CN103845732A

CN103845732A - 一种含有血卟啉或血卟啉铁的口服光敏药物制剂及用途

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Publication number: CN103845732A
Application number: CN201210519470.XA
Authority: CN
Inventors: 刘天军; 杨晓姣; 洪阁
Original assignee: Institute of Biomedical Engineering of CAMS and PUMC
Current assignee: Institute of Biomedical Engineering of CAMS and PUMC
Priority date: 2012-12-06
Filing date: 2012-12-06
Publication date: 2014-06-11

Abstract

本发明公开了一种含血卟啉或血卟啉铁的口服光敏药物制剂，每单位剂量含血卟啉或血卟啉铁10-300mg，所述单位剂量为每日使用药物制剂的总量。血卟啉或血卟啉铁可以与多肽组合或单独使用，加入药学上可接受的药物载体，使所述含血卟啉或血卟啉铁占该药物制剂总重量的0.5-40％，制备成临床上可接受的任何口服剂型。本发明还提供了该药物制剂在制备光敏抗肿瘤药物中的应用。本发明一种含血卟啉或血卟啉铁的口服光敏药物制剂，该制剂毒性低，应用方便，抑瘤谱广，肿瘤抑制率较高，用于光动力治疗恶性肿瘤效果好。

Description

一种含有血卟啉或血卟啉铁的口服光敏药物制剂及用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有血卟啉或血卟啉铁的口服光敏药物制剂及其在光动力治疗肿瘤方面的应用。

背景技术

光动力疗法(photodynamic，PDT)近年来已发展成为传统良性或恶性肿瘤治疗的一种选择。在治疗过程中，首先将无毒的光敏剂注射并定位于目标组织，然后再以特定波长的辐射激发光敏剂产生单线态氧和自由基等细胞毒素，进而杀死肿瘤细胞以达到治疗效果。与传统手术、化疗和放疗等相比，PDT最大的优点是可以对肿瘤组织进行选择性破坏，副作用较小。自20世纪70年代进入临床以来，PDT在呼吸道、食管、胃肠道、颅内、眼、膀胱等多器官、多部位肿瘤治疗中显示出良好的疗效，已获得美国、日本、加拿大、荷兰等国卫生部门的批准和认可。目前已批准使用和正在临床实验的光敏剂绝大多数为卟啉类化合物。卟啉是卟吩外环带有取代基的衍生物的总称。它是由四个吡咯环通过亚甲基相连形成的具有十八个共轭电子体系的大环化合物。此类化合物在400～650nm波段内有多个吸收峰，可以利用该波段作为激发波长，进行PDT治疗。在自然界中卟啉广泛存在于植物的叶绿素和动物的血液中。

血卟啉和血卟啉铁具有重要的生理功能，机体中约70％的有效铁以血卟啉铁的形式存在，主要分布于血液和肌肉中，起着运输氧气的作用。1930年德国科学家Hans Fischer因完成了对人造血卟啉铁的研制而获得诺贝尔化学奖。1983年美国FDA正式批准雅培公司的氯化血卟啉作为药品使用。目前，血卟啉和血卟啉铁制剂已被国内外广泛应用于治疗缺铁性贫血，取得了显著的疗效。

近年来，医药学家发现血卟啉和血卟啉铁具有一定的光动力抗肿瘤效果。因此以血卟啉或血卟啉铁为主要原料，美国开发了第一代光敏药物Photofrin，第二代光敏药物BPD-MA，此外我国第二军医大学开发的血卟啉单甲醚亦正在进行临床研究。上述光敏药物均为注射剂型，与之相比口服剂型具有制备工艺简单，成本低和使用方便等优势。血卟啉和血卟啉铁来源丰富，可用猪血、牛血、鸡血、鸵鸟血等动物血为原料，经离心分离除去上层血清层，将下层红细胞用酶法、等电点法、羧甲基纤维素法、醋酸钠法、鞣酸法、酸性丙酮法和超声波法等提取后再喷雾干燥制备；此外也可通过提取植物中的叶绿素来制备，已成功实现规模化生产。所以我们尝试以血卟啉或血卟啉铁为原料开发应用方便的口服光敏药物剂型。实验证明，该口服光敏抗肿瘤药物制剂具有很好的学术价值和应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有有效剂量的含血卟啉或血卟啉铁的口服光敏药物制剂。

本发明的第二个目的在于提供一种含有有效剂量的血卟啉或血卟啉铁的药物制剂作为抗肿瘤光敏药物的用途。

本发明的技术方案概述如下：

本发明的药物制剂中血卟啉或血卟啉铁可以与多肽组合或单独使用，加入药学上可接受的药物载体，使所述血卟啉或血卟啉铁占该药物制剂总重量的0.5-40％，制备成临床上可接受的任何口服剂型，包括片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液和缓控释片剂。

