CN114560799A - 腈基取代苯基类化合物及其应用 - Google Patents

腈基取代苯基类化合物及其应用 Download PDF

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CN114560799A CN202210254543.0A CN202210254543A CN114560799A CN 114560799 A CN114560799 A CN 114560799A CN 202210254543 A CN202210254543 A CN 202210254543A CN 114560799 A CN114560799 A CN 114560799A
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宋雪
李阳
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Abstract

本发明涉及腈基取代苯基类化合物及其应用，具体地涉及式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。本发明的腈基取代苯基类化合物，与放射线联用，具有良好的肿瘤抑制活性，且安全性高。

Description

腈基取代苯基类化合物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及腈基取代苯基类化合物及其应用。
背景技术
放射治疗方法为一种局部治疗恶性肿瘤的方法，该方法涉及应用电离辐射作为治疗的一部分来控制或杀伤恶性细胞，电离辐射使暴露组织的DNA损伤而导致细胞死亡，可以使正常器官和组织得以保留，所以通过该方法治疗的患者数量迅速增长，据估计，大约有三分之二的癌症患者接受放疗。放疗可治疗多种类型的癌症，也可用作辅助疗法的一部分，用以防止肿瘤手术后复发。癌症的种类或尺寸与状态对放疗的响应度不同：高度放射敏感的癌细胞如白血病、大多数淋巴瘤和生殖细胞肿瘤等可被中等放射剂量迅速杀伤，但一些类型的癌症(例如乳腺癌和黑色素瘤)是高度耐放射的并且无法通过在临床实践中安全的放射剂量治愈；大体积的肿瘤对放射的响应不及小体积的肿瘤或微观疾病。此外，一些肿瘤还容易对放射性治疗产生抵抗，从而使采用放射性治疗这种肿瘤时效果很差。
目前，临床上可应用的放射增敏剂由化学或药学物质组成，在放射疗法中与照射一起实施时可提高治疗效果，其包括卤化嘧啶和低氧细胞放射增敏剂(例如，参见《反射学工作者的放射生物学》(Radiobiology for the Radiologist)(第四版)，Eric J.Hall等，J.B.Lippincott Company(“Radiobiology for the Radiologist”，Muneyasu Urano译，Shinohara shinsha Inc.))。作为卤化嘧啶，已知5-碘代脱氧尿嘧啶核苷等。此外，作为低氧细胞放射增敏剂，已知misonidazol等。但是，这些已知的放射增敏剂存在有待解决的问题，例如胃肠道功能失调、外周神经毒性和其它副作用问题，很少用于实践中。
现有的化疗剂通常引起明显的毒副作用，因此，需要开发新的能够增加癌症放射疗法疗效的放射增敏剂，以使用较低的放射线剂量达到治疗效果，且具有临床上可接受的毒性。
发明内容
本发明的一个目的是提供了式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：
Figure BDA0003548256460000021
其中：
R表示苯环上的氢被R取代，R选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、羧基、硝基、氰基、芳基和杂芳基；和
m为0、1、2、3或4。
本发明的另一个目的是提供制备本发明的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体的方法。
本发明的再一个目的是提供包含本发明的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体和药学可接受的载体的组合物。
本发明的还一个目的是提供本发明的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
针对上述目的，本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供了式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：
Figure BDA0003548256460000022
其中：
R表示苯环上的氢被R取代，R选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、羧基、硝基、氰基、芳基和杂芳基；和
m为0、1、2、3或4。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中：
R选自氢、自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、羧基、硝基、氰基、C6-12芳基和5-12元杂芳基；
进一步优选地，R选自氢、自氢、卤素、羟基、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、羧基、硝基、氰基、苯基和5-6元杂芳基；
更进一步优选地，R选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、三氟甲基、三氟乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、2-羟基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、甲基酰基氨基、乙基酰基氨基、乙烯基酰基氨基、甲基酰基、乙基酰基、乙烯基酰基、氨基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、羧基、硝基、氰基、苯基和氮杂环丁基。
在一些实施例中，式(I)化合物为以下化合物：
Figure BDA0003548256460000031
本发明第二方面提供了一种药物组合物，包括上述式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体；以及药学可接受的载体。
本发明第三方面提供了上述式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体或其组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
本发明第四方面提供了一种治疗癌症的方法，包括向患者施加放射线和治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体或本发明第二方面所述的组合物的步骤。
在一些优选的实施例中，本发明所述的放射线是γ-射线。
在一些优选的实施例中，本发明所述的癌症治疗方法，包括将有效治疗剂量的放射线和治疗有效量的本发明第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体或本发明第二方面所述的组合物同时或者顺序地施用于需要其治疗的受试对象。
在一些实施例中，所述的癌症选自由睾丸癌、膀胱癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌、肺癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肾上腺癌、白血病、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、食道癌、肾癌、甲状腺癌、皮肤癌、脑癌、脊髓癌、胆囊癌、肉瘤、黑素瘤、淋巴瘤、骨髓瘤和生殖细胞肿瘤组成的组中。
术语定义
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，下面对本发明的术语作进一步说明。
“烷基”指直链和支链的饱和的脂族烃基。“C1-8烷基”是指具有1至8个碳原子的烷基，优选为C1-6烷基；更优选为C1-3烷基；烷基的非限制性的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体。
“环烷基”指饱和单环、双环或多环环状烃基，该基团可以与芳基或杂芳基稠合。环烷基环可以任选地被取代。在某些实施方案中，环烷基环含有一个或多个羰基，例如氧代的基团。“C3-8环烷基”是指具有3至8个碳原子的单环环烷基，环烷基的非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丁酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮等。优选为C3-6环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“卤代”指基团中一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢被卤素所取代。
