CN107674076A - 一类具有抗肿瘤活性的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物的制备方法和用途 - Google Patents

一类具有抗肿瘤活性的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物的制备方法和用途 Download PDF

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CN107674076A CN201710853604.4A CN201710853604A CN107674076A CN 107674076 A CN107674076 A CN 107674076A CN 201710853604 A CN201710853604 A CN 201710853604A CN 107674076 A CN107674076 A CN 107674076A
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Abstract

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉吴茱萸碱的N‑13位拼合氮芥衍生物其制备方法及在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明所述的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐结构如下通式I所示，其中，n、m、p如权利要求书和说明书中所述。本发明的吴茱萸碱衍生物具有更好的抗肿瘤作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。

Description

一类具有抗肿瘤活性的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物的制备方法 和用途
技术领域
本发明涉及天然药物及药物化学领域，涉及一类具有抗肿瘤活性的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物的制备方法和用途。具体涉及吴茱萸碱的N-13位拼合氮芥衍生物，还涉及吴茱萸碱的N-13位拼合DNA烷化剂氮芥类化合物的衍生物的制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
吴茱萸碱(evodiamine)是从芸香科吴茱萸属(Euodia)植物中分离得到的吲哚喹唑酮类生物碱化合物。吴茱萸碱是一种淡黄色针状结晶，不溶于水，易溶于二氯甲烷、氯仿，可溶于甲醇、乙酸乙酯等有机溶剂。对多种肿瘤细胞均有抑制作用。吴茱萸碱具有抗肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞微管的形成与侵袭，诱导肿瘤细胞凋亡与坏死，增强细胞自噬，是良好的拓扑异构酶抑制剂。研究表明，吴茱萸碱对宫颈癌细胞、人白血病细胞、肝癌细胞、黑色素瘤细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞等均有一定的抑制作用，其药理活性研究也十分深入，对吴茱萸碱抗肿瘤作用机制的研究也逐渐成为热点。其作用机制可能是抑制PI3K/Akt/caspase、Fas-L/NF-κB信号通路等。随着对吴茱萸碱药理作用研究的深入，吴茱萸碱引起了国内外科学家的极大兴趣，开展了对吴茱萸碱衍生物的合成工作。目的是获得活性更好、毒性更低、性质更稳定的抗肿瘤候选化合物。与提取分离、作用机制方面的报道相比，关于吴茱萸碱结构修饰与改造、衍生物合成等药物化学方面的报道较少。
氮芥类药物，也称为DNA烷化剂，属于细胞毒类药物，其作用机制是在体内能形成缺电子的高度活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子发生共价不可逆结合，使DNA分子丧失活性或发生断裂。这类药物在临床上被广泛使用，但它的毒副作用比较大，对细胞作用缺乏特异性，而且随着近年来肿瘤耐药的发生，治疗效果并不理想，因此，对氮芥类药物进行化学修饰，改善其疗效有着很重要的价值。
本发明以吴茱萸碱为先导化合物，利用拼合原理，选择活性较好的芳香氮芥化合物，将其通过连接基团连接到其分子结构的13-N位上，设计并合成了通式为I的吴茱萸碱拼合氮芥类衍生物。
发明内容
发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物，并进一步提供一种包含该衍生物的药物组合物，所述的即吴茱萸碱拼合氮芥衍生物或其组合物具有抗肿瘤作用。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
通式I为所示吴茱萸碱拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，n为1-12的整数；m为1-6的整数；p为0-12的整数。
优选地，n为1-6的整数；m为1-4的整数；p为0-6的整数。
更优选地，n为2、3或6；m为1或2；p为0或3。
本发明通式I的衍生物可用下列方法制备得到：
吴茱萸碱1在NaH/DMF条件下与溴代醇反应，得吴茱萸碱羟基衍生物2。
吴茱萸碱羟基衍生物2分别与不同侧链长度的芳香氮芥3在EDCI/DMAP条件下室温反应得到目标化合物4。
本发明所要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物，以吴茱萸碱为先导化合物，利用拼合原理，选择活性性较好的氮芥衍生物，将其通过连接基团连接到其分子结构的13-N位上，设计并合成了通式为I的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物。拼合后的化合物具有较好的药学活性。
具体实施方式
实施例1