所述药学上可接受的载体包括常规的稀释剂，填充剂(如甘露醇、乳糖、聚乙二醇等)，粘合剂(如淀粉、纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等)，崩解剂(如羧甲基纤维素、低取代的羟丙基纤维素等)，润滑剂(如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体聚乙二醇等)，湿润剂(如丙二醇、乙醇等)，稳定剂(如乙二胺四乙酸二钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、乙醇胺、碳酸氢钠、烟酰胺等)等等。上述辅料可以是常用剂量，以常用的配比与血卟啉或血卟啉铁混合，当血卟啉或血卟啉铁用量确定后，各要用辅料之间的配比可以根据需要适当调节。

本发明的药物制剂每单位剂量含血卟啉或卟啉铁10-300mg，施药量可根据用药途径、患者年龄、体重、疾病类型和严重程度等诸多因素加以调整，并可根据临床病例的表现适当加以改变。日剂量一般为10-300mg/kg，较好为50-200mg/kg，最佳为100-200mg/kg。

本发明含血卟啉或血卟啉铁的口服光敏药物制剂可用于预防和治疗肿瘤，特别是恶性肿瘤，例如肝癌、胃癌、肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、宫颈癌、食道癌等。

附图说明

图1为本发明实施例1血红素铁片剂对体内小鼠H₂₂肝癌的抗肿瘤作用实验结果图。

图2为本发明实施例1血红素铁片剂对体内小鼠H₂₂肝癌的抗肿瘤作用实验结果照片。

具体实施方式

实施例1片剂

取0.3kg血卟啉，加入0.5kg淀粉、0.1kg硬脂酸镁、0.2kg羧甲基纤维素、2.7kg乙醇(体积百分含量为70％)、2.5kg微晶纤维素、3.2kg玉米淀粉，充分搅拌混合制成湿颗粒，在60-70℃干燥2-4小时压制成片。压片制成片剂用作赋型剂的辅料有硫酸镁、玉米淀粉、滑石粉，规格有：20mg、50mg、100mg、200mg、300mg。

实施例2片剂

取0.3kg血卟啉铁，加入0.5kg淀粉、0.1kg硬脂酸镁、0.2kg羧甲基纤维素、2.7kg乙醇(体积百分含量为70％)、2.5kg微晶纤维素、3.2kg玉米淀粉，充分搅拌混合制成湿颗粒，在60-70℃干燥2-4小时压制成片。压片制成片剂用作赋型剂的辅料有硫酸镁、玉米淀粉、滑石粉，规格有：20mg、50mg、100mg、200mg、300mg。

实施例3片剂

取0.3kg血卟啉和0.3kg多肽混合，加入0.5kg淀粉、0.1kg硬脂酸镁、0.2kg羧甲基纤维素、2.7kg乙醇(体积百分含量为70％)、2.5kg微晶纤维素、3.2kg玉米淀粉，充分搅拌混合制成湿颗粒，在60-70℃干燥2-4小时压制成片。压片制成片剂用作赋型剂的辅料有硫酸镁、玉米淀粉、滑石粉，规格有：20mg、50mg、100mg、200mg、300mg。

实施例4片剂

取0.3kg血卟啉和0.6kg多肽混合，加入0.5kg淀粉、0.1kg硬脂酸镁、0.2kg羧甲基纤维素、2.7kg乙醇(体积百分含量为70％)、2.5kg微晶纤维素、3.2kg玉米淀粉，充分搅拌混合制成湿颗粒，在60-70℃干燥2-4小时压制成片。压片制成片剂用作赋型剂的辅料有硫酸镁、玉米淀粉、滑石粉，规格有：20mg、50mg、100mg、200mg、300mg。

实施例5胶囊剂

取3kg血卟啉，加入0.2kg硬脂酸镁、2kg羧甲基纤维素、4.8kg微晶纤维素，充分搅拌混合制成湿颗粒，将制成的湿颗粒直接在60-70℃干燥2-4小时，然后充填入空胶囊壳中，每粒胶囊含血卟啉50mg。

实施例6胶囊剂

取3kg血卟啉铁，加入0.2kg硬脂酸镁、2kg羧甲基纤维素、4.8kg微晶纤维素，充分搅拌混合制成湿颗粒，将制成的湿颗粒直接在60-70℃干燥2-4小时，然后充填入空胶囊壳中，每粒胶囊含血卟啉铁50mg。

