MX2007014381A

MX2007014381A - Metodos para sintetizar compuestos heterociclicos.

Info

Publication number: MX2007014381A
Application number: MX2007014381A
Authority: MX
Inventors: Gabriel Calvin; Eric Harwood; David Ryckman; Shuguang Zhu
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-05-17
Filing date: 2006-05-17
Publication date: 2008-02-06
Also published as: KR101324863B1; JP5545925B2; CN101223157A; JP2008540675A; US8222413B2; US20110046376A1; KR20080026106A; AU2006247062A1; RU2007146394A; ES2376347T3; RU2437878C2; EP2465857A1; CN101223157B; WO2006125130A1; PL1888556T3; BRPI0610355A2; CA2608087C; ATE530533T1; CA2608087A1; JP2014012682A

Abstract

Un metodo para sintetizar un compuesto heterociclico incluye: hacer reaccionar 1-metil-piperazina con 5-cloro-2-nitro-anililna a una temperatura interna suficiente para proporcionar un compuesto de la Formula VIH: (Ver formula). La 1-metil-piperazina y la 5-cloro-2-nitro-anilina se hacen reaccionar en un solvente que comprende agua en una cantidad mayor del 50 por ciento por volumen, basandose en la cantidad del solvente, y/o se hacen reaccionar en un solvente que comprende un componente de solvente organico que tiene un punto de ebullicion mayor de 100 degree C a presion atmosferica.

Description

MÉTODOS PARA SINTETIZAR COMPUESTOS HETEROCICLICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere en general a métodos para sintetizar compuestos de quinolinona. Más específicamente, la invención descrita aquí se refiere a métodos mejorados para sintetizar compuestos de¡ amino quinolinona, y a métodos para sintetizar i compuestos de amino quinolinona y composiciones que contienen bajas cantidades de litio.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Una variedad de compuestos y composiciones químicas ha sido reportada como! que tiene actividad contra uno o más receptores de tirosina cinasa del factor de crecimiento endotelial (VEGF-RTK).

Ejemplos incluyen derivados de quinolina tales como los descritos en WO 98/13350, derivados de aminonicotinamida (véase, por ejemplo WO 01/55114), compuestos antisentido (véase, por ejemplo WO 01/52904), peptidomiméticos (véase, por ejemplo WO 01/52875), derivados de quinazolina (véase, por ejemplo Patente EUA No. 6,258,951) anticuerpos monoclonales (véase, por ejemplo EP 1 086 705 A1), varios 5,10,15,20-tetraaril-porfirinas y 5,10,15-triari I-corroles (véase, por ejemplo WO 00/27379), derivados de ácido heterocíclico álcanosulfónico y alcano carboxílicos (véase, por ejemplo oxindolilquinazolina (véase, por ejemplo 1 ,4-diazaantracina (véase, por ejemplo ), y derivados cinolina (véase, por ejemplo WO 97/34876), y varios compuestos indazol (véase, por ejemplo WO 01/02369 y WO 01/53268). La síntesis de derivados de 4-hidroxi quinolona y 4-hidroxi de quinolina se describe en un número de referencias. Por ejemplo, Ukrainets et al. Ha descrito la síntesis de 3-(bencim¡dazol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-1 ,|2-dihidroquinolina. Ukrainets, I. et al., Tetrahedron Lett. 42, 7747-7748 (1995); Ukrainets, I. et al., Khimiya i Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2,239-241(1992). Ukrainets también ha descrito la síntesis, actividad anticonvulsiva y anti-tiroide de otras 4-hidroxi quinolonas y análogos tio tales como 1 H-2-oxo-3-(2-bencimidazolilp4-h¡droxiqu¡nol¡na. Ukrainets, I. et al., Khimiya i Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1, 105-108 (1993); Ukraínets, I. et al, Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8, 1105-1108 (1993); Ukrainets, I. et al., Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600-604, (1997). La síntesis de varios derivados de quinolina se describe en WO 97/48694. Aquellos compuestos se describen como capaces de unir a los receptores¡ de la hormona nuclear y son útiles para la estimulación de la proliferación de osteoblasto y crecimiento del hueso. Los compuestos también se describen como siendo útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con las familias del receptor de la hormona nuclear. Se describen en WO 92/18483 varios derivados de quinolina en los cuales el anillo de benceno de la quinolina se sustituye con un grupo de azufre. Se describen estos compuestos como siendo útiles en las formulaciones farmacéuticas y como medicamentos. Se han descritos derivados de quinolona y coumarina como que tienen uso en una variedad de aplicaciones no relacionadas a las formulaciones médicas y farmacéuticas. Las referencias que describen la preparación de los derivados de quinolona para el uso en las composiciones fotopolimerizables o para las propiedades i I luminescentes incluyen: Patente EUA No. 5,801,212 emitidas a Okamoto et al.; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376; y DE 2363459. Un gran número de los compuestos de quinolinona sustituidos incluyen compuestos de bencimidazolil quinolinona y compuestos de bencimidazolil quinolinona sustituidos por 4-amino tales como 4-amino-5-fluoro-'3-[5-(4-metilp¡perazin-1-il)-1H-bencim¡dazol-2-il]-quinolin-2(1 H)-ona han sido recientemente descritos en las referencias tales como WO 02/22598 y WO 2004/043389. Tales compuestos sé describen como que inhiben VEGF-RTKs. Tales compuestos también se describen en las solicitudes de patente de los Estados Unidos publicadas U.S. 2002/0107392 y U.S. 2003/0028018 y Patente EUA Nos. 6,605,617, 6,774,237, y ! 6,762,194. Compuestos Heterocíclicos relacionados a bencimidazolil quinolinonas se han descrito recientemente en WO 02/18383, U.S. 2002/0103230, y Patente EUA No. 6,756,383. Otros de tales i compuestos se¡describen junto con nuevos usos de tales compuestos que inhiben serina/treonina cinasas y tirosina cinasas se describen en WO 2004/018419, y U.S. 2004/0092535, presentadas el 19 de agosto del 2003, y que reclama la prioridad de cada una de las siguientes solicitudes provisionales: Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/405,729 presentada el 23 de agosto del 2002; Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/426,107 presentada el 13 de noviembre del 2002; Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/426,226 presentada el 13 de noviembre del 2002; Solicitud I Provisional Norteamericana No. 60/426,282 presentada el 13 de noviembre del 2002; Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/428,210 presentada el 21 de noviembre del 2002; Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/460,327 presentada el 3 de abril del 2003; Solicitud Provisional Norteamericana No. presentada el 3 de abril del 2003; Solicitud Provisional Norteamericana No. i 60/460,493 presentada el 3 de abril del 2003; Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/478,916 presentada el 16 de junio del 2003; y Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/484,048 presentada el 1° de julio del 2003. Aún otros compuestos, método para su síntesis, i sales de ácido láctico de los mismos, y usos de los mismos se describen en las siguientes solicitudes de patentes presentadas el 5 de noviembre del 2004: Solicitud de Patente Norteamericana No. I 10/983,174; Solicitud de Patente Norteamericana No. 10/982,757; y Solicitud de Patente Norteamericana No. 10/982,5423. Cada uno de los documentos en este párrafo se incorpora para referencia en su totalidad y para todos los propósitos como si se establecieran completamente aquí. Varios métodos para sintetizar compuestos de bencimidazol quinolinona se describen en la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 10/982,757, presentada el 5 de Noviembre del 2004, la cual se incorpora por referencia en su totalidad y para todos los propósitos que específicamente se establecen aquí. Aunque se han descrito varios métodos para sintetizar compuestos de quinolinona, se necesitan de nuevos métodos que optimicen los rendimientos de estos compuestos debido a sus importantes aplicaciones en formulaciones farmacéuticas y aplicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos para sintetizar compuestos heterocíclicos útiles en la síntesis de compuestos de bencimidazolil quinolinona amino-substituida. En un aspecto, la presente invención proporciona un método para sintetizar un compuesto de la Fórmula VIH: VIH El método incluye hacer reaccionar 1 -metilpiperazina con 5- halo-2-nitroanilina a una temperatura interna suficiente para proporcionar el compuesto de la Fórmula VIH. En dichos aspectos del método, la 1 -metilpiperazina y la 5-halo-2-nitroanilina se hacen reaccionar en un solvente que comprende agua. El agua puede estar presente en una cantidad mayor que 50 por ciento en volumen basándose en la cantidad del solvente. En algunas modalidades, la 5-halo-2-nitroar ¡lina es 5-cloro-2-nitroanilina, y en otras modalidades es 5-fluoro-2-nitroanilina. En algunas modalidades, el solvente comprende agua en una cantidad mayor que 80 por ciento en volumen basándose en la cantidad del solvente. En algunas modalidades, el solvente comprende agua en una cantidad mayor que 90 por ciento en volumen basándose en la cantidad del solvente. En otras modalidades m ás, el solvente comprende agua en una cantidad mayor que 98 por ciento en volumen basándose en la cantidad del solvente. En otras modalidades, el solvente consiste esencialmente de o consiste de agua. En otras modalidades adicionales, el solvente consiste esencialmente de o consiste de agua desionizada o destilada. En algunas modalidades, el solvente es una solución acuosa que comprende una sal tal como NaCl. En algunas de estas modalidades, la concentración de la sal en las soluciones acuosas varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 M. En tales modalidades, la concentración de la sal varía de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 M, en otras modalidades varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 4.5 M, y en otras modalidades varía de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 4.2 M. En otras modalidades más, la solución acuosa es saturada con una sal tal como NaCl. En algunas modalidades de métodos para5 sintetizar un compuesto de la Fórmula VIH, el solvente comprende una sal y una i base inorgánica. Como en otros métodos descritos aquí, la sal puede ser NaCI, pero no se limita a ésta. La concentración de la sal en la solución acuosa puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 M, de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 M, de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 M, o como se describió anteriormente. Las bases inorgánicas adecuadas para usarse en los métodos incluyen NaOH, KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Na2CO3, K2CO3: K3PO , o mezclas de cualquiera de dos o más de los mismos. La cantidad de base inorgánica usada en algunas modalidades puede varia de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 4 equivalentes basándose en la cantidad de 5-halo-2-nitroanilina. En otras modalidades, la cantidad de base inorgánica es| de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 i equivalentes, de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 equivalentes, de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 2.5 equiv aproximadamente 2 equivalentes. modalidades, la temperatura interna es mayor que aproximadamente 95°C. En varias de estas modalidades, la temperatura interna varía de aproximadamente 99°C a aproximadamente 115°C, de aproximadamente 100°C a aproximadamente 110°C, de aproximadamente 105°C a aproximadamente 115°C, o de aproximadamente 105°C a aproximadamente 110°C. En algunas modalidades, la 1-metilpiperazina y la 5-halo-2- I nitroanilina se hacen reaccionar a la temperatura interna durante un tiempo de reacción menor que 20 horas. En algunas de estas modalidades, el tiempo de reacción es menor que aproximadamente 10 horas. En algunas modalidades más, el tiempo de reacción es menor que 8 horas. En algunas modalidades, la relación molar de la 1- l metilpiperazinal a la 5-halo-2-nitroanilina varía de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 10:1 al inicio de la reacción. En algunas de estas modalidades, la relación molar de la 1 -metilpiperazina a la 5-halo-2-nitroanilina varía de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 4.5:1 al inicio de la reacción. En otras modalidades más, la relación molar de la 1 -metilpiperazina a la 5-halo-2-nitroanilina varía de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 4.3J al inicio de la reacción. Una ventaja de aquellos métodos que utilizan una sal y una base inorgánica es que necesita menos 1 -metilpiperazina para producir altos rendimientos del producto VIH que la necesaria sin la base inorgánica. Por ejemplo, la 1-metilpiperazina y la 5-halo-2-nitroanilina pueden estar presentes a una relación molar que varía de aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 3:1. En algunas modalidades, el rendimiento del compuesto de la Fórmula VIH basándose en la cantidad de 5-halo-2-nitroanilina es mayor que 90 porciento. En otras modalidades, el rendimiento es mayor que 93 por ciento. En otras modalidades más, el rendimiento es mayor que 96 por ciento. En otro a ispecto, se proporcionan métodos para sintetizar un compuesto hete ¡rocíclico, que incluye hacer reaccionar una mezcla de 1 -metilpiperazina y 5-halo-2-nitroanilina en un primer solvente y a una primera temperatura suficiente para proporcionar un compuesto de la Fórmula VIH en el primer solvente, en donde el primer solvente es un solvente orgánico; agregar a la mezcla un volumen de un segundo solvente, diferente del primer solvente; y formar una lechada del compuesto de la Fórmula VIH. El primer solvente puede comprender un alcohol. Por ejemplo, el primer solvente puede comprender, consistir esencialmente de, o consistir de etanol. En algunas modalidades, la primera temperatura suficiente para proveer el compuesto de la Fórmula VIH puede variar de aproximadamente 90°C a aproxi imadamente 110°C. En ciertas modalidades, la 1-metilpiperazina y la 5-halo-2-nitroanilina están presentes a una relación molar que varía de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 5:1. En algunas modalidades, la 5-halo-2-nitroanilina es 5-cloro-2-nitroanilina, y en otras modalidades, es 5-fluoro-2-nitroanilina. En algunas modalidades de los métodos para sintetizar un compuesto heterocíclico, el segundo solvente comprende, consiste esencialmente de, o consiste de agua. Dichos métodos además incluyen enfriar la mezcla que contiene el compuesto de la Fórmula VIH a una segunda temperatura no menor que 80% de la primera temperatura antes de que se agregue el volumen de agua, y en donde el agua se calienta a aproximadamente la segunda temperatura antes de la adición. Por ejemplo, la segunda temperatura puede variar de aproximadamente 85°C a aproximadamente 95°C. En algunas modalidades, la lechada se forma enfriando la mezcla de reacción a una tercera temperatura (por ejemplo, de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C) para inducir la formación de una lechada del compuesto de la Fórmula VIH. En otras! modalidades de los métodos para sintetizar un compuesto heterocíclico, el segundo solvente es un solvente orgánico. El segundo solvente comprende, consiste esencialmente de, o consiste de heptano. En algunas modalidades, los métodos además comprejnden enfriar la mezcla que contiene el compuesto de la Fórmula VIH a una segunda temperatura no menor que 70% de la primera temperatura, por ejemplo, de aproximadamente 70°C a aproximadamenjte 85°C, antes de agregar el volumen del segundo solvente. Como antes, la lechada se forma enfriando la mezcla de reacción a una tercera temperatura tal como de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C para inducir la formación de una I lechada del compuesto de la Fórmula VIH. Los métodos además pueden incluir agregar un segundo volumen de un segundo solvente orgánico durante el enfriamiento a la tercera temperatura para formar cristales del compuesto de la Fórmula VIH. Los cristales del tercera mezcla de reacción puede ser enfriada y filtrada para dar un tercer sólido filtrado que comprende el compuesto de la Fórmula VIH y un tercer filtrado comprendiendo el solvente. En algunas I modalidades, la sal es NaCl. En otras modalidades, la base es NaOH o KOH. La temperatura para la solución de reacción puede variar, por ejemplo, de aproximadamente 95°C a aproximadamente 120°C. En algunas modalidades, la 5-halo-2-nitroanilina es 5-cloro-2-nitroanilina, y en otras modalidades, es 5-fluoro-2-nitroanilina. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para sintetizar un compuesto de la Fórmula VIH, que incluye hacer reaccionar 1 -'metipiperazina con 5-halo-2-nitroanilina a una temperatura interna suficiente para proporcionar el compuesto de la Fórmula VIH. La 1 -metilpiperazina y la 5-halo-2-nitroanilina se hacen reaccionar en un solvente que comprende un componente de solvente orgánico que tiene un punto de ebullición mayor que aproximadamente 100°C a presión atmosférica. En algunas i modalidades, la 5-halo-2-nitroanilina es 5-cloro-2-nitroanilina, y en otras modalidades es 5-fluoro-2-nitroanilina. En algunas modalidades, el solvente es un compuesto de la Fórmula HO-(CH2)q-OH o HO-CH2CH2OCH2CH2-OH, en donde q se selecciona de 2, 3 ó 4. En algunas de estas modalidades, el solvente i comprende glicol propilénico o glicol etilénico. En otras modalidades más, el solvente consiste esencialmente de o consiste de glicol propilénico o glicol etilénico. En otras de estas modalidades, el solvente consiste esencialmente de o consiste de glicol etilénico.

