BR112021013290B1 - Usos de compostos antiproliferativos e segundos agentes ativos para tratar mieloma múltiplo - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS ANTIPROLIFERATIVOS E SEGUNDOS AGENTES ATIVOS PARA USO EM TRATAR MIELOMA MÚLTIPLO. São fornecidos aqui métodos para usar 4-(4-(4-(((2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrila, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo para tratar, prevenir ou gerenciar mieloma múltiplo. O segundo agente ativo é um ou mais de um inibidor de BTK, um inibidor de mTOR, um inibidor de PIM, um inibidor de IGF-1R, um inibidor de MEK, um inibidor de XPO1, um inibidor de DOT1L, um inibidor de EZH2, um inibidor de JAK2, um inibidor de BRD4, um inibidor de PLK1, um inibidor de NEK2, um inibidor de AURKB, um inibidor de BIRC5, um inibidor de BET ou um inibidor da DNA metiltransferase.

Description

[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US 62/790.326, depositado em 9 de janeiro de 2019, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
1. CAMPO
[0002] São fornecidos aqui métodos para usar 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3- fluorobenzonitrila, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo para tratar, prevenir ou gerenciar mieloma múltiplo.
2. FUNDAMENTOS
[0003] O mieloma múltiplo (MM) é um câncer das células plasmáticas da medula óssea. Normalmente, as células plasmáticas produzem anticorpos e desempenham um papel fundamental na função imunológica. No entanto, o crescimento descontrolado dessas células leva a dores nos ossos e fraturas, anemia, infecções e outras complicações. O mieloma múltiplo é a segunda neoplasia hematológica mais comum, embora as causas exatas do mieloma múltiplo permaneçam desconhecidas. O mieloma múltiplo causa altos níveis de proteínas no sangue, urina e órgãos, incluindo, mas não se limitando a, proteína M e outras imunoglobulinas (anticorpos), albumina e beta-2-microglobulina, exceto em alguns pacientes (estimado em 1% para 5%) cujas células de mieloma não secretam essas proteínas (denominado mieloma não secretor). A proteína M, abreviação de proteína monoclonal, também conhecida como paraproteína, é uma proteína particularmente anormal produzida pelas células plasmáticas do mieloma e pode ser encontrada no sangue ou na urina de quase todos os pacientes com mieloma múltiplo, exceto em pacientes com mieloma não secretor ou cujas células de mieloma produzem cadeias leves de imunoglobulina com cadeia pesada.
[0004] Os sintomas esqueléticos, incluindo dor óssea, estão entre os sintomas clinicamente mais significativos do mieloma múltiplo. As células plasmáticas malignas liberam fatores estimuladores de osteoclastos (incluindo IL-1, IL-6 e TNF) que fazem com que o cálcio seja lixiviado dos ossos, causando lesões líticas; a hipercalcemia é outro sintoma. Os fatores estimuladores de osteoclastos, também chamados de citocinas, podem prevenir a apoptose ou morte de células de mieloma. Cinquenta por cento dos pacientes apresentam lesões esqueléticas relacionadas ao mieloma detectáveis radiologicamente no momento do diagnóstico. Outros sintomas clínicos comuns para mieloma múltiplo incluem polineuropatia, anemia, hiperviscosidade, infecções e insuficiência renal.
[0005] A terapia de mieloma múltiplo atual pode envolver um ou mais dentre cirurgia, transplante de células-tronco, quimioterapia, terapia imunológica e / ou tratamento de radiação para erradicar células de mieloma múltiplo em um paciente. Todas as abordagens terapêuticas atuais apresentam desvantagens significativas para o paciente.
[0006] Na última década, novos agentes terapêuticos, em particular drogas imunomodulatórias como lenalidomida e pomalidomida, aumentaram significativamente as taxas de resposta e prolongaram a sobrevida livre de progressão (PFS) e a sobrevida global (OS) em pacientes com mieloma múltiplo. No entanto, existem níveis persistentes de doença residual que estão abaixo da sensibilidade da morfologia da medula óssea (BM), eletroforese de proteínas com imunofixação e quantificação da cadeia leve em muitos pacientes com mieloma múltiplo, mesmo após esses pacientes terem alcançado a resposta completa (CR), e acabará por causar recidiva da doença. A doença residual mínima (MRD) no mieloma é um preditor independente de sobrevida livre de progressão (PFS) e está sendo considerada como um desfecho de ensaio substituto para melhorar a identificação de tratamentos eficazes, particularmente para ensaios de linha de frente, que agora requerem 5 a 10 anos de acompanhamento para identificar diferenças de sobrevida. O monitoramento da doença residual mínima (MRD) em pacientes com mieloma múltiplo, portanto, fornece valor prognóstico na predição de PFS e OS e na tomada de decisões de tratamento. A detecção de doença residual mínima (MRD) no mieloma pode usar um limiar de 0,01% (10-4) após o tratamento, ou seja, ter 104 células ou menos células de mieloma múltiplo como proporção do total de células mononucleares da medula óssea é considerado MRD-negativo e ter 10-4 células ou mais MRD-positivo. O limiar de MRD de 10-4 foi originalmente baseado na capacidade técnica, mas a detecção quantitativa de MRD agora é possível em 10-5 por citometria de fluxo e 10-6 por sequenciamento de alto rendimento. (Rawstron et al., Blood 2015;125(12):1932-1935). Métodos para medir MRD incluem sequenciamento de DNA de VDJ, reação em cadeia da polimerase (PCR) (incluindo PCR específico de alelo, ASO PCR) e citometria de fluxo multiparâmetro (MPF). Os ensaios para MRD, por exemplo, com base na medição do perfil de clonotipo também são descritos na Patente U.S. 8.628.927, de Faham et al., que é aqui incorporada por referência.
[0007] Existe uma necessidade significativa de compostos e métodos seguros e eficazes para o tratamento, prevenção e gerenciamento de mieloma múltiplo, incluindo para pacientes cujo mieloma múltiplo foi recentemente diagnosticado ou refratário aos tratamentos padrão, enquanto reduz ou evita as toxicidades e / ou efeitos colaterais associados com as terapias convencionais.
[0008] A citação ou identificação de qualquer referência na Seção 2 deste pedido não deve ser entendida como uma admissão de que a referência é técnica anterior ao presente pedido.
3. SUMÁRIO
[0009] São fornecidos aqui métodos de uso de um composto de 4-(4-(4- (((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)benzil)piperazin-1-il)- 3-fluorobenzonitrila, ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, um tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo para o tratamento, prevenção ou gerenciamento de mieloma múltiplo, em que o segundo agente ativo é um ou mais de um inibidor de BTK (por exemplo, ibrutinibe), um inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), um inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447), um inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe), um inibidor de MEK (por exemplo, trametinib), um inibidor de XPO1 (por exemplo, selinexor), um inibidor DOT1L (por exemplo, SGC0946 ou pinometostate), um inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate, UNC1999 ou CPI-1205), um inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe), um inibidor de BRD4 (por exemplo, JQ1), um inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536), um inibidor de NEK2 (por exemplo, JH295), um inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152), um inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155), um inibidor de BET (por exemplo, Composto C), ou um inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina).
[0010] Também são fornecidas para uso nos métodos fornecidos neste documento são composições farmacêuticas formuladas para administração por uma via apropriada e meios contendo concentrações eficazes dos compostos fornecidos neste documento, por exemplo, Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, opcionalmente, compreendendo pelo menos um transportador farmacêutico. Também são fornecidas para uso nos métodos aqui fornecidos composições farmacêuticas formuladas para administração por uma via apropriada e meios contendo concentrações eficazes dos segundos agentes ativos aqui fornecidos, por exemplo, ibrutinibe, everolimo, LGH-447, linsitinibe, trametinibe, dimetilsulfóxido de trametinibe, selinexor, SGC0946, pinometostate, tazemetostate, UNC1999, CPI-1205, fedratinibe, JQ1, BI2536, JH295, barasertibe, AZD1152-HQPA, YM155, Composto C ou azacitidina, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, estereoisômeros ou estereoisômeros, sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0011] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas distribuem quantidades eficazes para o tratamento de mieloma múltiplo. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas distribuem quantidades eficazes para a prevenção de mieloma múltiplo. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas distribuem quantidades eficazes para a melhoria do mieloma múltiplo.
[0012] Também são fornecidas aqui terapias de combinação usando os compostos ou composições aqui fornecidas, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e um segundo agente ativo fornecido aqui (por exemplo, ibrutinibe, everolimo, LGH-447, linsitinibe, trametinibe, dimetilsulfóxido de trametinibe, selinexor, SGC0946, pinometostate, tazemetostate, UNC1999, CPI-1205, fedratinibe, JQ1, BI2536, JH295, barasertibe, AZD1152-HQPA, YM155, Composto C, ou azacitidina, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômero, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável), em combinação adicional (por exemplo, uma terapia tripla) com uma terapia, por exemplo, outro agente farmacêutico com atividade contra mieloma múltiplo ou seus sintomas. Exemplos de terapias dentro do escopo dos métodos incluem, mas não estão limitados a, cirurgia, quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, transplante de células-tronco, terapia celular e combinações dos mesmos.
[0013] Os compostos ou composições aqui fornecidos, ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser administrados simultaneamente com, antes ou após a administração um do outro e uma ou mais das terapias acima. Composições farmacêuticas contendo um composto aqui fornecido e uma ou mais das terapias acima também são fornecidas.
[0014] Em uma modalidade de prática dos métodos fornecidos neste documento, quantidades eficazes dos compostos ou composições contendo concentrações terapeuticamente eficazes dos compostos são administradas a um indivíduo que exibe os sintomas de mieloma múltiplo a ser tratado. As quantidades são eficazes para melhorar ou eliminar um ou mais sintomas do mieloma múltiplo.
[0015] É ainda fornecido um pacote ou kit farmacêutico compreendendo um ou mais recipientes cheios com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas. Opcionalmente, associado a tais recipientes pode haver um aviso na forma prescrita por uma agência governamental que regulamenta a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos, cujo aviso reflete a aprovação da agência de fabricação, uso ou venda para administração humana. O pacote ou kit pode ser rotulado com informações sobre o modo de administração, a sequência de administração da droga (por exemplo, separadamente, sequencialmente ou simultaneamente) ou semelhantes.
[0016] Estes e outros aspectos do assunto aqui descrito se tornarão evidentes mediante referência à seguinte descrição detalhada.
4. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A. Definições
[0017] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado compreendido comumente por versados na técnica. Todas as patentes, pedidos, pedidos publicados e outras publicações são incorporadas por referência em sua totalidade. No caso de haver uma pluralidade de definições para um termo aqui, aquelas nesta seção prevalecem, a menos que indicado de outra forma.
[0018] Como utilizado neste documento, os termos "compreendendo" e "incluindo" podem ser usados de forma intercambiável. Os termos "compreendendo" e "incluindo" devem ser interpretados como especificando a presença dos recursos ou componentes declarados, conforme referido, mas não impedem a presença ou adição de um ou mais recursos, componentes ou grupos dos mesmos. Além disso, os termos “compreendendo” e “incluindo” destinam- se a incluir exemplos englobados pelo termo “consistindo em”. Consequentemente, o termo “que consiste em” pode ser usado em lugar dos termos “compreendendo” e “incluindo” para fornecer modalidades mais específicas da invenção.
[0019] O termo “consistindo em” significa que um objeto tem pelo menos 90%, 95%, 97%, 98% ou 99% das características indicadas ou componentes que o integram. Em outra modalidade, o termo "consistindo em” exclui do seu âmbito de qualquer recitação sucedendo quaisquer outros recursos ou componentes, com exceção daqueles que não são essenciais para o efeito técnico a ser alcançado.
[0020] Como utilizado neste documento, o termo "ou" deve ser interpretado como um "ou" inclusivo, significando qualquer um ou qualquer combinação. Portanto, “A, B ou C” significa qualquer um dos seguintes: "A; B; C; A e B; A e C; B e C; A, B e C”. Uma exceção a essa definição ocorrerá somente quando uma combinação de elementos, funções, etapas ou atos são de alguma forma inerentemente mutuamente exclusivos.
[0021] "IC50" refere-se a uma quantidade, concentração ou dosagem de um determinado composto de teste que atinge uma inibição de 50% de uma resposta máxima, tal como ligação ao receptor, atividade do receptor, crescimento ou proliferação celular, medido por meio de qualquer um dos ensaios in vitro ou baseados em células aqui descritos.
[0022] Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de amina, tais como, mas não estão limitados a N,N'- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, amônia, dietanolamina e outras hidroxialquilaminas, etilenodiamina, N-metilglucamina, procaína, N- benzilfenetilamina, 1-para-clorobenzil-2-pirrolidin-1'-ilmetil-benzimidazol,dietilamina e outras alquilaminas, piperazina e tris(hidroximetil)aminometano; sais de metais alcalinos, tais como mas não limitados a lítio, potássio e sódio; sais de metais alcalino-terrosos, tais como mas não limitados a bário, cálcio e magnésio; sais de metais de transição, tais como, mas não limitados a zinco; e outros sais de metal, tais como, mas não limitados a, hidrogenofosfato de sódio e fosfato dissódico; e também incluindo, mas não se limitando a, sais de ácidos minerais, tais como, mas não se limitando a, cloridratos e sulfatos; e sais de ácidos orgânicos, tais como, mas não se limitando a acetatos, lactatos, malatos, tartaratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos, fumaratos e sulfonatos orgânicos.
[0023] A menos que especificamente indicado de outra forma, onde um composto pode assumir formas tautoméricas, regioisoméricas e / ou estereoisoméricas alternativas, todos os isômeros alternativos se destinam a ser englobados no escopo da matéria reivindicada. Por exemplo, onde um composto pode ter uma de duas formas tautoméricas, pretende-se que ambos os tautômeros sejam englobados aqui.
[0024] Assim, os compostos fornecidos neste documento podem ser enantiomericamente puros ou ser misturas estereoisoméricas ou diastereoméricas. Como usado neste documento e a menos que indicado de outra forma, o termo "estereoisomericamente puro" significa uma composição que compreende um estereoisômero de um composto e está substancialmente livre de outros estereoisômeros desse composto Por exemplo, uma composição estereoisomericamente pura de um composto tendo um centro quiral estará substancialmente livre do enantiômero oposto do composto. Uma composição estereoisomericamente pura de um composto com dois centros quirais estará substancialmente livre de outros diastereômeros do composto. Um composto estereoisomericamente puro típico compreende mais que cerca de 80% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 20% em peso de outros estereoisômeros do composto, mais preferencialmente mais que cerca de 90% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 10% em peso dos outros estereoisômeros do composto, ainda mais preferencialmente mais que cerca de 95% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 5% em peso dos outros estereoisômeros do composto, e mais preferencialmente mais que cerca de 97% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 3% em peso dos outros estereoisômeros do composto Um composto estereoisomericamente puro, como utilizado neste documento, compreende mais que cerca de 80% em peso de um estereoisômero do composto, mais preferencialmente mais que cerca de 90% em peso de um estereoisômero do composto, ainda mais preferencialmente mais que cerca de 95% em peso de um estereoisômero do composto, e mais preferencialmente mais que cerca de 97% em peso de um estereoisômero do composto. Como utilizado neste documento, e a menos que indicado de outra forma, o termo "estereoisomericamente enriquecido" significa uma composição que compreende mais que cerca de 60% em peso de um estereoisômero de um composto, de preferência mais que cerca de 70% em peso, mais preferencialmente mais que cerca de 80% em peso de um estereoisômero de um composto. Como utilizado neste documento e salvo indicação em contrário, o termo "enantiomericamente puro" significa uma composição estereoisomericamente pura de um composto com um centro quiral. Da mesma forma, o termo "enriquecido estereoisomericamente" significa uma composição enriquecida estereoisomericamente de um composto com um centro quiral. Como utilizado neste documento, misturas estereoisoméricas ou diastereoméricas significa uma composição que compreende mais de um estereoisômero de um composto. Uma mistura estereoisomérica típica de um composto compreende cerca de 50% em peso de um estereoisômero do composto e cerca de 50% em peso de outros estereoisômeros do composto, ou compreende mais que cerca de 50% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 50% em peso de outros estereoisômeros do composto, ou compreende mais que cerca de 45% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 55% em peso dos outros estereoisômeros do composto, ou compreende mais que cerca de 40% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 60% em peso dos outros estereoisômeros do composto, ou compreende mais que cerca de 35% em peso de um estereoisômero do composto e menos que cerca de 65% em peso do outro estereoisômeros do composto.
[0025] Deve ser entendido que os compostos fornecidos neste documento podem conter centros quirais. Tais centros quirais podem ter a configuração (R) ou (S) ou podem ser uma mistura dos mesmos. Deve ser entendido que os centros quirais dos compostos aqui fornecidos podem sofrer epimerização in vivo. Como tal, os versados na técnica compreenderão que a administração de um composto na sua forma (R) é equivalente, para compostos que passam por epimerização in vivo, a administração do composto na sua forma (S).
[0026] Opticamente ativos (+) e (-), (R)- e (S)-, ou (D)- e (L)-isômeros podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais, como cromatografia em uma fase estacionária quiral.
[0027] Como utilizado neste documento, um "isotopólogo" é um composto isotopicamente enriquecido. O termo "enriquecido isotopicamente" refere-se a um átomo possuindo uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural desse átomo."Enriquecido isotopicamente" também pode referir-se a um composto contendo pelo menos um átomo possuindo uma composição isotópica diferente da composição isotópica natural desse átomo. O termo "composição isotópica" refere-se à quantidade de cada isótopo presente para um dado átomo. Os compostos radiomarcados e isotopicamente enriquecidos são úteis como agentes terapêuticos, por exemplo, agentes terapêuticos de mieloma múltiplo, reagentes de pesquisa, por exemplo, reagentes de ensaio de ligação e agentes de diagnóstico, por exemplo, agentes de imageamento in vivo. Todas as variações isotópicas dos compostos, conforme descrito neste documento, sejam radioativas ou não, destinam-se a ser abrangidas no escopo das modalidades fornecidas neste documento. Em algumas modalidades, são fornecidos isotopólogos dos compostos, por exemplo, os isotopólogos do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 são compostos enriquecidos com deutério, carbono-13 ou nitrogênio-15. Em algumas modalidades, os isotopólogos aqui fornecidos são compostos enriquecidos com deutério. Em algumas modalidades, os isotopólogos fornecidos neste documento são compostos enriquecidos com deutério, onde a deuteração ocorre no centro quiral.
[0028] Na descrição aqui, se houver qualquer discrepância entre um nome químico e estrutura química, a estrutura controla.
[0029] Como utilizado neste documento, “mieloma múltiplo” refere-se a condições hematológicas caracterizadas por células plasmáticas malignas e inclui os seguintes distúrbios: gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS); mieloma múltiplo de baixo risco, risco intermediário e alto risco; mieloma múltiplo recém-diagnosticado (incluindo baixo risco, risco intermediário e mieloma múltiplo recém-diagnosticado de alto risco); elegível para transplante e mieloma múltiplo inelegível para transplante; mieloma múltiplo latente (indolente) (incluindo mieloma múltiplo latente de baixo risco, risco intermediário e alto risco); mieloma múltiplo ativo; plasmacitoma solitário; plasmacitoma extramedular; leucemia de células plasmáticas; mieloma múltiplo do sistema nervoso central; mieloma de cadeia leve; mieloma não secretor; mieloma de imunoglobulina D; e mieloma de imunoglobulina E; e mieloma múltiplo caracterizado por anormalidades genéticas, como translocações de Ciclina D (por exemplo, t(11;14)(q13;q32); t(6;14)(p21;32); t(12;14)(p13;q32); ou t(6;20);); MMSET translocações (por exemplo, t(4;14)(p16;q32)); translocações MAF (por exemplo, t(14;16)(q32;q32); t(20;22); t(16; 22)(q11;q13); ou t(14;20)(q32;q11)); ou outros fatores cromossômicos (por exemplo, deleção de 17p13 ou cromossomo 13; del (17 / 17p), não hiperdiploidia e ganho (1q)). Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado de acordo com o Sistema Internacional de Estadiamento de Mieloma Múltiplo (ISS). Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo de Estágio I caracterizado por ISS (por exemplo, β2 microglobulina sérica <3,5 mg / L e albumina sérica > 3,5 g / dL). Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo de Estágio III, caracterizado por ISS (por exemplo, microglobulina β2 sérica> 5,4 mg / L). Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo de Estágio II, conforme caracterizado por ISS (por exemplo, não de Estágio I ou III).
[0030] Como utilizado neste documento e a menos que indicado de outra forma, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento" referem-se a aliviar ou reduzir a gravidade de um sintoma associado à doença ou condição a ser tratada, por exemplo, mieloma múltiplo.
[0031] O termo "prevenção" inclui a inibição de um sintoma da doença ou distúrbio específico, por exemplo, mieloma múltiplo. Em algumas modalidades, os pacientes com histórico familiar de mieloma múltiplo são candidatos a regimes preventivos. Geralmente, o termo "prevenção" se refere à administração da droga antes do início dos sintomas, particularmente para pacientes em risco de mieloma múltiplo.
[0032] Como utilizado neste documento e a menos que indicado de outra forma, o termo "administrar" abrange a prevenção da recorrência da doença ou distúrbio específico, como mieloma múltiplo, em um paciente que sofreu disso, prolongando o tempo de um paciente que sofreu da doença ou o distúrbio permanece em remissão, reduzindo as taxas de mortalidade dos pacientes e / ou mantendo uma redução na gravidade ou evitando um sintoma associado à doença ou condição que está sendo tratada.
[0033] Como utilizado neste documento, "sujeito" ou "paciente" é um animal, normalmente um mamífero, incluindo um ser humano, como um paciente humano.
[0034] O termo "recidiva" refere-se a uma situação em que os pacientes, que tiveram remissão do mieloma múltiplo após a terapia, têm um retorno das células do mieloma e / ou células normais reduzidas na medula.
[0035] O termo "refratário ou resistente" se refere a uma circunstância em que os pacientes, mesmo após o tratamento intensivo, têm células de mieloma residuais e / ou células normais reduzidas na medula.
[0036] Como utilizado neste documento, "terapia de indução" se refere ao primeiro tratamento dado para uma doença, ou o primeiro tratamento dado com a intenção de induzir a remissão completa em uma doença, como o câncer. Quando utilizada isoladamente, a terapia de indução é aceita como o melhor tratamento disponível. Se o câncer residual for detectado, os pacientes são tratados com outra terapia, denominada reindução. Se o paciente estiver em remissão completa após a terapia de indução, a consolidação adicional e / ou terapia de manutenção é administrada para prolongar a remissão ou potencialmente curar o paciente.
[0037] Como utilizado neste documento, "terapia de consolidação" refere- se ao tratamento dado para uma doença após a remissão ser alcançada pela primeira vez. Por exemplo, a terapia de consolidação para o câncer é o tratamento administrado após o desaparecimento do câncer após a terapia inicial. A terapia de consolidação pode incluir terapia de radiação, transplante de células-tronco ou tratamento com terapia de drogas contra o câncer. A terapia de consolidação também é conhecida como terapia de intensificação e terapia pós-remissão.
[0038] Como utilizado neste documento, "terapia de manutenção" refere- se ao tratamento dado para uma doença após a remissão ou melhor resposta ser alcançada, a fim de prevenir ou retardar a recidiva. A terapia de manutenção pode incluir quimioterapia, terapia hormonal ou terapia direcionada.
[0039] "Remissão", como utilizado neste documento, é uma diminuição ou desaparecimento dos sinais e sintomas de um câncer, por exemplo, mieloma múltiplo. Na remissão parcial, alguns sinais e sintomas do câncer, mas não todos, desapareceram. Na remissão completa, todos os sinais e sintomas do câncer desapareceram, embora o câncer ainda possa estar no corpo.
[0040] Como utilizado neste documento, "transplante" refere-se a terapia de alta dose com resgate de células-tronco. As células-tronco hematopoéticas (sangue) ou da medula óssea não são usadas como tratamento, mas para resgatar o paciente após a terapia de alta dose, por exemplo, quimioterapia de alta dose e / ou radiação. O transplante inclui o transplante "autólogo" de células-tronco (ASCT), que se refere ao uso das próprias células-tronco dos pacientes sendo colhidas e usadas como células de substituição. Em algumas modalidades, o transplante também inclui transplante em tandem ou múltiplos transplantes.
[0041] Como utilizado neste documento, e a menos que especificado de outra forma, os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quantidade eficaz" de um composto referem-se a uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento, prevenção e / ou gestão de uma doença, por exemplo, mieloma múltiplo, ou para atrasar ou minimizar um ou mais sintomas associados à doença ou distúrbio a ser tratado. Os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quantidade eficaz" podem abranger uma quantidade que melhora a terapia geral, reduz ou evita sintomas ou causas de doença ou distúrbio, ou intensifica a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.
[0042] Os termos "coadministração" e "em combinação com" incluem a administração de um ou mais agentes terapêuticos (por exemplo, um composto fornecido neste documento e outro agente anti-mieloma múltiplo, agente de câncer ou agente de tratamento de suporte) simultaneamente, concomitantemente ou sequencialmente, sem limites de tempo específicos. Em uma modalidade, os agentes estão presentes na célula ou no corpo do paciente ao mesmo tempo ou exercem seu efeito biológico ou terapêutico ao mesmo tempo. Em uma modalidade, os agentes terapêuticos estão na mesma composição ou forma de dosagem unitária. Em outra modalidade, os agentes terapêuticos estão em composições separadas ou formas de dosagem unitária.
[0043] O termo "agente de cuidado de suporte" refere-se a qualquer substância que trata, previne ou gerencia um efeito adverso do tratamento com o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros, tautômeros, isotopólogo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0044] O termo "terapia biológica" refere-se à administração de terapêutica biológica, como sangue do cordão umbilical, células-tronco, fatores de crescimento e semelhantes.