实施例7胶囊剂

取3kg血卟啉和1.2kg多肽混合，加入0.2kg硬脂酸镁、2kg羧甲基纤维素、4.8kg微晶纤维素，充分搅拌混合制成湿颗粒，将制成的湿颗粒直接在60-70℃干燥2-4小时，然后充填入空胶囊壳中，每粒胶囊含血卟啉和多肽50mg。

实施例8胶囊剂

取3kg血卟啉铁和0.3kg多肽混合，加入0.2kg硬脂酸镁、2kg羧甲基纤维素、4.8kg微晶纤维素，充分搅拌混合制成湿颗粒，将制成的湿颗粒直接在60-70℃干燥2-4小时，然后充填入空胶囊壳中，每粒胶囊含血卟啉和多肽50mg。

实施例9缓控释片剂

取3kg血卟啉，加入0.7kg羟丙基甲基纤维素、2.5kg羧甲基纤维素、3.7kg乙醇(体积百分含量为70％)、1kg硬脂酸镁等充分搅拌混合制成湿颗粒，在60-70℃干燥2-4小时压制成片。

或取6kg血卟啉，加入2.8kg羟丙基甲基纤维素、0.3kg硬脂酸、0.8kg乳糖、0.1kg硬脂酸镁，充分搅拌混合干法制粒，压片，每片含血卟啉100mg。

实施例10缓控释片剂

取3kg血卟啉铁，加入0.7kg羟丙基甲基纤维素、2.5kg羧甲基纤维素、3.7kg乙醇(体积百分含量为70％)、1kg硬脂酸镁等充分搅拌混合制成湿颗粒，在60-70℃干燥2-4小时压制成片。

或取6kg血卟啉铁，加入2.8kg羟丙基甲基纤维素、0.3kg硬脂酸、0.8kg乳糖、0.1kg硬脂酸镁，充分搅拌混合干法制粒，压片，每片含血卟啉铁100mg。实施例11缓控释片剂

取3kg血卟啉和0.6kg多肽混合，加入0.7kg羟丙基甲基纤维素、2.5kg羧甲基纤维素、3.7kg乙醇(体积百分含量为70％)、1kg硬脂酸镁等充分搅拌混合制成湿颗粒，在60-70℃干燥2-4小时压制成片。

或取6kg血卟啉和1.2kg多肽混合，加入2.8kg羟丙基甲基纤维素、0.3kg硬脂酸、0.8kg乳糖、0.1kg硬脂酸镁，充分搅拌混合干法制粒，压片，每片含血卟啉和多肽100mg。

实施例12缓控释片剂

取3kg血卟啉铁和0.6kg多肽混合，加入0.7kg羟丙基甲基纤维素、2.5kg羧甲基纤维素、3.7kg乙醇(体积百分含量为70％)、1kg硬脂酸镁等充分搅拌混合制成湿颗粒，在60-70℃干燥2-4小时压制成片。

或取6kg血卟啉铁和1.2kg多肽混合，加入2.8kg羟丙基甲基纤维素、0.3kg硬脂酸、0.8kg乳糖、0.1kg硬脂酸镁，充分搅拌混合干法制粒，压片，每片含血卟啉铁和多肽100mg。

实施例13丸剂

取1kg血卟啉，加入9kg的聚乙二醇，90℃加热熔融，使原料和辅料充分混熔，将熔融物滴入二甲基硅油接受液体中，自然冷却形成滴丸，使每粒滴丸含血卟啉10-30mg。

实施例14丸剂

取1kg血卟啉铁，加入9kg的聚乙二醇，90℃加热熔融，使原料和辅料充分混熔，将熔融物滴入二甲基硅油接受液体中，自然冷却形成滴丸，使每粒滴丸含血卟啉铁10-30mg。

实施例15丸剂

取1kg血卟啉和0.3kg多肽混合，加入9kg的聚乙二醇，90℃加热熔融，使原料和辅料充分混熔，将熔融物滴入二甲基硅油接受液体中，自然冷却形成滴丸，使每粒滴丸含血卟啉和多肽10-30mg。

实施例16丸剂

取1kg血卟啉铁和0.6kg多肽混合，加入9kg的聚乙二醇，90℃加热熔融，使原料和辅料充分混熔，将熔融物滴入二甲基硅油接受液体中，自然冷却形成滴丸，使每粒滴丸含血卟啉和多肽10-30mg。

实施例17颗粒剂

取6kg血卟啉，加入0.2kg硬脂酸镁、1.8kg羧甲基纤维素、2kg微晶纤维素，充分搅拌混合用12-14目筛制成颗粒。在60-70℃干燥2-4小时，使每克颗粒剂含血卟啉300mg。