“卤代烷基”指烷基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷基的定义如上所述。优选为卤代C1-8烷基，更选为卤代C1-6烷基，更优选为卤代C1-3烷基。卤代烷基的例子包括(但不限于)一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上所述。优选C1-8烷氧基，更优选C1-6烷氧基，最优选C1-3烷氧基。烷氧基的非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基等。
“环烷基氧基”指-O-环烷基，其中环烷基的定义如上所述。优选C3-8环烷基氧基，更优选C3-6环烷基氧基。环烷基氧基的非限制性实施例包含环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代，其中烷氧基的定义如上所述。优选为卤代C1-8烷氧基，更优选为卤代C1-6烷氧基，更优选为卤代C1-3烷氧基。卤代烷氧基包括(但不限于)三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
“氨基”指NH2，“氰基”指CN，“硝基”指NO2，“氧代基团”指＝O，“羧基”指-C(O)OH，“乙酰基”指-C(O)CH3，“羟基”指-OH。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
提供了一系列结构新颖的腈基取代苯基类化合物，其与放射线联用，具有良好的肿瘤抑制活性，且安全性高。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但并不限定于本发明。本领域的技术人员从本发明公开的内容直接或间接导出的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。下属实施例中，凡未注明具体实验条件的，均为按照本领域技术人员熟知的常规条件，或按照制造厂商所建议的条件及实验步骤。若无特别说明，下述实施例中所用实验材料，均为常规材料和化学试剂。
实施例1化合物1的制备
Figure BDA0003548256460000061
步骤1化合物1a的制备
Figure BDA0003548256460000062
在500mL单颈瓶中，加入1,4-二氧六环(200mL)，然后依次加入3-环己烯-1-胺盐酸盐(11g)、三光气(8.86g)和三乙胺(4.02g)，130℃反应2h。TLC显示反应完毕，旋蒸除去溶剂得粗产物，经柱层析分离提纯得标题化合物。ESI-MS m/z:[M+H]+＝124.3.
步骤2化合物1b的制备
Figure BDA0003548256460000063
将3-氯吡咯烷(4g)溶于25mL N,N-二甲基甲酰胺中，-5℃搅拌下加入氢化钠(2g)，继续搅拌0.5h，然后加入化合物1a(9g)，升室温搅拌1h，LC-MS监测反应完毕，反应液直接投下一步。ESI-MS m/z:[M+H]+＝229.1.
步骤3化合物1c的制备
Figure BDA0003548256460000071
将2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(10mL)缓慢加入步骤2的反应液中，继续室温搅拌1h，LC-MS监测反应完全，过滤除去白色固体，滤液加入饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩，经柱层析分离提纯得标题化合物。ESI-MS m/z:[M+H]+＝359.1.
步骤4化合物1d的制备
Figure BDA0003548256460000072
将4-氨基邻苯二甲腈(1.6g)，化合物1c(2.7g)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.474g)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1’-联苯(0.483g)，碳酸铯(5.06g)，依次加入1,4-二氧六环(50mL)中，氮气保护，100℃反应18h，将反应液过滤，滤液浓缩，经柱层析分离提纯得标题化合物。ESI-MS m/z:[M+H]+＝464.1.
步骤5化合物1的制备
Figure BDA0003548256460000073
将以上步骤中制得的化合物1d(200mg)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入40当量三氟乙酸，室温搅拌30min，反应完毕后，用饱和碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩，经柱层析分离提纯得标题化合物。ESI-MS m/z:[M+H]+＝336.2.
实施例2化合物2的制备
Figure BDA0003548256460000081
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将4-氨基邻苯二甲腈替换为对氨基苯腈，制得标题化合物。ESI-MS m/z:[M+H]+＝311.1.
实施例3化合物3的制备
Figure BDA0003548256460000082
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将4-氨基邻苯二甲腈替换为间氨基苯甲腈，制得标题化合物。ESI-MS m/z:[M+H]+＝311.1.
实施例4化合物4的制备
Figure BDA0003548256460000083
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将4-氨基邻苯二甲腈替换为2-乙炔-4-甲基苯胺，制得标题化合物。ESI-MS m/z:[M+H]+＝325.2.
对比例1化合物5的制备
Figure BDA0003548256460000091
制备方法同实施例1的制备方法，不同的是将4-氨基邻苯二甲腈替换为2,4-二甲基苯胺，制得标题化合物。ESI-MS m/z:[M+H]+＝314.2.
实验例体内实验
按照Clinical Cancer Research，2003，9，6052-6061中描述的方法进行试验；其公开的内容以援引的方式并入本文，以指导该试验过程。
按照下述方法，在重症联合免疫缺陷(SCID)的小鼠品系CBySmn.CB17-Prkdcscid/J中使用移植瘤模型(Xenograft model)进行体内试验。每组小鼠选择统计学上有效的数量(n＝6)，目的是可以在统计学上评估研究数据。使用六周到八周龄的SCID小鼠。在37℃，含5％CO2的培养箱中，将头颈癌细胞培养在含10％胎牛血清的MEM培养基中。以转速1000rpm离心10分钟，沉淀细胞。使用生理盐水重悬细胞，得到30×106细胞/mL的悬浮液；将0.2mL该细胞悬浮液皮下注射至SCID小鼠的右侧腹。每天观察小鼠的明显肿瘤块。一旦肿瘤直径达到5mm-10mm，动物被随机分成药物/放射线组和赋形剂(生理盐水)处理组。按照时刻表施用本发明的化合物(皮下注射(i.p.))和放射线，并每天进行肿瘤测量。记录整个时间段内所有组的体重。每天记录肿瘤大小和其它毒性症状(外部)。使用长椭球的公式估算肿瘤重量(mg)：{长(mm)×[宽(mm)2]×0.5}。在化合物处理的动物中，肿瘤生长计算为：T/C(治疗组/对照组)×100％，生长抑制百分比(GI％)为[100-T/C％]。
当肿瘤直径达到为5mm-10mm，将小鼠随机分成对照组和实验组。
使用分次剂量的放射线。所用总的放射剂量为15Gy。
分次放射剂量为3Gy，每周两次；然后每天施用本发明化合物35mpk(mg/kg)给药18天。
通过i.p.途径，给与小鼠施用实施例制备的化合物。对照组(未治疗组)小鼠注射生理盐水。如研究设计所述，持续治疗18天。
观察以下的参数
1、总体动物健康-每天
2、体重-每天
3、肿瘤测量，每隔一天
使用长椭球的公式计算肿瘤重量(毫克)：肿瘤重量(mg)＝长(mm)×[宽(mm)2]×0.5，在给定日期，使用下面的公式计算治疗组与对照组的比值(T/C％)：
Figure BDA0003548256460000101
4、生长抑制(GI)计算为：GI(第X天)＝100-T/C％(第X天)
实验结束时，用大剂量的戊巴比妥钠(100mg/kg i.p./i.v.)或者将小鼠置于二氧化碳气体中使其安乐死。
结果如下表所示
生长抑制％
放射线 37
实施例1 32
实施例2 33
实施例3 34
实施例4 25
对比例1 10
放射线+实施例1 61
放射线+实施例2 62
放射线+实施例3 64
放射线+实施例4 43
放射线+对比例1 37
在人类FaDu移植瘤模型中，与单独施用放射线或单独施用对比例化合物相比，施用放射线后施用本发明的联合物在体内具有显著疗效，且大鼠均状态良好，具有较高的安全性。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (10)