[0045] No contexto de um câncer, como mieloma múltiplo, a inibição pode ser avaliada pela inibição da progressão da doença, inibição do crescimento do tumor, redução do tumor primário, alívio dos sintomas relacionados ao tumor, inibição dos fatores secretados pelo tumor, aparecimento retardado do tumor primário ou tumores secundários, desenvolvimento retardado de tumores primários ou secundários, ocorrência diminuída de tumores primários ou secundários, gravidade retardada ou diminuída dos efeitos secundários da doença, crescimento tumoral interrompido e regressão de tumores, aumento do Tempo de Progressão (TTP), Sobrevida Livre de Progressão (PFS) aumentada, aumento da Sobrevida Geral (OS), entre outros. OS, como utilizado neste documento, significa o tempo desde o início do tratamento até a morte por qualquer causa. TTP, como utilizado neste documento, significa o tempo desde o início do tratamento até a progressão do tumor; TTP não inclui mortes. Em uma modalidade, PFS significa o tempo desde o início do tratamento até a progressão do tumor ou morte. Em uma modalidade, PFS significa o tempo desde a primeira dose do composto até a primeira ocorrência de progressão da doença ou morte por qualquer causa. Em uma modalidade, as taxas de PFS serão calculadas usando as estimativas de Kaplan-Meier. Sobrevida livre de eventos (EFS) significa o tempo desde o início do tratamento até qualquer falha do tratamento, incluindo progressão da doença, descontinuação do tratamento por qualquer motivo ou morte. Em uma modalidade, a taxa de resposta global (ORR) significa a porcentagem de pacientes que alcançam uma resposta. Em uma modalidade, ORR significa a soma da porcentagem de pacientes que alcançam respostas completas e parciais. Em uma modalidade, ORR significa a porcentagem de pacientes cuja melhor resposta > resposta parcial (PR), de acordo com os Critérios de Resposta Uniforme IMWG. Em uma modalidade, a duração da resposta (DoR) é o tempo desde a obtenção de uma resposta até a recidiva ou progressão da doença. Em uma modalidade, DoR é o tempo desde a obtenção de uma resposta > resposta parcial (PR) até a recidiva ou progressão da doença. Em uma modalidade, DoR é o tempo desde a primeira documentação de uma resposta até a primeira documentação de doença progressiva ou morte. Em uma modalidade, DoR é o tempo desde a primeira documentação de uma resposta > resposta parcial (PR) até a primeira documentação de doença progressiva ou morte. Em uma modalidade, o tempo de resposta (TTR) significa o tempo desde a primeira dose do composto até a primeira documentação de uma resposta. Em uma modalidade, TTR significa o tempo desde a primeira dose do composto até a primeira documentação de uma resposta > resposta parcial (PR). Em casos extremos, a inibição completa é aqui referida como prevenção ou quimioprevenção. Neste contexto, o termo "prevenção" inclui a prevenção do início do câncer clinicamente evidente ou a prevenção do início de um estágio pré-clinicamente evidente de um câncer. Também pretende ser abrangido por esta definição a prevenção da transformação em células malignas ou para interromper ou reverter a progressão de células pré-malignas para células malignas. Isso inclui o tratamento profilático de pessoas em risco de desenvolver um câncer.
[0046] Em certas modalidades, o tratamento de mieloma múltiplo pode ser avaliado pelos Critérios de Resposta Uniforme Internacional para Mieloma Múltiplo (IURC) (ver Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7), usando as definições de resposta e ponto final mostradas abaixo: Abreviaturas: CR, resposta completa; FLC, cadeia leve livre; PR, resposta parcial; SD, doença estável; sCR, resposta completa rigorosa; VGPR, resposta parcial muito boa. a Todas as categorias de resposta requerem duas avaliações consecutivas feitas a qualquer momento antes da instituição de qualquer nova terapia; todas as categorias também não requerem nenhuma evidência conhecida de lesões ósseas progressivas ou novas se estudos radiográficos forem realizados. Os estudos radiográficos não são necessários para satisfazer esses requisitos de resposta. b Não é necessária a confirmação com repetição da biópsia da medula óssea. c A presença / ausência de células clonais é baseada na razão K / À. Uma razão K / À anormal por imuno-histoquímica e / ou imunofluorescência requer um mínimo de 100 plasmócitos para análise. Uma razão anormal refletindo a presença de um clone anormal é K / À de > 4:1 ou <1:2. d Doença mensurável definida por pelo menos uma das seguintes medidas: plasmócitos da medula óssea >30%; Proteína M sérica >1 g/dl (>10 gm/L) [10 g/L]; Proteína M na urina >200 mg/24 h; Ensaio de FLC no soro: nível de FLC envolvido >10 mg/dl (>100 mg/L); desde que a razão de FLC sérica seja anormal.
[0047] Como utilizado neste documento, o status ECOG refere-se ao status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Oken M, et al Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5(6):649-655), como mostrado abaixo:
[0048] O termo "cerca de", conforme usado neste documento, a menos que indicado de outra forma, refere-se a um valor que não é mais que 10% acima ou abaixo do valor sendo modificado pelo termo. Por exemplo, o termo "cerca de 10 mg/m2” significa uma faixa de 9 mg/m2 a 11 mg/m2.
B. Breve descrição das figuras
[0049] FIG. 1 mostra o efeito do tratamento de células MM com Composto 2 em combinação com 9 inibidores de moléculas pequenas. Cálculos de sinergia foram realizados para tratamento com Composto 2 em combinação com 9 inibidores de moléculas pequenas em um painel de linhagens de células MM. As caixas de sombra ilustram a porcentagem de poços que mostram atividade sinérgica após o tratamento combinado com o Composto 2. O * representa o significado da diferença de resposta de superfície do modelo nulo.
[0050] FIG. 2A mostra o efeito do tratamento de células RPMI MM com Composto 2 em combinação com ibrutinibe; FIG. 2B mostra o efeito do tratamento de células RPMI MM com Composto 2 em combinação com everolimo; FIG. 2C mostra o efeito do tratamento de células RPMI MM com Composto 2 em combinação com LGH-447; FIG. 2D mostra o efeito do tratamento de células RPMI MM com Composto 2 em combinação com linsitinibe; FIG. 2E mostra o efeito do tratamento de células RPMI MM com Composto 2 em combinação com SGC0946; FIG. 2F mostra o efeito dotratamento de células RPMI MM com Composto 2 em combinação com EPZ- 6438; FIG. 2G mostra o efeito do tratamento de células H929 MM com Composto 2 em combinação com trametinibe; FIG. 2H mostra o efeito do tratamento de células H929 MM com Composto 2 em combinação com fedratinibe; e FIG. 2I mostra o efeito do tratamento de células L363 MM com Composto 2 em combinação com selinexor.
[0051] FIG. 3A mostra o efeito do tratamento de linhagens celulares K12PE com Composto 2 em combinação com JQ1; FIG. 3B mostra os valores de índice de combinação correspondentes; FIG. 3C mostra o efeito do tratamento de linhagens celulares K12PE-PR com Composto 2 em combinação com JQ1; e FIG.3D mostra os valores de índice de combinação correspondentes.
[0052] FIG. 4A mostra o tratamento de linhagens de células AMO1 com Composto 2 em combinação com trametinibe; FIG. 4B mostra os valores de índice de combinação correspondentes; FIG. 4C mostra o efeito do tratamento de linhagens celulares AMO1-PR com o Composto 2 em combinação com trametinibe; e FIG. 4D mostra os valores de índice de combinação correspondentes.
[0053] FIG. 5A mostra o efeito do tratamento de linhagens celulares H929 com Composto 2 em combinação com UNC1999; e FIG. 5B mostra os valores de índice de combinação correspondentes.
[0054] FIG. 6A mostra o efeito do tratamento de linhagens celulares AMO1 com Composto 2 em combinação com BI2536; FIG. 6B mostra os valores de índice de combinação correspondentes; FIG. 6C mostra o efeito do tratamento de linhagens celulares AMO1-PR com Composto 2 em combinação com BI2536; e FIG. 6D mostra os valores de índice de combinação correspondentes.
[0055] FIG. 7A mostra o índice de combinação para o tratamento de linhagens celulares AMO1 com Composto 2 em combinação com JH295; e FIG. 7B mostra o índice de combinação para o tratamento de linhagens celulares AMO1-PR com o Composto 2 em combinação com JH295.
[0056] FIG. 8A mostra o índice de combinação para o tratamento de linhagens celulares AMO1 com Composto 2 em combinação com AZD1152; FIG. 8B mostra o índice de combinação para o tratamento de linhagens celulares K12PE com Composto 2 em combinação com AZD1152; FIG. 8C mostra o índice de combinação para o tratamento de linhagens celulares AMO1-PR com o Composto 2 em combinação com AZD1152; e FIG. 8D mostra o índice de combinação para o tratamento de linhagens celulares K12PE-PR com o Composto 2 em combinação com AZD1152.
[0057] FIG. 9A mostra o efeito do tratamento de linhagens celulares AMO1 com Composto 2 em combinação com YM155; FIG. 9B mostra os valores de índice de combinação correspondentes; FIG. 9C mostra o efeito do tratamento de linhagens celulares AMO1-PR com Composto 2 em combinação com YM155; e FIG. 9D mostra os valores de índice de combinação correspondentes.
[0058] FIG. 10A e FIG. 10B mostram o efeito do tratamento com Composto 2 em combinação com Composto C em OPM.Células 2-P10 e H929-1051 MM, respectivamente.
[0059] FIG. 11A, FIG. 11B, FIG. 11Ce FIG. 11D mostram o efeito do tratamento com Composto 2 em combinação com azacitidina em OPM.Células 2-P10, H929-1051, L363 e JJN3 MM, respectivamente.
[0060] FIG. 12A, FIG. 12B, FIG. 12Ce FIG. 12D mostram o efeito do tratamento com Composto 2 em combinação com tazemetostate em OPM.Células 2-P10, H929-1051, L363 e JJN3 MM, respectivamente.
[0061] FIG. 13A, FIG. 13B, FIG. 13Ce FIG. 13D mostram o efeito do tratamento com Composto 2 em combinação com CPI-1205 em OPM.Células 2- P10, H929-1051, L363 e JJN3 MM, respectivamente.
[0062] FIG. 14A e FIG. 14B mostram o efeito do tratamento em células KMS12BM PR com Composto 2 em combinação com tazemetostate e CPI-1205, respectivamente.
[0063] FIG. 15A, FIG. 15B, FIG. 15Ce FIG. 15D mostram o efeito do tratamento com Composto 2 em combinação com pinometostato em OPM.Células 2-P10, H929-1051, L363 e JJN3 MM, respectivamente.
C. Compostos
[0064] Fornecido para uso nos métodos aqui, é o composto 4-(4-(4-(((2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)benzil)piperazina-1-il)-3- fluorobenzonitrila, referido como "Composto 1":ou um enantiômero ou uma mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0065] Também é fornecido para uso nos métodos aqui fornecidos o composto (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrila, referido como "Composto 2":ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0066] Também é fornecido para uso nos métodos aqui fornecidos o composto (r)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrila, referido como "Composto 3":ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0067] Em uma modalidade, o Composto 1 é usado nos métodos aqui fornecidos. Em uma modalidade, um tautômero do Composto 1 é usado nos métodos fornecidos neste documento. Em uma modalidade, um enantiômero do Composto 1 é usado nos métodos fornecidos neste documento. Em uma modalidade, uma mistura de enantiômeros do Composto 1 é usada nos métodos fornecidos neste documento. Em uma modalidade, um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 1 é usado nos métodos aqui fornecidos.
[0068] Em uma modalidade, o Composto 2 é usado nos métodos aqui fornecidos. Em uma modalidade, um tautômero de um Composto 2 é usado nos métodos fornecidos neste documento. Em uma modalidade, um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 2 é usado nos métodos aqui fornecidos.
[0069] Em uma modalidade, o Composto 3 é usado nos métodos aqui fornecidos. Em uma modalidade, um tautômero de um Composto 3 é usado nos métodos fornecidos neste documento. Em uma modalidade, um sal farmaceuticamente aceitável do Composto 3 é usado nos métodos aqui fornecidos.
[0070] Em uma modalidade, análogos isotopicamente enriquecidos dos compostos são usados nos métodos aqui fornecidos. Em uma modalidade, os análogos isotopicamente enriquecidos dos compostos usados nos métodos fornecidos neste documento incluem aqueles descritos no Pedido U.S. 16 / 030.695, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
D. Preparação do Composto 1, Composto 2 e Composto 3
[0071] Os compostos para uso nos métodos fornecidos neste documento podem ser preparados por métodos conhecidos por um versado na técnica e seguindo procedimentos semelhantes aos descritos na seção de Exemplos neste documento e modificações de rotina dos mesmos. Um esquema de reação exemplificativo para a preparação dos compostos é ilustrado abaixo no Esquema 1 para o Composto 2.
[0072] Reação do intermediário de metil 2-(bromometil)-3-[terc- butil(dimetil)silil]oxi-benzoato com o quiral terc-butil (4S)-4,5-diamino-5-oxo- pentanoato (também referido como H-L-Glu (OtBu)-NH2; a reação com H-D-Glu (OtBu)-NH2 fornece o enantiômero oposto), na presença de uma base (como DIEA), resultou na formação de isoindolina derivatizada, que foi seguida por desproteção de TBS usando fluoreto de tetrabutilamônio. A reação da isoindolina derivatizada com 4-(4-(4-(clorometil)benzil)piperazin-1-il)-3- fluorobenzonitrila na presença de uma base (como carbonato de potássio), seguida por desproteção e formação de glutarimida proporcionou a Composto alvo 2. O Composto 1 e o Composto 3 podem ser preparados de acordo com o Esquema 1, mas com o material de partida racêmico ou enantiômero R correspondente, respectivamente. A preparação do Composto 1, Composto 2 e Composto 3 também são descritos no Pedido U.S. 16/030.695, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
[0073] Um versado na técnica saberia como modificar os procedimentos apresentados nos esquemas e exemplos ilustrativos para chegar aos produtos desejados.
E. Segundos Agentes Ativos
[0074] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor da tirosina quinase de Bruton (BTK). Em uma modalidade, o inibidor de BTK é ibrutinibe, ou acalabrutinibe, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de BTK é ibrutinibe, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de BTK é ibrutinibe. Em uma modalidade, o inibidor de BTK é acalabrutinibe. Ibrutinib tem um nome químico de 1-[(3R)-3-[4-amino-3- (4-fenóxifenil)-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piperidinil]-2- propen-1-um, e tem a estrutura:
[0075] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de rapamicina alvo de mamífero (mTOR). Em uma modalidade, o inibidor de mTOR é rapamicina ou um análogo da mesma (também denominado rapálogo). Em uma modalidade, o inibidor de mTOR é everolimo, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de mTOR é everolimo. O everolimo tem um nome químico de 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina e tem a estrutura:
[0076] Em uma modalidade, o segundo agente ativo utilizado nos métodos fornecidos neste documento é um sítio de integração proviral para o inibidor da leucemia quinase de murino Moloney (PIM). Em uma modalidade, o inibidor de PIM é um inibidor de pan-PIM. Em uma modalidade, o inibidor de PIM é LGH- 447, AZD1208, SGI-1776 ou TP-3654, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de PIM é LGH-447, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de PIM é LGH-447. Em uma modalidade, o inibidor de PIM é um sal farmaceuticamente aceitável de LGH-447. Em uma modalidade, o inibidor de PIM é um sal de cloridrato de LGH-447. Em uma modalidade, o sal de cloridrato de LGH-447 é um sal de dicloridrato. Em uma modalidade, o sal de cloridrato de LGH-447 é um sal de monocloridrato. Em uma modalidade, o inibidor de PIM é AZD1208. Em uma modalidade, o inibidor de PIM é SGI-1776. Em uma modalidade, o inibidor de PIM é TP-3654. LGH-447 tem um nome químico de N-[4-[(1R,3S,5S)-3-amino-5- metilciclo-hexil]-3-piridinil]-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoro-2- piridinocarboxamida, e tem a estrutura:
[0077] Em uma modalidade, o segundo agente ativo utilizado nos métodos aqui fornecidos é um inibidor do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1R). Em uma modalidade, o inibidor de IGF-1R é linsitinibe, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de IGF- 1R é linsitinibe. Linsitinibe tem um nome químico de cis-3-[8-amino-1-(2-fenil-7- quinolinil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-il]-1-metilciclobutanol e tem a estrutura:
[0078] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor da quinase regulada por sinal extracelular ativado por mitogênio (MEK). Em uma modalidade, o inibidor de MEK é trametinibe, dimetilsulfóxido de trametinibe, cobimetinibe, binimetinibe ou selumetinibe, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é trametinibe ou dimetilsulfóxido de trametinibe ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é trametinibe. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é dimetilsulfóxido de trametinibe. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é o cobimetinibe. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é binimetinibe. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é o selumetinibe. Dimetilsulfóxido de trametinibe tem um nome químico de N-[3-[3-ciclopropil-5-[(2-fluoro-4- iodofenil)amino]-3,4,6,7-tetra-hidro-6,8-dimetil-2,4,7-trioxopirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il]fenil]-acetamida, composto com dimetil sulfóxido (1:1). O dimetil sulfóxido de trametinibe tem a estrutura:
[0079] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de exportina 1 (XPO1). Em uma modalidade, o inibidor de XPO1 é selinexor, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de XPO1 é selinexor. Selinexor tem um nome químico de (2Z)-3-{3-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-1-il} -N'-(pirazin-2-il)prop-2-ene-hidrazida, e tem a estrutura:
[0080] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um disruptor do inibidor telomérico do tipo silenciamento 1 (DOT1L). Em uma modalidade, o inibidor DOT1L é SGC0946, ou pinometostate, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de DOT1L é SGC0946, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de DOT1L é SGC0946. SGC0946 tem um nome químico de 5 bromo-7-[5-desoxi-5-[[3-[[[[4-(1,1-dimetiletil)fenil]amino]carbonil]amino]propil](1-metiletil)amino]-β-D- ribofuranosil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina, e tem a estrutura:
[0081] Em uma modalidade, o inibidor DOT1L pinometostate, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de DOT1L é pinometostato. Pinometostate (também conhecido como EPZ-5676) tem um nome químico de (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-5-((((1r, 3S)- 3-(2-(5-(terc-butil)-1H-benzo[d]imidazol-2- il)etil)ciclobutil)(isopropil)amino)metil)tetra-hidrofurano-3,4-diol, e tem a estrutura:
[0082] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um intensificador do inibidor do homólogo 2 de zeste (EZH2). Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é tazemetostate, 3- deazanoplanocina A (DZNep), EPZ005687, EI1, GSK126, UNC1999, CPI-1205 ou sinefungina, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é tazemetostate, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é tazemetostate. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é 3-deazanoplanocina A. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é EPZ005687. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é EI1. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é GSK126. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é a sinefungina. Tazemetostate (também conhecido como EPZ-6438) tem um nome químico de N-[(1,2-di-hidro-4,6- dimetil-2-oxo-3-piridinil)metil]-5-[etil(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino]-4-metil- 4'-(4-morfolinilmetil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida e tem a estrutura:
[0083] Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é UNC1999, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é UNC1999. UNC1999 tem um nome químico de 1-Isopropil-6-(6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-N-((6-metil-2-oxo-4-propil-1,2 -di-hidropiridin-3-il)metil)-1H-indazol-4-carboxamida e tem a estrutura:
[0084] Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é CPI-1205, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é CPI-1205. CPI-1205 tem um nome químico de (R)-N-((4-metóxi-6-metil- 2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)metil)-2-metil-1-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin- 4-il)etil)-1H-indol-3-carboxamida, e tem a estrutura:
[0085] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de Janus quinase 2 (JAK2). Em uma modalidade, o inibidor de JAK2 é fedratinibe, ruxolitinibe, baricitinibe, gandotinibe, lestaurtinibe, momelotinibe ou pacritinibe, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em uma modalidade, o inibidor de JAK2 é fedratinibe, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de JAK2 é fedratinibe. Em uma modalidade, o inibidor de JAK2 é ruxolitinibe. Em uma modalidade, o inibidor de JAK2 é o baricitinibe. Em uma modalidade, o inibidor de JAK2 é gandotinibe. Em uma modalidade, o inibidor de JAK2 é lestaurtinibe. Em uma modalidade, o inibidor de JAK2 é momelotinibe. Em uma modalidade, o inibidor de JAK2 é o pacritinibe. Fedratinibe tem um nome químico de N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{4-[2-(pirrolidin- 1-il)etóxi]anilino}pirimidin-4-il)amino]benzenossulfonamida, e tem a estrutura:
[0086] Em uma modalidade, o segundo agente ativo utilizado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor do bromodomínio 4 (BRD4). Em uma modalidade, o inibidor de BRD4 é JQ1, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de BRD4 é JQ1. JQ1 tem um nome químuco de (S)-terc-butil 2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato, e tem a estrutura:
[0087] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor da quinase 1 semelhante a polo (PLK1). Em uma modalidade, o inibidor de PLK1 é BI2536, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de PLK1 é BI2536. BI2536 tem um nome químico de (R)-4-((8-ciclopentil-7-etil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetra- hidropteridin-2-il)amino)-3-metóxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida, e tem a estrutura:
[0088] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de serina / treonina-proteína quinase (NEK2). Em uma modalidade, o inibidor de NEK2 é JH295, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de NEK2 é JH295. JH295 tem um nome químico de (Z)-N- (3-((2-etil-4-metil-1H-imidazol-5-il)metileno)-2-oxoindolin-5-il)propiolamida e tem a estrutura:
[0089] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de Aurora quinase B (AURKB). Em uma modalidade, o inibidor de AURKB é barasertibe (também conhecido como AZD1152) ou AZD1152-HQPA, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de AURKB é barasertibe. Em uma modalidade, o inibidor de AURKB é AZD1152- HQPA. AZD1152-HQPA tem um nome químico de 2-(3-((7-(3-(etil(2-hidroxietil)amino)propóxi)quinazolin-4-il)amino)-1H-pirazol-5-il)-N-(3- fluorofenil)acetamida, e tem a estrutura:
[0090] Barasertibe é uma pró-droga de di-hidrogenofosfato de AZD1152- HQPA e tem a estrutura:
[0091] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos aqui fornecidos é um inibidor de survivina (também chamado de inibidor baculoviral de repetição de apoptose contendo 5 ou BIRC5). Em uma modalidade, o inibidor de BIRC5 é YM155, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de BIRC5 é YM155. YM155 tem um nome químico de brometo de 1-(2-metóxietil)- 2-metil-4,9-dioxo-3-(pirazin-2-ilmetil)-4,9-di-hidro-1H-nafto[2,3-d]imidazol-3- ium, e tem a estrutura:
[0092] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de bromodomínio e proteína de motivo extra-terminal (BET). Em uma modalidade, o inibidor de BET é birabresibe ou Composto C, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0093] Em uma modalidade, o inibidor de BET é birabresibe, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de BET é birabresibe. Birabresibe (também conhecido como OTX015 ou MK-8628) tem um nome químico de (S)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2- f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)acetamida, e tem a estrutura:
[0094] Em uma modalidade, o inibidor de BET é o Composto C, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de BET é o Composto C. O Composto C tem um nome químico de 4-[2-(ciclopropilmetóxi)-5-(metanossulfonil)fenil]-2- metilisoquinolin-1(2H)-ona e tem a estrutura:
[0095] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor da DNA metiltransferase. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase é azacitidina, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o agente hipometilante é azacitidina. Azacitidina (também conhecida como azacitidina ou 5-azacitidina) tem um nome químico de 4-amino-l-β-D-ribofuranosil-1,3,5- triazin-2(1H)-ona e tem a estrutura:
F. Métodos de tratamento e prevenção
[0096] Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é um ou mais de um inibidor de BTK (por exemplo, ibrutinibe), um inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), um inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447), um inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe), um inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe), um inibidor de XPO1 (por exemplo, selinexor), um inibidor DOT1L (por exemplo, SGC0946 ou pinometostate), um inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate, UNC1999 ou CPI-1205), um inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe), um inibidor de BRD4 (por exemplo, JQ1), um inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536), um inibidor de NEK2 (por exemplo, JH295), um inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152), um inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155), um inibidor de BET (por exemplo, Composto C), ou um inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina). Em uma modalidade, é fornecido aqui o Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento de mieloma múltiplo, em que o método compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é um ou mais de um inibidor de BTK (por exemplo, ibrutinibe), um inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), um inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447), um inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe), um inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe), um inibidor de XPO1 (por exemplo, selinexor), um inibidor de DOT1L (por exemplo, SGC0946 ou pinometostate), um inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate, UNC1999, ou CPI-1205), um inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe), um inibidor de BRD4 (por exemplo, JQ1), um inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536), um inibidor de NEK2 (por exemplo, JH295), um inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152) , um inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155), um inibidor de BET (por exemplo, Composto C), ou um inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina).
[0097] Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é um ou mais de um inibidor de BTK (por exemplo, ibrutinibe), um inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), um inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447), um inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe), um inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe), um inibidor de XPO1 (por exemplo, selinexor), um inibidor DOT1L (por exemplo, SGC0946 ou pinometostate), um inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate, UNC1999 ou CPI-1205), um inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe), um inibidor de BRD4 (por exemplo, JQ1), um inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536), um inibidor de NEK2 (por exemplo, JH295), um inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152), um inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155), um inibidor de BET (por exemplo, Composto C), ou um inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina). Em uma modalidade, é fornecido aqui o Composto 2, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento de mieloma múltiplo, em que o método compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é um ou mais de um inibidor de BTK (por exemplo, ibrutinibe), um inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), um inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447), um inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe), um inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe), um inibidor de XPO1 (por exemplo, selinexor), um inibidor de DOT1L (por exemplo, SGC0946 ou pinometostate), um inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate, UNC1999, ou CPI-1205), um inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe), um inibidor de BRD4 (por exemplo, JQ1), um inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536), um inibidor de NEK2 (por exemplo, JH295), um inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152) , um inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155), um inibidor de BET (por exemplo, Composto C), ou um inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina).
[0098] Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 3, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é um ou mais de um inibidor de BTK (por exemplo, ibrutinibe), um inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), um inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447), um inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe), um inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe), um inibidor de XPO1 (por exemplo, selinexor), um inibidor DOT1L (por exemplo, SGC0946 ou pinometostate), um inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate, UNC1999 ou CPI-1205), um inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe), um inibidor de BRD4 (por exemplo, JQ1), um inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536), um inibidor de NEK2 (por exemplo, JH295), um inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152), um inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155), um inibidor de BET (por exemplo, Composto C), ou um inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina). Em uma modalidade, é fornecido aqui o Composto 3, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento de mieloma múltiplo, em que o método compreende administrar a um paciente o referido composto em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é um ou mais de um inibidor de BTK (por exemplo, ibrutinibe), um inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), um inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447), um inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe), um inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe), um inibidor de XPO1 (por exemplo, selinexor), um inibidor de DOT1L (por exemplo, SGC0946 ou pinometostate), um inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate, UNC1999, ou CPI-1205), um inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe), um inibidor de BRD4 (por exemplo, JQ1), um inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536), um inibidor de NEK2 (por exemplo, JH295), um inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152) , um inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155), um inibidor de BET (por exemplo, Composto C), ou um inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina).
[0099] Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de prevenção de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente um composto aqui fornecido, por exemplo, Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é um ou mais de um inibidor de BTK (e.g., ibrutinibe), um inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), um inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447), um inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe), um inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe), um inibidor de XPO1 (por exemplo, selinexor), um inibidor de DOT1L (por exemplo, SGC0946 ou pinometostate), um inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate, UNC1999, ou CPI-1205), um inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe), um inibidor de BRD4 (por exemplo, JQ1), um inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536), um inibidor de NEK2 (por exemplo, JH295), um inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152), um inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155), um inibidor de BET (por exemplo, Composto C), ou um inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina). Em uma modalidade, é fornecido aqui um composto fornecido aqui, por exemplo, Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de prevenção de mieloma múltiplo , em que o método compreende a administração a um paciente do referido composto em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é um ou mais de um inibidor de BTK (por exemplo, ibrutinibe), um inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), um inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447), um inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe), um inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe), um inibidor de XPO1 (por exemplo, selinexor), um inibidor DOT1L (por exemplo, SGC0946 ou pinometostato), um inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate, UNC1999 ou CPI-1205), um inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe), um inibidor BRD4 (por exemplo, JQ1), um inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536), um inibidor de NEK2 (por exemplo, JH295), um inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152), um inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155), um inibidor de BET (por exemplo, Composto C), ou um inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina).