实施例18颗粒剂

取6kg血卟啉铁，加入0.2kg硬脂酸镁、1.8kg羧甲基纤维素、2kg微晶纤维素，充分搅拌混合用12-14目筛制成颗粒。在60-70℃干燥2-4小时，使每克颗粒剂含血卟啉铁300mg。实施例19颗粒剂

取6kg血卟啉和1.2kg多肽充分搅拌混合，喷雾干燥，过筛制成颗粒。

实施例20颗粒剂

取6kg血卟啉铁和0.3kg多肽充分搅拌混合，喷雾干燥，过筛制成颗粒。

实施例21口服液

取0.5kg血卟啉，加入纯水74.5kg和25kg食用糖，搅拌使溶解，分装灭菌，制得。

实施例22口服液

取0.5kg血卟啉铁，加入纯水74.5kg和25kg食用糖，搅拌使溶解，分装灭菌，制得。

实施例23口服液

取0.5kg血卟啉和0.6kg多肽，加入纯水74.5kg和25kg食用糖，搅拌使溶解，分装灭菌，制得。

实施例24口服液

取0.5kg血卟啉铁和1.2kg多肽，加入纯水74.5kg和25kg食用糖，搅拌使溶解，分装灭菌，制得。

本发明的一种含血红素铁的药物制剂，优选重量比为0.5-40％，可以是口服制剂、液体制剂。其中口服制剂为片剂、胶囊剂缓、控释片剂、丸剂或颗粒剂；液体制剂为口服液等。

实施例25

由实施例20所得血卟啉铁颗粒剂治疗移植性肝癌H₂₂小鼠在体实验过程，包括如下步骤：(1)在无菌条件下，抽取接种7天后的小鼠肝癌H₂₂种鼠的腹水，用无菌生理盐水按1∶3稀释，制成瘤细胞悬液，用新鲜配制的0.2％台盼蓝染色，混匀后按白细胞计数法计数，调整细胞浓度为2×10⁷个/mL，以每只0.2mL接种于体重为18-22g健康昆明种小鼠的背部靠近尾部(接种前24h用8％的硫化钠在接种部位退毛)，制成实体瘤动物模型。

(2)接种1周后，待肿瘤生长为0.5×0.5cm²，将小鼠随机分为空白对照组和血卟啉铁颗粒剂高、中、低剂量组，每组10只，分别称重。血卟啉铁颗粒剂高、中、低剂量组按200mg/kg，100mg/kg，50mg/kg口服灌胃血卟啉铁颗粒剂，空白对照组口服灌胃生理盐水0.2mL/只。给药后将动物避光饲养24h，以波长为650nm的激光进行照光，只照射肿瘤局部，其他部位避光，光照密度：0.15W，光照时间：10min，光照强度：100J/cm²，按照此方法分别在48h和72h再照光两次。

(3)每日观察小鼠的一般活动、皮毛、饮食、粪便等情况。末次照光2周后，处死动物，称取小鼠体重，解剖瘤体、脾、肝、肺、胸腺，分别称重，计算抑瘤率(见图1)、脾指数、肝指数、肺指数和胸腺指数，评价抑瘤效果(见图2)。抑瘤率(％)＝(空白对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)/空白对照组平均瘤重×100，脏器指数(mg/g)＝10×脏器重/体重。

表1血卟啉铁颗粒剂对H22肝癌小鼠的肿瘤生长的影响(

n＝10)

^*P＜0.001

表2血卟啉铁颗粒剂对H₂₂肝癌小鼠肺、肝、脾及胸腺指数的影响(

10×mg/g)

结果表明，血卟啉铁颗粒剂铁对小鼠肝癌H₂₂具有极其显著的抑制作用，200mg/kg剂量组肿瘤抑制率达到68.70％。

Claims

1.一种含血卟啉或血卟啉铁的口服光敏药物制剂，其特征是将血卟啉或血卟啉铁与多肽组合或单独使用，加入药学上可接受的药物载体，使所述血卟啉或血卟啉铁占该药物制剂总重量的0.5-40％，制备成片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液和缓控释片剂等口服剂型。

2.如权利要求1所述的药物制剂，其特征是每单位剂量含血卟啉或血卟啉铁10-300mg，所述单位剂量为每日使用药物制剂的总量。

3.如权利要求1所述的药物制剂，其特征是优选每单位剂量含血卟啉或血卟啉铁50mg或100mg或200mg。

4.权利要求1-3所述的含血卟啉或血卟啉铁的口服药物制剂在制备光敏抗肿瘤药物中的应用。