| 实施例37 |
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CH |
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| 实施例38 |
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CH | |
| 实施例39 |
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N |
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| 实施例40 |
 |
CH |
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| 实施例41 |
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N | |
| 实施例42 |
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CH |
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| 实施例43 |
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N |
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| 实施例44 |
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CH |
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| 实施例45 |
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CH |
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| 实施例46 |
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 |
CH |
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| 实施例47 |
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CH |
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| 实施例48 |
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CH |
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| 实施例49 |
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N | ||
| 实施例50 | -NH2 |
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N | |
| 实施例51 | -NH2 |
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N |
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| 实施例52 | -NH2 | -NH2 | N |
 |
合成通法
步骤A 中间体Ⅱ的合成
1）R1与R2不同
将0.1mol 2，4，6-三氯嘧啶或2,4,6-三氯均三嗪与100mL丙酮加入三颈瓶中，加入碎冰500g,将三乙胺（41mL）与0.2mol氨水或者小分子脂肪胺（伯胺或者肿胺）的混合液在-10℃滴入三颈瓶中，滴毕，室温搅拌1h。反应完毕，加水抽滤得到白色固体Ⅱa。收率81%。
Ⅱa与50mL丙酮加入三颈瓶中，加入碎冰500g,将三乙胺（41mL）与0.2mol氨水或者小分子脂肪胺（伯胺或者肿胺）的混合液在室温下滴入三颈瓶中，滴毕，室温搅拌1h。反应完毕，加水抽滤得到白色固体，重结晶或者柱层析得到纯品。收率46%。
2）R1与R2相同
将0.1mol 2，4，6-三氯嘧啶或2,4,6-三氯均三嗪与100mL丙酮加入三颈瓶中，加入碎冰500g,将三乙胺（41mL）与0.405mol氨水或者小分子脂肪胺（伯胺或者肿胺）的混合液在-10℃滴入三颈瓶中，滴毕，室温搅拌1h。反应完毕，加水抽滤得到白色固体Ⅱ，重结晶或者柱层析得到纯品。收率62%
步骤B 中间体Ⅲ的合成
将38.4g中间体Ⅱ置于1000mL三颈瓶中，加入384mL 质量分数为80%的水合肼，90℃下反应5h，冷却至0℃，搅拌1h，抽滤，100mL冷水洗2次，干燥得白色固体，收率62-80%。
步骤C 取代醛的合成(A-D、F)
(a)、N-苄基吲哚-3-甲醛的制备（A）
依次将吲哚-3-甲醛(0.1mol),取代氯苄(0.12mol),碳酸钾(16.6g,0.12mol)加入至200mL DMF溶液中回流约5h。反应液冷却至室温，倒入250mL冰水中搅拌0.5h，抽滤，干燥得白色固体。
(b)、N-苄基吲唑-3-甲醛的制备（B）
依次将吲唑-3-甲醛(0.1mol),取代氯苄(0.12mol),碳酸钾(16.6g,0.12mol)加入至200mL DMF溶液中回流约8h。反应液冷却至室温，倒入250mL冰水中搅拌0.5h，抽滤，干燥得白色固体。
(c)、N-苄基-(苯并)咪唑-2-甲醛的合成（C）
1)、N-苄基-(苯并)咪唑的合成
将无水碳酸钾(0.11 mol)、苯并咪唑(0.1 mol) 加入50mL的DMF中，室温搅拌20分钟，加入PhCH2Cl(0.11 mol)，升温至50℃反应2h。冷却至室温，将反应液倒入250mL水中，搅拌0.5h，抽滤，水洗多次，干燥得1-取代苄基苯并咪唑，可直接用于下一步反应。
将无水碳酸钾(0.11 mol)、咪唑(0.1 mol) 加入50mL的DMF中，室温搅拌20分钟，加入ArCH2Cl(0.11 mol)，升温至50℃反应2h。冷却至室温，将反应液倒入250mL水中，搅拌0.5h，二氯甲烷提取，水洗多次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得油状的1-取代苄基咪唑，可直接用于下一步反应。
2）N-苄基-(苯并)咪唑-2-甲醛的合成（C）
将1-取代苄基苯并咪唑或1-取代苄基咪唑(0.03mol)溶于60mL重蒸的四氢呋喃中，氮气保护下，冷却至-78℃以下，缓慢滴加正丁基锂(0.04 mol)，保持反应温度不高于-78℃，滴毕，升至-60℃反应1h。再次降温至-78℃以下，滴加干燥的DMF(0.1mol)，保持反应温度不高于-78℃，滴毕，保温反应10分钟1h，升至室温反应2h。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液50mL，搅拌1h，乙醚提取，依次用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，粗品用石油醚/乙酸乙酯柱层析分离，得1-取代苄基-苯并咪唑-2-甲醛或1-取代苄基-咪唑-2-甲醛。
(d)、N-苄基吡咯-2-甲醛的制备（D）
依次将吡咯-2-甲醛(14.5g,0.1mol),取代氯苄(0.12mol),碳酸钾(16.6g,0.12mol)加入至150mL DMF溶液中回流约6h。反应液冷却至室温，倒入250mL冰水中搅拌0.5h，抽滤，干燥得白色固体。
（e）、N-烷基-3-甲醛的制备（F）
制备方法参考方法A：以碘甲烷、碘乙烷、环丙基溴等代替方法A中的取代氯苄制得N-烷基-3-甲醛（F）
步骤D 目标化合物（Ⅲ）的制备
