JPWO2019014100A5 - - Google Patents

Description

本明細書で使用される場合、「アイソトポログ」は、同位体的に濃縮された化合物である。「同位体として濃縮された」という用語は、その原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体として濃縮された」とは、その原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１つの原子を含有する化合物も指し得る。「同位体組成」という用語は、所与の原子について存在する各同位体の量を指す。放射標識された、及び同位体として濃縮された化合物は、治療薬、例えば、多発性骨髄腫治療薬、研究試薬、例えば、結合アッセイ試薬、及び診断薬、例えば、インビボ造影剤として有用である。本明細書に記載の化合物の同位体変化は全て、放射性であるか否かにかかわらず、本明細書に提供される実施形態の範囲に包含されることが意図される。いくつかの実施形態では、化合物のアイソトポログが提供され、例えば、化合物１、化合物２、または化合物３のアイソトポログは、重水素、炭素１３、または窒素１５が濃縮された化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるアイソトポログは重水素濃縮された化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるアイソトポログは重水素濃縮された化合物であり、重水素の濃縮はキラル中心で生じる。

Claims (41)

1. 化合物であって、式：
   

   

   の化合物１、またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、前記化合物。
2. 化合物であって、式：
   

   

   の化合物２、またはその互変異性体、アイソトポログ、もしくは薬学的に許容される塩である、前記化合物。
3. 前記化合物が、式：
   

   

   の化合物１である、請求項１に記載の化合物。
4. 前記化合物が、化合物１の薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
5. 前記化合物が、式：
   

   