En algunas modalidades, la temperatura interna es mayor que aproximadamente 95°C. En varias de estas modalidades, la temperatura interna varía de aproximadamente 99°C a aproximadamente 130°C, de aproximadamente 115°C a aproximadamente 130°C, o de aproximadamente 120°C a aproximadamente 125°C. de estas modalidades, el tiempo de reacción es menor que 8 horas. i i En otras modalidades más, el tiempo de reacción varia de 3-6 horas, y en algunas modalidades más varía de 4-5 horas. En algunas modalidades, la relación mola de la 1-metilpiperazina a la 5-halo-2-nitroanilina varía de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 10:1 al inicio de la reacción. En algunas de dichas modalidades, la relación molar de la 1 -metipiperazina a 5-halo-2-nitroanilina varía de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 4.5:1 al inicio de la reacción. En otras modalidades más, la relación molar de la 1-metilpíperazina a la 5-halo-2-nitroanilina varía de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 4.3:1 al inicio de la reacción. En algunas modalidades, el rendimiento del compuesto de la Fórmula VIH basado en la cantidad de 5-halo-2-nitroanilina es mayor i que aproximadamente 90 por ciento. En otras modalidades, el rendimiento es mayor que aproximadamente 92 por ciento. En otras modalidades más, el rendimiento es mayor que aproximadamente 96 por ciento. Como se entenderá por aquellos expertos en la técnica, el compuesto que.tiene la Fórmula VIH y los métodos para hacer este compuesto pueden ser incorporados en cualquiera de los esquemas sintéticos descritos aquí. Por ejemplo, en algunos aspectos, los métodos de la invención además incluyen: i Hacer reaccionar un compuesto que tenga la Fórmula VIH, para producir el compuesto que tiene la fórmula IVA: IVA En otras modalidades, los métodos además incluyen hacer reaccionar un compuesto que tenga la fórmula IVA con un compuesto que tenga la fórmula V para preparar un compuesto de la fórmula IIC o IID, en donde el compuesto que tiene la fórmula V tiene la siguiente estructura: i V en donde cada R9a es independientemente un grupo alquilo no substituido queJiene de 1 a 8 átomos de carbono, y X es un átomo I de halógeno seleccionado de F, Cl, Br, o I, o es la base de conjugado de up ácido; y el compuesto que tiene la fórmula 11 o IID tiene las siguientes estructuras: IIC IID En algunas modalidades, R9a es metilo o etilo, y X es Cl. En otras modalidades más, los métodos además comprenden hacer reaccionar un compuesto que tenga la fórmula I con el compuesto que tenga la fórmula IIC o IID en un solvente adecuado, en presencia de una sal de sodio o potasio de una base para proporcionar un producto de reacción que comprende un compuesto de bencimidazolil quinolinona, en donde el compuesto de la fórmula I tiene la siguiente estructura: en donde: R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, Cl, Br, F, O, grupos -OR10, grupos -NR11R12, grupos alquilo primario, secundario o terciario, substituido o no substituido, grupos arilo substituido o no substituido, grupos alquenilo substituido o no substituido, grupos alquinilo substituido o no substituido, grupos heterociclilo substituido o no substituido, o grupos heterocicloalquilo substituido o no substituido; y además en donde el compuesto bencimidazolilo es un compuesto que tiene la fórmula IIIC, es un tautómero del compuesto que tiene la fórmula INC, es una sal del compuesto que tiene la fórmula lll, o una sal del tautómero del compuesto que tiene la fórmula MIC: me En algunas modalidades de los métodos, R1 se selecciona de H, Cl, Br, F o I. En otras modalidades, R1 es F. En otras más, R2, R3 y R4 todos son H. En algunas modalidades de los métodos, el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula IA que I tiene la siguiente estructura: IA y el compuesto de bencimidazolil quinolinona es un compuesto que tiene la fórmula IIIB, es un tautómero del compuesto que tiene la fórmula IIIB, es una sal del compuesto que tiene la fórmula IIIB, o es una sal del taut omero del compuesto que tiene la fórmula IIIB: Hffi Dichos m étodos además pueden incluir hacer reaccionar el compuesto de bencimidazolil quinolinona con ácido láctico para proporcionar la sal de ácido láctico del compuesto de bencimidazolil quinolinona. Otros ob etos, aspectos y ventajas de la ¡nvención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos para sintetizar compuestos de quinolinona amino-substituida. Dichos compuestos actúan como antagonistas de cinasas de tirosina de receptor, y, más particularmente, como inhibidores de la función de PDGFRa y PDGFRß, bFGF y/o VEGF-RTK. Dichos compuestos también tienen una potente actividad con respecto a otras cinasas de tirosina y también con r especto a varias cinasas de serina/treonina. Los compuestos provistos aquí pueden ser formulados como formulaciones farmacéuticas que son útiles, por ejemplo, para el tratamiento de pacientes con la necesidad de un inhibidor de VEGF-RTK, especialmente, para utilizarse en composiciones y métodos para reducir la proliferación capilar y en el tratamiento de cáncer. Los métodos para sintetizar compuestos de quinolinona amino-substituida permiten la síntesis de formulaciones y compuestos que les reducidas de litio. Las siguientes abreviaciones y definiciones se utilizan a través de esta solicitud: "bFGF" es una abreviación que significa factor de crecimiento de fibroblasto "bFGFR" t ambién se denomina como FGFR1, es una abreviación que representa una cinasa de tirosina que interactúa con el factor de crecimiento de fibroblasto, FGF. "PDGF" es una abreviación que significa factor de crecimiento derivad de plaq ueta. PDGF interactúa con tirosina cinasas PDGFRa y PDGFRß. "RTK" es una abreviación que significa el receptor de cinasa de tirosina. "Lechada" como se utiliza aquí, se refiere a una mezcla que comprende partículas insolubles en un líquido. "VEGF" es una abreviación que significa factor de crecimiento endotelial vasc lar. "VEGF-RTK" es una abreviación que significa receptor de factor de crecimiento endotelial vascular cinasa de tirosina. Generalmente, la referencia a un cierto elemento tal como hidrógeno o H significa incluir todos los isótopos de ese elemento. Por ejemplo, si un grupo R se define para incluir hidrógeno o H, también incluye deuterio y tritio. i La frase 'lalquilo no sustituido" se refiere a grupos alquilo que no contiene átomos heterogéneos. De este modo la frase incluye grupos alquilo de cadena lineal tales como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. La frase también incluye isómeros de cadena ramificada de grupos alquilo de cadena lineal, que incluyen pero no se limitan a, lo siguiente lo cual se proporciona a modo de ejemplo: -CH(CH3)2, i-CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(Cljl3)CH(CH3)2, CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3); y otros. La frase también incluye grupos alquilo cíclicos tales como grupos cicloalquilo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y ciclooctilo y tales anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada como se definen en lo anterior. La frase también incluye grupos alquilo policíclicos tales como, pero no limitados a, adamantilo norbornilo, y biciclo[2.2.2]octilo y tales anillos sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada como se definen en lo anterior. De este modo, la frase grupos alquilo no sustituido incluyen grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios, y grupos alquilo terciarios. Grupos alquilo no sustituido pueden unirse a uno o más átomos de carbono(s), átomo de oxígeno(s), átomo de nitrógeno(s), y/o átomo de azufre(s) en el compuesto principal. Grupos alquilo preferidos no sustituido incluyen grupos alquilo de cadena lineal o ramificada y grupos alquilo cíclicos que tienen 1 a 20 átomos de carbonos. Más grupos alquilo no sustituido preferido tienen de 1 a 10 átomos de carbonos mientras que aún grupos más preferidos tienen de 1 a 5 átomos de carbonos. Grupos alquilo no sustituido más preferidos incluyen grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbonos e incluyen metilo, etilo, propilo, y -CH(CH3)2. La frase ¡"alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como se define en lo anterior en los que uno o más enlaza un carbón(os) o hidrógeno(s) se reemplazan por un enlace en átomos sin hidrógeno y sin carbonos tales como, pero no limitados a, un átomo de halógeno en haluros tales como F, Cl, Br, y I; un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos sulfuro de alquilo y arilo, grupos sulfona, grupos sulfoni o, y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, amidas, alquilamina, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, y enaminas; un átomo de silicón en grupos tales como en grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo, y grupos triarilsililo; y otros átomos heterogéneos en varios otros grupos. Grupos alquilo sustituidos también incluyen grupos en los cuales uno o más enlaces en un átomo de carbono(s) o hidrógeno(s) se reemplaza por un enlace en un heteroátomo tal como oxígeno en carbonilo, carboxilo, y grupos éster; nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas, y nitrilos. Grupos alquilo sustituidos preferidos incluyen, entre otros, grupos alquilo en los cuales uno o más enlaza un átomo de carbono o hidrógeno es/se reemplazan por uno o más enlaces en los átomos de flúor. Un ejemplo de un grupo alquilo sustituido es el grupo trifluorometilo y otros grupos alquilo que contienen el grupo trifluorometilo. Otros grupos alquilo incluyen aquellos en los cuales uno o más se enlaza a un átomo de carbono o hidrógeno se reemplaza por un enlace en un átomo de oxígeno de modo que el grupo alquilo sustituido contiene un grupo hidroxilo, alcoxi, ariloxi, , o heterocicliloxi. Aún otros grupos alquilo incluyen grupos alquilo que tienen un grupo amina, alquilamina, dialquilamina, arilamina, (a quilo)(aril)amina, diarilamina, heterociclilamina, (alquilo)(heterociclil)amina, (aril)(heterociclil)amina, grupo diheterociclilam, na. La frase ' arilo no sustituido" se refiere a grupos arilo que no contiene átomos heterogéneos. De este modo, a manera de ejemplo, la frase incluy e, pero no se limita a, grupos tales como fenilo, bifenilo, antracenilo, y naftilo. Aunque la frase "arilo no sustituido" incluye grupos que contienen anillos condensados tales como naftaleno, esto no incluye grupos arilo que tienen otros grupos tales como alquilo o grupos halo unidos a uno de los miembros en el anillo, como grupos arilo tales como tolilo se consideran aquí ser grupos amo su istituidos como se describe en lo siguiente. Un grupo arilo no sustit tuido preferido es fenilo. En algunas modalidades, grupos arilo no sustituido tienen de 6 a 14 átomos de carbonos. Grupos arilo no sustituido pueden unirse a uno o más átomos de carbono(s), ato mo de oxígeno(s), átomo de nitrógeno(s), y/o átomo de azufre(s) en el compuesto principal. La frase "grupo arilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a grupos arilo no sustituido que los grupos alquilo sustituidos contenidos con respecto a los grupos alquilo no sustituido Sin embargo, un grupo arilo sustituido también incluye grupos arilo en los cuales uno de los carbonos aromáticos se une a uno de los átomos son carbono o sin hidrógeno descritos anteriormente y también incluyen grupos arilo en los cuales uno o más carbonos aromáticos del grupo arilo se une a un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo sustituido o no sustituido como se define aquí. Esto incluye configuraciones de enlace en las cuales dos átomos de carbonos de grupo arilo se unen a dos átomos de un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo para definir un sistema de anillo fusionado (por ejemplo, dihidronaftilo o tetrahidronaftilo). De este modo, la frase "arilo sustituido" incluye, pero no se limita a grupos tales como tolilo, e hidroxifenilo en tre otros, La frase "alquenilo no sustituido" se refiere a grupos de cadena lineal o ramificada y cíclicos tales como aquellos descritos con respecto a grupos alquilo no sustituido como se definen en lo anterior, excepto que al menos un enlace doble existe entre dos átomos de carbonos. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a vinilo, •CH = C(H)(CH3) CH = C(CH3)2, -C(CH3) = C(H)2, -C(CH3) = C(H)(CH3), •C(CH2CH3) = CH2, ciciohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo, y hexadienilo entre otros. En algunas modalidades, grupos alquenilo no sustituido tienen de 2 a 8 átomos de carbonos. La frase "alquenilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a grupos alquenilo no sustituido que los grupos alquilo sustituidos tuvieron con respecto a grupos alquilo no sustituido. Un grupo alquenilo sustituido incluye grupos alquenilo en los cuales un átomo que no es carbono o que no es hidrógeno se unen a un doble carbono unido a otro carbono y aquellos en los cuales uno del átomo que no es carbono o que no es hidrógeno se une a un carbono no involucrado en un doble enlace a otro carbono.