[00100] Em outra modalidade, é fornecido aqui um método de gerenciamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente um composto aqui fornecido, por exemplo, Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é um ou mais de um inibidor de BTK (e.g., ibrutinibe), um inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), um inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447), um inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe), um inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe), um inibidor de XPO1 (por exemplo, selinexor), um inibidor de DOT1L (por exemplo, SGC0946 ou pinometostate), um inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate, UNC1999, ou CPI-1205), um inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe), um inibidor de BRD4 (por exemplo, JQ1), um inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536), um inibidor de NEK2 (por exemplo, JH295), um inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152), um inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155), um inibidor de BET (por exemplo, Composto C), ou um inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina). Em uma modalidade, é fornecido aqui um composto fornecido aqui, por exemplo, Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de gerenciamento de mieloma múltiplo , em que o método compreende a administração a um paciente do referido composto em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é um ou mais de um inibidor de BTK (por exemplo, ibrutinibe), um inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), um inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447), um inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe), um inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe), um inibidor de XPO1 (por exemplo, selinexor), um inibidor DOT1L (por exemplo, SGC0946 ou pinometostato), um inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate, UNC1999 ou CPI-1205), um inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe), um inibidor BRD4 (por exemplo, JQ1), um inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536), um inibidor de NEK2 (por exemplo, JH295), um inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152), um inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155), um inibidor de BET (por exemplo, Composto C), ou um inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina).
[00101] Em uma modalidade, também são fornecidos aqui métodos para induzir uma resposta terapêutica avaliada com os Critérios de Resposta Uniforme Internacional para Mieloma Múltiplo (IURC) (ver Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10:1-7) de um paciente, compreendendo administrar a um paciente com mieloma múltiplo uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito, por exemplo, Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero , isotopólogo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é um ou mais de um inibidor de BTK (por exemplo, ibrutinibe), um inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), um inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447), um inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe), um inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe), um inibidor de XPO1 (por exemplo, selinexor), um inibidor de DOT1L (por exemplo, SGC0946 ou pinometostate), um inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate, UNC1999 ou CPI-1205), um inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe), um inibidor de BRD4 (por exemplo, JQ1), um inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536), um inibidor de NEK2 (por exemplo, JH295), um inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152), um inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155), um inibidor de BET (por exemplo, Composto C) ou um inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina).
[00102] Em outra modalidade, são fornecidos aqui métodos para alcançar uma resposta completa rigorosa, resposta completa ou resposta parcial muito boa, conforme determinado pelos Critérios de Resposta Uniforme Internacional para Mieloma Múltiplo (IURC) em um paciente, compreendendo administrar a um paciente com mieloma múltiplo uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito, por exemplo, Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é um ou mais de um inibidor de BTK (e.g., ibrutinibe), um inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), um inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447), um inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe), um inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe), um inibidor de XPO1 (por exemplo, selinexor), um inibidor de DOT1L (por exemplo, SGC0946 ou pinometostate), um inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate, UNC1999, ou CPI-1205), um inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe), um inibidor de BRD4 (por exemplo, JQ1), um inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536), um inibidor de NEK2 (por exemplo, JH295), um inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152), um inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155), um inibidor de BET (por exemplo, Composto C), ou um inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina).
[00103] Em outra modalidade, são fornecidos aqui métodos para alcançar um aumento na sobrevida global, sobrevida livre de progressão, sobrevida livre de eventos, tempo de progressão ou sobrevida livre de doença em um paciente, compreendendo administrar a um paciente com mieloma múltiplo uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito, por exemplo, Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é um ou mais de um inibidor de BTK (e.g., ibrutinibe), um inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), um inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447), um inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe), um inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe), um inibidor de XPO1 (por exemplo, selinexor), um inibidor de DOT1L (por exemplo, SGC0946 ou pinometostate), um inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate, UNC1999, ou CPI-1205), um inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe), um inibidor de BRD4 (por exemplo, JQ1), um inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536), um inibidor de NEK2 (por exemplo, JH295), um inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152), um inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155), um inibidor de BET (por exemplo, Composto C), ou um inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina).
[00104] Em outra modalidade, são fornecidos aqui métodos para alcançar um aumento na sobrevida global em um paciente, compreendendo administrar a um paciente com mieloma múltiplo uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito, por exemplo, Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é um ou mais de um inibidor de BTK (e.g., ibrutinibe), um inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), um inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447), um inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe), um inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe), um inibidor de XPO1 (por exemplo, selinexor), um inibidor de DOT1L (por exemplo, SGC0946 ou pinometostate), um inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate, UNC1999, ou CPI-1205), um inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe), um inibidor de BRD4 (por exemplo, JQ1), um inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536), um inibidor de NEK2 (por exemplo, JH295), um inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152), um inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155), um inibidor de BET (por exemplo, Composto C), ou um inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina).
[00105] Em outra modalidade, são fornecidos aqui métodos para alcançar um aumento na sobrevida livre de progressão em um paciente, compreendendo administrar a um paciente com mieloma múltiplo uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito, por exemplo, Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é um ou mais de um inibidor de BTK (e.g., ibrutinibe), um inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), um inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447), um inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe), um inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe), um inibidor de XPO1 (por exemplo, selinexor), um inibidor de DOT1L (por exemplo, SGC0946 ou pinometostate), um inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate, UNC1999, ou CPI-1205), um inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe), um inibidor de BRD4 (por exemplo, JQ1), um inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536), um inibidor de NEK2 (por exemplo, JH295), um inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152), um inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155), um inibidor de BET (por exemplo, Composto C), ou um inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina).
[00106] Em outra modalidade, são fornecidos aqui métodos para alcançar um aumento na sobrevida livre de progressão em um paciente, compreendendo administrar a um paciente com mieloma múltiplo uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito, por exemplo, Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é um ou mais de um inibidor de BTK (e.g., ibrutinibe), um inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), um inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447), um inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe), um inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe), um inibidor de XPO1 (por exemplo, selinexor), um inibidor de DOT1L (por exemplo, SGC0946 ou pinometostate), um inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate, UNC1999, ou CPI-1205), um inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe), um inibidor de BRD4 (por exemplo, JQ1), um inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536), um inibidor de NEK2 (por exemplo, JH295), um inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152), um inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155), um inibidor de BET (por exemplo, Composto C), ou um inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina).
[00107] Em outra modalidade, são fornecidos aqui métodos para alcançar um aumento no tempo para progressão em um paciente, compreendendo administrar a um paciente com mieloma múltiplo uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito, por exemplo, Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é um ou mais de um inibidor de BTK (e.g., ibrutinibe), um inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), um inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447), um inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe), um inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe), um inibidor de XPO1 (por exemplo, selinexor), um inibidor de DOT1L (por exemplo, SGC0946 ou pinometostate), um inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate, UNC1999, ou CPI-1205), um inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe), um inibidor de BRD4 (por exemplo, JQ1), um inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536), um inibidor de NEK2 (por exemplo, JH295), um inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152), um inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155), um inibidor de BET (por exemplo, Composto C), ou um inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina).
[00108] Em outra modalidade, são fornecidos aqui métodos para alcançar um aumento na sobrevida livre de doença em um paciente, compreendendo administrar a um paciente com mieloma múltiplo uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito, por exemplo, Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é um ou mais de um inibidor de BTK (e.g., ibrutinibe), um inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo), um inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447), um inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe), um inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe), um inibidor de XPO1 (por exemplo, selinexor), um inibidor de DOT1L (por exemplo, SGC0946 ou pinometostate), um inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate, UNC1999, ou CPI-1205), um inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe), um inibidor de BRD4 (por exemplo, JQ1), um inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536), um inibidor de NEK2 (por exemplo, JH295), um inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152), um inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155), um inibidor de BET (por exemplo, Composto C), ou um inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina).
[00109] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de BTK. Em uma modalidade, o inibidor de BTK é ibrutinibe, ou acalabrutinibe, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de BTK é ibrutinibe, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de BTK é ibrutinibe. Em uma modalidade, o inibidor de BTK é acalabrutinibe. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é ibrutinibe, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2 em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é ibrutinibe. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar dexametasona ao paciente. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar bortezomibe ao paciente.
[00110] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de mTOR. Em uma modalidade, o inibidor de mTOR é rapamicina ou um análogo da mesma (também denominado rapálogo). Em uma modalidade, o inibidor de mTOR é everolimo, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de mTOR é everolimo. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é verolimus, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2 em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é everolimo. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar dexametasona ao paciente. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar bortezomibe ao paciente.
[00111] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de PIM. Em uma modalidade, o inibidor de PIM é um inibidor de pan-PIM. Em uma modalidade, o inibidor de PIM é LGH-447, AZD1208, SGI-1776 ou TP-3654, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de PIM é LGH-447, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de PIM é LGH-447. Em uma modalidade, o inibidor de PIM é um sal farmaceuticamente aceitável de LGH-447. Em uma modalidade, o inibidor de PIM é um sal de cloridrato de LGH-447. Em uma modalidade, o sal de cloridrato de LGH-447 é um sal de dicloridrato. Em uma modalidade, o sal de cloridrato de LGH-447 é um sal de monocloridrato. Em uma modalidade, o inibidor de PIM é AZD1208. Em uma modalidade, o inibidor de PIM é SGI-1776. Em uma modalidade, o inibidor de PIM é TP-3654. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é LGH-447, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2 em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é LGH-447. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar dexametasona ao paciente. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar bortezomibe ao paciente.
[00112] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de IGF-1R. Em uma modalidade, o inibidor de IGF-1R é linsitinibe, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de IGF-1R é linsitinibe. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é linsitinibe, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2 em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é linsitinibe. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar dexametasona ao paciente. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar bortezomibe ao paciente.
[00113] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de MEK. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é trametinibe, dimetilsulfóxido de trametinibe, cobimetinibe, binimetinibe ou selumetinibe, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é trametinibe ou dimetilsulfóxido de trametinibe ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é trametinibe. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é dimetilsulfóxido de trametinibe. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é o cobimetinibe. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é binimetinibe. Em uma modalidade, o inibidor de MEK é o selumetinibe. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é trametinibe, ou dimetilsulfóxido de trametinibe, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2 em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é trametinibe. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2 em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é dimetilsulfóxido de trametinibe. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar dexametasona ao paciente. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar bortezomibe ao paciente.
[00114] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de XPO1. Em uma modalidade, o inibidor de XPO1 é selinexor, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de XPO1 é selinexor. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é selinexor, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2 em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é selinexor. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar dexametasona ao paciente. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar bortezomibe ao paciente.
[00115] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de DOT1L. Em uma modalidade, o inibidor DOT1L é SGC0946, ou pinometostate, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de DOT1L é SGC0946, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de DOT1L é SGC0946. Em uma modalidade, o inibidor DOT1L pinometostate, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de DOT1L é pinometostato. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é SGC0946, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2 em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é SGC0946. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é pinometostate, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2 em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é pinometostate. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar dexametasona ao paciente. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar bortezomibe ao paciente.
[00116] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de EZH2. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é tazemetostate, 3-deazanoplanocina A (DZNep), EPZ005687, EI1, GSK126, UNC1999, CPI-1205 ou sinefungina, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é tazemetostate, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é tazemetostate. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é 3- deazanoplanocina A. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é EPZ005687. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é EI1. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é GSK126. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é UNC1999, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é UNC1999. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é CPI-1205, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é CPI-1205. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é a sinefungina. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é tazemetostate, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2 em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é tazemetostate. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é UNC1999 ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2 em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é UNC1999. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é CPI-1205, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2 em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é CPI-1205. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar dexametasona ao paciente. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar bortezomibe ao paciente.
[00117] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de JAK2. Em uma modalidade, o inibidor de JAK2 é fedratinibe, ruxolitinibe, baricitinibe, gandotinibe, lestaurtinibe, momelotinibe ou pacritinibe, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em uma modalidade, o inibidor de JAK2 é fedratinibe, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de JAK2 é fedratinibe. Em uma modalidade, o inibidor de JAK2 é ruxolitinibe. Em uma modalidade, o inibidor de JAK2 é o baricitinibe. Em uma modalidade, o inibidor de JAK2 é gandotinibe. Em uma modalidade, o inibidor de JAK2 é lestaurtinibe. Em uma modalidade, o inibidor de JAK2 é momelotinibe. Em uma modalidade, o inibidor de JAK2 é o pacritinibe. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é fedratinibe ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2 em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é fedratinibe. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar dexametasona ao paciente. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar bortezomibe ao paciente.
[00118] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de BRD4. Em uma modalidade, o inibidor de BRD4 é JQ1, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de BRD4 é JQ1. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é JQ1, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2 em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é JQ1. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar dexametasona ao paciente. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar bortezomibe ao paciente.
[00119] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de PLK1. Em uma modalidade, o inibidor de PLK1 é BI2536, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de PLK1 é BI2536. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é BI2536, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2 em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é BI2536. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar dexametasona ao paciente. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar bortezomibe ao paciente.
[00120] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de NEK2. Em uma modalidade, o inibidor de NEK2 é JH295, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de NEK2 é JH295. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é JH295 ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2 em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é JH295. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar dexametasona ao paciente. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar bortezomibe ao paciente.
[00121] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de AURKB. Em uma modalidade, o inibidor de AURKB é barasertibe (AZD1152) ou AZD1152-HQPA, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de AURKB é barasertibe. Em uma modalidade, o inibidor de AURKB é AZD1152-HQPA. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é barasertibe ou AZD1152-HQPA ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2 em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é barasertibe. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2 em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é AZD1152-HQPA. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar dexametasona ao paciente. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar bortezomibe ao paciente.
[00122] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de BIRC5. Em uma modalidade, o inibidor de BIRC5 é YM155, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de BIRC5 é YM155. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é YM155 ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2 em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é YM155. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar dexametasona ao paciente. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar bortezomibe ao paciente.
[00123] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de BET. Em uma modalidade, o inibidor de BET é birabresibe ou Composto C, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de BET é birabresibe, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de BET é birabresibe. Em uma modalidade, o inibidor de BET é o Composto C, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de BET é o Composto C. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é birabresibe, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2 em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é birabresibe. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é o Composto C ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2 em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é o Composto C. Em uma modalidade, o método adicionalmente compreende administrar dexametasona ao paciente. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar bortezomibe ao paciente.
[00124] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor da DNA metiltransferase. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase é azacitidina, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase é azacitidina. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é azacitidina, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de mieloma múltiplo, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2 em combinação com um segundo agente ativo, em que o segundo agente ativo é azacitidina. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar dexametasona ao paciente. Em uma modalidade, o método compreende adicionalmente administrar bortezomibe ao paciente.
[00125] Também são fornecidos neste documento métodos de tratamento de pacientes que foram tratados anteriormente para mieloma múltiplo, mas não respondem a terapias padrão, bem como aqueles que não foram tratados anteriormente. Além disso, são abrangidos os métodos de tratamento de pacientes que foram submetidos a cirurgia na tentativa de tratar mieloma múltiplo, bem como aqueles que não o fizeram. Também são fornecidos neste documento métodos de tratamento de pacientes que foram submetidos anteriormente à terapia de transplante, bem como aqueles que não foram.
[00126] Os métodos fornecidos neste documento incluem o tratamento de mieloma múltiplo que é recidivante, refratário ou resistente. Os métodos fornecidos neste documento incluem a prevenção de mieloma múltiplo que é recidivante, refratário ou resistente. Os métodos fornecidos neste documento incluem o gerenciamento de mieloma múltiplo que é recidivante, refratário ou resistente. Em algumas dessas modalidades, o mieloma é mieloma múltiplo recidivo primário, secundário, terciário, quádruplo ou quíntuplo. Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento reduzem, mantêm ou eliminam doença residual mínima (MRD). Em uma modalidade, é fornecido aqui um método para aumentar a taxa e / ou durabilidade da negatividade MRD em pacientes com mieloma múltiplo, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido neste documento. Em uma modalidade, é fornecido aqui um método para aumentar a taxa e / ou durabilidade da negatividade MRD em pacientes com mieloma múltiplo, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido aqui. Em uma modalidade, os métodos fornecidos neste documento abrangem o tratamento, prevenção ou gerenciamento de vários tipos de mieloma múltiplo, como gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS), mieloma múltiplo de baixo risco, risco intermediário e alto risco, mieloma múltiplo recém- diagnosticado (incluindo mieloma múltiplo recém-diagnosticado de baixo risco, risco intermediário e alto risco), mieloma múltiplo elegível para transplante e mieloma múltiplo latente (indolente) (incluindo mieloma múltiplo latente de baixo risco, risco intermediário e alto risco), mieloma múltiplo ativo, plasmocitoma solitário, plasmacitoma extramedular, leucemia de células plasmáticas, mieloma múltiplo do sistema nervoso central, mieloma de cadeia leve, mieloma não secretor, mieloma de imunoglobulina D e mieloma de imunoglobulina E, por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui. Em outra modalidade, os métodos fornecidos neste documento abrangem o tratamento, prevenção ou gerenciamento de mieloma múltiplo caracterizado por anormalidades genéticas, tais como translocações de Ciclina D (por exemplo, t(11;14)(q13;q32); t(6;14)(p21;32); t(12;14)(p13;q32); ou t(6;20);); translocações de MMSET (por exemplo, t(4;14)(p16;q32)); translocações MAF (por exemplo,t(14;16)(q32;q32); t(20;22); t(16; 22)(q11;q13); ou t(14;20)(q32;q11)); ou outros fatores cromossômicos (por exemplo, deleção de 17p13 ou cromossomo 13; del(17/17p), não hiperdiploidia e ganho(1q)), pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui. Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado de acordo com o Sistema Internacional de Estadiamento de Mieloma Múltiplo (ISS). Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo de Estágio I caracterizado por ISS (por exemplo, β2 microglobulina sérica <3,5 mg / L e albumina sérica > 3,5 g / dL). Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo de Estágio III, caracterizado por ISS (por exemplo, microglobulina β2 sérica> 5,4 mg / L). Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo de Estágio II, conforme caracterizado por ISS (por exemplo, não de Estágio I ou III).
[00127] Em uma modalidade, os métodos compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo aqui fornecido. Em outra modalidade, os métodos compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido neste documento. Em outra modalidade, os métodos compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 3, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido neste documento.
[00128] Em algumas modalidades, os métodos compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo aqui fornecido como terapia de indução. Em outra modalidade, os métodos compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido neste documento como terapia de indução. Em outra modalidade, os métodos compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 3, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido neste documento como terapia de indução. Em algumas modalidades, os métodos compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo aqui fornecido como terapia de consolidação. Em outra modalidade, os métodos compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido neste documento como terapia de consolidação. Em outra modalidade, os métodos compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 3, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido neste documento como terapia de consolidação. Em algumas modalidades, os métodos compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo aqui fornecido como terapia de manutenção. Em outra modalidade, os métodos compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido neste documento como terapia de manutenção. Em outra modalidade, os métodos compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 3, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido neste documento como terapia de manutenção.
[00129] Em uma modalidade particular dos métodos aqui descritos, o mieloma múltiplo é leucemia de células plasmáticas.
[00130] Em uma modalidade dos métodos descritos neste documento, o mieloma múltiplo é o mieloma múltiplo de alto risco. Em algumas dessas modalidades, o mieloma múltiplo de alto risco é recidivante ou refratário. Em uma modalidade, o mieloma múltiplo de alto risco é o mieloma múltiplo que recidiva dentro de 12 meses do primeiro tratamento. Em ainda outra modalidade, o mieloma múltiplo de alto risco é o mieloma múltiplo que é caracterizado por anormalidades genéticas, por exemplo, um ou mais de del(17/17p) e t(14;16)(q32;q32). Em algumas dessas modalidades, o mieloma múltiplo de alto risco é recidivante ou refratário a um, dois ou três tratamentos anteriores.
[00131] Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado por uma mutação de p53. Em uma modalidade, a mutação p53 é uma mutação Q331. Em uma modalidade, a mutação p53 é uma mutação R273H. Em uma modalidade, a mutação p53 é uma mutação K132. Em uma modalidade, a mutação p53 é uma mutação K132N. Em uma modalidade, a mutação p53 é uma mutação R337. Em uma modalidade, a mutação p53 é uma mutação R337L. Em uma modalidade, a mutação p53 é uma mutação W146. Em uma modalidade, a mutação p53 é uma mutação S261. Em uma modalidade, a mutação p53 é uma mutação S261T. Em uma modalidade, a mutação p53 é uma mutação E286. Em uma modalidade, a mutação p53 é uma mutação E286K. Em uma modalidade, a mutação p53 é uma mutação R175. Em uma modalidade, a mutação p53 é uma mutação R175H. Em uma modalidade, a mutação p53 é uma mutação E258. Em uma modalidade, a mutação p53 é uma mutação E258K. Em uma modalidade, a mutação p53 é uma mutação A161. Em uma modalidade, a mutação p53 é uma mutação A161T.
[00132] Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado pela deleção homozigótica de p53. Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado pela deleção homozigótica de p53 de tipo selvagem.
[00133] Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado por p53 de tipo selvagem.
[00134] Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado pela ativação de um ou mais drivers oncogênicos. Em uma modalidade, um ou mais drivers oncogênicos são selecionados do grupo que consiste em C-MAF, MAFB, FGFR3, MMset, Ciclina D1 e Ciclina D. Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado pela ativação de C-MAF. Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado pela ativação de MAFB. Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado pela ativação de FGFR3 e MMset. Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado pela ativação de C-MAF, FGFR3 e MMset. Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado pela ativação de Ciclina D1. Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado pela ativação de MAFB e Ciclina D1. Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado pela ativação de Ciclina D.
[00135] Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado por uma ou mais translocações cromossômicas. Em uma modalidade, a translocação cromossômica é t(14;16). Em uma modalidade, a translocação cromossômica é t(14;20). Em uma modalidade, a translocação cromossômica é t(4;14). Em uma modalidade, as translocações cromossômicas são t(4;14) e t(14;16). Em uma modalidade, a translocação cromossômica é t(11;14). Em uma modalidade, a translocação cromossômica é t (6;20). Em uma modalidade, a translocação cromossômica é t (20;22). Em uma modalidade, as translocações cromossômicas são t(6;20) e t(20;22). Em uma modalidade, a translocação cromossômica é t(16;22). Em uma modalidade, as translocações cromossômicas são t(14;16) e t(16;22). Em uma modalidade, as translocações cromossômicas são t(14;20) e t(11;14).
[00136] Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado por uma mutação Q331 p53, pela ativação de C-MAF e por uma translocaçãocromossômica em t (14; 16). Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado pela deleção homozigótica de p53, pela ativação de C-MAF e por uma translocação cromossômica em t(14;16). Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado por uma mutação K132N p53, por ativação de MAFB e por uma translocação cromossômica em t(14;20). Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado por p53 de tipo selvagem, pela ativação de FGFR3 e MMset, e por uma translocação cromossômica em t(4;14). Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado por p53, tipo selvagem, pela ativação de C-MAF e por um translocação cromossômica em t(14;16). Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado pela deleção homozigótica de p53, pela ativação de FGFR3, MMset e C-MAF, e por translocações cromossômicas em t (4; 14) e t (14; 16). Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado pela deleção homozigótica de p53, pela ativação da ciclina D1 e por uma translocação cromossômica em t (11; 14). Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado por uma mutação R337L p53, por ativação da Ciclina D1 e por uma translocação cromossômica em t(11;14). Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado por uma mutação W146 p53, pela ativação de FGFR3 e MMset, e por uma translocação cromossômica em t(4;14). Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado por uma mutação S261T p53, pela ativação de MAFB e por translocações cromossômicas em t(6;20) e t(20;22). Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado por uma mutação E286K p53, pela ativação de FGFR3 e MMset, e por uma translocação cromossômica em t(4;14). Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado por uma mutação R175H p53, pela ativação de FGFR3 e MMset, e por uma translocação cromossômica em t(4;14). Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado por uma mutação E258K p53, pela ativação de C-MAF e por translocações cromossômicas em t(14;16) e t(16;22). Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado por p53 de tipo selvagem, pela ativação de MAFB e Ciclina D1 e por translocações cromossômicas em t (14; 20) e t (11; 14). Em uma modalidade, o mieloma múltiplo é caracterizado por uma mutação A161T p53, pela ativação da Ciclina D e por uma translocação cromossômica em t(11;14).
[00137] Em algumas modalidades dos métodos aqui descritos, o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo recém-diagnosticado elegível para transplante. Em outra modalidade, o mieloma múltiplo é um transplante de mieloma múltiplo recém-diagnosticado inelegível.
[00138] Em ainda outras modalidades, o mieloma múltiplo é caracterizado por progressão precoce (por exemplo, menos de 12 meses) após o tratamento inicial. Em ainda outras modalidades, o mieloma múltiplo é caracterizado por progressão precoce (por exemplo, menos de 12 meses) após o transplante autólogo de células-tronco. Em outra modalidade, o mieloma múltiplo é refratário à lenalidomida. Em outra modalidade, o mieloma múltiplo é refratário à pomalidomida. Em algumas dessas modalidades, o mieloma múltiplo é previsto para ser refratário à pomalidomida (por exemplo, por caracterização molecular).Em outra modalidade, o mieloma múltiplo é recidivante ou refratário a 3 ou mais tratamentos e foi exposto a um inibidor de proteassoma (por exemplo, bortezomibe, carfilzomibe, ixazomibe, oprozomibe ou marizomibe) e um composto imunomodulatório (por exemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, iberdomida ou avadomida), ou duplo refratário a um inibidor de proteassoma e um composto imunomodulatório. Em ainda outras modalidades, o mieloma múltiplo é recidivante ou refratário a 3 ou mais terapias anteriores, incluindo, por exemplo, um anticorpo monoclonal CD38 (mAb CD38, por exemplo, daratumumabe ou isatuximabe), um inibidor de proteassoma (por exemplo, bortezomibe, carfilzomibe, ixazomibe ou marizomibe) e um composto imunomodulatório (por exemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, iberdomida ou avadomida) ou duplo refratário a um inibidor de proteassoma ou composto imunomodulatório e um mAb CD38. Em ainda outras modalidades, o mieloma múltiplo é triplo refratário, por exemplo, o mieloma múltiplo é refratário a um inibidor de proteassoma (por exemplo, bortezomibe, carfilzomibe, ixazomibe, oprozomibe ou marizomibe), um composto imunomodulatório (por exemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, iberdomida ou avadomida) e um outro agente ativo, conforme descrito neste documento.
[00139] Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratamento, prevenção e / ou gerenciamento de mieloma múltiplo, incluindo mieloma múltiplo recidivante / refratário em pacientes com função renal prejudicada ou um sintoma do mesmo, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo aqui fornecido, para um paciente com mieloma múltiplo recidivante / refratário com função renal prejudicada.