取吴茱萸碱中间体2(n为2，m为1)，65mg,0.19mmol，溶于二氯甲烷(15ml)中，依次加入苯丁酸氮芥(60mg,0.19mmol)、EDCI(108mg,0.56mmol)、DMAP(7mg,0.06mmol)，室温搅拌反应，TCL监测反应进程，24h后终止反应。将反应液倾入20ml冰水混合物中,二氯甲烷萃取(30ml×3)，饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，回收二氯甲烷，得到粗产物8a，经硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，分离，得黄色油状，收率66％。HR-MS(ESI,M+H)m/z calcdfor C35H38Cl2N4O3H:633.2394,found:633.2385.1H NMR(CDCl3,400MHz),δ(ppm)8.15(1H,dd,J＝7.8,1.4Hz,Ar-H),7.60(1H,d,J＝7.9Hz,Ar-H),7.50(1H,td,J＝7.9,1.43Hz,Ar-H),7.43(1H,d,J＝7.9Hz,Ar-H),7.30(1H,d,J＝7.9Hz,Ar-H),7.27(1H,m,Ar-H),7.23(1H,m,Ar-H),7.18(1H,m,Ar-H),6.96(2H,d,J＝8.6Hz,Ar-H),6.21(2H,d,J＝8.6Hz,Ar-H),6.02(1H,s,N-CH),4.40-4.70(4H,m,-CH2),3.70(4H,m,NCH2CH2Cl),3.60(4H,m,NCH2CH2Cl),2.41-3.18(6H,m,-CH2),2.40(3H,s,NCH3),2.17(2H,m,-CH2),1.75(2H,m,-CH2)；13C NMR(CDCl3,100MHz),δ(ppm)173.10,164.49,150.82,144.14,137.56,132.69,130.64,129.65,129.00(×2),128.43,125.85,124.49,124.19,123.33,122.96,119.97,119.10,113.85,112.41(×2),109.73,68.06,62.79,53.72(×2),42.45,40.43(×2),39.22,36.54,33.84,33.42,26.41,20.33.
实施例2
参照实施例1的合成方法制备得化合物8b。黄色油状，产率80％。HR-MS(ESI,M+H)m/z:calcd for C36H40Cl2N4O3H:647.2550,found:647.2572.1H NMR(CDCl3,400MHz),δ(ppm)8.14(1H,dd,J＝7.8,1.0Hz,Ar-H),7.60(1H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),7.48(1H,m,Ar-H),7.37(1H,d,J＝8.2Hz,Ar-H),7.28(1H,m,Ar-H),7.24(1H,m,Ar-H),7.19(1H,m,Ar-H),7.16(1H,m,Ar-H),7.02(2H,d,J＝8.5Hz,Ar-H),6.62(2H,d,J＝8.5Hz,Ar-H),5.96(1H,s,NCH),4.02-4.53(4H,m,-CH2),3.69(4H,m,NCH2CH2Cl),3.61(4H,m,NCH2CH2Cl),2.45-3.18(6H,m,-CH2),2.39(3H,s,NCH3),1.79-2.18(6H,m,-CH2)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)173.42,164.62,150.02,144.37,137.25,133.01,130.77,129.78(×2),129.14,128.45,125.97,124.49,124.34,123.26,122.92,119.90,119.27,113.53,112.48(×2),109.63,68.09,61.64,53.80(×2),40.58(×2),39.39,36.54,34.07,33.56,29.82,29.33,26.69,20.46.
实施例3
参照实施例1的合成方法制备得化合物8c。黄色油状，产率34％。HR-MS(ESI,M+H)m/z:calcd for C39H46Cl2N4O4H:705.2969,found:705.2986.1H NMR(CDCl3,400MHz),δ(ppm)8.12(1H,dd,J＝7.8,1.0Hz,Ar-H),7.60(1H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),7.47(1H,m,Ar-H),7.42(1H,d,J＝8.2Hz,Ar-H),7.29(1H,m,Ar-H),7.22(1H,m,Ar-H),7.19(1H,m,Ar-H),7.16(1H,m,Ar-H),7.07(2H,d,J＝8.5Hz,Ar-H),6.64(2H,d,J＝8.5Hz,Ar-H),5.99(1H,s,NCH),3.99-4.90(6H,m,-CH2),3.69(4H,m,NCH2CH2Cl),3.61(4H,m,NCH2CH2Cl),2.45-3.18(8H,m,-CH2),2.40(3H,s,NCH3),1.74-2.31(8H,m,-CH2)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)173.62,164.72,151.07,144.25,137.40,132.97,131.05,129.85(×2),129.04,128.67,125.84,124.23,124.19,123.16,122.72,119.71,119.09,113.22,112.53(×2),109.93,68.00,67.69,67.44,61.52,53.85(×2),40.72,40.53(×2),39.44,36.44,34.15,33.76,30.34,29.12,26.90,20.52.
实施例4