通法：依次将0.1g(0.4mmol)中间体Ⅲ，0.1g (0.44mmol)取代吲哚醛醛（A,B,C,DE，F）加入至15mL乙醇中，滴入1滴冰醋酸，回流反应6h，白色固体析出，抽滤，干燥得目标化合物。
根据上述通法制得化合物实施例1-42
实施例1：(E)-4,4'-[6-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z):534 ;m.p.129-130℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.59 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.16 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 3.73 (s, 8H), 3.64 (s, 8H)。
实施例2：(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 513.26 m.p.:137-139℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.58 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32-7.02 (m, 4H), 5.43 (s, 2H), 3.73 (s, 8H), 3.64 (s, 8H), 1.06 (s, 3H)。
实施例3：(E)-4,4'-[6-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 567.17; m.p. 135-137℃;1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 9.4, 5.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30-7.04 (m, 3H), 5.45 (s, 2H), 3.74 (s, 8H), 3.65 (s, 8H)。
实施例4：(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 555.31; m.p.128-130℃;1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.57 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26-7.03 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 3.73 (s, 8H), 3.64 (s, 8H), 1.22 (s, 9H)。
实施例5: (E)-4,4'-[6-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并吡唑-2-基]甲叉基肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 568.17。
实施例6: (E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲叉基肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 556.31。
实施例7: (E)-4,4'-[6-[2-[(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)甲叉基]肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 500。
实施例8: (E)-4,4'-[6-[2-[1-(3-氟苄基)甲叉基]肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 467.22。
实施例9: (E)-3-[2-[2-(4,6-二吗啉-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼基]甲基-1H-吡咯-1-基]甲基苯甲腈
ESI-MS [M+H] (m/z): 474.23。
实施例10: (E)-4,4'-[6-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基]肼基-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 483.19。
实施例11 :(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基甲叉基]肼基-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 483.19。
实施例12：(E)-4,4'-[2-[2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 516.6; m.p.:193-195℃;1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.18 (d, J=9Hz,1H), 7.87 (s, 1H), 7.52(d, J=9Hz,1H), 7.30 (m, 2H), 7.16 (m, 4H), 5.81 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.62 (s, 8H), 3.49 (s, 4H)。
实施例13：(E)-4,4'-[2-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 567.5; m.p.235-238℃。
实施例14：(E)-4,4'-[2-[2-[(1-苄基-1H-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 498.6; m.p.:226-227℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22-8.14 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.58-7.41 (m, 1H), 7.25 (m, 7H), 5.82 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.62 (s, 8H), 3.49 (s, 4H)。
实施例15: (E)-4-[3-[(2-氨基-6-吗啉-4-基)嘧啶-4-基]亚肼甲基吲哚-1-基甲基]苯甲腈
ESI-MS [M+H] (m/z):453.51。
实施例16 : (E)-4-[N-[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基甲叉基]肼基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-胺
ESI-MS [M+H] (m/z):520.6。
实施例17：(E)-4,4'-[2-[2-[1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 566.6; m.p.:240-242℃。
实施例18：(E)-4,4'-[2-[2-[1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 533.0; m.p.:216-217℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.37-7.14 (m, 4H), 6.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.62 (s, 8H), 3.50 (s, 4H)。