[00140] Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratamento, prevenção e / ou gerenciamento de mieloma múltiplo, incluindo mieloma múltiplo recidivante ou refratário em pacientes frágeis ou um sintoma do mesmo, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo aqui fornecido, para um paciente frágil com mieloma múltiplo. Em algumas de tais modalidades, o paciente frágil é caracterizado por inelegibilidade para terapia de indução ou intolerância ao tratamento com dexametasona. Em algumas dessas modalidades, o paciente frágil é idoso, por exemplo, com mais de 65 anos.
[00141] Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratamento, prevenção ou gerenciamento de mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido aqui, em que o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo recidivante / refratário de quarta linha. Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratamento, prevenção ou gerenciamento de mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido aqui, em que o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo recidivante / refratário de quarta linha. Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratamento, prevenção ou gerenciamento de mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 3, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido aqui, em que o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo recidivante / refratário de quarta linha.
[00142] Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratamento, prevenção ou gerenciamento de mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido aqui, como terapia de indução, em que o mieloma múltiplo é recém- diagnosticado, mieloma múltiplo elegível para transplante. Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratamento, prevenção ou gerenciamento de mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido aqui, como terapia de indução, em que o mieloma múltiplo é recém-diagnosticado, mieloma múltiplo elegível para transplante. Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratamento, prevenção ou gerenciamento de mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 3, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido aqui, como terapia de indução, em que o mieloma múltiplo é recém- diagnosticado, mieloma múltiplo elegível para transplante.
[00143] Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratamento, prevenção ou gerenciamento de mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido aqui, como terapia de manutenção após outra terapia ou transplante, em que o mieloma múltiplo é recém-diagnosticado, mieloma múltiplo elegível para transplante antes da outra terapia ou transplante. Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratamento, prevenção ou gerenciamento de mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido aqui, como terapia de manutenção após outra terapia ou transplante, em que o mieloma múltiplo é recém-diagnosticado, mieloma múltiplo elegível para transplante antes da outra terapia ou transplante. Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratamento, prevenção ou gerenciamento de mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 3, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido aqui, como terapia de manutenção após outra terapia ou transplante, em que o mieloma múltiplo é recém-diagnosticado, mieloma múltiplo elegível para transplante antes da outra terapia ou transplante.
[00144] Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratamento, prevenção ou gerenciamento de mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido aqui, como terapia de manutenção após outra terapia ou transplante. Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo é recém-diagnosticado, mieloma múltiplo elegível para transplante antes da outra terapia e / ou transplante. Em algumas modalidades, a outra terapia antes do transplante é o tratamento com quimioterapia ou Composto 1, Composto 2 ou Composto 3. Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratamento, prevenção ou gerenciamento de mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido aqui, como terapia de manutenção após outra terapia ou transplante. Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo é recém-diagnosticado, mieloma múltiplo elegível para transplante antes da outra terapia e / ou transplante. Em algumas modalidades, a outra terapia antes do transplante é o tratamento com quimioterapia ou Composto 1, Composto 2 ou Composto 3. Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratamento, prevenção ou gerenciamento de mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 3, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido aqui, como terapia de manutenção após outra terapia ou transplante. Em algumas modalidades, o mieloma múltiplo é recém- diagnosticado, mieloma múltiplo elegível para transplante antes da outra terapia e / ou transplante. Em algumas modalidades, a outra terapia antes do transplante é o tratamento com quimioterapia ou Composto 1, Composto 2 ou Composto 3.
[00145] Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratamento, prevenção ou gerenciamento de mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido aqui, em que o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo de alto risco, que é recidivante ou refratário a um, dois ou três tratamentos anteriores. Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratamento, prevenção ou gerenciamento de mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido aqui, em que o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo de alto risco, que é recidivante ou refratário a um, dois ou três tratamentos anteriores. Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratamento, prevenção ou gerenciamento de mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 3, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido aqui, em que o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo de alto risco, que é recidivante ou refratário a um, dois ou três tratamentos anteriores.
[00146] Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratamento, prevenção ou gerenciamento de mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido aqui, em que o mieloma múltiplo é recém-diagnosticado, mieloma múltiplo inelegível para transplante. Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratamento, prevenção ou gerenciamento de mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 2, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido aqui, em que o mieloma múltiplo é recém-diagnosticado, mieloma múltiplo inelegível para transplante. Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratamento, prevenção ou gerenciamento de mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 3, ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido aqui, em que o mieloma múltiplo é recém-diagnosticado, mieloma múltiplo inelegível para transplante.
[00147] Em certas modalidades, o paciente a ser tratado com um dos métodos aqui fornecidos não foi tratado com terapia de mieloma múltiplo antes da administração do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido neste documento. Em certas modalidades, o paciente a ser tratado com um dos métodos aqui fornecidos foi tratado com terapia de mieloma múltiplo antes da administração do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido neste documento. Em certas modalidades, o paciente a ser tratado com um dos métodos fornecidos neste documento desenvolveu resistência a drogas à terapia anti-mieloma múltiplo. Em algumas dessas modalidades, o paciente desenvolveu resistência a uma, duas ou três terapias anti-mieloma múltiplo, em que as terapias são selecionadas de um anticorpo monoclonal CD38 (mAb CD38, por exemplo, daratumumabe ou isatuximabe), um inibidor de proteassoma (por exemplo, bortezomibe, carfilzomibe, ixazomibe ou marizomibe) e um composto imunomodulatório (por exemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, iberdomida ou avadomida).
[00148] Os métodos fornecidos neste documento abrangem o tratamento de um paciente, independentemente da idade do paciente. Em algumas modalidades, o sujeito tem 18 anos ou mais. Em outras modalidades, o sujeito tem mais de 18, 25, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 ou 70 anos. Em outras modalidades, o sujeito tem menos de 65 anos. Em outras modalidades, o sujeito tem mais de 65 anos. Em uma modalidade, o sujeito é um sujeito idoso com mieloma múltiplo, como um sujeito com mais de 65 anos. Em uma modalidade, o sujeito é um sujeito idoso com mieloma múltiplo, como um sujeito com mais de 75 anos de idade.
G. . Dosagem do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3
[00149] Em certas modalidades, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 é de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg por dia, de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg por dia, de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg por dia, de cerca de 0,01 a cerca de 2 mg por dia, de cerca de 0,01 a cerca de 1 mg por dia, de cerca de 0,01 a cerca de 0,5 mg por dia, de cerca de 0,01 a cerca de 0,25 mg por dia, de cerca de 0,1 a cerca de 25 mg por dia, de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg por dia, de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg por dia, de cerca de 0,1 a cerca de 2 mg por dia, de cerca de 0,1 a cerca de 1 mg por dia, de cerca de 0,1 a cerca de 0,5 mg por dia, de cerca de 0,1 a cerca de 0,25 mg por dia, de cerca de 0,5 a cerca de 25 mg por dia, de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg por dia, de cerca de 0,5 a cerca de 5 mg por dia, de cerca de 0,5 a cerca de 2 mg por dia, de cerca de 0,5 a cerca de 1 mg por dia, de cerca de 1 a cerca de 25 mg por dia, de cerca de 1 a cerca de 10 mg por dia, de cerca de 1 a cerca de 5 mg por dia, de cerca de 1 a cerca de 2,5 mg por dia, ou de cerca de 1 a cerca de 2 mg por dia. Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 é de cerca de 0,1 mg por dia a cerca de 0,4 mg por dia.
[00150] Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 é de cerca de 0,1, cerca de 0,2, cerca de 0,3, cerca de 0,4, cerca de 0,5, cerca de 0,6, cerca de 0,7, cerca de 0,8, cerca de 0,9, cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20 ou cerca de 25 mg por dia. Em algumas de tais modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz é cerca de 0,1, cerca de 0,2, cerca de 0,3, cerca de 0,4, cerca de 0,5, cerca de 0,6 ou cerca de 0,7 mg por dia.
[00151] Em uma modalidade, a faixa de dose diária recomendada do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 para as condições aqui descritas encontra-se dentro da faixa de cerca de 0,1 mg a cerca de 25 mg por dia, de preferência dada como uma dose única de uma vez ao dia, ou em doses divididas ao longo um dia. Em outras modalidades, a dosagem varia de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg por dia. Doses específicas por dia incluem 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25 mg por dia. Doses mais específicas por dia incluem 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 ou 0,5 mg por dia.
[00152] Em uma modalidade específica, a dosagem inicial recomendada do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 pode ser 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20 ou 25 mg por dia. Em outra modalidade, a dosagem inicial recomendada pode ser 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 ou 0,5 mg por dia. A dose pode ser aumentada para 1, 2, 3, 4 ou 5 mg por dia.
[00153] Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 é de cerca de 0,001 a cerca de 5 mg / kg / dia, de cerca de 0,001 a cerca de 4 mg / kg / dia, de cerca de 0,001 a cerca de 3 mg / kg / dia, de cerca de 0,001 a cerca de 2 mg / kg / dia, de cerca de 0,001 a cerca de 1 mg / kg / dia, de cerca de 0,001 a cerca de 0,05 mg / kg / dia, de cerca de 0,001 a cerca de 0,04 mg / kg / dia, de cerca de 0,001 a cerca de 0,03 mg / kg / dia, de cerca de 0,001 a cerca de 0,02 mg / kg / dia, de cerca de 0,001 a cerca de 0,01 mg / kg / dia, ou de cerca de 0,001 a cerca de 0,005 mg / kg / dia.
[00154] A dose administrada também pode ser expressa em unidades diferentes de mg / kg / dia. Por exemplo, as doses para administração parenteral podem ser expressas em mg/m2/dia. Um versado na técnica saberia prontamente como converter doses de mg/kg/dia em mg/m2/dia, considerando a altura ou o peso de um sujeito ou ambos (ver,www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Por exemplo, uma dose de 1 mg / kg / dia para um humano de 65 kg é aproximadamente igual a 38 mg/m2/dia.
[00155] Dependendo do estado da doença a ser tratada e da condição do sujeito, o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 aqui fornecido, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado por via oral , parenteral (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, injeção ou infusão intracistêmica, injeção subcutânea ou implante), inalação, vias de administração nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica (por exemplo, transdérmica ou local). O Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 aqui fornecido, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser formulado, sozinho ou em conjunto, em unidade de dosagem adequada com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, transportadores, adjuvantes e veículos, apropriados para cada via de administração.
[00156] Em uma modalidade, o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 fornecido aqui, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por via oral. Em outra modalidade, o composto do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 aqui fornecido, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por via parenteral. Em ainda outra modalidade, o composto do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 fornecido aqui, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por via intravenosa.
[00157] O Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 aqui fornecido, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado como uma dose única, como, por exemplo, uma única injeção em bolus, ou comprimidos orais ou comprimidos; ou ao longo do tempo, como, por exemplo, infusão contínua ao longo do tempo ou doses em bolus divididas ao longo do tempo. Os compostos aqui descritos podem ser administrados repetidamente se necessário, por exemplo, até que o paciente experimente doença ou regressão estável, ou até que o paciente experimente progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A doença estável ou a falta dela é determinada por métodos conhecidos na técnica, como avaliação dos sintomas do paciente, exame físico, visualização do tumor que foi obtido por imagem usando varredura de raios-X, CAT, PET ou MRI e outras modalidades de avaliação comumente aceitas.
[00158] O Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 aqui fornecido, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado uma vez ao dia (QD) ou dividido em várias doses diárias, como duas vezes ao dia (BID), três vezes ao dia (TID) e quatro vezes ao dia (QID). Além disso, a administração pode ser contínua (isto é, diariamente por dias consecutivos ou todos os dias), intermitente, por exemplo, em ciclos, (isto é, incluindo dias, semanas ou meses de descanso sem droga). Como utilizado neste documento, o termo "diariamente" pretende significar que um composto terapêutico, tal como Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 aqui fornecido, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma ou mais de uma vez ao dia, por exemplo, por um período de tempo. O termo "contínuo" pretende significar que um composto terapêutico, tal como Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 aqui fornecido, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado diariamente por um período ininterrupto de pelo menos 7 dias a 52 semanas. O termo "intermitente" ou "intermitentemente", como utilizado neste documento, pretende significar parar e iniciar em intervalos regulares ou irregulares. Por exemplo, a administração intermitente do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 aqui fornecido, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é a administração de um a seis dias por semana, administração em ciclos (por exemplo, administração diária por duas a oito semanas consecutivas, em seguida, um período de descanso sem administração por até uma semana), ou administração em dias alternados. O termo "ciclagem", como utilizado neste documento, pretende significar que um composto terapêutico, tal como Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 aqui fornecido, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado diariamente ou continuamente, mas com um período de descanso. Em algumas de tais modalidades, a administração é uma vez por dia durante dois a seis dias, então um período de descanso sem administração por cinco a sete dias.
[00159] Em algumas modalidades, a frequência de administração do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 está na faixa de cerca de uma dose diária a cerca de uma dose mensal. Em certas modalidades, a administração é uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia, quatro vezes por dia, uma vez a cada dois dias, duas vezes por semana, uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas ou uma vez a cada quatro semanas. Em uma modalidade, o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 fornecido aqui, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado uma vez ao dia. Em outra modalidade, o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 aqui fornecido, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado duas vezes ao dia. Em ainda outra modalidade, o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 fornecido aqui, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado três vezes ao dia. Em ainda outra modalidade, o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 aqui fornecido, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado quatro vezes ao dia.
[00160] Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 é administrada em um ciclo de tratamento que inclui um período de administração de até 21 dias seguido por um período de descanso. Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 é administrada em um ciclo de tratamento que inclui um período de administração de até 20 dias seguido por um período de descanso. Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 é administrada em um ciclo de tratamento que inclui um período de administração de até 15 dias seguido por um período de descanso. Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 é administrada em um ciclo de tratamento que inclui um período de administração de até 10 dias seguido por um período de descanso. Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 é administrada em um ciclo de tratamento que inclui um período de administração de até 7 dias seguido por um período de descanso. Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 é administrada em um ciclo de tratamento que inclui um período de administração de até 5 dias seguido por um período de descanso. Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 é administrada em um ciclo de tratamento que inclui um período de administração de até 4 dias seguido por um período de descanso. Em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 é administrada em um ciclo de tratamento que inclui um período de administração de até 3 dias seguido por um período de descanso.
[00161] Em uma modalidade, o ciclo de tratamento com Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 inclui um período de administração de até 14 dias seguido por um período de descanso. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 10 dias seguido por um período de descanso. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 7 dias seguido por um período de descanso. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 5 dias seguido por um período de descanso. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 4 dias seguido por um período de descanso. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 3 dias seguido por um período de descanso.
[00162] Em uma modalidade, o período de descanso é de cerca de 2 dias a cerca de 11 dias. Em uma modalidade, o período de descanso é de cerca de 2 dias a cerca de 10 dias. Em uma modalidade, o período de descanso é de cerca de 2 dias. Em uma modalidade, o período de descanso é de cerca de 3 dias. Em uma modalidade, o período de descanso é de cerca de 4 dias. Em uma modalidade, o período de descanso é de cerca de 5 dias. Em uma modalidade, o período de descanso é de cerca de 6 dias. Em outra modalidade, o período de descanso é de cerca de 7 dias. Em outra modalidade, o período de descanso é de cerca de 8 dias. Em outra modalidade, o período de descanso é de cerca de 9 dias. Em outra modalidade, o período de descanso é de cerca de 10 dias. Em outra modalidade, o período de descanso é de cerca de 11 dias.
[00163] Em uma modalidade, o ciclo de tratamento com o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 inclui um período de administração de até 15 dias seguido por um período de descanso de cerca de 2 dias a cerca de 10 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 10 dias seguido por um período de descanso de cerca de 2 dias a cerca de 10 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 7 dias seguido por um período de descanso de cerca de 2 dias a cerca de 10 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 5 dias seguido por um período de descanso de cerca de 2 dias a cerca de 10 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 3 dias seguido por um período de descanso de cerca de 10 dias a cerca de 15 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 3 dias seguido por um período de descanso de cerca de 3 dias a cerca de 15 dias.
[00164] Em uma modalidade, o ciclo de tratamento com Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 inclui um período de administração de até 15 dias seguido por um período de descanso de 7 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 10 dias seguido por um período de descanso de 5 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 10 dias seguido por um período de descanso de 4 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 10 dias seguido por um período de descanso de 3 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 10 dias seguido por um período de descanso de 2 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 7 dias seguido por um período de descanso de 7 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 5 dias seguido por um período de descanso de 5 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 3 dias seguido por um período de descanso de 11 dias. Em outra modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 5 dias seguido por um período de descanso de 9 dias. Em outra modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 5 dias seguido por um período de descanso de 2 dias. Em outra modalidade, o ciclo de tratamento inclui um período de administração de até 3 dias seguido por um período de descanso de 4 dias.
[00165] Em uma modalidade, o ciclo de tratamento com Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 inclui uma administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 nos dias 1 a 5 de um ciclo de 28 dias. Em outra modalidade, o ciclo de tratamento inclui uma administração do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 nos dias 1 a 10 de um ciclo de 28 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 nos dias 1 a 21 de um ciclo de 28 dias. Em outra modalidade, o ciclo de tratamento inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 nos dias 1 a 5 de um ciclo de 7 dias. Em outra modalidade, o ciclo de tratamento inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 nos dias 1 a 7 de um ciclo de 7 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 nos dias 1 a 10 e dias 15 a 24 de um ciclo de 28 dias (aqui referido como ciclo de dosagem 20/28). Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 nos dias 1 a 3 e dias 15 a 18 de um ciclo de 28 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 nos dias 1 a 7 e dias 15 a 21 de um ciclo de 28 dias (aqui referido como ciclo de dosagem 14/28). Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 nos dias 1 a 5 e dias 15 a 19 de um ciclo de 28 dias (aqui referido como ciclo de dosagem 10/28). Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 nos dias 1 a 3 e dias 15 a 17 de um ciclo de 28 dias (aqui referido como ciclo de dosagem 6/28).
[00166] Em uma modalidade, o ciclo de tratamento com Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 inclui uma administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 nos dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias. Em outra modalidade, o ciclo de tratamento inclui uma administração do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 nos dias 1 a 4 e 8 a 11 de um ciclo de 21 dias. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 nos dias 1 a 5 e 8 a 12 de um ciclo de 21 dias. Em outra modalidade, o ciclo de tratamento inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 nos dias 1 a 5 e 11 a 15 de um ciclo de 21 dias. Em outra modalidade, o ciclo de tratamento inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 nos dias 1 a 5 e 8 a 12 e 15 a 19 de um ciclo de 21 dias. Em outra modalidade, o ciclo de tratamento inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 nos dias 1 a 4, 8 a 11 e 15 a 18 de um ciclo de 21 dias. Em outra modalidade, o ciclo de tratamento inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 nos dias 1 a 4, 8 a 10 e 15 a 17 de um ciclo de 21 dias. Em outra modalidade, o ciclo de tratamento inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 nos dias 1 a 3 e 8 a 11 de um ciclo de 21 dias. Em outra modalidade, o ciclo de tratamento inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 nos dias 1 a 3 e 11 a 13 de um ciclo de 21 dias.
[00167] Qualquer ciclo de tratamento aqui descrito pode ser repetido por pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou mais ciclos. Em certos casos, o ciclo de tratamento, conforme descrito neste documento, inclui de 1 a cerca de 24 ciclos, de cerca de 2 a cerca de 16 ciclos, ou de cerca de 2 a cerca de 4 ciclos. Em certos casos, um ciclo de tratamento, conforme descrito neste documento, inclui de 1 a cerca de 4 ciclos. Em certas modalidades, os ciclos de 1 a 4 são todos os ciclos de 28 dias. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 é administrada por 1 a 13 ciclos de 28 dias (por exemplo, cerca de 1 ano). Em certos casos, a terapia cíclica não é limitada ao número de ciclos e a terapia é continuada até a progressão da doença. Os ciclos podem, em certos casos, incluir a variação da duração dos períodos de administração e / ou períodos de descanso aqui descritos.
[00168] Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui administrar o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 a uma quantidade de dosagem de cerca de 0,1 mg / dia, 0,2 mg / dia, 0,3 mg / dia, 0,4 mg / dia, 0,5 mg / dia, 0,6 mg / dia, 0,7 mg / dia, 0,8 mg / dia, 0,9 mg / dia, 1,0 mg / dia, 2,0 mg / dia, 5,0 mg / dia ou 10 mg / dia, administrados uma vez por dia. Em uma modalidade, o ciclo de tratamento inclui administrar o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 a uma quantidade de dosagem de cerca de 0,1 mg / dia, 0,2 mg / dia, 0,3 mg / dia, 0,4 mg / dia, 0,5 mg / dia, 0,6 mg / dia, 0,7 mg / dia ou 0,8 mg / dia, administrado uma vez por dia. Em algumas de tais modalidades, o ciclo de tratamento inclui administrar o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 uma vez por dia a uma quantidade de dosagem de cerca de 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg ou 0,5 mg nos dias 1 a 10 de um ciclo de 28 dias. Em algumas dessas modalidades, o ciclo de tratamento inclui administrar o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 uma vez por dia a uma quantidade de dosagem de cerca de 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg ou 0,5 mg nos dias 1 a 10 e 15 a 24 de um ciclo de 28 dias. Em algumas dessas modalidades, o ciclo de tratamento inclui administrar o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 uma vez por dia a uma quantidade de dosagem de cerca de 0,1 mg nos dias 1 a 10 e 15 a 24 de um ciclo de 28 dias. Em outras modalidades, o ciclo de tratamento inclui administrar o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 duas vezes ao dia a uma quantidade de dosagem de cerca de 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg ou 0,5 mg nos dias 1 a 3 de um ciclo de 28 dias. Em outras modalidades, o ciclo de tratamento inclui administrar o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 duas vezes ao dia a uma quantidade de dosagem de cerca de 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg ou 0,5 mg nos dias 1 a 3 e 15 a 19 de um ciclo de 28 dias. Em outras modalidades, o ciclo de tratamento inclui administrar o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 duas vezes ao dia a uma quantidade de dosagem de cerca de 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg ou 0,5 mg nos dias 1 a 3 e 15 a 17 de um ciclo de 28 dias. Em outras modalidades, o ciclo de tratamento inclui administrar o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 duas vezes ao dia a uma quantidade de dosagem de cerca de 0,2 mg nos dias 1 a 3 e 15 a 17 de um ciclo de 28 dias. Em tal modalidade, o composto é administrado nos dias 1 a 3 (manhã e noite), dia 14 (apenas noite), dias 15 e 16 (manhã e noite) e dia 17 (manhã apenas) de um ciclo de 28 dias, por exemplo, no Ciclo 1.
H. Dosagem de segundos agentes ativos
[00169] Em uma modalidade, a quantidade específica (dosagem) de um segundo agente ativo fornecido neste documento, conforme usado nos métodos fornecidos neste documento, é determinada por fatores como o agente específico utilizado, o tipo de mieloma múltiplo sendo tratado ou gerenciado, a gravidade e o estágio de doença, a quantidade de Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e quaisquer agentes ativos adicionais opcionais administrados concomitantemente ao paciente.
[00170] Em uma modalidade, a dosagem de um segundo agente ativo fornecido neste documento, conforme usado nos métodos fornecidos neste documento, é determinada com base em uma bula comercial do medicamento (por exemplo, um rótulo) conforme aprovado pelo FDA ou uma agência regulatória semelhante de um outro país do que os EUA para o referido agente ativo. Em uma modalidade, a dosagem de um segundo agente ativo fornecido neste documento, conforme usado nos métodos fornecidos neste documento, é uma dosagem aprovada pelo FDA ou uma agência regulatória semelhante de um país diferente dos EUA para o referido agente ativo. Em uma modalidade, a dosagem de um segundo agente ativo fornecido neste documento, conforme usado nos métodos fornecidos neste documento, é uma dosagem usada em um ensaio clínico humano para o referido agente ativo. Em uma modalidade, a dosagem de um segundo agente ativo fornecido neste documento, conforme usado nos métodos fornecidos neste documento, é inferior a uma dosagem aprovada pelo FDA ou uma agência reguladora semelhante de um país diferente dos EUA para o referido agente ativo ou uma dosagem usada em um ensaio clínico humano para o referido agente ativo, dependendo, por exemplo, dos efeitos sinérgicos entre o segundo agente ativo e o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3.
[00171] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de BTK. Em uma modalidade, o inibidor de BTK (por exemplo, ibrutinibe) é administrado em uma dosagem na faixa de cerca de 140 mg a cerca de 700 mg, de cerca de 280 mg a cerca de 560 mg, ou de cerca de 420 mg a cerca de 560 mg uma vez por dia. Em uma modalidade, o inibidor de BTK (por exemplo, ibrutinibe) é administrado em uma dosagem de não mais que cerca de 700 mg, não mais que cerca de 560 mg, não mais que cerca de 420 mg, não mais que cerca de 280 mg, ou não mais que cerca de 140 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de BTK (por exemplo, ibrutinibe) é administrado em uma dosagem de cerca de 560 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de BTK (por exemplo, ibrutinibe) é administrado em uma dosagem de cerca de 420 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de BTK (por exemplo, ibrutinibe) é administrado em uma dosagem de cerca de 280 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de BTK (por exemplo, ibrutinibe) é administrado em uma dosagem de cerca de 140 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de BTK (por exemplo, ibrutinibe) é administrado por via oral.
[00172] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de mTOR. Em uma modalidade, o inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo) é administrado em uma dosagem na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, de cerca de 2,5 mg a cerca de 15 mg, ou de cerca de 5 mg a cerca de 10 mg uma vez por dia. Em uma modalidade, o inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo) é administrado em uma dosagem de não mais que cerca de 20 mg, não mais que cerca de 15 mg, não mais que cerca de 10 mg, não mais que cerca de 5 mg, ou não mais que cerca de 2,5 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo) é administrado em uma dosagem de cerca de 10 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo) é administrado em uma dosagem de cerca de 5 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo) é administrado em uma dosagem de cerca de 2,5 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de mTOR (por exemplo, everolimo) é administrado por via oral.
[00173] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de PIM. Em uma modalidade, o inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447) é administrado em uma dosagem na faixa de cerca de 30 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 70 mg a cerca de 700 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 350 mg, ou de cerca de 250 mg a cerca de 300 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447) é administrado em uma dosagem de não mais que cerca de 700 mg, não mais que cerca de 500 mg, não mais que cerca de 350 mg, não mais que cerca de 300 mg, não mais que cerca de 250 mg, não mais que cerca de 200 mg, não mais que cerca de 150 mg ou não mais que cerca de 70 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447) é administrado em uma dosagem de cerca de 500 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447) é administrado em uma dosagem de cerca de 350 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447) é administrado em uma dosagem de cerca de 300 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447) é administrado em uma dosagem de cerca de 250 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de PIM (por exemplo, LGH- 447) é administrado em uma dosagem de cerca de 200 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447) é administrado em uma dosagem de cerca de 150 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de PIM (por exemplo, LGH-447) é administrado por via oral.