参照实施例1的合成方法制备得化合物8d。黄色油状，产率64％。HR-MS(ESI,M+H)m/z:calcd for C39H46Cl2N4O3H:689.3020,found:689.3023.1H NMR(CDCl3,400MHz),δ(ppm)8.15(1H,dd,J＝7.8,1.0Hz,Ar-H),7.61(1H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),7.50(1H,m,Ar-H),7.38(1H,d,J＝8.2Hz,Ar-H),7.29(1H,m,Ar-H),7.23(1H,m,Ar-H),7.19(1H,m,Ar-H),7.16(1H,m,Ar-H),7.05(2H,d,J＝8.5Hz,Ar-H),6.61(2H,d,J＝8.5Hz,Ar-H),5.96(1H,s,NCH),4.36(1H,m,-CH2),4.18(1H,m,-CH2),4.02(2H,m,-CH2),3.68(4H,m,NCH2CH2Cl),3.60(4H,m,NCH2CH2Cl),3.19(1H,m,-CH2),2.90(1H,m,-CH2),2.53(2H,m,-CH2),2.40(3H,s,NCH3),2.28(2H,m,-CH2),1.26-1.90(12H,m,-CH2)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)173.71,164.67,151.02,144.39,137.25,133.03,130.82,129.79(×2),129.10,128.40,125.83,124.34,124.24,123.15,122.70,119.66,119.15,113.18,112.38(×2),109.85,68.19,64.26,53.75(×2),43.96,40.60(×2),39.44,34.12,33.77,30.20,29.82,28.67,26.95,26.88,25.85,20.52.
实施例5
参照实施例1的合成方法制备得化合物9a。黄色油状，产率27％。HR-MS(ESI,M+Na)m/z:calcd for C32H32Cl2N4O3Na:613.1744,found:613.1770.1H NMR(CDCl3,400MHz),δ(ppm)8.11(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.68(2H,d,J＝9.0Hz,Ar-H),7.61(1H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),7.52(2H,m,Ar-H),7.31(1H,m,Ar-H),7.25(1H,m,Ar-H),7.23(1H,m,Ar-H),7.19(1H,m,Ar-H),6.51(2H,d,J＝9.0Hz,Ar-H),6.08(1H,s,NCH),4.88(2H,m,-CH2),4.61(2H,m,-CH2),3.77(4H,m,NCH2CH2Cl),3.65(4H,m,NCH2CH2Cl),3.14(1H,m,-CH2),3.02(1H,m,-CH2),2.42(3H,s,NCH3),1.72(1H,m,-CH2),1.46(1H,m,-CH2)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)166.15,164.64,150.97,149.99,137.69,133.10,131.88(×2),131.03,129.00,128.62,126.04,124.43,124.30,123.46,123.09,120.10,119.21,118.11,113.95,110.55(×2),109.90,68.19,63.25,53.38(×2),42.91,40.21(×2),39.36,20.45.
实施例6
参照实施例1的合成方法制备得化合物9b。黄色油状，产率69％。HR-MS(ESI,M+H)m/z:calcd for C33H34Cl2N4O3H:605.2081,found:605.2090.1H NMR(CDCl3,400MHz),δ(ppm)8.13(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.70(2H,d,J＝9.0Hz,Ar-H),7.62(1H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),7.47(1H,m,Ar-H),7.42(1H,m,Ar-H),7.31(1H,m,Ar-H),7.27(1H,m,Ar-H),7.20(1H,m,Ar-H),7.19(1H,m,Ar-H),6.44(2H,d,J＝9.0Hz,Ar-H),6.08(1H,s,NCH),4.65(1H,m,-CH2),4.41(2H,m,-CH2),4.10(1H,m,-CH2),3.78(4H,m,NCH2CH2Cl),3.64(4H,m,NCH2CH2Cl),3.16(1H,m,-CH2),2.90(1H,m,-CH2),2.40(3H,s,NCH3),2.28(2H,m,-CH2),1.72(1H,m,-CH2),1.43(1H,m,-CH2)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)166.25,164.54,151.01,149.77,137.10,133.00,131.74(×2),131.04,129.18,128.97,126.10,124.27,124.17,123.34,122.93,119.90,119.31,113.52,110.90(×2),109.85,67.97,65.70,61.35,53.35(×2),40.91,40.13(×2),39.32,36.69,20.51.
实施例7
参照实施例1的合成方法制备得化合物9c。黄色油状，产率39％。HR-MS(ESI,M+Na)m/z:calcd for C36H40Cl2N4O4Na:685.2319,found:685.2337.1H NMR(CDCl3,400MHz),δ(ppm)8.12(1H,m,Ar-H),7.91(2H,d,J＝9.0Hz,Ar-H),7.60(1H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),7.47(1H,m,Ar-H),7.44(1H,m,Ar-H),7.29(1H,m,Ar-H),7.20(2H,m,Ar-H),7.15(1H,m,Ar-H),6.65(2H,d,J＝9.0Hz,Ar-H),6.00(1H,s,NCH),4.20-4.89(4H,m,-CH2),3.80(4H,m,NCH2CH2Cl),3.65(4H,m,NCH2CH2Cl),2.85-3.48(6H,m,-CH2),2.40(3H,s,NCH3),1.86-2.06(6H,m,-CH2)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)167.86,166.50,151.07,149.77,137.41,133.00,132.45,131.89,131.05,128.98(×2),125.84,124.25,124.19,123.19,122.73,119.69,119.07,113.20,110.96(×2),109.95,67.74,67.65,65.71,61.64,53.43(×2),40.77,40.24(×2),39.46,36.44,30.71,29.84,19.32.