   の化合物２である、請求項２に記載の化合物。
6. 前記化合物が、化合物２の薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の化合物。
7. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
8. 多発性骨髄腫を治療するための請求項７に記載の医薬組成物。
9. 前記多発性骨髄腫が、再発性、不応性、または耐性である、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 前記多発性骨髄腫が、レナリドミド不応性または耐性である、請求項９に記載の医薬組成物。
11. 前記多発性骨髄腫が、ポマリドミド不応性または耐性である、請求項９に記載の医薬組成物。
12. 前記多発性骨髄腫が、１つ、２つ、または３つの抗多発性骨髄腫療法に不応性または耐性である、請求項９～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
13. 前記多発性骨髄腫が、ｐ５３突然変異、ｐ５３のホモ接合型欠失、１つ以上の発がん性ドライバーの活性化、または１つ以上の染色体転座を特徴とする、請求項８記載の医薬組成物。
14. 前記ｐ５３突然変異が、Ｑ３３１、Ｒ２７３Ｈ、Ｋ１３２Ｎ、Ｒ３３７Ｌ、Ｗ１４６、Ｓ２６１Ｔ、Ｅ２８６Ｋ、Ｒ１７５Ｈ、Ｅ２５８Ｋ、またはＡ１６１T突然変異であり；
    前記１つ以上の発がん性ドライバーがＣ－ＭＡＦ、ＭＡＦＢ、ＦＧＦＲ３、ＭＭｓｅｔ、サイクリンＤ１、及びサイクリンＤからなる群から選択され；かつ
    前記染色体転座がｔ（１４；１６）、ｔ（１４；２０）、ｔ（４；１４）、ｔ（１１；１４）、ｔ（６；２０）、ｔ（２０；２２）、またはｔ（１６；２２）である、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 前記多発性骨髄腫が、新たに診断された多発性骨髄腫である、請求項８に記載の医薬組成物。
16. 前記多発性骨髄腫が、移植適応の新たに診断された多発性骨髄腫である、請求項１５に記載の医薬組成物。
17. 前記化合物が、導入療法として投与されるように使用される、請求項８～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
18. 前記化合物が、地固め療法として投与されるように使用される、請求項８～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
19. 前記化合物が、維持療法として投与されるように使用される、請求項８～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
20. 前記化合物が、約０．１～約２ｍｇ／日の量で投与されるように使用される、請求項８～１９のいずれか1項に記載の医薬組成物。
21. 前記化合物が、約１ｍｇ／日の量で投与されるように使用される、請求項２０に記載の医薬組成物。
22. 前記化合物が、２８日サイクルの１～１０日目及び１５～２４日目に投与されるように使用される、請求項８～２１のいずれか1項に記載の医薬組成物。
23. 前記化合物が、２８日サイクルの１～３日目及び１５～１８日目に投与されるように使用される、請求項８～２１のいずれか1項に記載の医薬組成物。
24. 前記化合物が、２８日サイクルの１～７日目及び１５～２１日目に投与されるように使用される、請求項８～２１のいずれか1項に記載の医薬組成物。
25. 前記化合物が、２１日サイクルの１～１４日目に投与されるように使用される、請求項８～２１のいずれか1項に記載の医薬組成物。
26. 前記化合物が、２８日サイクルの１～２１日目に投与されるように使用される、請求項８～２１のいずれか1項に記載の医薬組成物。
27. 前記治療が、第２の活性剤を投与することを更に含む、請求項８～２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
28. 前記第２の活性剤が、デキサメタゾン、ダラツムマブ、プロテアソーム阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、化学療法剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、Ｍｃｌ－１阻害剤、ＢＥＴ阻害剤、もしくはＬＳＤ－１阻害剤、またはそれらの組み合わせである、請求項２７に記載の医薬組成物。
29. 前記第２の活性剤が、ＡＣＹ２４１、ＡＭＧ１７６、ビラブレシブ、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－（メタンスルホニル）フェニル］－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、４－［２－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル、シクロホスファミド、デキサメタゾン、ドキソルビシン、エトポシド、ＧＳＫ５２５７６２Ａ、ＭＩＫ６６５、パノビノスタット、ベネトクラクス、またはビンクリスチンである、請求項２７記載の医薬組成物。
30. 前記第２の活性剤が、デキサメタゾンである、請求項２７に記載の医薬組成物。
31. 前記第２の活性剤が、ボルテゾミブである、請求項２７に記載の医薬組成物。
32. 前記第２の活性剤が、カルフィルゾミブである、請求項２７に記載の医薬組成物。
33. 前記第２の活性剤が、ダラツムマブである、請求項２７に記載の医薬組成物。
34. 前記第２の活性剤が、デキサメタゾンとボルテゾミブとの組み合わせである、請求項２７に記載の医薬組成物。
35. 前記第２の活性剤が、デキサメタゾンとダラツムマブとの組み合わせである、請求項２７に記載の医薬組成物。
36. 前記第２の活性剤が、デキサメタゾンとカルフィルゾミブとの組み合わせである、請求項２７に記載の医薬組成物。
37. 式：
    

    

    の化合物２を調製するための方法であって：
    式：
    

    

    の化合物２ｆを、有機溶媒中の酸と接触させて化合物２を提供することを含む、前記方法。
38. 式：
    

    

    の化合物１、あるいはその鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、互変異性体、またはアイソトポログを調製するための方法であって：
    式：
    

    

    の化合物１ａ、あるいはその鏡像異性体もしくは鏡像異性体の混合物、互変異性体、またはアイソトポログを、塩基の存在下、有機溶媒中で３－フルオロ－４－（ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリルと接触させて、化合物１を提供することを含み、式中、Ｘは脱離基である、前記方法。
39. 式：
    

    

    の化合物、またはその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩
    （式中、Ｙ ^１ ～Ｙ ^３０ は水素原子であって、該Ｙ ^１ ～Ｙ ^３０ のうち１以上の水素原子が、重水素で同位体として濃縮された水素原子であり、かつ該Ｙ ^１ ～Ｙ ^３０ の任意の残りの水素原子は、重水素で同位体として濃縮されていない水素原子である）。
40. 

    である、請求項３９記載の化合物。
41. 

    である、請求項３９記載の化合物。