1.一种式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：
Figure FDA0003548256450000011
其中：
R表示苯环上的氢被R取代，R选自氢、卤素、羟基、烷基、环烷基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、羧基、硝基、氰基、芳基和杂芳基；和
m为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，R选自氢、自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、羧基、硝基、氰基、C6-12芳基和5-12元杂芳基。
3.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，R选自氢、自氢、卤素、羟基、C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、羧基、硝基、氰基、苯基和5-6元杂芳基。
4.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，R选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、三氟甲基、三氟乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、2-羟基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、甲基酰基氨基、乙基酰基氨基、乙烯基酰基氨基、甲基酰基、乙基酰基、乙烯基酰基、氨基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、羧基、硝基、氰基、苯基和氮杂环丁基。
5.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于，式(I)化合物为以下化合物：
Figure FDA0003548256450000021
6.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-5之任一项所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体；以及药学可接受的载体。
7.根据权利要求1-5之任一项所述的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备治疗癌症的药物中的应用。
8.根据权利要求6所述的组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
9.一种治疗癌症的方法，其特征在于，包括向患者施加放射线和治疗有效量的权利要求1-5之任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体或权利要求6所述的组合物的步骤。
10.根据权利要求9所述的治疗癌症的方法，其特征在于，将有效治疗剂量的放射线和治疗有效量的权利要求1-5之任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体或权利要求6所述的组合物同时或者顺序地施用于需要其治疗的受试对象。
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