La frase "alquinilo no sustituido " se refiere a grupos de cadena I lineal o ramificada tales como aquellos descritos con respecto a I grupos alquilo no sustituido como se definen en lo anterior, excepto que al menos un enlace triple existe entre dos átomos de carbono. Ejemplos incluyen, pero nos e limitan a -C=C(H), -C=C(CH3), -C=C(CH2CH3), -C(H2)C=C(H), -C(H)2C=C(CH3) , y -C(H)2C=C(CH2CH3) entre otros. En algunas modalidades, grupos alquinilo no sustituido tienen de 2 a 8 átomos de carbono. i La frase "alquinilo sustituido" tiene el mismo significado con respecto a grupos alquinilo no sustituido que los grupos alquilo sustituidos tuvieron con respecto a grupos alquilo no sustituido. Un I grupo alquinilo sustituido incluye grupos alquinilo en los cuales un átomo que no és carbono o que no es hidrógeno se une a un triple carbono unido a otro carbono y aquellos en los cuales un átomo que no es carbono o que no es hidrógeno se une a un carbono no involucrado en un triple enlace a otro carbono. La frase' "heterociclilo no sustituido" se refiere tanto a compuestos de anillo aromático y no aromático incluyendo compuestos de anillo monocíclico, bicíclico y policíclico tales como, pero no limitados a, quinuclidilo, que contienen 3 o más miembros en el anillo de los cuales uno o más es un heteroátomo tal como, pero no limitado a, N, O, y S. Aunque la frase "heterociclilo no sustituido" incluye anillos heterocíclicos condensados tales como bencimidazolilo1, no incluyen grupos heterociclilo que tienen otros I grupos tales como grupos alquilo o halo unidos a uno de los miembros en ¡el anillo como los compuestos tales como 2-metilbencimidazolilo son grupos heterociclilo sustituidos. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a: anillos de 3 a 8 miembros insáturados que contienen 1 a 4 átomo de nitrógeno tales como, pero no limitados a pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazoilo, piridinilo, dihidropiridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo, 4H-1 ,2,4-triazolilo, 1 H-1 , 2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo etc.), tetrazolilo, (por ejemplo, 1 H-tetrazolilo, 2H tetrazolilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros saturados qu contienen j 1 a 4 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo; grupos heterocíclicos insaturados condensados que contienen 1 a 4 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, I indazolilo, benzotriazolilo; anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolílo, etc.); anillos d'e 3 a 8 miembros saturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, morfolinilo; grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo (por ejemplo, 2H-1 ,4-benzoxazinilo etc.); anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen 1 a 3 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2, 3-t iadiazol i lo , 1,2,4-tiadiazolilo, , 3 ,4-tiad iazolilo, 1,2, 5-tiad iazo lilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, tiazolodinilo; anillos de 3 a 8 miembros saturados e insaturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre tales como, pero no limitados a, tienilo, dihidroditiinilo, j dihidroditionilo, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopiran; I anillos heterocíclicos condensados insaturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno tales como, pero no limitados a, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotiazinilo (por ejemplo, 2H-1 ,4-benzotiazinilo, etc.), dihidrobenzotiazinilo (por ejemplo, 2H-3,4-dihidrobenzotiazinilo, etc.), anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen átomos de oxígeno tales como, pero no limitados a furilo; anillos heterocíclicos condensados insaturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno tales como benzodioxolilo (por ejemplo, 1 ,3-benzodioxoilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros insaturados que contienen un átomo de oxígeno y 1 a 2 átomos de azufre tales como, pero no limitados a, dihidrooxatiinilo; anillos de 3 a 8 miembros saturados que contienen 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 2 átomos de azufre tales como 1 ,4-oxatiano; anillos condensados insaturados que contienen 1 a 2 átomos de azufre tales como benzotienilo, benzoditiinilo; y anillos heterocíclicos condensados irisaturados que contienen un átomo de oxígeno y 1 a 2 átomos de oxígeno tales como benzoxatiinil. El grupo heterociclilo también incluye aquel descrito anteriormente en los cuales uno o más átomos S en el anillo tiene doble enlace a uno o dos átomos de oxígeno (sulfóxidos y sulfonas). Por ejemplo, grupos heterociclilo incluyen óxido de tetrahidrotiofeno, y 1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno. Los grupos heterociclilo preferidos contienen 5 ó 6 miembros en el anillo. Grupos heterociclilo más preferidos incluyen morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol, tetrazol, tiofeno, tiomorfolina, tiomorfolina en la cual el átomo de S de la tiomorfolina se une uno o más átomos de O, pirrol, homopiperazina, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, oxazol, quinuclidina, tiazol, isoxazol, furan, y tetrahidrofurano. La frase "heterociclilo sustituido" se refiere a un grupo heterociclilo no sustituido como se definen en lo anterior en el cual uno o más de los miembros en el anillo se une a un átomo que no es hidrógeno tal como se describe anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos y grupos arilo sustituidos. Ejemplos, incluyen, pero no se limitan a, 2-metilbencimidazolilo, 5-metilbencimidazolilo, 5-clorobenztiazolilo, N-alquil piperazinilo grupos tales como 1-metil piperazinilo, piperazin-N-óxido, N-alquil piperazin N-óxidos, 2-fenoxi-tiofen, y 2-cloropiridinilo entre otros. Además, los grupos heterociclilo sustituidos también incluyen grupos heterociclílo en los cuales el enlace al átomo que no es hidrógeno es un enlace a un átomo de carbono que es parte de arilo sustituido y no sustituido, aralquilo sustituido y no sustituido, o grupo heterociclilo no sustituido. Ejemplos incluyen pero no se limitan a 1- bencilpiperidinilo, 3-fenitiomorf olinilo, 3-(pirrolidin-1-il)-pirrolidinilo, I y 4-(piperidin-1|-il)-piperidinilo. Grupos tales como N-grupo alquilos piperazina sustituidos tales como N-metil piperazina, grupos morfolina sustituidos, y grupos piperazin N-óxido tales como piperazina N-óxido y N-alquil piperazina N-óxidos son ejemplos de algunos grupos1 heterociclilo sustituidos. Grupos tales como grupos piperazina sustituidos tales como grupos piperazina sustituidos N-alquilo tales como N-metil piperazina y similares, grupos morfolina i sustituido, grupos piperazin N-óxidos, y grupos N-alquil piperazina N-óxido son ejemplos de algunos grupos heterociclilo sustituidos que son especialmente adecuados como grupos R o R . La frase "heterociclilalquilo no sustituido" se refiere a grupos alquilo no sustituido como se definen en lo anterior en los cuales un enlace de hidrógeno o carbono del grupo alquilo no sustituido se reemplaza con un enlace a un grupo heterociclilo como se definen en lo anterior. Por ejemplo, metil(-CH3) es un grupo alquilo no sustituido. Si u'n átomo de hidrógeno del grupo metilo se reemplaza por un enlace a un grupo heterociclilo, tal como si el carbono del metilo se une al carbono 2 de la piridina (uno de los carbonos unidos al N de la piridina) o 3 ó 4 carbonos de la piridina, entonces el compuesto es un grupo heterociclilalquilo no sustituido. La frase "heterociclilalquilo sustituido" tiene el mismo significado con,respecto a no grupos heterociclilalquilo no sustituido i que los grupos aralquilo sustituidos tuvieron con respecto a grupos aralquilo no sustituido. Sin embargo, a grupo heterociclilalquilo sustituido tamb ?ién incluye grupos en los cuales a átomo que no es hidrógeno se une a un heteroátomo en el grupo heterociclilo del grupo heterociclilalquilo tal como, pero no limitado a, un átomo de nitrógeno en el anillo piperidina de un grupo pi pe ridinilalquilo. Además, un grupo heterociclilalquilo sustituido también incluye grupos en los cuales un enlace de carbono o un enlace de hidrógeno de la parte alquilo del grupo se reemplaza por un enlace a un grupo arilo sustituido y no sustituido o aralquilo sustituido y no sustituido. Ejemplos incluyen pero no se limitan a fenil-(piperidin-1-il)-metilo y fenil-(morfolin-4-il)-metilo. La frase "alcoxi no sustituido" se refiere a un grupo hidroxilo (-OH) en el cual el enlace al átomo de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de carbono de un grupo alquilo no sustituido de otra forma como se definen en lo anterior. La frase " alcoxi sustituido" se refiere a un grupo hidroxilo (-OH) en el cual el enlace al átomo de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de carbono de un grupo alquilo sustituido de otra I forma como se definen en lo anterior. La frase "heterocicliloxi no sustituido" se refiere a un grupo hidroxilo (-OH)! en el cual el enlace al átomo de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo en el anillo de un grupo heterociclilo no sustituido de otra forma como se definen en lo anterior. La frase "heterocicliloxi sustituido" se refiere a un grupo hidroxilo (-OH)! en el cual el enlace al átomo de hidrógeno se reemplaza por( un enlace a un átomo en el anillo de un grupo heterociclilo sustituido de otra forma como se definen en lo anterior.