[00174] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de IGF-1R. Em uma modalidade, o inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe) é administrado em uma dosagem na faixa de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 450 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 400 mg, ou de cerca de 250 mg a cerca de 300 mg por dia. Em uma modalidade, o inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe) é administrado em uma dosagem na faixa de cerca de 50 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 225 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, ou de cerca de 125 mg a cerca de 150 mg duas vezes ao dia (BID). Em uma modalidade, o inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe) é administrado em uma dosagem de não mais que cerca de 450 mg, não mais que cerca de 400 mg, não mais que cerca de 300 mg, não mais que cerca de 250 mg, não mais que cerca de 200 mg, ou não mais que cerca de 150 mg por dia. Em uma modalidade, o inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe) é administrado em uma dosagem de não mais que cerca de 450 mg, não mais que cerca de 400 mg, não mais que cerca de 300 mg, não mais que cerca de 250 mg, não mais que cerca de 200 mg, ou não mais que cerca de 150 mg por dia. Em uma modalidade, o inibidor de IGF- 1R (por exemplo, linsitinibe) é administrado em uma dosagem de não mais que cerca de 225 mg, não mais que cerca de 200 mg, não mais que cerca de 150 mg, não mais que cerca de 125 mg, não mais que cerca de 100 mg, ou não mais que cerca de 75 mg duas vezes ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe) é administrado em uma dosagem de cerca de 450 mg, cerca de 400 mg, cerca de 300 mg, cerca de 250 mg, cerca de 200 mg ou cerca de 150 mg por dia. Em uma modalidade, o inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe) é administrado em uma dosagem de cerca de 225 mg, cerca de 200 mg, cerca de 150 mg, cerca de 125 mg, cerca de 100 mg ou cerca de 75 mg duas vezes ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de IGF-1R (por exemplo, linsitinibe) é administrado nos dias 1 a 3 a cada 7 dias. Em uma modalidade, o inibidor de IGF- 1R (por exemplo, linsitinibe) é administrado por via oral.
[00175] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de MEK. Em uma modalidade, o inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe ou dimetilsulfóxido de trametinibe) é administrado em uma dosagem na faixa de cerca de 0,25 mg a cerca de 3 mg, de cerca de 0,5 mg a cerca de 2 mg, ou de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe ou dimetil sulfóxido de trametinibe) é administrado em uma dosagem não superior a cerca de 2 mg, não superior a cerca de 1,5 mg, não superior a cerca de 1 mg ou não superior a cerca de 0,5 mg uma vez por dia. Em uma modalidade, o inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe ou dimetilsulfóxido de trametinibe) é administrado em uma dosagem de cerca de 2 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe ou dimetilsulfóxido de trametinibe) é administrado em uma dosagem de cerca de 1,5 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe ou dimetilsulfóxido de trametinibe) é administrado em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe ou dimetilsulfóxido de trametinibe) é administrado em uma dosagem de cerca de 0,5 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de MEK (por exemplo, trametinibe ou dimetilsulfóxido de trametinib) é administrado por via oral.
[00176] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de XPO1. Em uma modalidade, o inibidor de XPO1 (por exemplo, selinexor) é administrado em uma dosagem na faixa de cerca de 30 mg a cerca de 200 mg duas vezes por semana, de cerca de 45 mg a cerca de 150 mg duas vezes por semana, ou de cerca de 60 mg a cerca de 100 mg duas vezes por semana. Em uma modalidade, o inibidor de XPO1 (por exemplo, selinexor) é administrado em uma dosagem de não mais que cerca de 100 mg, não mais que cerca de 80 mg, não mais que cerca de 60 mg ou não mais que cerca de 40 mg duas vezes por semana. Em uma modalidade, o inibidor de XPO1 (por exemplo, selinexor) é administrado em uma dosagem de cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 80 mg, cerca de 90 mg, ou cerca de 100 mg duas vezes por semana. Em uma modalidade, a dosagem é de cerca de 40 mg duas vezes por semana. Em uma modalidade, a dosagem é de cerca de 60 mg duas vezes por semana. Em uma modalidade, a dosagem é de cerca de 80 mg duas vezes por semana. Em uma modalidade, a dosagem é de cerca de 100 mg duas vezes por semana. Em uma modalidade, o inibidor de XPO1 (por exemplo, selinexor) é administrado por via oral.
[00177] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de DOT1L. Em uma modalidade, o inibidor DOT1L (por exemplo, SGC0946) é administrado em uma dosagem na faixa de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 200 mg, ou de cerca de 100 mg a cerca de 150 mg por dia. Em uma modalidade, o inibidor de DOT1L (por exemplo, SGC0946) é administrado em uma dosagem de não mais que cerca de 500 mg, não mais que cerca de 400 mg, não mais que cerca de 300 mg, não mais que cerca de 200 mg, não mais que cerca de 150 mg, não mais que cerca de 100 mg, não mais que cerca de 75 mg, não mais que cerca de 50 mg ou não mais que cerca de 25 mg por dia. Em uma modalidade, o inibidor de DOT1L (por exemplo, SGC0946) é administrado em uma dosagem de cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 75 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, ou cerca de 500 mg. Em uma modalidade, o inibidor de DOT1L (por exemplo, SGC0946) é administrado em uma dosagem na faixa de cerca de 18 mg/m2 a cerca de 126 mg/m2, de cerca de 36 mg/m2 a cerca de 108 mg/m2, ou de cerca de 54 mg/m2 a cerca de 90 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor de DOT1L (por exemplo, SGC0946) é administrado em uma dosagem não superior a cerca de 126 mg/m2, não superior a cerca de 108 mg/m2, não superior a cerca de 90 mg/m2, não superior a cerca de 72 mg/m2, não superior a cerca de 54 mg/m2, não superior a cerca de 36 mg/m2, ou não superior a cerca de 18 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor de DOT1L (por exemplo, SGC0946) é administrado a uma dosagem de cerca de 18 mg/m2, a cerca de 36 mg/m2, cerca de 54 mg/m2, cerca de 72 mg/m2, cerca de 90 mg/m2, cerca de 108 mg/m2, ou cerca de 126 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor de DOT1L (por exemplo, SGC0946) é administrado por via oral. Em uma modalidade, o inibidor de DOT1L (por exemplo, SGC0946) é administrado por via intravenosa.
[00178] Em uma modalidade, o inibidor de DOT1L (por exemplo, pinometostato) é administrado em uma dosagem na faixa de cerca de 18 mg/m2 a cerca de 108 mg/m2, de cerca de 36 mg/m2 a cerca de 90 mg/m2, ou de cerca de 54 mg/m2 a cerca de 72 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor de DOT1L (por exemplo, pinometostate) é administrado em uma dosagem não superior a cerca de 108 mg/m2, não superior a cerca de 90 mg/m2, não superior a cerca de 72 mg/m2, não superior a cerca de 54 mg/m2, não superior a cerca de 36 mg/m2, ou não superior a cerca de 18 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor de DOT1L (por exemplo, pinometostate) é administrado em uma dosagem de cerca de 18 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor de DOT1L (por exemplo, pinometostate) é administrado em uma dosagem de cerca de 36 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor de DOT1L (por exemplo, pinometostate) é administrado em uma dosagem de cerca de 54 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor de DOT1L (por exemplo, pinometostate) é administrado em uma dosagem de cerca de 70 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor de DOT1L (por exemplo, pinometostate) é administrado em uma dosagem de cerca de 72 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor de DOT1L (por exemplo, pinometostate) é administrado em uma dosagem de cerca de 90 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor de DOT1L (por exemplo, pinometostate) é administrado em uma dosagem de cerca de 108 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor de DOT1L (por exemplo, pinometostate) é administrado por via intravenosa.
[00179] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de EZH2. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate) é administrado em uma dosagem na faixa de cerca de 50 mg a cerca de 1600 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 800 mg, ou de cerca de 200 mg a cerca de 400 mg duas vezes diariamente (BID). Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate) é administrado em uma dosagem não superior a cerca de 800 mg, não superior a cerca de 600 mg, não superior a cerca de 400 mg, não superior a cerca de 200 mg, ou não superior a cerca de 100 mg duas vezes ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate) é administrado em uma dosagem de cerca de 800 mg duas vezes ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate) é administrado em uma dosagem de cerca de 600 mg duas vezes ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate) é administrado em uma dosagem de cerca de 400 mg duas vezes ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate) é administrado em uma dosagem de cerca de 200 mg duas vezes ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 (por exemplo, tazemetostate) é administrado por via oral.
[00180] Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 (por exemplo, CPI-1205) é administrado em uma dosagem na faixa de cerca de 100 mg a cerca de 3200 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 1600 mg, ou de cerca de 400 mg a cerca de 800 mg duas vezes ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 (por exemplo, CPI-1205) é administrado em uma dosagem não superior a cerca de 3200 mg, não superior a cerca de 1600 mg, não superior a cerca de 800 mg, não superior a cerca de 400 mg, não superior a cerca de 200 mg, ou não superior a cerca de 100 mg duas vezes ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 (por exemplo, CPI-1205) é administrado em uma dosagem de cerca de 3200 mg duas vezes ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 (por exemplo, CPI-1205) é administrado em uma dosagem de cerca de 1.600 mg duas vezes ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 (por exemplo, CPI-1205) é administrado em uma dosagem de cerca de 800 mg duas vezes ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 (por exemplo, CPI-1205) é administrado em uma dosagem de cerca de 400 mg duas vezes ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 (por exemplo, CPI-1205) é administrado em uma dosagem de cerca de 200 mg duas vezes ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 (por exemplo, CPI-1205) é administrado em uma dosagem de cerca de 100 mg duas vezes ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 (por exemplo, CPI-1205) é administrado por um ou mais ciclos de 28 dias. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 (por exemplo, CPI-1205) é administrado por via oral.
[00181] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de JAK2. Em uma modalidade, o inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe) é administrado em uma dosagem na faixa de cerca de 120 mg a cerca de 680 mg, de cerca de 240 mg a cerca de 500 mg, ou de cerca de 300 mg a cerca de 400 mg uma vez por dia. Em uma modalidade, o inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe) é administrado em uma dosagem não superior a cerca de 680 mg, não superior a cerca de 500 mg, não superior a cerca de 400 mg, não superior a cerca de 300 mg ou não superior a cerca de 240 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe) é administrado em uma dosagem de cerca de 500 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe) é administrado em uma dosagem de cerca de 400 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de JAK2 (por exemplo, fedratinibe) é administrado em uma dosagem de cerca de 300 mg uma vez ao dia.
[00182] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de PLK1. Em uma modalidade, o inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536) é administrado em uma dosagem na faixa de cerca de 20 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 40 mg a cerca de 100 mg, ou de cerca de 50 mg a cerca de 60 mg por dia. Em uma modalidade, o inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536) é administrado em uma dosagem não superior a cerca de 200 mg, não superior a cerca de 100 mg, não superior a cerca de 60 mg, não superior a cerca de 50 mg, não superior a cerca de 40 mg, ou não superior a cerca de 20 mg por dia. Em uma modalidade, o inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536) é administrado em uma dosagem de cerca de 200 mg, cerca de 100 mg, cerca de 60 mg, cerca de 50 mg, cerca de 40 mg ou cerca de 20 mg por dia. Em uma modalidade, o inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536) é administrado em uma dosagem de cerca de 200 mg uma vez a cada ciclo de 21 dias. Em uma modalidade, o inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536) é administrado em uma dosagem de cerca de 100 mg por dia nos dias 1 e 8 do ciclo de 21 dias. Em uma modalidade, o inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536) é administrado em uma dosagem de cerca de 50 mg por dia nos dias 1 a 3 do ciclo de 21 dias. Em uma modalidade, o inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536) é administrado em uma dosagem de cerca de 60 mg por dia nos dias 1 a 3 do ciclo de 21 dias. Em uma modalidade, o inibidor de PLK1 (por exemplo, BI2536) é administrado por via intravenosa.
[00183] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de AURKB. Em uma modalidade, o inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152) é administrado em uma dosagem na faixa de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 150 mg, ou de cerca de 100 mg a cerca de 110 mg por dia. Em uma modalidade, o inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152) é administrado em uma dosagem não superior a cerca de 200 mg, não superior a cerca de 150 mg, não superior a cerca de 110 mg, não superior a cerca de 100 mg, não superior a cerca de 75 mg, ou não superior a cerca de 50 mg por dia. Em uma modalidade, o inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152) é administrado em uma dosagem de cerca de 200 mg, cerca de 150 mg, cerca de 110 mg, cerca de 100 mg, cerca de 75 mg ou cerca de 50 mg por dia. Em uma modalidade, o inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152) é administrado em uma dosagem aqui descrita nos dias 1, 2, 15 e 16 de um ciclo de 28 dias. Em uma modalidade, o inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152) é administrado por via intravenosa. Em uma modalidade, o inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152) é administrado em uma dosagem de cerca de 150 mg como uma infusão contínua de 48 horas a cada 14 dias de um ciclo de 28 dias. Em uma modalidade, o inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152) é administrado em uma dosagem de cerca de 220 mg como infusões de 2 x 2 horas a cada 14 dias em um ciclo de 28 dias (por exemplo, 110 mg / dia nos dias 1, 2 , 15 e 16). Em uma modalidade, o inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152) é administrado em uma dosagem de cerca de 200 mg como uma infusão de 2 horas a cada 7 dias. Em uma modalidade, o inibidor de AURKB (por exemplo, AZD1152) é administrado em uma dosagem de cerca de 450 mg como uma infusão de 2 horas a cada 14 dias.
[00184] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de BIRC5. Em uma modalidade, o inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155) é administrado em uma dosagem na faixa de cerca de 2 mg/m2 a cerca de 15 mg/m2, ou de cerca de 4 mg/m2 a cerca de 10 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155) é administrado em uma dosagem não superior a cerca de 15 mg/m2, não superior a cerca de 10 mg/m2, não superior a cerca de 4.8 mg/m2, não superior a cerca de 4 mg/m2, ou não superior a cerca de 2 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155) é administrado em uma dosagem de cerca de 15 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155) é administrado em uma dosagem de cerca de 10 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155) é administrado em uma dosagem de cerca de 4,8 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155) é administrado em uma dosagem de cerca de 4 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155) é administrado em uma dosagem de cerca de 2 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155) é administrado por via intravenosa. Em uma modalidade, o inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155) é administrado em uma dosagem de cerca de 4,8 mg/m2/dia por cerca de 168 horas de infusão IV contínua a cada 3 semanas. Em uma modalidade, o inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155) é administrado em uma dosagem de cerca de 5 mg/m2/dia por cerca de 168 horas de infusão IV contínua a cada 3 semanas. Em uma modalidade, o inibidor de BIRC5 (por exemplo, YM155) é administrado em uma dosagem de cerca de 10 mg/m2/dia por cerca de 72 horas de infusão IV contínua a cada 3 semanas.
[00185] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor de BET. Em uma modalidade, o inibidor de BET (por exemplo, birabresibe) é administrado em uma dosagem na faixa de cerca de 10 mg a cerca de 160 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 120 mg, ou de cerca de 40 mg a cerca de 80 mg uma vez por dia. Em uma modalidade, o inibidor de BET (por exemplo, birabresibe) é administrado em uma dosagem não superior a cerca de 160 mg, não superior a 120 mg, não superior a cerca de 80 mg, não superior a cerca de 40 mg, não superior a cerca de 20 mg, ou não superior a 10 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de BET (por exemplo, birabresibe) é administrado em uma dosagem de cerca de 160 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de BET (por exemplo, birabresibe) é administrado em uma dosagem de cerca de 120 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de BET (por exemplo, birabresibe) é administrado em uma dosagem de cerca de 80 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de BET (por exemplo, birabresibe) é administrado em uma dosagem de cerca de 40 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de BET (por exemplo, birabresibe) é administrado em uma dosagem de cerca de 20 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de BET (por exemplo, birabresibe) é administrado em uma dosagem de cerca de 10 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor de BET (por exemplo, birabresibe) é administrado em uma dosagem aqui descrita nos dias 1 a 7 de um ciclo de 21 dias. Em uma modalidade, o inibidor de BET (por exemplo, birabresibe) é administrado em uma dosagem aqui descrita nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 21 dias. Em uma modalidade, o inibidor de BET (por exemplo, birabresibe) é administrado em uma dosagem aqui descrita nos Dias 1 a 21 de um ciclo de 21 dias. Em uma modalidade, o inibidor de BET (por exemplo, birabresibe) é administrado em uma dosagem aqui descrita nos Dias 1 a 5 de um ciclo de 7 dias. Em uma modalidade, o inibidor de BET (por exemplo, birabresibe) é administrado por via oral.
[00186] Em uma modalidade, o segundo agente ativo usado nos métodos fornecidos neste documento é um inibidor da DNA metiltransferase. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem na faixa de cerca de 25 mg/m2 a cerca de 150 mg/m2, de cerca de 50 mg/m2 a cerca de 125 mg/m2, ou de cerca de 75 mg/m2 a cerca de 100 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem não superior a cerca de 150 mg/m2, não superior a cerca de 125 mg/m2, não superior a cerca de 100 mg/m2, não superior a cerca de 75 mg/m2, não superior a cerca de 50 mg/m2, ou não superior a cerca de 25 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem de cerca de 150 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem de cerca de 125 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem de cerca de 100 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem de cerca de 75 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem de cerca de 50 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem de cerca de 25 mg/m2 por dia. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado por via subcutânea. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado por via intravenosa.
[00187] Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem na faixa de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, ou de cerca de 200 mg a cerca de 400 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem não superior a cerca de 500 mg, não superior a cerca de 400 mg, não superior a cerca de 300 mg, não superior a cerca de 200 mg, ou não superior a cerca de 100 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem de cerca de 500 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem de cerca de 400 mg por dia. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem de cerca de 300 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem de cerca de 200 mg por dia. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem de cerca de 100 mg uma vez ao dia. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem na faixa de cerca de 100 mg a cerca de 300 mg, ou de cerca de 150 mg a cerca de 250 mg duas vezes ao dia. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem não superior a cerca de 300 mg, não superior a cerca de 250 mg, não superior a cerca de 200 mg, não superior a cerca de 150 mg, ou não superior a cerca de 100 mg duas vezes ao dia. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem de cerca de 300 mg duas vezes por dia. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem de cerca de 250 mg duas vezes ao dia. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem de cerca de 200 mg duas vezes por dia. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem de cerca de 150 mg duas vezes ao dia. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem de cerca de 100 mg duas vezes por dia. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem aqui descrita nos Dias 1 a 14 de um ciclo de 28 dias. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado em uma dosagem aqui descrita nos Dias 1 a 21 de um ciclo de 28 dias. Em uma modalidade, o inibidor da DNA metiltransferase (por exemplo, azacitidina) é administrado por via oral.
I. Terapia de combinação com agente ativo adicional
[00188] O uso combinado de um composto aqui fornecido (por exemplo, Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e um segundo agente ativo fornecido aqui (por exemplo, um ou mais de ibrutinibe, everolimo, LGH-447, linsitinibe, trametinibe, dimetilsulfóxido de trametinibe, selinexor, SGC0946, pinometostate, tazemetostate, UNC1999, CPI- 1205, fedratinibe, JQ1, BI2536, JH295, barasertibe, AZD1152-HQPA, YM155, Composto C, ou azacitidina, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) também pode ser ainda combinado ou usado em conjunto com (por exemplo, antes, durante ou após) terapia convencional, incluindo, mas não se limitando a, cirurgia, terapia biológica (incluindo imunoterapia, por exemplo, com inibidores de ponto de verificação), radioterapia, quimioterapia, transplante de células- tronco, terapia celular ou outra terapia não baseada em drogas atualmente usada para tratar, prevenir ou gerenciar mieloma múltiplo. O uso combinado do composto fornecido neste documento, o segundo agente ativo fornecido neste documento e a terapia convencional podem fornecer um regime de tratamento único que é inesperadamente eficaz em certos pacientes. Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 e um segundo agente ativo fornecido neste documento podem fornecer efeitos aditivos ou sinérgicos quando administrados simultaneamente com a terapia convencional.
[00189] Conforme discutido em outro lugar neste documento, é englobado neste documento um método de redução, tratamento e / ou prevenção de efeitos adversos ou indesejados associados à terapia convencional, incluindo, mas não se limitando a, cirurgia, quimioterapia, radioterapia, terapia biológica e imunoterapia. Um composto fornecido neste documento, por exemplo, Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um segundo agente ativo fornecido neste documento e um ingrediente ativo adicional podem ser administrados a um paciente antes, durante ou após a ocorrência do efeito adverso associado à terapia convencional. Em tal modalidade, o agente ativo adicional é a dexametasona.
[00190] O uso combinado de um composto aqui fornecido (por exemplo, Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e um segundo agente ativo fornecido aqui (por exemplo, um ou mais de ibrutinibe, everolimo, LGH-447, linsitinibe, trametinibe, dimetilsulfóxido de trametinibe, selinexor, SGC0946, pinometostate, tazemetostate, UNC1999, CPI- 1205, fedratinibe, JQ1, BI2536, JH295, barasertibe, AZD1152-HQPA, YM155, Composto C, ou azacitidina, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) também podem ser combinados ou usados em combinação com outros agentes terapêuticos úteis no tratamento e / ou prevenção de mieloma múltiplo aqui descrito. Em tal modalidade, o agente ativo adicional é a dexametasona.
[00191] Em uma modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento, prevenção ou gerenciamento de mieloma múltiplo, compreendendo administrar a um paciente o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um segundo agente ativo fornecido neste documento, ainda em combinação com um ou mais agentes ativos adicionais e, opcionalmente, ainda em combinação com terapia de radiação, transfusões de sangue ou cirurgia.
[00192] Conforme usado neste documento, o termo "em combinação" inclui o uso de mais de uma terapia (por exemplo, um ou mais agentes profiláticos e / ou terapêuticos). No entanto, o uso do termo "em combinação" não restringe a ordem na qual as terapias (por exemplo, agentes profiláticos e / ou terapêuticos) são administradas a um paciente com uma doença ou distúrbio. Uma primeira terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico, tal como um composto fornecido aqui, por exemplo, Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser administrada antes de (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas antes), concomitantemente com, ou subsequente a (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas , 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas após) a administração de um segundo terapia (por exemplo, um segundo agente ativo fornecido neste documento, por exemplo, um ou mais de ibrutinibe, everolimo, LGH-447, linsitinibe, trametinibe, dimetilsulfóxido de trametinibe, selinexor, SGC0946, pinometostato, tazemetostato, UNC1999, CPI- 12 05, fedratinibe, JQ1, BI2536, JH295, barasertibe, AZD1152-HQPA, YM155, Composto C ou azacitidina, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ao sujeito. A primeira terapia e a segunda terapia podem ser administradas independentemente antes de (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas antes), concomitantemente com, ou subsequente a (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, ou 12 semanas após) a administração de uma terceira terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico adicional) ao sujeito. A terapia quádrupla também é contemplada aqui, assim como a terapia quíntupla. Em uma modalidade, a terceira terapia é dexametasona.
[00193] A administração do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um segundo agente ativo fornecido neste documento e um ou mais agentes ativos adicionais para um paciente podem ocorrer simultaneamente ou sequencialmente pelas mesmas ou diferentes vias de administração. A adequação de uma determinada via de administração empregue para um determinado agente ativo dependerá do próprio agente ativo (por exemplo, se ele pode ser administrado por via oral sem decompor antes de entrar na corrente sanguínea).
[00194] A via de administração do Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é independente da via de administração de um segundo agente ativo aqui fornecido, bem como um terapia adicional. Em uma modalidade, o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por via oral. Em outra modalidade, o Composto 1, o Composto 2 ou o Composto 3 são administrados por via intravenosa. Em uma modalidade, um segundo agente ativo fornecido neste documento é administrado por via oral. Em uma modalidade, um segundo agente ativo fornecido neste documento é administrado por via intravenosa. Assim, de acordo com estas modalidades, o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por via oral ou intravenosa, um segundo agente ativo fornecido neste documento é administrado por via oral ou por via intravenosa, e a terapia adicional pode ser administrada por via oral, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, retal, transbucal, intranasal, lipossômica, via inalação, vaginal, intraocular, via distribuição local por cateter ou stent, subcutaneamente , intra-adiposalmente, intra-articularmente, intratecalmente ou em uma forma de dosagem de liberação lenta. Em uma modalidade, Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um segundo agente ativo fornecido neste documento e uma terapia adicional são administrados pelo mesmo modo de administração, por via oral ou por IV. Em outra modalidade, o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado por um modo de administração, por exemplo, por IV, enquanto um segundo agente ativo fornecido aqui ou o agente adicional (um agente anti-mieloma múltiplo) é administrado por outro modo de administração, por exemplo, oralmente.
[00195] Em uma modalidade, o agente ativo adicional é administrado por via intravenosa ou subcutânea e uma ou duas vezes ao dia em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 1000 mg, de cerca de 5 a cerca de 500 mg, de cerca de 10 a cerca de 350 mg, ou de cerca de 50 a cerca de 200 mg. A quantidade específica do agente ativo adicional dependerá do agente específico usado, do tipo de mieloma múltiplo a ser tratado ou administrado, da gravidade e do estágio da doença, da quantidade de Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a quantidade de um segundo agente ativo fornecido neste documento e quaisquer agentes ativos adicionais opcionais administrados simultaneamente ao paciente.
[00196] Um ou mais ingredientes ativos ou agentes adicionais podem ser usados em conjunto com o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3 e um segundo agente ativo fornecido aqui nos métodos e composições aqui fornecidos. Agentes ativos adicionais podem ser moléculas grandes (por exemplo, proteínas), moléculas pequenas (por exemplo, moléculas inorgânicas sintéticas, organometálicas ou orgânicas) ou terapias celulares (por exemplo, células CAR).
[00197] Exemplos de segundos agentes ativos que podem ser usados nos métodos e composições aqui descritos incluem um ou mais de melfalano, vincristina, ciclofosfamida, etoposídeo, doxorrubicina, bendamustina, obinutuzmabe, um inibidor de proteassoma (por exemplo, bortezomibe, carfilzomibe, ixazomibe, oprozomibe ou marizomibe), um inibidor de histona desacetilase (por exemplo, panobinostat, ACY241), um inibidor BET (por exemplo, GSK525762A, OTX015, BMS-986158, TEN-010, CPI-0610 , INCB54329, BAY1238097, FT-1101, ABBV-075, BI 894999, GS-5829, GSK1210151A (I-BET- 151), CPI-203, RVX-208, XD46, MS436, PFI-1, RVX2135, ZEN3365, XD14, ARV- 771, MZ-1, PLX5117, 4-[2-(ciclopropilmetóxi)-5-(metanossulfonil)fenil]-2-metilisoquinolin-1(2H)-ona, EP11313 e EP11336), um inibidor de BCL2 (por exemplo, venetoclax ou navitoclax), um inibidor de MCL-1 (por exemplo, AZD5991, AMG176, MIK665, S64315 ou S63845), um inibidor de LSD-1 (por exemplo, ORY-1001, ORY-2001, INCB-59872, IMG-7289, TAK-418, GSK-2879552, 4-[2-(4-amino-piperidin-1-il)-5-(3-fluoro-4-metóxi-fenil)-1-metil-6-oxo-1,6-di- hidropirimidin-4-il]-2-fluoro-benzonitrila ou um sal do mesmo), um corticosteroide (por exemplo, prednisona), dexametasona; um anticorpo (por exemplo, um anticorpo CS1, como elotuzumabe; um anticorpo CD38, como daratumumabe ou isatuximabe; ou um anticorpo BCMA ou conjugado de anticorpo, como GSK2857916 ou BI 836909), um inibidor de ponto de verificação (como aqui descrito), ou células CAR (conforme descrito neste documento).