实施例19：(E)-4,4'-[2-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 554.7; m.p.:199-201℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 (s, 4H), 5.82 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.62 (s, 8H), 3.49 (s, 4H), 1.22 (s, 9H)。
实施例20 :(E)-4,4'-[6-[2-[(1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲叉基]肼基]嘧啶-2,4-二基]二吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 449.5。
实施例21: (E)-4,4'-[2-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 568.5。
实施例22: (E)-4,4'-[6-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基肼基]嘧啶-2,4-二基]二吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 517.4。
实施例23 :(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基肼基]嘧啶-2,4-二基]二吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 483.0。
实施例24 :(E)-3-[2-(4,6-二吗啉-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼基]-5-氟吲哚-2-酮
ESI-MS [M+H] (m/z): 429.17。
实施例25 :(E)-4,4'-[6-[2-[(1H-苯并吡唑-3-基)甲叉基]肼基]- [1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉
ESI-MS [M+H] (m/z): 410.20。
实施例26 :(E)-5-溴-3-[2-(4,6-二吗啉-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼基]吲哚-2-酮
ESI-MS [M+H] (m/z): 489.09。
实施例27: (E)-3-[2-(2-氨基-6-吗啉基嘧啶-4-基)肼基]-5-溴吲哚-2-酮
ESI-MS [M+H] (m/z): 418.01。
实施例28 :(E)-3-[2-(4,6-二吗啉嘧啶-2-基)肼基]-5,6-二氟吲哚-2-酮
ESI-MS [M+H] (m/z): 446.17。
实施例29 :(E)-5-氯-3-[2-(4,6-二吗啉-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼基]吲哚-2-酮
ESI-MS [M+H] (m/z): 445.14。
实施例30：(E)-5-氯-3-[(4,6-二吗啉-4-基-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼基]-1-甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮
ESI-MS [M+H] (m/z):459.90。
实施例31：(E)-1-苄基-5-氯-3-[(4,6-二吗啉-4-基-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼基]-1,3-二氢吲哚-2-酮
ESI-MS [M+H] (m/z):536.00。
实施例32：(E)-5-氯-3-[(2,6-二吗啉-4-基嘧啶-4-基)肼基]-1-(4-甲基苄基)-1,3-二氢吲哚-2-酮
ESI-MS [M+H] (m/z):549.04。
实施例33：(E)-5-氯-3-[(2,6-二吗啉-4-基嘧啶-4-基)肼基]-1-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氢吲哚-2-酮
ESI-MS [M+H] (m/z):565.04
实施例34：(E)-N-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲叉基]-N'-(6-吗啉-4-基-2-哌啶-1-基嘧啶-4-基)肼
ESI-MS [M+H] (m/z):566.50。
实施例35：(E)-6-[N-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲叉基]肼基]-2-(哌啶-1-基嘧啶-4-基)-二甲基胺
ESI-MS [M+H] (m/z):524.46。
实施例36：(E)-N-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲叉基]-N'-(4,6-二吗啉-4-基-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼
ESI-MS [M+H] (m/z):556.67。
实施例37：(E)-4-[3-[(2-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基嘧啶-4-基)肼基甲基]-吲哚-1-基甲基]苯甲腈；
ESI-MS [M+H] (m/z):521.63。
实施例38：(E)-N-[1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-基甲叉基]-N'-[2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]肼
ESI-MS [M+H] (m/z):610.14。
实施例39：(E)-4-[N-[1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基甲叉基肼基]-6-吗啉-4-基-[1,3,5]-三嗪-2-基]二甲基胺
ESI-MS [M+H] (m/z):526.43。
实施例40：(E)-N-[1-(4-氯苄基)-1H-吡咯-2-基甲叉基]-N'-[2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]肼
ESI-MS [M+H] (m/z):560.08。
实施例41：(E)-4-[N-(1-苄基-1H-吲哚-3-基甲叉基肼基)-6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-[1,3,5]-三嗪-2-基]二甲基胺
ESI-MS [M+H] (m/z):534.65。
实施例42：(E)-N-(1-苄基-1H-吲哚-3-基甲叉基)-N'-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-四氢吡咯基嘧啶-4-基]肼
ESI-MS [M+H] (m/z):495.63。
实施例43 ：(E)-N,N-二甲基-4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-6-[2-[[1-(4-烯丙基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-1,3,5-三嗪-2-胺
ESI-MS [M+H] (m/z):510.58。
实施例44 ：(E)-N,N-二乙基-6-[2-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]-2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺
ESI-MS [M+H] (m/z):485.8。