La frase "ariloxialquilo no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como se definen en lo anterior en el cual un enlace de carbono o enlace de hidrógeno se reemplaza por un enlace en a un átomo de oxígeno el cual está unido a un grupo arilo no sustituido como se definen en lo anterior. La frase "ariloxialquilo sustituido" se refiere a un grupo ariloxialquilo no sustituido como se definen en lo anterior en el cual un enlace a un grupo carbono o hidrógeno del grupo alquilo del grupo ariloxialquilo se une a un átomo que no es carbono y que no es hidrógeno como se describe en lo anterior con respecto a grupos alquilo sustituidos o en los cuales el grupo arilo del grupo ariloxialquilo es un grupo arilo sustituido como se define en lo anterior. j La frase "heterocicliloxialquilo no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como se define en lo anterior en el cual un enlace de carbono o enlace de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de oxígeno el cual se une a un grupo heterociclilo no sustituido como se define en lo anterior. La frase 'heterocicliloxialquilo sustituido" se refiere a un grupo heterocicliloxialquilo no sustituido como se define en lo anterior en el cual un enlace a un grupo carbono o hidrógeno del grupo alquilo del grupo heterocicliloxialquilo se une a un átomo que no es carbono y que no es hidrógeno como se describe en lo anterior con respecto a grupos alquilo sustituidos o en los cuales el grupo heterociclilo del grupo heterocicliloxialquilo es una grupo heterociclilo sustituido como se define en lo anterior. La frase "heterociclilalcoxi no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como se define en lo anterior en el cual un enlace de carbono o enlace de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de oxígeno el cual se une al compuesto principal, y en el cual otro enlace carbono o hidrógeno del grupo alquilo no sustituido se une a un grupo heterociclilo no sustituido como se define en lo anterior. La frase "heterocíclilalcoxi sustituido" se refiere a un grupo heterociclilalcoxi no sustituido como se define en lo anterior en el cual un enlace a un grupo carbono o hidrógeno del grupo alquilo del grupo heterociclilalcoxi se une a un átomo que no es carbono y no es hidrógeno como se describe en lo anterior con respecto a grupos alquilo sustituidos o en los cuales el grupo heterociclilo del grupo heterociclilalcoxi es un grupo heterociclilo sustituido como se define en lo anterior. Además, un grupo heterociclilalcoxi sustituido también incluye grupos en los cuales a enlace de carbono o un enlace de hidrógeno a la porción alquilo del grupo puede sustituirse con uno o más heterocicl?s sustituidos y no sustituido adicionales. Ejemplos i incluyen pero ?o se limitan a pirid-2-ilmorfolin-4-ilmetilo y 2-pi rid-3- ¡l-2-morfolin-4-iletilo. La frase ¡"alcoxialquilo no sustituido" se refiere a un grupo alquilo no sustituido como se define en lo anterior en el cual un enlace de carbono o enlace de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo de oxígeno el cual se une a un grupo alquilo no sustituido como se define en lo anterior. La frase "alcoxialquilo sustituido" se refiere a un grupo alcoxialquilo no sustituido como se define en lo anterior en el cual un enlace a un gru po carbono o hidrógeno del grupo alquilo y/o el grupo alcoxi del grupo alcoxialquilo se une a un átomo que no es carbono y no es hidrógeno como se describe anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos. El término "protegido" con respecto a grupos hidroxilo, grupos amina, y gru pos sulfhidrilo se refiere a formas de estas funcionalidades las cuales están protegidas de una reacción indeseable con un grupo protector conocido a aquellos expertos en la técnica tales como aquellos establecidos en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY (3rd Edición, 1999) el cual puede agregarse o eliminarse utilizando los procedimientos establecidos en esto.

Ejemplos de grupos hidroxilo protegidos incluyen, pero no se limitan a, esteres de sililo tales como aquellos obtenidos mediante la reacción de un grupo hidroxilo con un reactivo tal como, pero no limitado f-butildimetil-clorosilano, trimetílcloro silano, triisopropilclorosilano, trieti Iclorosilano ; éteres de metilo y etilo sustituidos tales como, pero no limitados a éter de metoximetilo, éter de metitiometilo, éter de benciloximetilo, éter de f-butoximetilo, éter 2-metoxietoximetilo, éteres de tetrahidropiranilo, éter de 1 -etoxietilo, éter de alilo, éter de bencilo; esteres tales como, pero no limitados a, benzoilformiato, formiato, acetato, tricloroacetato, y trifluoracetato. Ejemplos de grupos amina protegidos incluyen, pero no se limitan a, amidas tales como, formamida, acetamida, trifluoroacetamida, y benzamida; imidas, tales como ftalimida, y ditiosuccinimida; y otros. Ejemplos de grupos sulfhidrilo protegidos incluyen, pero no se limitan a, tioéteres tales como S-bencil tioéter, y S-4-picolil tioéter; derivados S-metilo sustituidos tales como i hemitio, ditío y aminotio acétales; y otros. Una "sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal con una base inorgánica, base orgánica, ácido inorgánico, ácido orgánico, o ácido amino básico o acídico. Como sales de bases inorgánicas, la invención incluye, por ejemplo, metales álcali tales como sodio o potasio; metales de tierra alcalina tales como calcio y magnesio o aluminio; y amoniaco. Como sales de bases orgánicas, la invención incluye, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, y trietanolamina. Como sales de ácidos inorgánicos, incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ítrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico. Como sales de ácidos orgánicos, la presente invención incluye, por \ ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido I trifluoroacéticoj ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metans'ulfónico, ácido bencensulfónico, y ácido p-toluensulfónico Como sales de aminoácidos básicos, la presente invención incluye, por ejemplo, arginina, lisina y omitina. Aminoácidos acídicos incluyen, por ejemplo, ácido aspártico y ácido glutámico. A menos que se indique otra cosa, los términos "temperatura", "temperatura in'terna" y "temperatura de reacción interna", todos se refieren a la temperatura de una mezcla de reacción en un recipiente de reacción. La temperatura de una mezcla de reacción no es necesariamente la misma como la temperatura del recipiente de reacción que contiene la mezcla de reacción o la fuente de calor utilizada para calentar la mezcla de reacción. Como se utiliza aquí, el término "aproximadamente" junto con una temperatura dada, tiempo, masa, molaridad o relación molar, se refiere al valor que está dentro de 10 por ciento de la temperatura dada, tiempo, masa, molaridad o relación molar. En algunas modalidades, "aproximadamente" junto con una temperatura dada se refiere a una temperatura que es ±5°C de la temperatura dada o ±2°C de la temperatura dada en otras modalidades. En casos en donde un valor que es de ±5°C o ±2°C de la temperatura dada es más del i 10 por ciento djs la temperatura dada, se pretende que prevalezca la escala más grande. En general, la invención proporciona métodos para sintetizar compuestos de bencimidazolil quinolinona, tales como compuesto de bencimidazolil quinolinona amino-substituida. La invención además proporciona compuestos de bencimidazolil quinolinona amino-substituida y formulaciones que tienen cantidades reducidas de litio y métodos para sintetizar dichos compuestos y composiciones. En un aspecto, la presente ¡nvención proporciona un método para sintetizar un compuesto de 4-amino-3-bencimidazolil quinolinona substituida o no substituida y composiciones que incluyen dicho .compuesto. El método ¡ncluye hacer reaccionar un primer compuesto que tiene la fórmula I con un segundo compuesto que tiene la fórmula II en un solvente adecuado en presencia de una sal de sodio o potasio de una base. En algunas modalidades, el método ¡ncluye hacer reaccionar el primer compuesto con el segundo compuesto en un solvente adecuado en presencia de la sal de potasio de la base. La reacción del primer compuesto con el segundo compuesto produce el compuesto de 4-amino-3-bencimidazolil quinolinona. La fórmula I y la fórmula II tienen las siguientes estructuras: en donde: R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, Cl, Br, F, O, grupos -OR10, grupos -NR1 R 12, grupos alquilo primario, secundario o terciario, substituido o no substituido, grupos arilo substituido o no substituido, grupos alquenilo substituido o no substituido, grupos alquinilo substituido o no substituido, grupos heterociclilo substituido i o no substituijdo, o grupos heterocicloalquilo substituido o no substituido; R5, Rd, R7 y R8 pueden ser iguales o diferentes y se i ., seleccionan independientemente de H, Cl, Br, F, I, grupos -OR , i grupos -NR14R15, grupos SR16, grupos alquilo primario, secundario o terciario, substituido o no substituido, grupos arilo substituido o no substituido, grupos alquenilo substituido o no substituido, grupos alquinilo substituido o no substituido, grupos heterociclilo substituido o no substituido, o grupos heterocicloalquilo substituido o no substituido, grupos alcoxialquilo substituido o no substituido, grupos I ariloxialquilo substituido o no substituido, o grupos heterocicliloxialquilo substituido o no substituido; Z se selecciona de grupos -OR9a o grupos -NR9bR9c; i 9a es un grupo alquilo no substituido teniendo de 1 a 8 átomos de carbono y está ausente si Z es un grupo -NR9bR9c; R9b y R9c se seleccionan independientemente de grupos alquilo no substituido teniendo de 1 a 8 átomos de carbono o ambos están ! ausentes si Z es un grupo -OR9a; R10 y R13 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo substituido o no substituido, grupos arilo substituido o no substituido, grupos heterociclilo substituido o no substituido, grupos heterocicloalquilo substituido o no substituido,] grupos alcoxialquilo substituido o no substituido, grupos ariloxialquilo substituido o no substituido, o grupos heterocicliloxia .quilo substituido o no substituido; R:? y R 1 | pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientem lente de grupos alquilo substituido o no substituido, grupos arilo substituido o no substituido, o grupos heterociclilo substituido o no substituido; R12 y R15 pueden ser iguales o diferentes y se selecciona independientemente de grupos alquilo substituido o no substituido, grupos arilo substituido o no substituido, o grupos heterociclilo substituido o no substituido; y R16 se selecciona de grupos alquilo substituido o no substituido, grupos arilo substituido o no substituido, o grupos heterociclilo substituido o no substituido. En alguras modalidades, el compuesto de 4-amino-3-bencimidazolil quinolinona es un compuesto que tiene la fórmula lll, es un tautómero del compuesto que tiene la fórmula lll, es una sal del compuesto que tiene la fórmula lll, o es una sal del tautómero del compuesto que tiene la fórmula lll. La fórmula lll tiene la siguiente estructura III en donde R1 a R8 y R10 a R16 tienen los valores descritos anteriormente. En algunas modalidades del método, R1 se selecciona de H, Cl, Br, F, o I. En algunas de estas modalidades, R1 es F. En algunas modalidades específicas, R1 es F y cada uno de R2, R3 y R4 es H de manera que ell primer compuesto es un compuesto que tiene la fórmula IA, que tiene la siguiente estructura: IA En otras modalidades, por lo menos uno de R6 o R7 es un grupo heterociclilo substituido o no substituido. En algunas de estas modalidades, uno de R6 o R7 es un grupo heterociclilo y el otro de R6 o R7 es H. En algunas modalidades, uno de R6 o R7 es un grupo heterociclilo seleccionado de un grupo piperidinilo substituido o no substituido, grupo piperazino, o grupo morfolino. En algunas de estas modalidades, uno de R6 o R7 es un grupo N-alquil piperazinilo tal como un grupo N-metil piperazinilo o similares y, en algunas de estas modalidades, el otro de R6 o R7 es H. En otras modalidades, Z I es un grupo -OR . Por lo tanto, en algunas modalidades, el segundo compuesto es un compuesto que tiene la fórmula NA o IIB y tiene una de las siguientes estructuras, en donde R5, R8 y R9a tienen los valores descritos anteriormente para los compuestos que tienen la fórmul IIA IIB En algún s modalidades más, el segundo compuesto es un compuesto que tiene la fórmula NA o IIB y tanto R5 como R8 son H, de manera que el segundo compuesto es un compuesto que tiene la fórmula IIC o II ID y tiene una de las siguientes estructuras.