[00198] Em uma modalidade, o agente ativo adicional usado juntamente com o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um segundo agente ativo fornecido aqui nos métodos e composições aqui descrito é a dexametasona.
[00199] Em algumas modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 4 mg nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. Em algumas outras modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 4 mg nos dias 1, 4, 8 e 11 de um ciclo de 21 dias. Em algumas modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 4 mg nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias. Em algumas outras modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 4 mg nos dias 1, 4, 8, 11, 15 e 18 de um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 4 mg nos dias 1, 8, 15 e 22 de um ciclo de 28 dias. Em tal modalidade, a dexametasona é administrada em uma dose de 4 mg nos dias 1, 10, 15 e 22 do Ciclo 1. Em algumas modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 4 mg nos dias 1, 3, 15 e 17 de um ciclo de 28 dias. Em tal modalidade, a dexametasona é administrada em uma dose de 4 mg nos dias 1, 3, 14 e 17 do Ciclo 1.
[00200] Em algumas outras modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 8 mg nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. Em algumas outras modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 8 mg nos dias 1, 4, 8 e 11 de um ciclo de 21 dias. Em algumas modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 8 mg nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias. Em algumas outras modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 8 mg nos dias 1, 4, 8, 11, 15 e 18 de um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 8 mg nos dias 1, 8, 15 e 22 de um ciclo de 28 dias. Em tal modalidade, a dexametasona é administrada em uma dose de 8 mg nos dias 1, 10, 15 e 22 do Ciclo 1. Em algumas modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 8 mg nos dias 1, 3, 15 e 17 de um ciclo de 28 dias. Em tal modalidade, a dexametasona é administrada em uma dose de 8 mg nos dias 1, 3, 14 e 17 do Ciclo 1.
[00201] Em algumas modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 10 mg nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. Em algumas outras modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 10 mg nos dias 1, 4, 8 e 11 de um ciclo de 21 dias. Em algumas modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 10 mg nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias. Em algumas outras modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 10 mg nos dias 1, 4, 8, 11, 15 e 18 de um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 10 mg nos dias 1, 8, 15 e 22 de um ciclo de 28 dias. Em tal modalidade, a dexametasona é administrada em uma dose de 10 mg nos dias 1, 10, 15 e 22 do Ciclo 1. Em algumas modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 10 mg nos dias 1, 3, 15 e 17 de um ciclo de 28 dias. Em tal modalidade, a dexametasona é administrada em uma dose de 10 mg nos dias 1, 3, 14 e 17 do Ciclo 1.
[00202] Em algumas modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 20 mg nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. Em algumas outras modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 20 mg nos dias 1, 4, 8 e 11 de um ciclo de 21 dias. Em algumas modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 20 mg nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias. Em algumas outras modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 20 mg nos dias 1, 4, 8, 11, 15 e 18 de um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 20 mg nos dias 1, 8, 15 e 22 de um ciclo de 28 dias. Em tal modalidade, a dexametasona é administrada em uma dose de 20 mg nos dias 1, 10, 15 e 22 do Ciclo 1. Em algumas modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 20 mg nos dias 1, 3, 15 e 17 de um ciclo de 28 dias. Em tal modalidade, a dexametasona é administrada em uma dose de 20 mg nos dias 1, 3, 14 e 17 do Ciclo 1.
[00203] Em algumas modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 40 mg nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias. Em algumas outras modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 40 mg nos dias 1, 4, 8 e 11 de um ciclo de 21 dias. Em algumas modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 40 mg nos dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 28 dias. Em tal modalidade, a dexametasona é administrada em uma dose de 40 mg nos dias 1, 10, 15 e 22 do Ciclo 1. Em algumas outras modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 40 mg nos dias 1, 4, 8, 11, 15 e 18 de um ciclo de 28 dias. Em outras modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 40 mg nos dias 1, 8, 15 e 22 de um ciclo de 28 dias. Em outras modalidades, a dexametasona é administrada em uma dose de 40 mg nos dias 1, 3, 15 e 17 de um ciclo de 28 dias. Em tal modalidade, a dexametasona é administrada em uma dose de 40 mg nos dias 1, 3, 14 e 17 do Ciclo 1.
[00204] Em outra modalidade, o agente ativo adicional usado juntamente com o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um segundo agente ativo fornecido aqui nos métodos e composições aqui descrito é bortezomibe. Em ainda outra modalidade, o agente ativo adicional usado juntamente com o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um segundo agente ativo fornecido aqui nos métodos e composições aqui descrito é daratumumabe. Em algumas dessas modalidades, os métodos compreendem adicionalmente administrar dexametasona. Em algumas modalidades, os métodos compreendem administrar o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um segundo agente ativo fornecido aqui com um inibidor de proteassoma como aqui descrito, um inibidor de CD38 como aqui descrito e um corticosteroide como aqui descrito.
[00205] Em certas modalidades, o Composto 1, o Composto 2 ou o Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um segundo agente ativo fornecido neste documento são administrados em combinação com inibidores de ponto de verificação imune. Em uma modalidade, um inibidor de ponto de verificação é usado em combinação com o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um segundo agente ativo fornecido neste documento em conexão com o métodos fornecidos aqui. Em outra modalidade, dois inibidores de ponto de verificação são usados em combinação com o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um segundo agente ativo fornecido neste documento em conexão com o métodos fornecidos aqui. Em ainda outra modalidade, três ou mais inibidores de ponto de verificação são usados em combinação com o Composto 1, Composto 2 ou Composto 3, ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um segundo agente ativo fornecido neste documento em conexão com o métodos fornecidos aqui.
[00206] Como utilizado neste documento, o termo "inibidor de ponto de verificação imune" ou "inibidor de ponto de verificação" refere-se a moléculas que reduzem total ou parcialmente, inibem, interferem ou modulam uma ou mais proteínas de ponto de verificação. Sem estar limitado por uma teoria particular, as proteínas de ponto de verificação regulam a ativação ou função das células T. Numerosas proteínas de ponto de verificação são conhecidas, como CTLA-4 e seus ligandos CD80 e CD86; e PD-1 com seus ligandos PD-L1 e PD-L2 (Pardoll, Nature Reviews Cancer, 2012, 12, 252-264). Essas proteínas parecem responsáveis por interações coestimulatórias ou inibitórias de respostas de células T. As proteínas do ponto de verificação imune parecem regular e manter a autotolerância e a duração e amplitude das respostas imunes fisiológicas. Os inibidores do ponto de verificação imune incluem anticorpos ou são derivados de anticorpos.
[00207] Em uma modalidade, o inibidor de ponto de verificação é um inibidor de CTLA-4. Em uma modalidade, o inibidor de CTLA-4 é um anticorpo anti-CTLA-4. Exemplos de anticorpos anti-CTLA-4 incluem, mas não estão limitados a, aqueles descritos nas Patentes U.S.: 5.811.097; 5.811.097;5.855.887; 6.051.227; 6.207.157; 6.682.736; 6.984.720; e 7.605.238, todos os quais são incorporados neste documento em sua totalidade. Em uma modalidade, o anticorpo anti-CTLA-4 é tremelimumabe (também conhecido como ticilimumabe ou CP-675,206). Em outra modalidade, o anticorpo anti- CTLA-4 é ipilimumabe (também conhecido como MDX-010 ou MDX-101). O ipilimumabe é um anticorpo IgG monoclonal totalmente humano que se liga ao CTLA-4. O ipilimumabe é comercializado com o nome comercial Yervoy™.
[00208] Em uma modalidade, o inibidor de ponto de verificação é um inibidor PD-1 / PD-L1. Exemplos de inibidores PD-1 / PD-L1 incluem, mas não estão limitados a, aqueles descritos nas Patentes U.S. 7.488.802; 7.943.743; 8.008.449; 8.168.757; 8.217.149, e Publicação do Pedido de Patente PCT WO2003042402, WO2008156712, WO2010089411, WO2010036959, WO2011066342, WO2011159877, WO2011082400 e WO2011161699, todos aqui incorporados na sua totalidade.
[00209] Em uma modalidade, o inibidor de ponto de verificação é um inibidor PD-1. Em uma modalidade, o inibidor PD-1 é um anticorpo anti-PD-1. Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é BGB-A317, nivolumabe (também conhecido como ONO-4538, BMS-936558 ou MDX1106) ou pembrolizumabe (também conhecido como MK-3475, SCH 900475 ou lambrolizumabe). Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é nivolumabe. O nivolumabe é um anticorpo monoclonal humano IgG4 anti-PD-1 e é comercializado com o nome comercial Opdivo™. Em outra modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é pembrolizumab e. Pembrolizumabe é um anticorpo IgG4 monoclonal humanizado e é comercializado com o nome comercial Keytruda™. Em ainda outra modalidade, o anticorpo anti-PD-1 é CT-011, um anticorpo humanizado. O CT-011 administrado sozinho não mostrou resposta no tratamento da leucemia mieloide aguda (AML) na recidiva. Em ainda outra modalidade, o anticorpo anti- PD-1 é AMP-224, uma proteína de fusão. Em outra modalidade, o anticorpo PD- 1 é BGB-A317. O BGB-A317 é um anticorpo monoclonal no qual a capacidade de se ligar ao receptor Fc gama I é especificamente engenheirada e que possui uma assinatura de ligação única para PD-1 com alta afinidade e especificidade de alvo superior.
[00210] Em uma modalidade, o inibidor de ponto de verificação é um inibidor PD-L1. Em uma modalidade, o inibidor PD-L1 é um anticorpo anti-PD-L1. Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-L1 é MEDI4736 (durvalumabe). Em outra modalidade, o anticorpo anti-PD-L1 é BMS-936559 (também conhecido como MDX-1105-01). Em ainda outra modalidade, o inibidor PD-L1 é o atezolizumabe (também conhecido como MPDL3280A e Tecentriq®).
[00211] Em uma modalidade, o inibidor de ponto de verificação é um inibidor PD-L2. Em uma modalidade, o inibidor PD-L2 é um anticorpo anti-PD-L2. Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-L2 é rHIgM12B7A.
[00212] Em uma modalidade, o inibidor de ponto de verificação é um inibidor do gene-3 de ativação de linfócitos (LAG-3). Em uma modalidade, o inibidor de LAG-3 é IMP321, uma proteína de fusão de Ig solúvel (Brignone et al., J. Immunol., 2007, 179, 4202-4211). Em outra modalidade, o inibidor de LAG-3 é BMS-986016.
[00213] Em uma modalidade, os inibidores de ponto de verificação são um inibidor B7. Em uma modalidade, o inibidor de B7 é um inibidor de B7-H3 ou um inibidor de B7-H4. Em uma modalidade, o inibidor B7-H3 é MGA271, um anticorpo anti-B7-H3 (Loo et al., Clin. Cancer Res., 2012, 3834).
[00214] Em uma modalidade, os inibidores de ponto de verificação são um inibidor de TIM3 (domínio de imunoglobulina de células T e domínio de mucina 3) (Fourcade et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2175-86; Sakuishi et al., J. Exp. Med., 2010, 207, 2187-94).
[00215] Em uma modalidade, o inibidor de ponto de verificação é um agonista OX40 (CD134). Em uma modalidade, o inibidor de ponto de verificação é um anticorpo anti-OX40. Em uma modalidade, o anticorpo anti-OX40 é anti-OX-40. Em outra modalidade, o anticorpo anti-OX40 é MEDI6469.
[00216] Em uma modalidade, o inibidor de ponto de verificação é um agonista de GITR. Em uma modalidade, o inibidor de ponto de verificação é um anticorpo anti-GITR. Em uma modalidade, o anticorpo anti-GITR é TRX518.
[00217] Em uma modalidade, o inibidor de ponto de verificação é um agonista de CD137. Em uma modalidade, o inibidor de ponto de verificação é um anticorpo anti-CD137. Em uma modalidade, o anticorpo anti-CD137 é urelumabe. Em outra modalidade, o anticorpo anti-CD137 é PF-05082566.
[00218] Em uma modalidade, o inibidor de ponto de verificação é um agonista de CD40. Em uma modalidade, o inibidor de ponto de verificação é um anticorpo anti-CD40. Em uma modalidade, o anticorpo anti-CD40 é CF-870.893.
[00219] Em uma modalidade, o inibidor de ponto de verificação é a interleucina-15 humana recombinante (rhIL-15).
[00220] Em uma modalidade, o inibidor de ponto de verificação é um inibidor de IDO. Em uma modalidade, o inibidor de IDO é INCB024360. Em outra modalidade, o inibidor de IDO é indoximod.
[00221] Em certas modalidades, as terapias de combinação fornecidas neste documento incluem dois ou mais dos inibidores de ponto de verificação descritos neste documento (incluindo inibidores de ponto de verificação da mesma classe ou de classes diferentes). Além disso, as terapias de combinação aqui descritas podem ser usadas em combinação com um ou mais segundos agentes ativos, conforme descrito aqui, quando apropriado para o tratamento de doenças aqui descritas e entendidas na técnica.
[00222] Em certas modalidades, o Composto 1, o Composto 2 ou o Composto 3 e um segundo agente ativo aqui fornecido podem ser usados em combinação com uma ou mais células imunes que expressam um ou mais receptores de antígenos quiméricos (CARs) em sua superfície (por exemplo, uma célula imune modificada). Geralmente, os CARs compreendem um domínio extracelular de uma primeira proteína (por exemplo, uma proteína de ligação ao antígeno), um domínio transmembranar e um domínio de sinalização intracelular. Em certas modalidades, uma vez que o domínio extracelular se liga a uma proteína alvo, como um antígeno associado ao tumor (TAA) ou antígeno específico do tumor (TSA), um sinal é gerado através do domínio de sinalização intracelular que ativa a célula imune, por exemplo, para direcionar e matar uma célula que expressa a proteína alvo.
[00223] Domínios extracelulares: Os domínios extracelulares dos CARs se ligam a um antígeno de interesse. Em certas modalidades, o domínio extracelular do CAR compreende um receptor, ou uma porção de um receptor, que se liga ao referido antígeno. Em certas modalidades, o domínio extracelular compreende, ou é, um anticorpo ou uma porção de ligação ao antígeno do mesmo. Em modalidades específicas, o domínio extracelular compreende, ou é, um domínio Fv (scFv) de cadeia única. O domínio Fv de cadeia simples pode compreender, por exemplo, um VL ligado a VH por um ligante flexível, em que os referidos VL e VH são de um anticorpo que se liga ao referido antígeno.
[00224] Em certas modalidades, o antígeno reconhecido pelo domínio extracelular de um polipeptídeo aqui descrito é um antígeno associado ao tumor (TAA) ou um antígeno específico do tumor (TSA). Em várias modalidades específicas, o antígeno associado ao tumor ou antígeno específico do tumor é, sem limitação, Her2, antígeno de células-tronco da próstata (PSCA), alfa- fetoproteína (AFP), antígeno carcinoembrionário (CEA), antígeno de câncer-125 (CA- 125), CA19-9, calretinina, MUC-1, antígeno de maturação de células B (BCMA), proteína de membrana epitelial (EMA), antígeno tumoral epitelial (ETA), tirosinase, antígeno associado ao melanoma-24 (MAGE), CD19, CD22, CD27, CD30, CD34, CD45, CD70, CD99, CD117, EGFRvIII (fator de crescimento epidérmico variante III), mesotelina, PAP (fosfatase ácida prostática), prosteína, TARP (proteína do quadro de leitura alternativa do receptor gama de células T), Trp-p8, STEAPI (antígeno epitelial transmembranar de seis da próstata 1), cromogranina, citoqueratina , desmina, proteína glial fibrilar acídica (GFAP), proteína do fluido de doença cística bruta (GCDFP-15), antígeno HMB-45, proteína melan-A (antígeno de melanoma reconhecido por linfócitos T; MARTI), myo-D1, actina muscular específica (MSA), neurofilamento, enolase neurônio- específica (NSE), fosfatase alcalina placentária, sinaptose, tireoglobulina, fator de transcrição da tireoide-1, a forma dimérica da isoenzima piruvato quinase tipo M2 (tumor M2-PK), uma proteína ras anormal ou uma proteína p53 anormal. Em certas outras modalidades, o TAA ou TSA reconhecido pelo domínio extracelular de um CAR é integrina αvβ3 (CD61), galactina ou Ral-B.
[00225] Em certas modalidades, o TAA ou TSA reconhecido pelo domínio extracelular de um CAR é um antígeno de câncer / testículo (CT), por exemplo, BAGE, CAGE, CTAGE, FATE, GAGE, HCA661, HOM-TES-85, MAGEA, MAGEB, MAGEC, NA88, NY-ES0-1, NY-SAR-35, OY-TES-1, SPANXBI, SPA17, SSX, SYCPI ou TPTE.
[00226] Em certas outras modalidades, o TAA ou TSA reconhecido pelo domínio extracelular de um CAR é um carboidrato ou gangliosídeo, por exemplo, fuc-GMI, GM2 (antígeno oncofetal-imunogênico-1; OFA-I-1); GD2 (OFA-I-2), GM3, GD3 e semelhantes.
[00227] Em certas outras modalidades, o TAA ou TSA reconhecido pelo domínio extracelular de um CAR é alfa-actinina-4, Bage-l, BCR-ABL, proteína de fusão Bcr-Abl, beta-catenina, CA 125, CA 15-3 ( CA 27.29 \ BCAA), CA 195, CA 242, CA-50, CAM43, Casp-8, cdc27, cdk4, cdkn2a, CEA, coa-l, proteína de fusão dek-can, EBNA, EF2, antígenos do vírus Epstein Barr, proteína de fusão ETV6- AML1, HLA-A2, HLA-All, hsp70-2, KIAA0205, Mart2, Mum-1, 2 e 3, neo-PAP, miosina classe I, OS-9, proteína de fusão pml-RARα, PTPRK, K-ras, N-ras, triosefosfato isomerase, Gage 3,4,5,6,7, GnTV, Herv-K-mel, Lage-1, NA-88, NY- Eso-1 / Lage-2, SP17, SSX-2, TRP2-Int2, gp100 (Pmel17), tirosinase, TRP-1, TRP-2, MAGE-l, MAGE-3, RAGE, GAGE-l, GAGE-2, p15 (58), RAGE, SCP- 1, Hom / Mel-40, PRAME, p53, HRas, HER-2 / neu, E2A-PRL, H4-RET, IGH-IGK, MYL-RAR, antígenos E6 e E7 do papilomavírus humano (HPV), TSP-180, MAGE-4, MAGE-5, MAGE-6, p185erbB2, p180erbB-3, c-met, nm-23H1, PSA, TAG-72-4, CA 19-9, CA 72-4, CAM 17,1, NuMa, K-ras, 13-Catenina, Mum-1, p16, TAGE, PSMA, CT7, telomerase, 43- 9F, 5T4, 791Tgp72, 13HCG, BCA225, BTAA, CD68 \ KP1, C0-029, FGF-5, G250, Ga733 (EpCAM), HTgp-175, M344, MA-50, MG7 -Ag, MOV18, NB \ 70K, NY-C0-1, RCAS1, SDCCAG16, TA-90, TAAL6, TAG72, TLP ou TPS.
[00228] Em várias modalidades específicas, o antígeno associado ao tumor ou antígeno específico do tumor é um antígeno tumoral relacionado a AML, conforme descrito em S. Anguille et al, Leukemia (2012), 26, 2186-2196.
[00229] Outros antígenos associados a tumores e específicos de tumores são conhecidos dos versados na técnica.
[00230] Receptores, anticorpos e scFvs que se ligam a TSAs e TAAs, úteis na construção de receptores de antígenos quiméricos, são conhecidos na técnica, assim como as sequências de nucleotídeos que os codificam.
[00231] Em certas modalidades específicas, o antígeno reconhecido pelo domínio extracelular de um receptor de antígeno quimérico é um antígeno geralmente não considerado um TSA ou um TAA, mas que, no entanto, está associado a células tumorais ou danos causados por um tumor. Em certas modalidades, por exemplo, o antígeno é, por exemplo, um fator de crescimento, citocina ou interleucina, por exemplo, um fator de crescimento, citocina ou interleucina associada à angiogênese ou vasculogênese. Tais fatores de crescimento, citocinas ou interleucinas podem incluir, por exemplo, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de fibroblastos básico (bFGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento de hepatócitos (HGF), fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) ou interleucina-8 (IL-8). Os tumores também podem criar um ambiente hipóxico local para o tumor. Como tal, em outras modalidades específicas, o antígeno é um fator associado à hipóxia, por exemplo, HIF-1α, HIF-1β, HIF-2α, HIF-2β, HIF-3α ou HIF-3β. Os tumores também podem causar danos localizados ao tecido normal, causando a liberação de moléculas conhecidas como moléculas de padrão molecular associadas ao dano (DAMPs; também conhecidas como alarminas). Em certas outras modalidades específicas, portanto, o antígeno é um DAMP, por exemplo, uma proteína de choque térmico, proteína associada à cromatina, caixa de grupo de alta mobilidade 1 (HMGB 1), S100A8 (MRP8, calgranulina A), S100A9 (MRP14, calgranulina B), amiloide A sérico (SAA) ou pode ser um ácido desoxirribonucleico, trifosfato de adenosina, ácido úrico ou sulfato de heparina.
[00232] Domínio transmembranar: Em certas modalidades, o domínio extracelular do CAR é unido ao domínio transmembranar do polipeptídeo por um ligante, espaçador ou sequência polipeptídica de dobradiça, por exemplo, uma sequência de CD28 ou uma sequência de CTLA4. O domínio transmembranar pode ser obtido ou derivado do domínio transmembranar de qualquer proteína transmembranar e pode incluir toda ou uma porção de tal domínio transmembranar. Em modalidades específicas, o domínio transmembranar pode ser obtido ou derivado de, por exemplo, CD8, CD16, um receptor de citocina e receptor de interleucina, ou um receptor de fator de crescimento ou semelhantes.
[00233] Domínios de sinalização intracelular: Em certas modalidades, o domínio intracelular de um CAR é ou compreende um domínio intracelular ou motivo de uma proteína que é expressa na superfície das células T e desencadeia a ativação e / ou proliferação das referidas células T. Tal domínio ou motivo é capaz de transmitir um sinal de ligação ao antígeno primário que é necessário para a ativação de um linfócito T em resposta à ligação do antígeno à porção extracelular do CAR. Normalmente, este domínio ou motivo compreende, ou é, um ITAM (motivo de ativação baseado em tirosina imunorreceptor). Os polipeptídeos contendo ITAM adequados para CARs incluem, por exemplo, a cadeia zeta CD3 (CD3Z) ou porções contendo ITAM da mesma. Em uma modalidade específica, o domínio intracelular é um domínio de sinalização intracelular de CD3Z. Em outras modalidades específicas, o domínio intracelular é de uma cadeia de receptor de linfócitos, uma proteína do complexo TCR / CD3, uma subunidade de receptor de Fe ou uma subunidade de receptor de IL-2. Em certas modalidades, o CAR compreende adicionalmente um ou mais domínios ou motivos coestimulatórios, por exemplo, como parte do domínio intracelular do polipeptídeo. Os um ou mais domínios ou motivos coestimulatórios podem ser, ou podem compreender, um ou mais de uma sequência polipeptídica coestimulatória CD27, uma sequência polipeptídica coestimulatória CD28, uma sequência polipeptídica coestimulatória OX40 (CD134), uma sequência polipeptídica coestimulatória 4-1BB (CD137), ou uma sequência polipeptídica induzível coestimulatória de células T (ICOS), ou outro domínio ou motivo coestimulatório, ou qualquer combinação dos mesmos.
[00234] O CAR também pode compreender um motivo de sobrevida de células T. O motivo de sobrevida de células T pode ser qualquer sequência polipeptídica ou motivo que facilite a sobrevida do linfócito T após estimulação por um antígeno. Em certas modalidades, o motivo de sobrevida de células T é, ou é derivado de, CD3, CD28, um domínio de sinalização intracelular do receptor de IL-7 (IL-7R), um domínio de sinalização intracelular do receptor de IL-12, um domínio de sinalização intracelular do receptor de IL-15, um domínio de sinalização intracelular do receptor de IL-21 ou um domínio de sinalização intracelular do receptor do fator de crescimento transformador β (TGFβ).
[00235] As células imunes modificadas que expressam os CARs podem ser, por exemplo, linfócitos T (células T, por exemplo, células T CD4 + ou células T CD8 +), linfócitos citotóxicos (CTLs) ou células assassinas naturais (NK). Os linfócitos T usados nas composições e métodos aqui fornecidos podem ser linfócitos T naive ou linfócitos T restritos ao MHC. Em certas modalidades, os linfócitos T são linfócitos infiltrantes de tumor (TILs). Em certas modalidades, os linfócitos T foram isolados de uma biópsia de tumor ou foram expandidos de linfócitos T isolados de uma biópsia de tumor. Em certas outras modalidades, as células T foram isoladas ou são expandidas a partir de linfócitos T isolados de sangue periférico, sangue do cordão umbilical ou linfa. As células imunes a serem usadas para gerar células imunes modificadas que expressam um CAR podem ser isoladas usando métodos de rotina aceitos na técnica, por exemplo, coleta de sangue seguida por aférese e, opcionalmente, isolamento ou classificação de células mediadas por anticorpos.
[00236] As células imunes modificadas são preferencialmente autólogas para um indivíduo a quem as células imunes modificadas devem ser administradas. Em certas outras modalidades, as células imunes modificadas são alogênicas a um indivíduo a quem as células imunes modificadas devem ser administradas. Quando linfócitos T alogênicos ou células NK são usados para preparar linfócitos T modificados, é preferível selecionar linfócitos T ou células NK que irão reduzir a possibilidade de doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) no indivíduo. Por exemplo, em certas modalidades, os linfócitos T específicos de vírus são selecionados para a preparação de linfócitos T modificados; espera-se que tais linfócitos tenham uma capacidade nativa muito reduzida de se ligar a qualquer antígeno receptor e, assim, serem ativados por ele. Em certas modalidades, a rejeição mediada pelo receptor de linfócitos T alogênicos pode ser reduzida por coadministração ao hospedeiro de um ou mais agentes imunossupressores, por exemplo, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, ciclofosfamida ou semelhantes.
[00237] Linfócitos T, por exemplo, linfócitos T não modificados ou linfócitos T que expressam CD3 e CD28, ou compreendendo um polipeptídeo compreendendo um domínio de sinalização CD3Z e um domínio coestimulatório CD28, podem ser expandidos usando anticorpos para CD3 e CD28, por exemplo, anticorpos ligados a grânulos; ver, por exemplo, Patentes U.S. 5.948.893; 6.534.055; 6.352.694; 6.692.964; 6.887.466; e 6.905.681.