实施例45 ：(E)-6-[2-[(1-环丙基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-N,N-二乙基-2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺
ESI-MS [M+H] (m/z):525.98。
实施例46： (E)-N,N-二乙基-2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-6-[2-[(1-炔丙基-1H-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]嘧啶-4-胺
ESI-MS [M+H] (m/z):509.68。
实施例47：(E)-6-[2-[[1-(3-环丙氧基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-N,N-二乙基-2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺
ESI-MS [M+H] (m/z):617.00。
实施例48： (E)-1-[4-[[3-[[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(吡咯-1-基)嘧啶-4-基]肼基]甲基]-1H-吲哚-1-基]甲基]苯基]乙酮
ESI-MS [M+H] (m/z):538.14。
实施例49 ：(E)-1-(苯并[d][1,3]二氧-5-基甲基)-3-[[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(吡咯-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基]肼基]甲基]-1H-吲哚
ESI-MS [M+H] (m/z):540.58。
实施例50： (E)-4-[2-[[1-[(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧-6-基)甲基]-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
ESI-MS [M+H] (m/z):500.96。
实施例51： (E)-4-[2-[[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]甲叉基]肼基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺
ESI-MS [M+H] (m/z):462.08。
实施例52： (E)-4-[[3-[[2-(4,6-二胺-1,3,5-三嗪-2-基)肼基]甲基]-1H-吲唑-基]甲基]苯酚
ESI-MS [M+H] (m/z):377.18。
本发明产物的药理研究
细胞活性
对按照本发明的上式Ⅰ的嘧啶及三嗪类衍生物进行了体外抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人恶性胶质母细胞瘤细胞U87MG和人肝癌细胞SMMC-7721活性筛选，对照品BMCL-200908069-1按照文献(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 （2009) 5898–5901)所述方法制备得到。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25%)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5 mL培养液，吹打混匀细胞，吸取10 μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为104个/孔。96孔板中除A1孔为空白孔不加细胞外，其余皆加入100 μL细胞混悬液。将96孔板放入培养箱中培养24 h。
[2)用50 μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，使样品溶解成2 mg/mL药液，然后在24孔板中将样品稀释为20, 4, 0.8, 0.16, 0.032 μg/mL。
每个浓度加入3孔，其中周围两行两列细胞长势受环境影响较大，只和为空白细胞孔使用。将96孔板放入培养箱中培养72 h。
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(四氮唑)(0.5 mg/mL)100 μL放入培养箱中4 h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜100 μL。在磁力振荡器上振荡使存活细胞与MTT反应产物甲
充分溶解，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制肺癌细胞H460、结肠癌细胞HT-29、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人恶性胶质母细胞瘤细胞U87MG和人肝癌细胞SMMC-7721活性结果见表1。
α酶活性实验
1 溶液配制
1）待测化合物加1mL DMSO，配成10mM储存溶液。阳性化合物BMCL-200908069-1 储存液浓度为10mM（溶于DMSO），阳性化合物顺铂的储存液浓度为2mM（溶于DMSO）。
2）用DMSO稀释化合物储存液，配成2mM溶液(100X)。
3）取2μL 2mM溶液，加入18μL反应液稀释化合物至200 μM（10X）溶液。
4）在工作板中加入2μL上述溶液及18μL反应液，配成10X溶液。
5）取以上板中溶液1μL到检测板。
6）检测板的全抑制对照和零抑制对照孔中加入1μL激酶反应液，使得DMSO的浓度为10%。
2实验步骤
(1) 孔板的布局
根据实验需要把384孔板布置好，其中：
1）HPE（全抑制对照）：不加激酶和化合物，加ATP，底物和1%DMSO。
2）ZPE（零抑制对照）：不加化合物，加激酶，ATP，底物和1%DMSO。
3）阳性对照化合物孔：加激酶，ATP，底物和不同浓度阳性化合物。
4）待测化合物孔：加激酶，ATP，底物和待测化合物。
[2) 所用试剂配制
4XATP：用反应液将ATP稀释至4X。
4X底物溶液：用反应液将底物稀释至4X。
2.5X激酶溶液：用反应液将激酶稀释至2.5X。
(3) 激酶反应
1）按照布置每孔加入1μL10X化合物（待测化合物或各种激酶的阳性对照物）溶液，全抑制对照及零抑制对照孔加入1μL反应液。
2）按照布置每孔加入4μL2.5X激酶溶液。全抑制对照孔加入4μL反应液。
3）将检测板1000rpm离心以混匀。
4）将4XATP溶液与4X底物溶液等体积混合，得到2XATP-底物溶液。
5）按照布置每孔加入5μL上述2X ATP-底物溶液。
6）将检测板1000rpm离心以混匀。
7）将检测板置于30℃反应1小时。
8）每孔加入10μL Kinase glo plus或ADP-Glo反应试剂，27℃放置20分钟。
9）每孔加入20μL Kinase Detection 试剂，27℃放置30分钟。
10）Envision读取荧光数值。
注意:Kinase glo plus，ADP-Glo及Kinase Detection试剂使用之前需预置室温半小时。
(4) 原始数据分析
Bliss法计算化合物IC50。
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物，具有良好的体外抗肿瘤活性，相当或优于已上市的抗肿瘤药物顺铂。
本发明中通式Ⅰ的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例53：片剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例19化合物为例)10 g，按照药剂学一般压片法加辅料20 g混匀后，压制成100片，每片重300 mg。