En algunas modalidades del método, R9a, R9b y R9c son grupos alquilo de cadena recta seleccionados de grupos metilo, etilo, propilo, butilo o pentilo o son grupos alquilo de cadena ramificada seleccionados !de grupos i-propilo, s-butilo, o t-butilo. En algunas modalidades, R9a, R9 o R9c son grupos metilo, etilo o propilo, y en aún otras moda ijlidades, R (9a , n R9b , o R ,9acc son grupos etilo. En algunas modalidades del método, el método incluye hacer reaccionar el primer compuesto con el segundo compuesto en un solvente tal como un dialquil éter tal como, pero no limitándose a, dietil éter o similares; un éter cíclico tal como, pero no limitándose a, dioxano, tetrahidrofurano o similares; un solvente aromático tal como tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, o similares; o combinaciones , de estos solventes. Otros solventes adecuados incluyen solventes apróticos polares tales como DMF (N,N-dimetilformamida) y similares. En algunas de estas modalidades, el solvente es tetrahidrofurano. En otras modalidades, el solvente es tolueno. En algunas modalidades, la concentración del primer compuesto es mayor que o aproximadamente OJO M o es mayor que o aproximadamente 0J5 M basándose en la cantidad del solvente cuando el primer compuesto y el segundo compuesto se hacen reaccionar. En algunas de tales modalidades, la concentración del primer compuesto varía de aproximadamente OJO M a aproximadamente 0.30 M basándose en la cantidad del solvente cuando el primer compuesto y el segundo compuesto se hacen reaccionar. En algunas de dichas modalidades, la concentración del primer compuesto varía de aproximadamente 0.15 M a aproximadamente 0.25 M basándose en la cantidad del solvente cuando el primer compuesto y el segundo compuesto se hacen reaccionar. En ciertas de las modalidades, la concentración del primer compuesto varía de aproximadamente 0.17 M a aproximadamente 0.22 M basándose en la cantidad del solvente cuando el primer compuesto y el segundo compuesto se hacen reaccionar. En! algunas modalidades, la concentración del primer compuesto es de aproximadamente 0.19 M basándose en la cantidad del solvente cuando el primer compuesto y el segundo compuesto se hacen reaccionar. En algunas de dichas modalidades, la concentración del primer compuesto y/o el segundo compuesto varía de aproximadamente 0.15 M a aproximadamente 0.50 M basándose en la cantidad del solvente cuando el primer compuesto y el segundo compuesto se hacen reaccionar. En ciertas modalidades, la concentración del primer compuesto y/o el segundo compuesto varía de aproximadamente 0.20 M a aproximadamente 0.45 M basándose en la cantidad del solvente cuando el primer compuesto y el segundo compuesto se hacen reaccionar. En algunas modalidades, la concentración del primer compuesto y/o el segundo compuesto varía de aproximadamente 0.25 M a aproximadamente 0.45 M basándose en la cantidad del solvente cuando el primer compuesto y el segundo compuesto se hacen reaccionar. En algunas de las modalidades, la concentración del segundo compuesto es mayor que aproximadamente OJO M basándose en la cantidad del solvente cuando el primer compuesto y el segundo compuesto se hacen reaccionar. En otras de estas modalidades, la concentración del segundo compuesto es mayor que aproximadamente 0J5 M, mientras que en otras modalidades, la concentración del segundo compuesto es mayor que aproximadamente 0.20 M basándose en la cantidad del solvente cuando el primer compuesto y el segundo compuesto se hacen reaccionar. En algunas modalidades, la concentración del segundo compuesto varía de aproximadamente 0.15 M a aproximadamente 0.30 M basándose en la cantidad del solvente cuando el primer compuesto y el segundo compuesto se hacen reaccionar. En algunas modalidades, la concentración del segundo compuesto var a de aproximadamente 0.18 M a aproximadamente 0.26 M basándose en la cantidad del solvente cuando el primer compuesto y el segundo compuesto se hacen reaccionar. En algunas modalidades, la concentración del segundo compuesto varía de aproximadamente 0.20 M a aproximadamente 0.24 M basándose en la I cantidad del solvente cuando el primer compuesto y el segundo compuesto se hacen reaccionar. En algunas modalidades, la concentración del segundo compuesto es de aproximadamente 0.22 M basándose en la cantidad del solvente cuando el primer compuesto y el segundo compuesto se hacen reaccionar. En algunas modalidades, el solvente se seca antes de uso en la reacción. En algunas de tales modalidades, el solvente de la reacción comprende menos de 0.5 por ciento de agua, menos de 0.25 por ciento de agua, menos de 0J por ciento de agua, o menos de 0.05 por ciento de agua en peso. En otras modalidades más, el solvente comprende menos de 0.01 por ciento de agua, o menos de 0.005 por ciento de agua basado en el peso. En algunas modalidades, el solvente se seca antes de( uso en la reacción. En algunas modalidades, una mezcla del solvente y el segundo compuesto se seca antes de la adición de la sal de potasio o de sodio de la base. En algunas de las modalidades, a mezcla del solvente y el segundo compuesto comprende menos de 0.5 por ciento de agua, menos de 0.25 por ciento de agua, menos de 0.2 por ciento de agua, menos de 0.1 por ciento de agua , o menos de 0.05 por ciento de agua, el cual se puede determinar a través del análisis de Karl Fischer. En algunas modalidades del método, el método incluye hacer reaccionar el primer compuesto con el segundo compuesto en el solvente adecuado utilizando la sal de sodio o potasio de una base que puede ser utilizada para generar un anión de enolato, el cual, en algunas modalidades, puede ser una base estéricamente impedida, Como se usa aquí, el término "base" se refiere a un compuesto químico que de sprotona otro compuesto cuando reacciona con él. En algunas modalidades, la sal de sodio o potasio de la base que puede ser usada para generar un anión de enolato es una base tal como, por ejemplo, NaK, KH, Na2CO3, K2CO3, alcóxidos de sodio y de potasio tales como, pero no limitándose a, t-butóxido, propóxido, i-propóxido, etóxido, metóxido de sodio y de potasio, y similares, amida de sodio (NaNH2), amida de potasio (KNH2), y similares. En algunas modalidades, la base es t-butóxido de sodio o de potasio, y en algunas modalidades, la base es t-butóxido de potasio en un solvente tal como THF. En algunas de estas modalidades, la base es t-butóxido de potasio (20% en THF). En algunas modalidades, la base estéricam ente impedida es un anión de amida y en algunas de dichas modalic ades, el nitrógeno de amida está enlazado a dos grupos trialqui sililo. En algunas modalidades, la sal de sodio o potasio de la jase se selecciona de una bis(trialquilsilil)amida de sodio o de potasio. En algunas de tales modalidades, la bis(trialquilsilil ¡amida de sodio o de potasio es bis(trimetilsilil)amida de sodio (NaHMDS) o bis(trimetilsilil)amida de potasio (KHMDS). En algunas modalidades, el método además ¡ncluye agregar la sal de sodio o potasio de la base a una mezcla del primer compuesto y el segundo compuesto en el solvente adecuado. En algunas modalidades, la sal de sodio o de potasio de la base está presente en una cantidad de 2 a 4 equivalentes, y en algunas de dichas modalidades, en una cantidad de 2.5 a 3 equivalentes, con respecto al primer compuesto. En otras modalidades más, la sal de sodio o de potasio de la base está presente en una cantidad de 2 a 4 equivalentes, y en algunas de estas modalidades, en una cantidad de 2.5 a 3 equivalentes, con respecto al segundo compuesto. En ! algunas modalidades, el segundo compuesto está presente en una cantidad de 1 a 2 equivalentes con respecto al primer compuesto. En algunas de tales modalidades, el segundo compuesto está presente en una cantidad de 1 a 1.5 equivalentes con respecto al primer compuesto. En algunas modalidades del método para sintetizar un compuesto de |4-amino-3-bencimidazol quinolinona substituida o no substituida y composiciones que incluyen dichos compuestos, el método incluye agregar la sal de potasio de la base a una mezcla que comprende el primer compuesto, el segundo compuesto, y el solvente adecuado a un temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C. En algunas de tales modalidades, la sal de potasio de la base se agrega a la mezcla y la temperatura de la mezcla es de aproximadamente 25°C a aproximadamente 45°C, de aproximadamente 35°C a aproximadamente 45°C, o de aproximadamente 38°C a aproximadamente 42°C cuando la sal de potasio de la ¡base primero se agrega a la mezcla. En algunas i modalidades, la temperatura interna es de 40°C o de aproximadamente 40°C cuando la sal de potasio de la base primero se agrega a la mezcla. La temperatura de reacción interna generalmente se incrementa, por ejemplo hasta aproximadamente 62°C o aproximadamente 65°C después de la adición de la sal de potasio de la base a la mezcla de reacción. Sin embargo, en algunas modalidades, la temperatura interna se mantiene de aproximadamente 30°C a aproximadamente 52°C, de aproximadamente 36°C a aproximadamente 52°C, o en algunas modalidades de aproximadamente 38°C a aproximadamente 50°C durante la adición de la sal de potasio de la base. En algunas de estas modalidades, la sal de potasio de la base es agregada a la mezcla durante un período de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 minutos. En algunas de dichas modalidades, la sal de potasio de la base es agregada a la mezcla durante un período de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 minutos y en algunas modalidades más, la sal de potasio de la base es agregada a la mezcla durante un período de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 minutos, o en algunas modalidades durante un período de aproximadamente 5 minutos. En algunas modalidades del método para sintetizar un compuesto de 4-amino-3-bencimidazol quinolinona substituida o no substituida y composiciones que incluyen dichos compuestos, el método incluye agregar la sal de sodio o de potasio de la base a una mezcla que comprende el primero compuesto, el segundo compuesto, y el solvente adecuado a una temperatura de aproximadamente 15°C a aproximadamente 50°C. En algunas de las modalidades, la sal de potasio de la base es agregada a la mezcla y la temperatura de la mezcla es de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C, de aproximadamente 15°C a aproximadamente 20°C, o de aproximadamente 17°C a aproximadamente 20°C cuando la sal de potasio de la base es primero agregada a la mezcla. En algunas modalidades, la temperatura interna es de aproximadamente 17°C a aproximadamente 20°C cuando la sal de potasio de la base es primero agregjada a la mezcla. En algunas modalidades, la temperatura interna es mantenida a una temperatura menor que o aproximadamenlte 25°C durante la adición de la base. En algunas de dichas modalidades, la temperatura interna de la reacción se eleva a aproximadamente 30°C y la reacción es verificada para término utilizando HPLC. I En algunas modalidades, el método además incluye (a) agregar un solvente aromático tal como tolueno a un matraz de reacción para proporcionar ulna mezcla de reacción que comprende el primer compuesto y el segundo compuesto; (b) destilar por lo menos una ¡ porción del solvente aromático del matraz de reacción, y (c) repetir los pasos (a) y (b) hasta que el contenido de agua sea menor que OJ por ciento, 0.05 I, 0.04 por ciento, ó 0.03 por ciento, el cual puede ser determinado mediante el análisis de Karl Fisher. En algunas modalidades, los pasos (a) y (b) se realizan por lo menos cuatro veces. En algunas modalidades, el segundo compuesto puede ser secado en un recipiente de reacción y cuando la cantidad deseada de secado es obtenida, tal como un nivel de agua menor que 0.25% o menor que 0.20%, el primer compuesto y la sal de potasio o sodio de la base se agregan al recipiente de reacción. En tales modalidades, para secar el segundo compuesto se pueden utilizar solventes tales como aquellos I adecuados para usarse en la reacción del primer compuesto con el segundo compuesto. Dichos solventes incluyen solventes etéreos tales como éter dietílico, dioxano, THF, y similares, y solventes aromáticos, tales como tolueno. En algunas modalidades del método para sintetizar un compuesto de 4-amino-3-bencimidazolil quinolinona substituida o no i substituida y composiciones que incluyen dicho compuesto, el método incluye secar el segundo compuesto a un nivel de agua menor que 5.5 por ciento en peso antes de que reaccione con el primer compuesto o agregarlo a un recipiente de reacción que contenga el primer compuesto o el solvente adecuado. En algunas de tales modalidades, el segundo compuesto se seca a un nivel de agua menor que 5 ppr ciento en peso, menor que 4 por ciento en peso, menor que 3 por ciento en peso, menor que 2.5 por ciento en peso, menor que 2 por ciento en peso, menor que 1 por ciento en peso, o menor que 0.5 por ciento en peso. En algunas de las modalidades, el segundo compuesto puede ser secado mezclando el segundo compuesto hidratado con un solvente orgánico tal como THF, tolueno o etanol para formar una solución, concentrar la solución mediante remoción de solvente, y secar la composición resultante bajo vacío con calentamiento. En algunas de dichas modalidades, el segundo compuesto es secado: (a) mezclando el segundo compuesto hidratado con un solvente orgánico tal como THF, tolueno, o etanol para formar una solución, (b) concentrando el segundo compuesto mediante la remoción de por lo menos una porción del solvente, (c) opcionalmente repetir los pasos (a) y (b) una o más veces adicionales, y después (d) secando la composición resultante bajo vacío con calentamiento. En algunas modalidades del método para sintetizar un compuesto de 4-amino-3-bencimidazolil quinolinona substituida o no substituida y composiciones que incluyen dicho compuesto, el método incluye hacer reaccionar el primer compuesto con el segundo compuesto en presencia de la sal de sodio o de potasio de la base durante un período de tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 360 minutos, de aproximadamente 120 minutos a aproximadamente 300 minutos, de aproximadamente 180 minutos a aproximadamente 300 minutos, de aproximadamente 180 minutos a aproximadamente 270 minutos, de aproximadamente 210 minutos a aproximadamente 270 minutos, o de aproximadamente 210 minutos a aproximadamente 240 minutos a una temperatura adecuada para proporcionar el compuesto de bencimidazolil I I quinolinona deseado. En algunas modalidades, la mezcla de producto de reacción del compuesto de 4-amino-3-benc¡midazolil quinolinona substituida o no substituida producida por la reacción del primer compuesto con el segundo compuesto es extinguida vaciando la mezcla de producto de reacción en agua. En otras modalidades, se agrega agua a lia mezcla de reacción que, en algunas modalidades, se enfría a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 35°C o de aproximadamente 20°C a aproximadamente 35°C antes de agregar el agua. En algunas modalidades, el solvente puede ser removido bajo vacío después de agregar el agua y después se agrega agua adicional antes de la recolección del sólido a través de filtración. La mezcla de producto de reacción extinguida típicamente se filtra y se lava con agua proporcionan el compuesto de 4-amino-3-bencimidazolil quinolinona, y en algunas modalidades, el producto de reacción extinguido puede ser enfriado a una temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 10°C antes de la filtración aunque esto no es necesario. En algunas modalidades, el producto recogido puede ser i secado bajo vacío para producir un rendimiento mayora que aproximadamente 30 por ciento, mayor que aproximadamente 40 por ciento, mayor que aproximadamente 50 por ciento, mayor que aproximadamente 60 por ciento, mayor que aproximadamente 70 por ciento, o mayor que aproximadamente 80 por ciento del compuesto de 4-amino-3-bencimidazolil quinolinona. Algunas modalidades del método además pueden incluir: (a) mezclar el producto recogido con etanol; (b) calentar la mezcla etanólica durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 180 minutos, de i aproximadamenlte 30 minutos a aproximadamente 120 minutos, o de aproximadamente 60 minutos a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 78°C, de aproximadamente 45°C a aproximadamenjte 78°C, de aproximadamente 60°C a aproximadamente 78°C, o una temperatura de reflujo; (c) enfriar la mezcla a una temperatura menor que aproximadamente 40°C, menor que aproximadamente 35°C, menor que aproximadamente 30°C, o i menor que aproximadamente 20°C; (d) y filtrar la mezcla enfriada. Sin embargo, no es necesario que la mezcla sea enfriada antes de la filtración. En algunas de tales modalidades, el producto filtrado puede ser lavado con un solvente tal como etanol o agua. El producto resultante puede ser secado bajo vacío con calentamiento tal como en un horno al vacío, una pistola de secado, un evaporador giratorio, o similares. En algunas modalidades del método para sintetizar un compuesto de 4-amino-3-bencimidazolil quinolinona substituida o no substituida y composiciones que incluyen dicho compuesto, el método incluye hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula IV con un compuesto que tiene la fórmula V para proporcionar el segundo compuesto, en donde las variables R5, R6, R7, R8 y R9a tienen los valores establecidos anteriormente con respecto al segundo compuesto que tiene la fórmula II y X es un átomo de halógeno tal como F, Cl, Br, o I, o es la base de conjugado de un ácido.