[00238] As células imunes modificadas, por exemplo, linfócitos T modificados, podem opcionalmente compreender um "gene suicida" ou "interruptor de segurança" que permite matar substancialmente todas as células imunes modificadas quando desejado. Por exemplo, os linfócitos T modificados, em certas modalidades, podem compreender um gene de timidina quinase de HSV (HSV-TK), que causa a morte dos linfócitos T modificados em contato com ganciclovir. Em outra modalidade, os linfócitos T modificados compreendem uma caspase induzível, por exemplo, uma caspase 9 induzível (icaspase9), por exemplo, uma proteína de fusão entre a caspase 9 e a proteína de ligação FK506 humana permitindo a dimerização usando um produto farmacêutico de molécula pequena específica. Ver Straathof et al., Blood 1 05(11):4247-4254 (2005).
[00239] Em certas modalidades, o Composto 1, o Composto 2 ou o Composto 3, conforme fornecido neste documento, e um segundo agente ativo fornecido neste documento, são administrados a pacientes com vários tipos ou estágios de mieloma múltiplo em combinação com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR). Em certas modalidades, a célula CAR T na combinação direciona o antígeno de maturação de células B (BCMA) e, em modalidades mais específicas, a célula CAR T é bb2121 ou bb21217. Em algumas modalidades, a célula CAR T é JCARH125.
J. Composições Farmacêuticas.
[00240] As composições farmacêuticas fornecidas neste documento contêm quantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais dos compostos fornecidos neste documento e / ou um segundo agente ativo fornecido neste documento e, opcionalmente, um transportador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00241] Os compostos podem ser formulados em preparações farmacêuticas adequadas, tais como soluções, suspensões, comprimidos, comprimidos dispersíveis, pílulas, cápsulas, pós, formulações de liberação sustentada ou elixires, para administração oral ou em soluções estéreis ou suspensões para administração oftálmica ou parenteral, bem como preparação de adesivos transdérmicos e inaladores de pó seco. Tipicamente, os compostos descritos acima são formulados em composições farmacêuticas usando técnicas e procedimentos bem conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Seventh Edition 1999).
[00242] Nas composições, as concentrações eficazes de um ou mais compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis são misturadas com um transportador ou veículo farmacêutico adequado. Em certas modalidades, as concentrações dos compostos nas composições são eficazes para a distribuição de uma quantidade, após a administração, que trata, previne ou melhora um ou mais dos sintomas e / ou progressão do mieloma múltiplo.
[00243] Normalmente, as composições são formuladas para administração de dosagem única. Para formular uma composição, a fração em peso do composto é dissolvida, suspensa, dispersa ou de outra forma misturada em um veículo selecionado em uma concentração eficaz de modo que a condição tratada seja aliviada ou melhorada. Os transportadores ou veículos farmacêuticos adequados para a administração dos compostos aqui proporcionados incluem quaisquer transportadores conhecidos dos versados na técnica como adequados para o modo particular de administração.
[00244] Além disso, os compostos podem ser formulados como o único ingrediente farmaceuticamente ativo na composição ou podem ser combinados com outros ingredientes ativos. As suspensões de lipossomas, incluindo lipossomas direcionados a tecidos, tais como lipossomas direcionados a tumores, também podem ser adequadas como transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos dos versados na técnica. Por exemplo, as formulações de lipossomas podem ser preparadas conforme conhecido na técnica. Resumidamente, lipossomas tais como vesículas multilamelares (MLV's) podem ser formados por secagem de fosfatidil colina de ovo e fosfatidilserina cerebral (razão molar de 7:3) no interior de um frasco. Uma solução de um composto fornecido neste documento em solução salina tamponada com fosfato sem cátions divalentes (PBS) é adicionada e o frasco agitado até que o filme de lipídeo seja disperso. As vesículas resultantes são lavadas para remover o composto não encapsulado, peletizadas por centrifugação e, em seguida, ressuspensas em PBS.
[00245] O composto ativo é incluído no transportador farmaceuticamente aceitável em uma quantidade suficiente para exercer um efeito terapeuticamente útil na ausência de efeitos colaterais indesejáveis no paciente tratado. A concentração terapeuticamente eficaz pode ser determinada empiricamente testando os compostos em sistemas in vitro e in vivo aqui descritos e, em seguida, extrapolada a partir deles para dosagens para humanos.
[00246] A concentração do composto ativo na composição farmacêutica dependerá da absorção, distribuição no tecido, inativação, metabolismo e taxas de excreção do composto ativo, as características físico-químicas do composto, o esquema de dosagem e a quantidade administrada, bem como outros fatores conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, a quantidade que é distribuída é suficiente para melhorar um ou mais dos sintomas do câncer, incluindo tumores sólidos e tumores transmitidos pelo sangue.
[00247] Soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica, subcutânea ou tópica podem incluir qualquer um dos seguintes componentes: um diluente estéril, como água para injeção, solução salina, óleo fixo, polietileno glicol, glicerina, propileno glicol, dimetil acetamida ou outro solvente sintético; agentes antimicrobianos, tais como álcool benzílico e metil parabenos; antioxidantes, tais como ácido ascórbico e bissulfito de sódio; agentes quelantes, tais como ácido etilenodiaminotetracético (EDTA); tampões, tais como acetatos, citratos e fosfatos; e agentes para o ajuste da tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. As preparações parenterais podem ser encerradas em ampolas, canetas, seringas descartáveis ou frascos de dose única ou múltipla feitos de vidro, plástico ou outro material adequado.
[00248] Nos casos em que os compostos exibem solubilidade insuficiente, podem ser usados métodos para solubilizar os compostos. Tais métodos são conhecidos pelos versados nesta técnica e incluem, mas não estão limitados a, uso de cossolventes, como dimetilsulfóxido (DMSO), uso de tensoativos, como TWEEN®, ou dissolução em bicarbonato de sódio aquoso.
[00249] Após a mistura ou adição do(s) composto(s), a mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsão ou semelhantes. A forma da mistura resultante depende de uma série de fatores, incluindo o modo de administração pretendido e a solubilidade do composto no transportador ou veículo selecionado. A concentração eficaz é suficiente para melhorar os sintomas da doença, distúrbio ou condição tratada e pode ser determinada empiricamente.
[00250] As composições farmacêuticas são fornecidas para administração a humanos e animais em formas de dosagem unitária, tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parenterais estéreis e soluções ou suspensões orais e emulsões de água e óleo contendo quantidades adequadas dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos farmaceuticamente terapeuticamente ativos e sais dos mesmos são formulados e administrados em formas de dosagem unitária ou formas de dosagem múltipla. As formas de dosagem unitária, como aqui utilizadas, referem-se a unidades fisicamente distintas adequadas para sujeitos humanos e animais e embaladas individualmente como é conhecido na técnica. Cada dose unitária contém uma quantidade predeterminada do composto terapeuticamente ativo suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o transportador, veículo ou diluente farmacêutico necessário. Exemplos de formas de dosagem unitária incluem ampolas e seringas e comprimidos ou cápsulas embalados individualmente. As formas de dosagem unitária podem ser administradas em frações ou múltiplos das mesmas. Uma forma de dosagem múltipla é uma pluralidade de formas de dosagem unitária idênticas embaladas em um único recipiente para serem administradas na forma de dosagem unitária segregada. Exemplos de formas de dosagem múltipla incluem frascos, frascos de comprimidos ou cápsulas ou frascos de quartilhos ou galões. Portanto, a forma de dosagem múltipla é um múltiplo de doses unitárias que não são segregadas na embalagem.
[00251] Podem ser preparadas formas de dosagem ou composições contendo ingrediente ativo na faixa de 0,005% a 100% com o equilíbrio feito de transportador não tóxico. Para administração oral, uma composição não tóxica farmaceuticamente aceitável é formada pela incorporação de qualquer um dos excipientes normalmente empregados, tais como, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, derivados de celulose, croscarmelose sódica, glicose, sacarose, carbonato de magnésio ou sacarina de sódio. Tais composições incluem soluções, suspensões, comprimidos, cápsulas, pós e formulações de liberação sustentada, tais como, mas não se limitando a, implantes e sistemas de distribuição microencapsulados e polímeros biodegradáveis e biocompatíveis, tais como colágeno, acetato de etileno vinil, polianidridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido polilático e outros. Os métodos de preparação destas composições são conhecidos dos versados na técnica.
[00252] Os compostos ativos ou sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados com transportadores que protegem o composto contra a eliminação rápida do corpo, tais como formulações ou revestimentos de liberação prolongada.
[00253] As composições podem incluir outros compostos ativos para obter as combinações de propriedades desejadas. Os compostos fornecidos neste documento, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, conforme descrito neste documento, também podem ser vantajosamente administrados para fins terapêuticos ou profiláticos em conjunto com outro agente farmacológico conhecido na técnica geral como sendo de valor no tratamento de uma ou mais das doenças ou condições médicas referidas acima, tais como doenças relacionadas ao estresse oxidativo. Deve ser entendido que tal terapia de combinação constitui um outro aspecto das composições e métodos de tratamento aqui fornecidos.
K. Avaliação da atividade e propriedades da combinação
[00254] Procedimentos fisiológicos, farmacológicos e bioquímicos padrão estão disponíveis para testar os compostos para identificar aqueles que possuem as propriedades desejadas, incluindo atividade proliferativa anti-mieloma múltiplo e perfil de segurança adequado. Tais ensaios incluem, por exemplo, ensaios bioquímicos, tais como ensaios de ligação, ensaios de incorporação de radioatividade, bem como uma variedade de ensaios baseados em células.
[00255] Derivados de isoindolinona e seus usos terapêuticos foram descritos, por exemplo, na Patente U.S. 8.518.972. Surpreendentemente, o Composto 1, o Composto 2 e o Composto 3 exibem propriedades inesperadas e benéficas, como mostrado na seção de Exemplos. Essas propriedades benéficas incluem potência anti-mieloma múltiplo significativamente aumentada, níveis aumentados de apoptose e a resposta de combinação mais potente e eficaz com dexametasona e, surpreendentemente, um perfil de segurança melhorado, como mostrado pela atividade funcional reduzida nos receptores adrenérgicos α1 e dopamina D2 (in vitro, bem como in vivo), seletividade de morte celular melhorada (como mostrado pela morte reduzida de células não mieloma) e inibição de CYP3A4 reduzida. Além disso, o Composto 1, o Composto 2 e o Composto 3 exibem uma sinergia inesperada quando usados em combinação com os segundos agentes ativos, como mostrado na seção de Exemplos.
[00256] Entende-se que a descrição detalhada anterior e os exemplos que a acompanham são meramente ilustrativos e não devem ser tomados como limitações sobre o escopo do assunto. Várias mudanças e modificações nas modalidades divulgadas serão evidentes para os especialistas na técnica. Tais mudanças e modificações, incluindo, sem limitação, aquelas relacionadas às estruturas químicas, substituintes, derivados, intermediários, sínteses, formulações e / ou métodos de uso fornecidos neste documento, podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo dos mesmos. Patentes e publicações U.S. aqui referenciadas são incorporadas por referência.
5. EXEMPLOS
[00257] Certas modalidades da invenção são ilustradas pelos seguintes exemplos não limitativos. Abreviações: AcN / ACN Acetonitrila AIBN Azobisisobutironitrila Boc terc-Butilóxicarbonil Boc2O di-terc-Butil dicarbonato tBuOK terc-butóxido de potássio DIEA Diisopropiletilamina DMF N,N'-Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetil EtOAc Acetato de etila IPA Isopropanol ou 2-propanol MeOH Metanol MM Mieloma múltiplo NBS N-bromossuccinimida, NMR Ressonância magnética nuclear PBMC Célula mononuclear de sangue periférico humano i-PrOAc Acetato de isopropil TBS terc-Butil dimetilsilil TBSCl terc-butil dimetilsililcloreto THF Tetra-hidrofurano TLC Cromatografia de camada fina TMSCl Cloreto de trimetilsilil Exemplo 1: Síntese de (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrila (Composto 2)
[00258] terc-Butil (4S)-5-amino-4-(benzilóxicarbonilamino)-5-oxo-pentanoato. A uma solução de ácido (2S)-2-(benzilóxicarbonilamino)-5-terc- butóxi-5-oxo-pentanoico (150 g, 445 mmol) em 1,4-dioxano (1,50 L) foi adicionado di-terc-butil dicarbonato (155 g, 711 mmol), piridina (70,3 g, 889 mmol) e bicarbonato de amônio (105 g, 1,33 mol). A mistura de reação foi agitada a 18 °C durante 16 h e, então, concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etil (5,0 L) e água (5,0 L), a camada orgânica foi separada e lavada com HCl (3,0 mL, 1 N), bicarbonato de sódio saturado (3,0 L), salmoura (3,0 L), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado para dar terc-butil (4S)-5-amino-4-(benzilóxicarbonilamino)-5-oxo-pentanoato (450 g, bruto) como um sólido branco, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR 400 MHz DMSO-d6 δ: 7,35-7.30 (m, 5H), 7,02 (s, 1H), 5,01 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,93-3,90 (m, 1H), 2,20 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,88-1,84 (m, 1H), 1,72-1,69 (m, 1H), 1,35 (s, 9H).
[00259] terc-Butil (4S)-4,5-diamino-5-oxopentanoato. A uma solução de terc-butil (4S)-5-amino-4-(benzilóxicarbonilamino)-5-oxo-pentanoato (112 g, 333 mmol) em metanol (1,0 L) foi adicionado paládio a 10% sobre carbono (15 g) sob nitrogênio. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com hidrogênio várias vezes. A mistura foi agitada sob gás hidrogênio (40 psi) a 30°C durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar terc-butil (4S)-4,5-diamino-5-oxopentanoato bruto como um óleo incolor. 1H NMR 400 MHz DMSO-d6 δ: 7,30 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,27-2,23 (m, 2H), 1,69-1,78 (m, 1H), 1,59-1,55 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).
[00260] Metil 3-hidroxi-2-metil-benzoato. Quatro lotes (200 g cada) foram executados em paralelo. A uma solução de ácido 3-hidroxi-2-metil-benzoico (200 g, 1,31 mol) em metanol (4,0 L) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (47,7 g, 486 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 17 h. A mistura de reação foi concentrada para 800 mL. A mistura resultante foi resfriada a 20°C e lentamente vertida em água (400 mL) ao longo de 30 minutos. Água (1200 mL) foi adicionada a 20°C ao longo de 3 h e a mistura resultante foi agitada a 20°C durante 1 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração a vácuo (quatro lotes combinados) e foi lavado três vezes com água / metanol (1000 mL, 9:1) ou até o filtrado ter pH > 3. O sólido foi seco sob vácuo a 45°C para dar metil 3-hidroxi-2- metil-benzoato (700 g, 80,4% de rendimento) como um sólido cinza. 1H NMR: 400 MHz DMSO-d6 δ: 9,70 (s, 1H), 7.18 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
[00261] Metil 3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-metil-benzoato. Dois lotes (240 g cada) foram executados em paralelo. A uma solução de metil 3-hidroxi-2- metil-benzoato (240 g, 1,44 mol) em N,N-dimetilformamida (1,40 L) foram adicionados imidazol (246 g, 3,61 mol) e cloreto de terc-butil dimetilsilil (238 g , 1,58 mol) a 5°C. Após a adição, a mistura foi aquecida até 20°C e agitada durante 6 h. Foi adicionado acetato de isopropil (1700 mL) e, em seguida, água (2000 mL) foi adicionada lentamente enquanto a temperatura era mantida abaixo de 30°C. A mistura resultante foi agitada seguida pela separação da fase orgânica. Os orgânicos combinados (dois lotes combinados) foram lavados com água (1700 mL x 3) e concentrados a ~ 1500 mL (KF <0,05%). O produto foi armazenado como uma solução de acetato de isopropil que foi usada na próxima etapa sem purificação adicional.
[00262] Metil 2-(bromometil)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-benzoato. Dois lotes (~ 375 g cada) foram executados em paralelo. À solução de acetato de isopropil de metil 3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-2-metil-benzoato (~ 375 g, 1,34 mol) foi adicionado N-bromossuccinimida (274 g, 1,54 mol) e azobisisobutironitrila (4,40 g , 26,8 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 70°C durante pelo menos 1 h e agitada a 70°C durante 4 h. A mistura de reação foi resfriada a 20°C e mantida a 20°C durante pelo menos 1 h. Os dois lotes de sólido (succinimida) foram removidos por filtração e lavados com acetato de isopropil (700 mL). O filtrado foi lavado com solução de sulfito de sódio (700 g) em água (6000 mL), seguido por água (1500 mL). A camada orgânica foi destilada sob vácuo a 45°C até a secura para dar metil 2- (bromometil)-3-[terc- butil(dimetil)silil]oxi-benzoato (920 g, 95,5% de rendimento) como um óleo laranja escuro. 1H NMR: 400 MHz DMSO-d6 δ: 7,45 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 1,02 (s, 9H), 0,29 (s, 6H).
[00263] terc-Butil (4S)-5-amino-4-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-oxo- isoindolin-2-il]-5-oxo-pentanoato. A uma solução de terc-butil (4S)-4,5- diamino-5-oxo-pentanoato (130 g, 643 mmol) em acetonitrila (4,0 L) foi adicionado metil 2-(bromometil)-3-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-benzoato (210 g, 584 mmol) e di-isopropiletilamina (113 g, 877 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada para remover a maior parte da acetonitrila, o resíduo foi dissolvido em éter metil terc-butílico (2,0 L) e água (1,5 L), a camada orgânica foi lavada com fosfato monopotássico saturado (1,0 L x 2), salmoura (1,0 L), seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado para dar terc-butil (4S)-5-amino-4-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1- oxoindolin-2-il]-5-oxo-pentanoato (524 g), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00264] terc-Butil (4S)-5-amino-4-(4-hidroxi-1-oxo-isoindolin-2-il)-5-oxo- pentanoato. A uma solução de terc-butil (4S)-5-amino-4-[4-[terc- butil(dimetil)silil]oxi-1-oxo-isoindolina-2-il]-5-oxo-pentanoato (275 g , 613mmol,) em metanol (2,0 L) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio tri- hidratado (38,7 g, 123 mmol). A mistura foi agitada a 18°C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada para remover a maior parte do metanol e o resíduo foi dissolvido em diclorometano / água (3 L / 2 L). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (1,0 L), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para dar o produto em bruto, que foi purificado por coluna de gel de sílica para dar o produto (260 g). O produto foi adicionado a acetonitrila (750 mL) e a mistura foi agitada a 60°C durante 2 h, resfriada a 18°C e agitada durante mais 2 h. O sólido foi filtrado e o a torta foi seca para dar terc-butil (4S)- 5-amino-4-(4-hidroxi-1-oxo-isoindolin-2-il)-5-oxo-pentanoato (248 g, 60,5 % de rendimento) como um sólido cinza. 1H NMR 400 MHz DMSO-d6 δ: 10,00 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,72-4,68 (m, 1H), 4,49-4,28 (m, 2H), 2,17-1,97 (m, 4H), 1,31 (s, 9H).
[00265] 4-(4-(4-(clorometil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrila. 1,4-bis(clorometil)benzeno (51,2 g, 292 mmol) foi colocado em um frasco com acetonitrila (195 mL) e N,N-dimetilformamida (195 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até todos os sólidos se dissolverem. Di- isopropilamina (51,1 mL, 292 mmol) foi então adicionada junto com 3-fluoro-4- (piperazin-1-il)benzonitrila (20 g, 97 mmol). A reação foi aquecida a 60°C durante 1 h. A acetonitrila foi removida sob pressão reduzida. A mistura restante foi particionada entre acetato de etil (1,0 L), água (700 mL) e salmoura (300 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etil duas vezes. Os orgânicos voláteis foram combinados e removidos sob pressão reduzida. O sólido foi dissolvido em diclorometano mínimo e purificado em coluna de gel de sílica (0-100% de acetato de etil em hexanos ao longo de 3 L). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e os orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano mínimo e purificado uma segunda vez em coluna de gel de sílica (10% de acetato de etil isocrático em hexanos em 800 mL seguido por 20-80% de acetato de etil em hexanos em 4 L). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e os orgânicos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para se obter 4-(4-(4-(clorometil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrila (22,7 g, 66,0 mmol, 67,7% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,33 - 7,39 (m, 5 H) 7,29 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 7,25 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 6,91 (t, J=8,56 Hz, 1 H) 4,60 (s, 2 H) 3,58 (s, 2 H) 3,19 - 3,27 (m, 4 H) 2,58 - 2,66 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 344,2 [M+1]+.
[00266] (S)-terc-butil 5-amino-4-(4-((4-((4-(4-ciano-2-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)benzil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)-5- oxopentanoato. (S)-terc-butil 5-amino-4-(4-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)-5- oxopentanoato (22,05 g, 65,9 mmol) foi colocado em um frasco com 4-(4-(4- (clorometil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrila (22,67 g, 65,9 mmol), carbonato de potássio (18,23 g, 132 mmol) e N,N-dimetilformamida (330 mL). A mistura de reação foi aquecida a 45°C durante 16 h. A reação foi diluída com acetato de etil (50 mL) e filtrada. O filtrado foi particionado com acetato de etil (900 mL) e água (600 mL) e salmoura (200 mL). A camada orgânica foi isolada e lavada com água (600 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com 20% de acetato de etil em hexanos e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para gerar (S)-terc-butil 5-amino-4-(4-((4-((4-(4-ciano-2- fluorofenil)piperazin-1-il)metil)benzil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)-5- oxopentanoato (44,02 g, 68,6 mmol, 104% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. O rendimento foi ligeiramente acima do quantitativo, pois algum DMF permaneceu. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,43 - 7,49 (m, 2 H) 7,40 (s, 4 H) 7,36 (dd, J=8,38, 1,28 Hz, 1 H) 7,29 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=1,83 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J=7,64, 1,16 Hz, 1 H) 6,92 (t, J=8,50 Hz, 1 H) 6,23 (br s, 1 H) 5,24 - 5,32 (m, 1 H) 5,15 (s, 2 H) 4,86 - 4,94 (m, 1 H) 4,38 - 4,55 (m, 2 H) 3,61 (s, 2 H) 3,18 - 3,32 (m, 4 H) 2,58 - 2,70 (m, 4 H) 2,09 - 2,47 (m, 4 H) 1,43 (s, 8 H). MS (ESI) m/z 642,4 [M+1]+.
[00267] (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4- il)oxi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrila (Composto 2). (S)-terc- butil 5-amino-4-(4-((4-((4-(4-ciano-2-fluorofenil)piperazin-1-il)metil)benzil)oxi)- 1-oxoisoindolin-2-il)-5-oxopentanoato (12,1 g, 18,86 mmol) foi colocado em um frasco com acetonitrila (189 mL) e ácido benzenossulfônico (3,96 g, 24,51 mmol). A mistura de reação foi colocada sob vácuo e purgada com nitrogênio. Isto foi repetido mais uma vez e a mistura foi então aquecida a 85°C durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação quente foi vertida diretamente em 2 funis de separação contendo diclorometano (1000 mL) e acetato de etil (300 mL). A esta mistura foi adicionada uma solução saturada de bicarbonato de sódio (900 mL), água (100 mL) e salmoura (450 mL). A camada orgânica foi isolada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (800 mL) e acetato de etil (200 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro e concentradas. A purificação por métodos padrão proporcionou o composto do título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,96 (s, 1 H) 7,68 (dd, J=13,45, 1,83 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J=8,44, 1,83 Hz, 1 H) 7,43 - 7,52 (m, 3 H) 7,29 - 7,39 (m, 4 H) 7,11 (t, J=8,80 Hz, 1 H) 5,24 (s, 2 H) 5,11 (dd, J=13,20, 5,14 Hz, 1 H) 4,22 - 4,46 (m, 2 H) 3,54 (s, 2 H) 3,12 - 3,22 (m, 4 H) 2,85 - 2,97 (m, 1 H) 2,53 - 2,62 (m, 2 H) 2,38 - 2,48 (m, 2 H) 1,93 - 2,03 (m, 1 H). MS (ESI) m/z 568,2 [M+1]+.
Exemplo 2: Efeitos antiproliferativos no mieloma múltiplo
[00268] Materiais de cultura celular: as linhagens celulares de mieloma múltiplo humano foram adquiridas dos vendedores e cultivadas a 37°C com 5% de CO2 no meio, conforme indicado na Tabela 1. Lenalidomida e linhagens de células resistentes à pomalidomida foram obtidas por métodos geralmente descritos anteriormente (Lopez-Girona et al Leukemia 2012; 26(11): 2335). Todas as linhagens celulares foram mantidas em fase log, e a densidade celular e a viabilidade foram monitoradas por exclusão de azul de tripano usando o analisador de viabilidade celular Vicell XR (Beckman Coulter, Brea, CA).Tabela 1: Linhagens celulares de mieloma múltiplo testadas
[00269] Preparação das soluções do artigo de teste: Os Compostos foram plaqueados em placas pretas de 384 poços (Corning Inc.) até um volume final de DMSO de 0,1%, presumindo um volume máximo de 50 μL. Uma resposta à dose de 10 pontos começando em 10 μM com uma diluição de 1:3 foi impressa em duplicata por dispensa acústica usando a plataforma EDC ATS-100. Alternativamente, utilizou-se a resposta à dose de 10 pontos começando em 10 μM com uma diluição de 1:10 ou começando em 100 nM com diluições de 1:3.
[00270] Ensaios de proliferação celular: O efeito de compostos na proliferação/viabilidade das linhagens celulares hematológicas (Tabela 1), foi avaliado após 120 h de incubação usando CTG (Promega), de acordo com as instruções do fabricante. As linhagens celulares hematológicas foram dispensadas em placas de composto por um Dispensador de Reagente Multidrop Combi (Thermo Scientific, Waltham, MA) a uma concentração de 0,1 x 106 células por mL em um volume total de 50 μL. Em 120 h, 25 μL por poço de CTG foram dispensados por um Dispensador de Reagente Multidrop Combi e a liberação de trifosfato de adenosina (ATP) por células viáveis foi medida como unidades de luminescência relativa após 30 minutos usando a plataforma Envision.