实施例54：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例32化合物为例)10 g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20 g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300 mg。
实施例55：注射剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例3化合物为例)10 g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65 μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2 mL，共灌装100瓶。
实施例56：气雾剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例14化合物为例)10 g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500 mL的澄清溶液即得。
实施例57：栓剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例26化合物为例)10 g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗
实施例58：膜剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例18化合物为例)10 g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例59：滴丸剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例34化合物为例)10 g，与明胶等基质50 g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
实施例60：外用搽剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例21化合物为例)10 g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5 g混合研磨，再加蒸馏水至200 mL制得。
实施例61：软膏剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例17化合物为例)10 g，研细后与凡士林等油性基质500 g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
Claims (11)
1.通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中， 
X为N或者CH；
R1，R2相同或者不同，分别独立的选自氨基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、被单或二(C3-C6环烷基)取代的氨基；
R3的结构式选自：
M为CH或者N；
R5为氢、三氟甲基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基酰基、(C3-C6)环烷基、-CH2R6、-C(O)R6、-S(O) R6、-S(O)2R6；
R6为苯基、苯基(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、 (C1-C4)烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基(C1-C4)烷基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基(C1-C4)烷基，所述杂芳基和杂环基含有1-3个任选自O、N和S的杂原子，且R6任选1-3个R7取代；
R4、R7独立地为1~3个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基亚甲基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
2.权利要求1的通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
R3的结构式选自：
M为CH或者N；
R5为氢、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基酰基、(C3-C6)环烷基、-CH2R6、-C(O)R6、-S(O) 2R6；
R6为苯基，5-10元杂芳基， 5-10元饱和或部分饱和的杂环基，所述杂苯基和杂环基含有1-3个任选自O、N和S的杂原子，且R6任选1-3个R7取代；
R4、R7独立地为1~3个相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基亚甲基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
3.权利要求2的通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中，
R1，R2相同或者不同，分别独立的选自：
R3的结构式选自：
M为CH或者N；
R5为氢、-CH2R6；
R6为苯基，且R6任选1-3个R7取代；
R4、R7独立地为1~3个相同或不同的选自卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烯基、(C1-C4)炔基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(C1-C4)烷氧基亚甲基、(C1-C4)烷基酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基的取代基。
4.权利要求3的通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中
R3的结构式选自：
R4、R7独立地为1~3个相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、甲基、乙基、正丙基、环丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、 甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、异丙氧基亚甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、丁酰基、2,3-亚甲基二氧基、2,3-亚乙基二氧基的取代基。
5.权利要求4的通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中
R3的结构式选自：
R4、R7独立地为1~3个相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、环丙基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、 甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、异丙氧基亚甲基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙酰基、丁酰基、2,3-亚甲基二氧基、2,3-亚乙基二氧基的取代基。