En algunas modalidades, el compuesto que tiene la fórmula IV tiene la fórmula IVA: En algunas modalidades, el compuesto que tiene la fórmula V tiene la fórmula VA: VA En algunas modalidades, el compuesto que tiene la fórmula IV se hace reaccionar con el compuesto que tiene la fórmula V en un solvente tal como un alcohol tal como, pero no limitándose a, etanol a una temperatura interna de aproximadamente 30°C a aproximadamente 70°C, de aproximadamente 35°C a aproximadamente 60°C, o de aproximadamente 40°C a aproximadamente 50°C durante un período de tiempo de aproximadamente 45 minutos a aproximadamente 240 minutos, de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 180 minutos, o de aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 120 minutos. En algunas modalidades, el producto de reacción de la reacción del compuesto que tiene la fórmula IV con el compuesto que tiene la fórmula V se enfría, por ejemplo a aproximadamente 25°C o similares, y se filtra. En otras modalidades, el producto de reacción aún está calien'te cuando se filtra a través de un medio de filtro tal como Celite. En algunas modalidades, el medio de filtro puede ser lavado con un solvente tal como etanol, y el filtrado puede ser concentrado ai través de la remoción de solvente. El producto concentrado después puede ser mezclado con una solución acuosa de HCl, en algunas modalidades, una solución de HCl de 0.37 por ciento, y en otras modalidades, una solución de HCl de 1 M. Una base, tal como NaOH, por ejemplo, una solución de NaOH al 30%, después puede ser agregada en una porción o gradualmente, de manera que se forma un precipitado. En algunas modalidades, el i producto de reacción puede ser mezclado o disuelto con agua, en algunas modalidades agua desionizada, que sea neutra con respecto al pH. En tales modalidades, la mezcla resultante es típicamente enfriada a aproximadamente 0°C y después se hace básica a través de la adición de una base tal como NaOH. En algunas de tales modalidades, el pH es lleva a aproximadamente 9.2 a través de la adición de 20¡% de NaOH. En algunas modalidades, la mezcla resultante se agita durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas, por ejemplo, durante aproximadamente 4 horas o similar, y después se filtra, se lava con agua y se seca en un horno al vacío o similar. En algunas modalidades del método para sintetizar un compuesto de 4-amino-3-bencimidazolil quinolinona substituida o no i substituida y ¡composiciones que incluyen dicho compuesto, un compuesto que¡ tiene la fórmula VIA, VIB o mezclas del mismo es reducido, típicamente en forma catalítica como se describe más adelante, con H2 para producir el compuesto que tiene la fórmula IV, en donde las variables R5, R6, R7 y R8 tienen los valores establecidos con respecto al segundo compuesto que tiene la fórmula II.

VIA vm En tales modalidades, el compuesto que tiene la fórmula VIA es un compuesto que tiene la fórmula VIC o VID y/o el compuesto que tiene la fórmula VIB es un compuesto que tiene la fórmula VIE o VIF.

En algunas de dichas modalidades, R6 o R7 es un grupo heterociclilo substituido o ¡no substituido, que, en algunas modalidades se selecciona de grupos piperidinilo substituido o no substituido, grupos i piperazinilo, o¡grupos morfolinilo. En algunas de las modalidades, uno de R6 y R7 es un grupo N-alquil piperazinilo tal como un grupo N- metil piperazin ilo de manera que los compuestos que tienen la fórmula VIC, VI D, VIE y VIF tienen la fórmula VIG o VIH.