[00271] Resultados. O Composto 1 e o Composto 2 demonstram atividade antiproliferativa contra linhagens de células MM. As linhagens celulares de MM selecionadas para este estudo eram linhagens sensíveis e resistentes à lenalidomida e / ou pomalidomida (Tabela 1), dois agentes utilizados na clínica para o tratamento de pacientes com mieloma. A proliferação foi avaliada usando o ensaio CellTitre-Glo®. Os resultados para as culturas incubadas com os compostos foram normalizados para os resultados das culturas de controle para cada linhagem celular. O IC50 para a inibição do crescimento celular pelos compostos foi determinado para cada linhagem celular usando o software ActivityBase. O Composto 1 e o Composto 2 inibiu potentemente a proliferação celular nas quatro linhas celulares, conforme determinado pela avaliação quantitativa dos níveis de ATP presentes no meio após 120 h. Os valores de IC50 antiproliferativo do Composto 1 e Composto 2 variaram entre 0,07 nM e 19 nM (Tabela 2). O Composto 1 e o Composto 2 mostrou atividade antiproliferativa de mieloma múltiplo muito potente, mesmo em linhagens celulares que eram resistentes à lenalidomida e / ou pomalidomida.Tabela 2: Inibição do crescimento celular pelo Composto 1 e Composto 2 em linhagens celulares MM em cultura líquida
Exemplo 3: Efeitos fora do alvo do Composto 1 / Composto 2 e Implicações
[00272] Receptores α1 Adrenérgicos e de Dopamina D2. Métodos: Ensaios de ligação e funcionais para receptores α1 adrenérgicos e dopaminérgicos D2 foram realizados pela Eurofins Cerep de acordo com seus métodos.
[00273] Receptor Adrenérgico α1. Ligação a 10 μM. O ensaio de ligação avaliou a afinidade do artigo de teste para o receptor adrenérgico α1 não seletivo no córtex cerebral de rato. Os homogenatos de membrana do córtex cerebral foram incubados em duplicado durante 60 minutos à temperatura ambiente com 0,25 nM [3H]prazosina na ausência ou presença de artigos de teste a 10 μM. Após o período de incubação, as amostras foram filtradas através de filtros de fibra de vidro, os filtros secos e, em seguida, contados para radioatividade usando um contador de cintilação. Os resultados são expressos como inibição percentual média da ligação do radioligando de controle.
[00274] IC50 de ligação. Para determinar o IC50 de ligação ao receptor adrenérgico α1 não seletivo, várias concentrações do artigo de teste foram incubadas em duplicata com 0,25 nM [3H]prazosina. Composto anteriormente relatado 3-(4-((4-((4-(2,4-difluorofenil)piperazin-1-il)metil)benzil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (Exemplo 5.285 na Patente U.S. 8.518.972) (Composto A) foi testada a 0,01-30 0M. O Composto B, o enantiômero S do Composto A, foi testado a 0,0003-10 0M. O Composto 1 e o Composto 2, o enantiômero S do Composto 1, foram testados a 0,03-100 0M. A radioatividade foi medida conforme descrito acima. O IC50 foi definido como a concentração que causa metade da inibição máxima da ligação específica de controle.
[00275] Atividade antagonista. Os efeitos antagonistas dos compostos de teste nos receptores adrenérgicos 01Ae 0w foram medidos usando células de ovário de hamster chinês (CHO) transfectadas com receptor humano. A atividade do antagonista foi determinada medindo o efeito do composto na mobilização de cálcio induzida pelo agonista (epinefrina) no ensaio do receptor α1A ou níveis de cAMP no ensaio do receptor α1B . Nestas experiências, as células CHO foram incubadas em duplicado à temperatura ambiente com o artigo de teste e epinefrina a 3 nM nos ensaios do receptor α1A ou a 3000 nM no ensaio do receptor α1B. O Composto A foi testado no ensaio do receptor α1A a 0,01-30 0M. O Composto B foi testado nos ensaios do receptor OIA e αiB a 0,0003-30 0M. O Composto 1 e Composto 2 foram testados a 0,03 a 30 0M no ensaio de receptor Ü1A e 0,03 a 100 0M no ensaio de receptorθ αw. No ensaio do receptor α1A , os níveis de cálcio citosólico foram medidos fluorometricamente usando a sonda fluorescente, Fluo4 Direct. Os níveis de cAMP intracelular no ensaio do receptor adrenérgico α1B foram medidos por fluorescência homogênea resolvida no tempo (HTRF). O antagonismo de IC50 foi definido como a concentração que causa metade da inibição máxima da resposta do agonista de controle.
[00276] Receptor de Dopamina D2. Ligação a 10 μM. O ensaio de ligação avaliou a afinidade dos artigos de teste para o receptor D2 da dopamina em células de rim embrionário humano (HEK)-293 transfectadas. Para determinar a ligação no ensaio do receptor D2S , o artigo de teste foi incubado com 0,3 nM [3H] metilspiperona ou 1 nM [3H] 7-hidroxi-2-N, N-dipropilaminotetralina (7-OH- DPAT). [3H] Metilspiperona a 0,3 nM também foi usada como ligando de controle no ensaio de ligação D2L . Homogenatos de membrana celular foram incubados em duplicata à temperatura ambiente por 60 minutos com ligando na ausência ou presença de artigos de teste a 10 μM. Após o período de incubação, as amostras foram filtradas através de filtros de fibra de vidro, os filtros secos e, em seguida, contados para radioatividade usando um contador de cintilação. Os resultados são expressos como inibição percentual média da ligação do radioligando de controle.
[00277] IC50 de ligação. Para determinar a ligação IC50 nos ensaios do receptor D2, HEK-293 foram testados como descrito acima, mas com concentrações variáveis do artigo de teste. O Composto A foi testado a 0,01-30 μM no ensaio de ligação de radioligando D2S. O Composto B foi testado a 0,000310 μM em ambos os ensaios de ligação D∑S e D∑L. O Composto 1 foi testado a 0,03-100 0M em ambos os ensaios D2S e D2L, enquanto o Composto 2 foi testado a 0,03-100 μM no ensaio D2S e 0,01-100 μM nos ensaios D2L. O IC50 foi definido como a concentração que causa metade da inibição máxima da ligação específica de controle.
[00278] Atividade agonista. O agonismo dos compostos de teste no receptor D2S da dopamina foi avaliado usando células HEK-293 transfectadas com receptor humano. A atividade agonista foi determinada medindo o efeito do composto na modulação da impedância. Nestas experiências, as células HEK- 293 foram incubadas em duplicado a 28°C com o artigo de teste. O Composto A foi testado a 0,01-30 μM. O Composto B foi testado a 0,0003-10 μM, enquanto o Composto 1 e o Composto 2 foram testados a 0,01-10 μM. Dopamina (3 μM) foi usada como um controle agonista. As medições de impedância foram monitoradas por 10 minutos após a adição do ligando usando espectroscopia dielétrica celular. O EC50 foi definido como a concentração que causa meia resposta máxima, em comparação com a resposta do agonista de controle (dopamina).
[00279] Resultados. A ligação a 10 μM nos receptores α1 adrenérgicos e da dopamina D2 foi avaliada para o Composto 1,Composto 2, Composto A,Composto B e vários compostos exemplificados na Patente U.S. 8.518.972 (conforme indicado pelo seu número de exemplo Ex.) (Tabela 3). Embora os compostos divulgados anteriormente inibam totalmente a ligação do ligando em ambos os receptores, surpreendentemente, o Composto 1 e o Composto 2 mostraram uma capacidade muito diminuída para inibir a ligação do ligando, mostrando apenas 67/62% (receptor adrenérgico α1) e 55/52% (dopamina D2S) de inibição de ligação de ligação, respectivamente.Tabela 3. Efeitos do Composto A, Composto B, Composto 1 e Composto 2 e compostos anteriormente relatados no Receptor D2 Adrenérgico α1 e Dopamina
Exemplo 4: Efeito do Composto 2 em combinação com inibidores de moléculas pequenas
[00280] O efeito da combinação do tratamento com o Composto 2 e inibidores de moléculas pequenas com vários mecanismos foi avaliado em um painel de linhagens de células MM. Nove inibidores de moléculas pequenas foram selecionados para estudos de combinação com o Composto 2 com base em sua atividade pré-clínica e / ou contra MM. As linhagens celulares H929- 1051, KMS11, KMS-12PE, L363, OPM-P10 e RPMI8226 foram selecionadas para este estudo para representar os diferentes grupos de agrupamento genético através das linhagens celulares MM. As concentrações de compostos para os tratamentos de combinação foram selecionadas na faixa de 1 log acima e 2 logs abaixo do IC50 do agente único. Os agentes de combinação foram dosados em uma curva de resposta à dose de 6 pontos (DRC) em uma diluição de 1:3, o Composto 2 foi dosado em um DRC de 10 pontos, também em uma diluição de 1:3. Os experimentos de combinação foram executados duas vezes, cada vez com dados replicados em placas separadas. Os compostos foram pré-colocados nos poços apropriados de placas de 384 poços usando um dispensador acústico. Todas as linhagens de células MM foram cultivadas em uma incubadora a 37°C com 5% de CO2 usando o meio de cultura de células indicado contendo 1x Penicilina-Estreptomicina. As células foram adicionadas ao composto contendo placas de 384 poços usando um Dispensador de Reagente Multidrop Combi e incubadas por 3 dias a 37°C com 5% de CO2. Após 3 dias, as células foram avaliadas quanto ao seu nível de conteúdo de ATP via Cell Titer-Glo medido em um detector de luminescência (PerkinElmer Envision).
[00281] O método de agente único mais alto (HAS) foi usado para detectar sinergia nos dados da curva de resposta à dose. As combinações foram analisadas a partir de uma perspectiva de superfície de resposta. Uma estrutura estatística (Van Der Borght, K., et al., BIGL: Biochemically Intuitive Generalized Loewe null model for prediction of the expected combined effect compatible with partial agonism and antagonism; Scientific Reports, 7 (1), 17935-1-17935-9 (2017)) foi incorporada à análise no topo do modelo nulo HAS com dois testes estatísticos: 1) A superfície de resposta completa difere do modelo nulo, 2) Poço único difere do modelo nulo.
[00282] Resultados: O efeito do tratamento com Composto 2 em combinação com inibidores de moléculas pequenas foi avaliado em um painel de linhagens celulares de mieloma múltiplo. O Composto 2 foi rastreado em combinação com 9 compostos e a sinergia foi calculada em todos os poços para 6 linhagens celulares e os resultados estão resumidos na FIG. 1. Exemplos de gráficos de dados de estudos selecionados são mostrados na FIG. 2A à FIG. 2I, respectivamente. O inibidor de PIM LGH-447 mostrou sinergia em combinação com o Composto 2 em todas as seis linhagens celulares testadas. O inibidor de mTOR everolimo mostrou sinergia em combinação com o Composto 2 em cinco das seis linhas celulares testadas. O inibidor de IGF-1R linsitinibe mostrou sinergia em combinação com o Composto 2 em quatro das seis linhagens celulares testadas. A combinação do composto com o inibidor de BTK ibrutinibe, inibidor de MEK trametinibe, inibidor de XPO1 selinexor, inibidor de DOT1L SGC0946, inibidor de EZH2 EPZ-6438 e inibidor de JAK2 fedratinibe mostrou sinergia em uma, duas ou três das seis linhagens celulares testadas. Estes dados sugerem que o tratamento de combinação com o Composto 2 com os inibidores de moléculas pequenas testados representa um paradigma de tratamento potencial para MM, incluindo alguns com atividade sinérgica.
Exemplo 5: Efeito do Composto 2 em combinação com o inibidor de BRD4
[00283] As linhagens celulares K12PE (parentais) e K12PE-PR (resistentes a pomalidomida) foram tratadas com várias doses do Composto 2 em combinação com doses crescentes de um inibidor de BRD4 JQ1 por 3 dias. A proliferação celular foi analisada usando ensaios de incorporação de timidina. Os valores do índice de combinação foram calculados por Calcusyn e valores abaixo de 100 representaram a sinergia entre os tratamentos de combinação. Os resultados são mostrados na FIG. 3A (K12PE), FIG. 3B (K12PE índice de combinação), FIG. 3C (K12PE-PR), e FIG. 3D (K12PE-PR índice de combinação), respectivamene. O inibidor de BRD4 (JQ1) demonstra atividade sinérgica com o Composto 2.
Exemplo 6: Efeito do Composto 2 em combinação com o inibidor de MEK
[00284] As linhagens celulares AMO1 (parentais) e AMO1-PR (resistentes a pomalidomida) foram tratadas com várias doses do Composto 2 em combinação com doses crescentes de um inibidor de MEK trametinibe durante 3 dias. A proliferação celular foi analisada usando ensaios de incorporação de timidina. Os valores do índice de combinação foram calculados por Calcusyn e valores abaixo de 100 representaram a sinergia entre os tratamentos de combinação. Os resultados são mostrados na FIG. 4A (AMO1), FIG. 4B (AMO1 índice de combinação), FIG. 4C (AMO1-PR), e FIG. 4D (AMO1-PR índice de combinação), respectivamente. O inibidor de MEK (trametinibe) demonstra atividade sinérgica com o Composto 2.
Exemplo 7: Efeito do Composto 2 em combinação com o inibidor de EZH2
[00285] A linhagem celular H929 foi tratada com várias doses do Composto 2 em combinação com doses crescentes de um inibidor de EZH2 UNC1999 por 3 dias. A proliferação celular foi analisada usando ensaios de incorporação de timidina. Os valores do índice de combinação foram calculados por Calcusyn e valores abaixo de 100 representaram a sinergia entre os tratamentos de combinação. Os resultados são mostrados na FIG. 5A (H929) e FIG. 5B (índice de combinação H929). O inibidor de EZH2 (UNC1999) demonstra atividade sinérgica com o Composto 2.
Exemplo 8: Efeito do Composto 2 em combinação com o inibidor de PLK1
[00286] As linhagens celulares AMO1 e AMO1-PR (resistentes a pomalidomida) foram tratadas com doses crescentes de Composto 2 em combinação com um inibidor de PLK1 (BI2536). As alterações na proliferação celular foram estudadas em resposta à monoterapia e combinações no Dia 3 pós-tratamento. O índice de combinação foi calculado usando o método baseado em Calcusyn. Os valores do índice de combinação foram calculados por Calcusyn e valores abaixo de 100representaram a sinergia entre os tratamentos de combinação. PLK1 é um dos principais genes-alvo do MDMS8 (segmento 8 de mieloma definido molecularmente), um agrupamento de alto risco identificado a partir do projeto do genoma do mieloma. Os resultados são mostrados na FIG. 6A (AMO1), FIG. 6B (AMO1 índice de combinação), FIG. 6C (AMO1-PR), e FIG. 6D (AMO1-PR índice de combinação), respectivamente. A inibição de gene de alvo MDMS8 PLK1 com Composto 2 é sinérgica em células AMO1 e AMO1-PR.
Exemplo 9: Efeito do Composto 2 em combinação com o inibidor de NEK2
[00287] As linhagens celulares AMO1 e AMO1-PR (resistentes a pomalidomida) foram tratadas com doses crescentes de Composto 2 em combinação com um inibidor de NEK2 (JH295). As alterações na proliferação celular foram estudadas em resposta à monoterapia e combinações no Dia 3 pós-tratamento. Os valores do índice de combinação foram calculados por Calcusyn e valores abaixo de 100representaram a sinergia entre os tratamentos de combinação. NEK2 é um dos principais genes-alvo do MDMS8 (segmento 8 de mieloma definido molecularmente), um agrupamento de alto risco identificado a partir do projeto do genoma do mieloma. Os resultados são mostrados na FIG. 7A (índice de combinação AMO1) e FIG. 7B (índice de combinação AMO1-PR), respectivamente. A inibição de gene alvo MDMS8 NEK2 com Composto 2 é sinérgica em células AMO1 e AMO1-PR.
Exemplo 10: Efeito do Composto 2 em combinação com o inibidor de AURKB
[00288] As linhagens celulares AMO1, AMO1-PR (resistente à pomalidomida), K12PE e K12PE-PR (resistente à pomalidomida) foram tratadas com doses crescentes do Composto 2 em combinação com um inibidor de AURKB (AZD1152). As alterações na proliferação celular foram estudadas em resposta à monoterapia e combinações no Dia 3 pós-tratamento. Os valores do índice de combinação foram calculados por Calcusyn e valores abaixo de 100 representaram a sinergia entre os tratamentos de combinação. AUKKB é um dos principais genes-alvo do MDMS8 (segmento 8 de mieloma definido molecularmente), um agrupamento de alto risco identificado a partir do projeto do genoma do mieloma. Os resultados são mostrados na FIG. 8A (índice de combinação AMO1), FIG. 8B (índice de combinação K12PE), FIG. 8C (índice de combinação AMO1-PR) e FIG. 8D (índice de combinação K12PE-PR), respectivamente. A inibição do gene AURKB alvo de MDMS8 com o Composto 2 é sinérgica em células AMO1, AMO1-PR, K12PE e K12PE-PR.
Exemplo 11: Efeito do Composto 2 em combinação com o inibidor BIRC5
[00289] As linhagens celulares AMO1, AMO1-PR (resistentes a pomalidomida) foram tratadas com doses crescentes de Composto 2 em combinação com um inibidor de BIRC5 (YM155). As alterações na proliferação celular foram estudadas em resposta à monoterapia e combinações no Dia 3 pós-tratamento. Os valores do índice de combinação foram calculados por Calcusyn e valores abaixo de 100 representaram a sinergia entre os tratamentos de combinação. BIRC5 é um dos principais genes-alvo do MDMS8 (segmento 8 de mieloma definido molecularmente), um agrupamento de alto risco identificado a partir do projeto do genoma do mieloma. Os resultados são mostrados na FIG. 9A (AMO1), FIG. 9B (AMO1 índice de combinação), FIG. 9C (AMO1-PR), e FIG. 9D (AMO1-PR índice de combinação), respectivamente. A inibição de gene de alvo MDMS8 BIRC5 com Composto 2 é sinérgica em células AMO1 e AMO1-PR.
Exemplo 12: Estudos de combinação com segundos agentes adicionais
[00290] Segundo agentes adicionais, incluindo inibidores de DNA metiltransferase, inibidores de EZH2, inibidores de DOT1L e inibidores de BET foram selecionados para estudos de combinação com o Composto 2 em mieloma múltiplo refratário recidivante. Cinco linhagens de células MM com resistência adquirida ou inerente à lenalidomida ou pomalidomida foram incluídas nos estudos (OPM.2-P10, H929-1051, KMS12BM PR, L363 e JJN3). O efeito do Composto 2 em combinação com estes segundos agentes nas células MM foi avaliado em um ensaio in vitro de 7 dias. As células MM foram semeadas em densidades de acordo com a taxa de crescimento de cada linhagem celular com o objetivo de atingir 50-100K células no Dia 7. O ensaio foi realizado em uma placa de 96 poços. Todas as linhagens de células MM foram cultivadas em uma incubadora a 37°C com 5% de CO2 usando o meio de cultura de células indicado contendo 1x Penicilina-Estreptomicina. As células MM foram iniciadas durante 3 dias com estes segundos agentes ao valor IC50 de agente único. Para compostos que não atingiram um valor de IC50, foi usado 3 μM (a concentração mais alta testada). O Composto 2 foi adicionado às células em uma faixa de dose de 30 μM - 0,00018 μM, dependendo da linhagem celular, para uma curva de resposta à dose de 8 pontos. As células foram incubadas a 37 °C por mais 4 dias. No final do tratamento de 7 dias, as células MM foram coradas com Anexina V e 7-AAD e analisadas em um citômetro de fluxo. Células MM vivas foram identificadas como células duplamente negativas de Anexina V e 7-AAD. Nesses experimentos, cálculos de sinergia foram realizados usando o método de produto fracionário (Webb, 1963). Uma combinação foi considerada sinérgica se a sinergia estava presente em uma ou mais doses do Composto 2 com estes segundos agentes.
[00291] Resultados: O efeito da combinação do Composto 2 com estes segundos agentes foi avaliado em um painel de linhagens de células MM em um ensaio de 7 dias. O Composto 2 foi testado em combinação com azacitidina (inibidor da DNA metiltransferase), tazemetostate e CPI-1205 (inibidores EZH2), Composto C (inibidores BET) e pinometostate (inibidor DOT1L). O Composto 2 em combinação com inibidores BET (Composto C) mostrou sinergia significativa em OPM-2.Células P10 e H929-1051 (FIG. 10A e FIG. 10B). O Composto 2 em combinação com azacitidina mostrou sinergia em 4 das linhagens celulares testadas (FIG. 11A a FIG. 11D). A combinação com inibidores de EZH2 foi sinérgica em todas as 5 linhagens celulares testadas (FIG. 12A a FIG. 12D, FIG. 13A a FIG. 13D, FIG. 14A, e FIG. 14B) com efeito dependente da dose ilustrado na FIG. 14A e FIG. 14B com as células PR KMS12BM. A sinergia também foi evidente com o Composto 2 em combinação com pinometostate (FIG. 15A a FIG. 15D).
[00292] Conclusões: O Composto 2 em combinação com os 6 segundos agentes testados mostrou sinergia em pelo menos 2 ou mais das linhagens celulares testadas. Estes dados sugerem que a combinação do Composto 2 com esses agentes pode ser um paradigma de tratamento potencial para MM refratário recidivante.
[00293] As modalidades descritas acima destinam-se a ser meramente exemplificativas, e aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar usando não mais do que experimentação de rotina, numerosos equivalentes de compostos, materiais e procedimentos específicos. Todos esses equivalentes são considerados dentro do escopo da invenção e são abrangidos pelas reivindicações anexas.

Claims (21)

1. Uso de um composto em combinação com um segundo agente ativo e, opcionalmente, um agente ativo adicional, caracterizado pelo fato de ser para a formulação de uma composição ou forma de dosagem unitária, ou composições separadas ou formas de dosagem unitárias, para tratar mieloma múltiplo, em que o composto é o Composto 1 de fórmula: ou um enantiômero, mistura de enantiômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que o segundo agente ativo é um ou mais dentre um inibidor de BTK, um inibidor de mTOR, um inibidor de PIM, um inibidor de IGF-1R, um inibidor de MEK, um inibidor de XPO1, um inibidor de DOT1L, um inibidor de EZH2, um inibidor de JAK2, um inibidor de BRD4, um inibidor de PLK1, um inibidor de NEK2, um inibidor de AURKB, um inibidor de BIRC5 ou um inibidor da DNA metiltransferase; em que o inibidor de BRD4 é JQ1; em que o inibidor de PLK1 é BI2536; em que o inibidor de NEK2 é JH295; em que o inibidor de AURKB é AZD1152-HQPA; em que o inibidor de BIRC5 é YM155; e em que o inibidor da DNA metiltransferase é azacitidina.
2. Uso de um composto em combinação com um segundo agente ativo e, opcionalmente, um agente ativo adicional, caracterizado pelo fato de ser para a formulação de uma composição ou forma de dosagem unitária, ou composições separadas ou formas de dosagem unitárias, para tratar mieloma múltiplo, em que o composto é o Composto 2 de fórmula: ou um tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que o segundo agente ativo é um ou mais dentre um inibidor de BTK, um inibidor de mTOR, um inibidor de PIM, um inibidor de IGF-1R, um inibidor de MEK, um inibidor de XPO1, um inibidor de DOT1L, um inibidor de EZH2, um inibidor de JAK2, um inibidor de BRD4, um inibidor de PLK1, um inibidor de NEK2, um inibidor de AURKB, um inibidor de BIRC5 ou um inibidor da DNA metiltransferase; em que o inibidor de BRD4 é JQ1; em que o inibidor de PLK1 é BI2536; em que o inibidor de NEK2 é JH295; em que o inibidor de AURKB é AZD1152-HQPA; em que o inibidor de BIRC5 é YM155; e em que o inibidor da DNA metiltransferase é azacitidina.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto é o Composto 2.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o segundo agente ativo é um inibidor de MEK.
5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o inibidor de MEK é trametinibe, dimetilsulfóxido de trametinibe, cobimetinibe, binimetinibe ou selumetinibe, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o inibidor de MEK é trametinibe ou dimetilsulfóxido de trametinibe.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o trametinibe ou dimetilsulfóxido de trametinibe é usado em uma dosagem de cerca de 0,5 mg, cerca de 1 mg, cerca de 1,5 mg ou cerca de 2 mg uma vez ao dia.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o segundo agente ativo é um inibidor de EZH2.
9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o inibidor de EZH2 é tazemetostate, 3-deazanoplanocina A (DZNep), EPZ005687, EI1, GSK126, UNC1999, CPI-1205 ou sinefungina, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o inibidor de EZH2 é tazemetostate.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o tazemetostate é usado em uma dosagem de cerca de 800 mg duas vezes ao dia, cerca de 400 mg duas vezes ao dia ou cerca de 200 mg duas vezes ao dia.
12. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o inibidor de EZH2 é UNC1999 ou CPI-1205.
13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o segundo agente ativo é um inibidor de BTK, particularmente em que o inibidor de BTK é ibrutinibe ou acalabrutinibe, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; ou em que o inibidor de BTK é ibrutinibe; ou em que o segundo agente ativo é um inibidor de mTOR, particularmente em que o inibidor de mTOR é rapamicina ou um análogo da mesma (também denominado rapálogo); ou em que o inibidor de mTOR é everolimo; ou em que o segundo agente ativo é um inibidor de PIM, particularmente em que o inibidor de PIM é LGH-447, AZD1208, SGI-1776 ou TP-3654, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; ou em que o inibidor de PIM é LGH- 447 ou um sal de cloridrato de LGH-447; ou em que o segundo agente ativo é um inibidor de IGF-1R, particularmente em que o inibidor de IGF-1R é linsitinibe; ou em que o segundo agente ativo é um inibidor de XPO1, particularmente em que o inibidor de XPO1 é selinexor; ou em que o segundo agente ativo é um inibidor de DOT1L, particularmente em que o inibidor de DOT1L é SGC0946 ou pinometostate, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; em que o inibidor de DOT1L é SGC0946; ou em que o inibidor de DOT1L é pinometostate; ou em que o segundo agente ativo é um inibidor de JAK2, particularmente em que o inibidor de JAK2 é fedratinibe, ruxolitinibe, baricitinibe, gandotinibe, lestaurtinibe, momelotinibe ou pacritinibe, ou um estereoisômero, mistura de estereoisômeros, tautômero, isotopólogo ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; ou em que o inibidor de JAK2 é fedratinibe.
14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o mieloma múltiplo é recidivante, refratário ou resistente.
15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o mieloma múltiplo é refratário ou resistente à lenalidomida.
16. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o mieloma múltiplo é refratário ou resistente à pomalidomida.
17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o mieloma múltiplo é um mieloma múltiplo recém-diagnosticado.
18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17,caracterizado pelo fato de que o agente ativo adicional é dexametasona.
19. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17,caracterizado pelo fato de que o agente ativo adicional é bortezomibe.
20. Uso de um composto em combinação com (i) trametinibe ou dimetilsulfóxido de trametinibe e (ii) dexametasona, caracterizado pelo fato de ser para a formulação de uma composição ou forma de dosagem unitária, ou composições separadas ou formas de dosagem unitárias, para tratar mieloma múltiplo recidivante ou refratário; em que o composto é o Composto 2 de fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Uso de um composto em combinação com (i) tazemetostate e (ii) dexametasona, caracterizado pelo fato de ser para a formulação de uma composição ou forma de dosagem unitária, ou composições separadas ou formas de dosagem unitárias, para tratar mieloma múltiplo recidivante ou refratário; em que o composto é o Composto 2 de fórmula: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
BR112021013290-2A 2019-01-09 2020-01-08 Usos de compostos antiproliferativos e segundos agentes ativos para tratar mieloma múltiplo BR112021013290B1 (pt)

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