6.下列通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并吡唑-2-基]甲叉基肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲叉基肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)甲叉基]肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(3-氟苄基)甲叉基肼基]-[1,3,5]-三嗪]-2,4-二基]二吗啉；
(E)-3-[2-[2-(4,6-二吗啉-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼基甲基-1H-吡咯-1-基]甲基]苯甲腈；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基肼基-[1,3,5]-三嗪]-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基肼基-[1,3,5]-三嗪]-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[2-[(1-苄基-1H-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4-[3-(2-氨基-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)-亚肼甲基]-吲哚-1-基甲基苯甲腈；
(E)-4-[N'-[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基甲叉基]肼基]-6-吗啉-4-基嘧啶-2-胺；
(E)-4,4'-[2-[2-[1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[2-[1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[(1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲叉基]肼基]嘧啶-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基肼基]嘧啶-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基肼基]嘧啶-2,4-二基]二吗啉；
(E)-3-[2-(4,6-二吗啉-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼基]-5-氟吲哚-2-酮；
(E)-4,4'-[6-[2-(1H-苯并吡唑-3-基)甲叉基肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-5-溴-3-[2-(4,6-二吗啉-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼基]吲哚-2-酮；
(E)-3-[2-(2-氨基-6-吗啉基嘧啶-4-基)肼基]-5-溴吲哚-2-酮；
(E)-3-[2-(4,6-二吗啉嘧啶-2-基)肼基]-5,6-二氟吲哚-2-酮；
(E)-5-氯-3-[2-(4,6-二吗啉-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼基]吲哚-2-酮；
(E)-5-氯-3-[(4,6-二吗啉-4-基-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼基]-1-甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮；
(E)-1-苄基-5-氯-3-[(4,6-二吗啉-4-基-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼基]-1,3-二氢吲哚-2-酮；
(E)-5-氯-3-[(2,6-二吗啉-4-基嘧啶-4-基)肼基]-1-(4-甲基苄基)-1,3-二氢吲哚-2-酮；
(E)-5-氯-3-[(2,6-二吗啉-4-基嘧啶-4-基)肼基]-1-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氢吲哚-2-酮；
(E)-N-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲叉基]-N'-(6-吗啉-4-基-2-哌啶-1-基嘧啶-4-基)肼；
(E)-6-[N-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲叉基]肼基-2-哌啶-1-基嘧啶-4-基]-二甲基胺；
(E)-N-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲叉基]-N'-(4,6-二吗啉-4-基-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼；
(E)-4-[3-[(2-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基嘧啶-4-基)肼基甲基]吲哚-1-基甲基]苯甲腈；
(E)-N-[1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-基甲叉基]-N'-[2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]肼；
(E)-4-[N-[1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基甲叉基]肼基-6-吗啉-4-基-[1,3,5]-三嗪-2-基]二甲基胺；
(E)-N-[1-(4-氯苄基)-1H-吡咯-2-基甲叉基]-N'-[2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]肼；
(E)-4-[N-(1-苄基-1H-吲哚-3-基甲叉基肼基)]-6-[(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-[1,3,5]-三嗪-2-基]二甲基胺；
(E)-N-(1-苄基-1H-吲哚-3-基甲叉基)-N'-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-四氢吡咯基嘧啶-4-基]肼；
(E)-N,N-二甲基-4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-6-[2-[[1-(4-烯丙基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-1,3,5-三嗪-2-胺；
(E)-N,N-二乙基-6-[2-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]-2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺；
(E)-N,N-二乙基-2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-6-[2-[(1-炔丙基-1H-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]嘧啶-4-胺；
(E)-1-[4-[[3-[[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(吡咯-1-基)嘧啶-4-基]肼基]甲基]-1H-吲哚-1-基]甲基]苯基]乙酮；
(E)-1-(苯并[d][1,3]二氧-5-基甲基)-3-[[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(吡咯-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基]肼基]甲基]-1H-吲哚；