实施例8
参照实施例1的合成方法制备得化合物9d。黄色油状，产率40％。HR-MS(ESI,M+Na)m/z:calcd for C36H40Cl2N4O3Na:669.2370,found:669.2381.1H NMR(CDCl3,400MHz),δ(ppm)8.13(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz,Ar-H),7.90(2H,d,J＝9.0Hz,Ar-H),7.60(1H,d,J＝7.8Hz,Ar-H),7.47(1H,m,Ar-H),7.38(1H,m,Ar-H),7.29(1H,m,Ar-H),7.21(1H,m,Ar-H),7.18(1H,m,Ar-H),7.16(1H,m,Ar-H),6.64(2H,d,J＝9.0Hz,Ar-H),6.00(1H,s,NCH),4.13-4.38(4H,m,-CH2),3.79(4H,m,NCH2CH2Cl),3.64(4H,m,NCH2CH2Cl),3.18(1H,m,-CH2),2.89(1H,m,-CH2),2.40(3H,s,NCH3),1.43-1.85(10H,m,-CH2)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ(ppm)166.62,164.71,151.05,149.75,137.29,133.07,131.86(×2),131.05,129.11,128.45,125.85,124.37,124.28,123.20,122.72,119.67,119.16,113.20,110.97(×2),109.90,68.24,65.71,64.32,53.44(×2),44.02,40.24(×2),39.47,30.26,28.89,27.01,25.97,20.52.
药理试验
实验设备与试剂
仪器 超净工作台(苏净集团安泰公司)
恒温培养箱(Thermo electron Corporation)
酶标仪(BIO-RAD公司)
倒置生物显微镜(重庆光学仪器厂)
试剂 细胞培养基RPMI-1640、DMEM(高糖)(GIBCO公司)
胎牛血清(杭州四季清有限公司)
CCK-8(Biosharp公司产品)
台盼蓝(Solarbio公司产品)
DMSO(Sigma公司)
细胞株 人肝癌细胞株Bel-7402、人单核白血病细胞THP-1、人
结肠癌细胞株HT-29、人早幼粒白血病细胞HL-60、人
外周血单个核细胞PMBC
实验方法
细胞抑制活性实验方法
细胞在37℃、5％CO2饱和湿度的培养箱中常规培养。培养液为含10％热灭活胎牛血清，青霉素100U/mL和链霉素100U/mL的RPMI1640细胞培养基。48h更换培养液，细胞贴壁后，用0.25％胰蛋白酶消化传代。实验用细胞均处于对数生长期，台盼蓝拒染法表明细胞活力>95％。
取处于对数生长期状态良好的细胞一瓶，加入消化液(0.125％胰蛋白酶+0.01％EDTA)消化，计数2～4×104cell/mL，制成细胞悬液接种于96孔板上，100μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入受试药物，100μL/孔，培养72小时。将CCK-8加入96孔板中，50μL/孔，培养箱中孵育4小时。吸去上清液，加DMSO，200μL/孔，平板摇床上震荡10分钟。受试物考察3个浓度(0.25μM，0.5μM，1μM)，用酶联免疫监测仪在波长为450nm处测定每孔的吸光度，分别计算各浓度下的细胞抑制率。
抑制率计算方法：
药敏孔相对OD值＝药敏孔绝对OD值﹣空白对照孔绝对OD值
实验结果
表1实施例对4种人类癌细胞株和1种人类正常细胞抗增殖活性的IC50值(μM)
药理试验证明，本发明的吴茱萸碱衍生物具有更好的抗肿瘤作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。

Claims (9)

1.通式I所示的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，n为1-12的整数；m为1-6的整数；p为0-12的整数。
2.权利要求1所述的通式I所示的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，n为1-6的整数；m为1-4的整数；p为0-6的整数。
3.权利要求1或2所述的通式I所示的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，n为2、3或6；m为1或2；p为0或3。
4.权利要求1所述的通式I所示的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐，选自：
5.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-4任何一项所述的通式I所示的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
6.如权利要求1所述的通式I所示的氮芥类吴茱萸碱衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
吴茱萸碱1在NaH/DMF条件下与溴代醇反应，得吴茱萸碱羟基衍生物2。
吴茱萸碱羟基衍生物2分别与不同侧链长度的芳香氮芥3在EDCI/DMAP条件下室温反应得到目标化合物4。
7.权利要求1-4任何一项所述的通式I所示的吴茱萸碱拼合氮芥衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
8.权利要求5所述的药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
9.如权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为结肠癌、肝癌或白血病。
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