En algunas modalidades, el compuesto reducido mediante H2 es un compuesto que tiene la fórmula VIH. En otras modalidades, el compuesto red ucido mediante H2 es un compuesto que tiene la fórmula VIG. Én algunas modalidades, el compuesto que tiene la fórmula VIA, V IB o mezclas del mismo, es reducido con H2 en un solvente de al cohol tal como etanol utilizando un catalizador de hidrogenación de metal de transición tal como paladio sobre carbón (Pd/C). En algunas modalidades, el Pd/C es 5 por ciento de Pd/C, y en algunas modalidades, el Pd/C es 5 por ciento de Pd/C con 50 por ciento de agua en una base de peso por peso. En algunas modalidades, la reacción es conducida a una temperatura interna de aproximadamente 25°C a aproximadamente 70°C, de aproximadamente 30°C a aproximadamente 60°C, o en algunas modalidades más, de aproximadamente 40°C a aproximadamente 55°C o de apro ximadamente 45°C a aproximadamente 55°C durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas, de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 horas, de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 horas, o de aproximadamente 6 horas. En algunas modalidades, el compuesto reducido que tiene la fórmula IV directamente se hace reaccionar con el compuesto que tiene la fórmula V en el mismo recipiente de reacción sin purificación adicional. En algunas modalidades del método para sintetizar un compuesto de 4-amino-3-bencimidazolil quinolinona substituida o no substituida y composiciones que incluyen dicho compuesto, un compuesto que tiene la fórmula Vil se hace reaccionar con un compuesto que1 tiene la fórmula HR7 o una sal del mismo para producir el co mpuesto que tiene la fórmula VIA, en donde las variables R5, R6 y R8 tienen los valores establecidos anteriormente con respecto al segundo compuesto que tiene la fórmula II e Y se seleccionado de Cl o F.

En algunas de tales modalidades, el compuesto que tiene la fórmula Vil es un compuesto que tiene la fórmula VllA o VIIB. En algunas de tales modalidades, R7 es un grupo heterociclilo substituido o no substituido, que, en algunas modalidades se selecciona de g¡rupos piperidinilo substituido o no substituido, grupos piperazinilo, o grupos morfolinilo. En algunas de estas modalidades, R7 es un grupo N-alquil piperazinilo tal como un grupo N-metil piperazinilo de, manera que HR7 tiene la fórmula HR7(a) mostrada a ! continuación. > VIIA VHB HR7(a) En algunas modalidades, el compuesto que tiene la fórmula Vil se hace reaccionar con el compuesto que tiene la fórmula HR7, tal como N-metilpiperazina a una temperatura de aproximadamente 70°C a aproximadamente 120°C o de aproximadamente 80°C a aproximadamente 110°C, de aproximadamente 85°C a aproximadamente 105°C, o de aproximadamente 100°C durante un período de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas, de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 12 horas, o de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 10 horas. Una variedad de solventes adecuados tales como, pero no limitándose a, agua o etanol puede ser agregada en la reacción del compuesto que tiene la I fórmula HR7 con la reacción del compuesto teniendo la fórmula Vil. La adición de un solvente, tal como etanol, a la reacción ayuda a prevenir la solidificación de la reacción. En algunas modalidades, cualquiera de las reacciones del método son seguidas por HPLC y se conducen durante un período de tiempo hasta que se observa que los materiales de partida no están presentes en cualquier cantidad apreciable. Se han descubierto métodos mejorados para sintetizar un compuesto de la Fórmula VIH: Los métodos pueden ser usados para sintetizar compuestos heterocíclicos distintos a VIH. Por ejemplo, un compuesto de 5-halo- 2-nitroanilina, tal como 5-cloro-2-nitroanilina, puede hacerse reaccionar con un heterociclo que contenga N, tal como pirrolidina substituida o no substituida, una piperazina substituida o no substituida, tal como N-alquil piperazina, o una piperidina substituida o no substituida para formar compuestos deseados de la fórmula VIHa, en donde Het es un heterociclo que contiene N, y un átomo de N del heteroc cío está enlazado al anillo benceno. En algunas modalidades, el heterociclo es un heterociclo saturado, tal como piperazina, pipérid i na o pirrolidina.

VIHa En algunas modalidades, el grupo halo del compuesto 5-halo-2-nitroanilina usado en la síntesis es un flúor o cloro, de manera que el compuesto es 5-fluoro-2-nitroanilina o 5-cloro-2-nitroanilina. De esta manera, algunos métodos incluyen hacer reaccionar una mezcla de 1-metilpíperazina y un compuesto de 5-halo-2-nitroanilina, tal como 5-cloro-2 -nitroanilina a una temperatura interna suficiente para proporcionar un compuesto de la Fórmula VIH. Se pueden utilizar cantidades en exceso del heterociclo para forzar el término de la reacción. Por ejemplo, los métodos incluyen hacer reaccionar una mezcla I de 1-metilpiperazina y 5-halo-2-nitroanilina en un primer solvente y a una primera temperatura suficiente para proporcionar un compuesto de la Fórmula VIH en el primer solvente, por ejemplo, de aproximadamente 70°C a aproximadamente 140°C. de aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C, de aproximadamente 90°C a aproximadamente 110°C, más típicamente de aproximadamente 90°C a aproximadamente 100°C, o aún de aproximadamen te 95°C a aproximadamente 100°C. El primer solvente es un solvente orgánico, por ejemplo, un alcohol, tal como etanol. La 1 -metilpiperazi?a y 5-halo-2-nitroanilina pueden estar presentes a una relación molar que varía de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamen te 10:1. En algunas modalidades, se puede utilizar un exceso de 1 -metilpiperazina contra nitroanilina para forzar el término de la reacción. Por ejemplo, la 1-metilpiperazina y 5-halo-2-nitroanilina pueden estar presentes a una relación molar que varía de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 5:1, de aproximadamen te 3:1 a aproximadamente 5:1, o de aproximadamente 3.5:1 a aproxi madamente 4.5:1. Para aislar el compuesto de la Fórmula VIH de la mezcla de reacción, un volumen de un segundo solvente, diferente al primer solvente, se agrega a la mezcla de reacción, y se f orma una lechada del compuesto de la Fórmula VIH. En alguna s modalidades, el segundo solvente comprende agua, En otras moda idades, el segundo solvente consiste de o consiste esencialmente de agua. En algunas modalidades, la mezcla que contiene el compuesto de la Fórmula VIH se enfría a una segunda temperatura no menor que 80% de la primera temperatura (por ejemplo, aproximadamente 85°C a aproximadamente 95°C) antes de agregar el volumen de agua. En otras modalidades más, la mezcla se enfría a una temperatura no menor que 90% de la primera temperatura. Antes de la adición a la mezcla, el agua es calentada a aproximadamente la misma temperatura como la mezcla, es decir, aproximadamen te a la segunda temperatura. La lechada después se forma enfriando la mezcla de reacción a una tercera temperatura, por ejemplo, de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C. Con el tiempo, la lechada se espesa y se obtienen cristales uniformes de VIH. En otras modalidades, el segundo solvente es un solvente orgánico tal como heptano. La mezcla de reacción puede ser enfriada a una segunda temperatura no menor que 70% de la temperatura inicial antes de agregar el segundo solvente a mezcla (por ejemplo, de aproximadamente 70°C a aproximadamente 85°C). La mezcla de reacción conteniendo el segundo solvente es enfriada a una tercera temperatura (por ejemplo, de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C) para formar una lechada del compuesto de la Fórmula VIH. Ll n segundo volumen del segundo solvente puede ser agregado durante el enfriamiento para ayudar en la formación de cristales del compuesto de la Fórmula VIH. Como antes, la mezcla de reacción se enfría más a una temperatura de, por ejemplo, aproximadamen te 15 a aproximadamente 25°C, para formar cristales de VIH. Los cr stales del compuesto VIH pueden ser recolectados y lavados con agua, por ejemplo, mediante filtración. Es ventajoso, pero no requerí do, que los cristales estén substancialmente libres de etanol antes del lavado con agua para evitar la producción de de partículas finas que son difíciles de manejar. Después del lavado con agua, los cristales opcíonalmente pueden ser lavados de nuevo con un solvente orgánico tal como heptano, y substancialmente secarse.