(E)-4-[2-[[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]甲叉基]肼基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺；
(E)-4-[[3-[[2-(4,6-二胺-1,3,5-三嗪-2-基)肼基]甲基]-1H-吲唑-基]甲基]苯酚。
7.下列通式Ⅰ的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-吲哚-3-基甲叉基]肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-甲基苄基)-1H-吲哚-3-基甲叉基]肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-基甲叉基]肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并吡唑-2-基甲叉基]肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲叉基]肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[[6-[2-(1-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲叉基]肼基]-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-3-[2-[2-(4,6-二吗啉-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼基甲基]-1H-吡咯-1-基甲基]苯甲腈；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(3-氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基]肼基-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基]肼基-[1,3,5]-三嗪-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[ 2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[2-[(1-苄基-1H-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[2-[1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[2-[1-(4-叔丁基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[(1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲叉基]肼基]嘧啶-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[2-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基]甲叉基肼基]嘧啶-4,6-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基肼基]嘧啶-2,4-二基]二吗啉；
(E)-4,4'-[6-[2-[1-(4-氯苄基)-1H-吡咯-2-基]甲叉基肼基]嘧啶-2,4-二基]二吗啉；
(E)-5-氯-3-[(4,6-二吗啉-4-基-[1,3,5]-三嗪-2-基)肼基]-1-甲基-1,3-二氢吲哚-2-酮；
(E)-5-氯-3-[(2,6-二吗啉-4-基嘧啶-4-基)肼基]-1-(4-甲基苄基)-1,3-二氢吲哚-2-酮；
(E)-N-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲叉基]-N'-(6-吗啉-4-基-2-哌啶-1-基嘧啶-4-基)肼；
(E)-6-[N-[1-(3,4-二氯苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲叉基]肼基]-2-哌啶-1-基嘧啶-4-基二甲胺；
(E)-4-[3-[(2-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基嘧啶-4-基)肼基甲基]-吲哚-1-基甲基]苯甲腈；
(E)-N-[1-(2-氯苄基)-1H-吲哚-3-基甲叉基]-N'-[2-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基]肼；
(E)-4-[N-[1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲哚-3-基甲叉基肼基]-6-吗啉-4-基-[1,3,5]-三嗪-2-基]二甲基胺；
(E)-N-(1-苄基-1H-吲哚-3-基甲叉基)-N'-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-四氢吡咯基嘧啶-4-基]肼；
(E)-N,N-二甲基-4-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基)-6-[2-[[1-(4-烯丙基苄基)-1H-吲哚-3-基]甲叉基]肼基]-1,3,5-三嗪-2-胺；
(E)-N,N-二乙基-6-[2-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]-2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺；
(E)-N,N-二乙基-2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-6-[2-[(1-炔丙基-1H-吲哚-3-基)甲叉基]肼基]嘧啶-4-胺；
(E)-1-[4-[[3-[[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(吡咯-1-基)嘧啶-4-基]肼基]甲基]-1H-吲哚-1-基]甲基]苯基]乙酮；
(E)-1-(苯并[d][1,3]二氧-5-基甲基)-3-[[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(吡咯-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基]肼基]甲基]-1H-吲哚；
(E)-4-[2-[[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]甲叉基]肼基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-胺；
(E)-4-[[3-[[2-(4,6-二胺-1,3,5-三嗪-2-基)肼基]甲基]-1H-吲唑-基]甲基]苯酚。
8.一种药用组合物，包含权利要求1-7中任何一项的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂。
9.权利要求1-7中任何一项的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。
10.权利要求1-7中任何一项的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
11.权利要求1-7中任何一项的化合物、其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌的药物中的应用。
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