El secado puede ser realizado al vacío con o sin calentamiento por arriba de temperatura ambiente. El compuesto de la Fórmula VIH I tiene una pureza igual a o mayor que 90 por ciento en algunas modalidades, igual a o mayor que 95 por ciento en otras modalidades, e igual que o mayor que 99 por ciento en otras modalidades más. En algunas modalidades, los métodos mejorados para sintetizar un compuesto de la Fórmula VIH son conducidos en un solvente que comprende agua en una cantidad mayor que aproximadamente 50 por ciento en volumen basado en la cantidad del solvente y/o se hace reaccionar en un solvente que comprenda un componente de solvente i orgánico que tiene un punto de ebullición mayor que aproximadamente 100°C a presión atmosférica. Aunque los compuestos de la Fórmula VIH pueden ser fácilmente sintetizados a través de la reacción de 1-metilpiperazina con 5-halo-2-nitroanilina en etanol, se ha descubierto que los tiempos de reacción son significativamente acortados y se obtienen excelentes rendimiento cuando estas reacciones se conducen en agua o en un solvente que incluye un componente de solvente orgánico con un punto de ebullición de aproximadamente 100°C o más. Por ejemplo, cuando la reacción se realiza en una solución acuosa con una sal tal como NaCI (se pueden utilizar otras sales tal como KCl como será evidente para aquellos expertos en la técnica) a una concentración que varía de aproximadamente 0 a aproximadamente 5 M, la reacción se completa típicamente (según determinado utilizando HPLC) en aproximadamente 5 a aproximadamente 6 horas, según opuesto a 36-40 horas cuando se conduce en etanol a 97°C. La eficiencia de tiempo mejorada obtenida al realizar la reacción en agua o en una solución de sal acuosa proporciona beneficios de costo significativos durante la fabricación. Cuando la reacción se conduce en una solución de NaCI acuosa de aproximadamente 100°C a aproximadamente 110°C, el compuesto de producto se aisla en un rendimiento del 94% con un 99.4% de pureza a través de HPLC. Esto se compara favorablemente con el rendimiento que varía de 90-100 por ciento cuando la reacción se realiza en etanol. Además el tiempo de reacción acortado, el procesamiento de reacción es típicamente más simple cuando la formación de VIH se logra utilizando los métodos mejorados de la invención. Por ejemplo, cuando la síntesis se realiza en una solución acuosa de sal de aproximadamente 100°C a aproximadamente 110°C, el procesamiento típicamente involucra agregar agua a la mezcla de reacción de aproximadamente 90°C a aproximadamente 105°C, induciendo cristalización del producto. Típicamente se observaron cristales granulados en esta etapa, lo cual es deseable ya que esto impacta de manera positiva la capacidad de filtración y el tiempo de secado. Después de enfriar a temperatura ambiente (de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C), el producto deseado (VIH) puede ser filtrado, lavado, y secado en un horno al vacío. También se obtuvieron tiempos de reacción acortados cuando la reacción de 1-metilpiperazina y 5-cloro-2-nitroanilina se condujo en un solvente que incluye uri componente de solvente orgánico, tal como glicol etilénico, que tiene un punto de ebullición de aproximadamente 100°C o más alto. Cuando la reacción se conduce en agua de aproximadamente 100°C a aproximadamente 108°C, la reacción típicamente se completa en aproximadamente 6 a aproximadamente 7 horas. Cuando, la reacción es conducida en glicol etilénico de aproximadamente 120°C a aproximadamente 125°C, la reacción típicamente se completa en 4-5 horas. En algunas modalidades, la escala de temperatura es de aproximadamente 95 a aproximadamente 120°C. En un aspecto, la presente invención proporciona un método para sintetizar un compuesto de la Fórmula VIH: VIH El método ¡ncluye, en una primera mezcla de reacción, hacer reaccionar 1 -jmetilpiperazina y 5-halo-2-nitroanilina a una temperatura int terna suficiente para proporcionar el compuesto de la Fórmula VIH. E ¡n tales aspectos del método, la 1-metilpiperazina y la 5-halo-2-nitroa?ilina se hacen reaccionar en un solvente que comprende agua. En algunas modalidades, la 5-halo-2-nitroanilina es 5-cloro-2-nitroanilina, y en otras modalidades más, es 5-fluoro-2- nitroanilina. En ciertas modalidades, el solvente comprende agua en una cantidad mayor que aproximadamente 50 por ciento en volumen basado en la cantidad del solvente. En otras de estas modalidades, el solvente comprende agua en una cantidad mayor que aproximadamen ite 80 por ciento en volumen basado en la cantidad del solvente En algunas de dichas modalidades, el solvente comprende agua en una cantidad mayor que aproximadamente 90 por ciento en volumen basado en la cantidad del solvente. En otras modalidades más, el solvente comprende agua en una cantidad mayor que aproximadamente 98 por ciento en volumen basado en la cantidad del solvente. En otras modalidades más, el solvente consiste esenci ialmente de o consiste de agua. En otras modalidades adicionales, el solvente consiste esencialmente de o consiste de agua desionizada o destilada. En algunas modalidades, el solvente es una solución acuosa que comprende una sal tal como NaCl. En tales modalidades, la concentración de la sal en las soluciones acuosas varía de aproximadamen ite 1 a aproximadamente 5 M. En algunas de tales modalidades, la concentración de la sal varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 4.5 M y otras modalidades varía de aproximadamen ite 3.5 a aproximadamente 4.2 M. En alguna is modalidades, la temperatura interna es mayor que aproximadamen lie 95°C. En varias de dichas modalidades, la temperatura interna varía de aproximadamente 99°C a aproximadamen ite 115°C, de aproximadamente 100°C a aproximadamen ite 110°C, o de aproximadamente 105°C a aproximadamen ite 110°C. En algunas modalidades, la reacción se conduce a presión atmosférica, mientras que en otras modalidades, la reacción se conduce a una presión de hasta aproximadamente 2 atm. En algunas modalidades, la 1-metilpiperazina y la 5-halo-2-nitroanilina se nacen reaccionar a la temperatura interna durante un tiempo de reacción menor que aproximadamente 20 horas. En algunas de dichas modalidades, el tiempo de reacción es menor que aproximadamente 10 horas. En algunas de las varias modalidades, el tiempo de reacción es menor que aproximadamente 8 horas. Se ha descubierto que el uso de bases inorgánicas puede reducir la cantidad de un exceso de 1-metilpiperazina necesario para dirigir la reacci ón hacia el producto. El uso de bases inorgánicas en algunos métodos modalizados da como resultado altos rendimientos y altas purezas del compuesto de la Fórmula VIH en menos tiempo que la misma reacción sin las bases inorgánicas. De esta manera, en algunas modali dades, los métodos incluyen hacer reaccionar una mezcla de 1-mertilpiperazina y 5-halo-2-nitroanilina en un solvente a una temperatur a suficiente para proporcionar un compuesto de la Fórmula VIH, el solvente es una solución acuosa que comprende una sal y una base inorgánica. Las bases inorgánicas adecuadas para usarse en la re acción incluyen hidróxidos, carbonatos y fosfatos de metales alcalinos y alcalinotérreos. Las bases ilustrativas incluyen, a, NaOH, KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Na2CO3, ue utilizan tales bases inorgánicas se realizan análogamente con los métodos anteriores que utilizan agua con sal(es) sola, pero con una reducción en la cantidad de 1-metilpiperazinaj usada para obtener los mismos rendimientos y purezas del producto. De esta manera, en algunas modalidades, la relación molar de 1 -metilpiperazina a 5-halo-2-nitroanilina varía de aproximadamen te 1.5:1 a aproximadamente 3:1, o de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 3:1. En algunas modalidades, lá concentración de sal en la solución acuosa varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 M, de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 M en otras modalidades, y de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 M en otras modalidades más. En otras modalidades, los métodos para sintetizar un compuesto de la Fórmula VIH incluyen reciclar el licor madre. Estos métodos incluyen recolectar el licor madre una vez que se ha determinado el término de la reacción, agregar una base al licor madre, recargar el licor madre con 1-metilpiperazina y 5-halo-2-nitroanilina y volver a correr la reacción a una temperatura suficiente para proporcionar un compuesto de la Fórmula VIH. Esto da como resultado una reducción en la cantidad total de materiales de partida, y una reducción en la cantidad total de licores de desperdicio generados. El reciclado del licor madre puede ser realizado una, dos, tres, cuatro o más veces, o hasta que el rendimiento del producto disminuya. Así,1 en algunas modalidades, se proporcionan métodos para sintetizar un compuesto heterocíclico, que comprenden: hacer reaccionar 1- metilpiperazina con 5-halo-2-nitroanilina a una temperatura interna suficiente para proporcionar un compuesto de la Fórmula VIH, en un solvente que comprenda agua, en donde el solvente es una solución acuosa que comprende una sal para dar una primera mezcla de reacción. En algunas modalidades, los métodos además comprenden enfriar la primera mezcla de reacción suficientemente para precipitar un primer sólido que comprende el compuesto de la Fórmula VIH y filtrar la primera reacción para dar un primer sólido filtrado que comprende el compuesto de la Fórmula VIH y un primer filtrado que comprende el solvente. En otras modalidades, los métodos además comprenden agregar al primer filtrado, 1 -metilpiperazina, 5-halo-2-nitroanilina, y una cantidad de una base suficiente para neutralizar cualquier HCl en el primer filtrado, para dar una segunda mezcla de reacción, a una temperatura interna suficiente para proporcionar el compuesto de la Fórmula VIH. En otras modalidades más, los métodos además comprenden en¡friar la segunda mezcla de reacción suficientemente para precipitar iun segundo sólido que comprende el compuesto de la Fórmula VIH jy filtrar la segunda mezcla de reacción para proporcionar un segundo sólido filtrado que comprende el compuesto de la Fórmula VIH y un segundo filtrado que comprende el solvente. En otras modalidades más, los métodos además comprenden agregar al segundo filtrado, 1 -metilpiperazina, 5-halo-2-nitroanilina, y una cantidad de una base suficiente para neutralizar cualquier HCl en el segundo filtrado, para dar una tercera mezcla de reacción, a una temperatura interna suficiente para proporcionar el compuesto de la Fórmula VIH. Ejn otras modalidades adicionales, los métodos además comprenden enfriar la tercera mezcla de reacción suficientemente para precipitar un tercer sólido que comprende el compuesto de la i Fórmula VIH y filtrar la tercera mezcla de reacción para dar un tercer sólido filtrado que comprende el compuesto de la Fórmula VIH y un tercer filtrado que comprende el solvente. En algunas modalidades, la sal es NaCl. En otras modalidades más, el solvente es una solución saturada de HCl. En algunas modalidades, la base es NaOH o KOH. En algunas modalidades, la temperatura interna varía de aproximadamente 95°C a aproximadamente 120°C. Después de aislar el compuesto de la Fórmula VIH en cada paso de filtración, el compuesto de la Fórmula VIH tiene una pureza igual a o mayor que aproximadamente 90 por ciento en algunas modalidades, igual a o mayor que aproximadamente 95 por ciento en otras modalidades, ye igual que o mayor que 99 por ciento en otras modalidades más. En algunas modalidades, la relación molar de la 1-metilpiperazinas a la 5-halo-2-nitroanilina varía de aproximadamente i 2:1 a aproximadamente 10:1 al inicio de la reacción, o aún de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 10:1 o de aproximadamen e 1:1 a aproximadamente 10:1 al inicio de la reacción. En algunas de tales modalidades, la relación molar de la 1-metilpiperazina , a la 5-halo-2-nitroanilina varía de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 4.5:1 al inicio de la reacción. En algunas modalidades más, la relación molar de la 1 -metilpiperazina a la 5- i halo-2-nitroanilina varía de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 4.3:1 al inicio de la reacción. En algunas modalidades, el rendimiento del compuesto de la I Fórmula VIH basado en la cantidad de 5-halo-2-nitroanilina es mayor que 90 por ciento. En otras modalidades, el rendimiento es mayor que 93 por ciento. En otras modalidades más, el rendimiento es mayor que 96 p'or ciento. En algunas modalidades, el método además incluye reducir el grupo nitro del compuesto de la Fórmula VIH a una amina para producir un compuesto de la Fórmula IVA. Algunas de dichas modalidades además incluyen hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula IVA con un compuesto de la Fórmula V o VA para producir ¡ un compuesto ele la Fórmula IIC, un compuesto de la Fórmula 110, o i una mezcla de los mismos, en donde R9a tiene los valores descritos anteriormente. En algunas modalidades R9a es un grupo etilo. En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula IIC, 110, o la mezcla del mismo, se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula IA para proporcionar un compuesto de la Fórmula IIIB o un tautómero del mismo. Algunas de tales modalidades además incluyen hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula IIIB o un tautómero del mismo con un ácido para proporcionar una sal del compuesto de la Fórmula IIIB o el tautómero del mismo. En algunas de estas i modalidades, el ácido es ácido láctico y la sal es la sal de ácido láctico del compuesto o el tautómero. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para sintetizar un compuesto de la Fórmula VIH: El método incluye hacer reaccionar 1 -metilpiperazina con 5-halo-2-nitroanilina a una temperatura interna suficiente para proporcionar el compuesto de la Fórmula VIH. La 1-metilpiperazina y la 5-halo-2-nitroanilina se hacen reaccionar en un solvente que comprende un componente de solvente orgánico que tiene un punto de ebullición mayor que 100°C a presión atmosférica. En algunas modalidades, la 5-halo-2-nitroanilina es 5-cloro-2-nitroanilina, y en otras modalidades, es 5-fluoro-2-nitroanilina. En algunas modalidades, el solvente es un compuesto de la Fórmula HO-(CH2)q-OH o HO-CH2CH2OCH2CH2-OH, en donde q se selecciona de 2, 3, ó 4. En algunas modalidades, el solvente comprende glicol propilénico o glicol etilénico. En otras modalidades más, el solvente consiste esencialmente de o consiste de glicol propilénico o glicol etilénico. En otras modalidades adicionales, el solvente consiste esencialmente de o consiste de glicol etilénico. En algunas modalidades, la temperatura interna es mayor que aproximadamente 95°C. En varias de tales modalidades, la temperatura interna varía de aproximadamente 99°C a aproximadamente 130°C, de aproximadamente 115°C a aproximadamente 130°C, o de aproximadamente 120°C a aproximadamente 125°C. En algunas modalidades, la reacción es conducida a presión atmosférica, mientras que en otras modalidades, la reacción es conducida a una presión de hasta aproximadamente 2 atm. i i En algunas modalidades, la 1-metilpiperazina y la 5-halo-2-nitroanilina se hacen reaccionar a la temperatura interna durante un período de reacción menor que 20 horas. En algunas de tales modalidades, el tiempo de reacción es menor que 10 horas. En algunas de estas modalidades, el tiempo de reacción es menor que 8 horas. En otras modalidades más, el tiempo de reacción varía de 3- i i 6 horas, y en algunas modalidades varía de 4-5 horas. En algunas modalidades, la relación molar de la 1-metilpiperazina a la 5-halo-2-nitroanilina varía de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 10:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, o de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 10:1 al inicio de la reacción. En algunas de tales modalidades, la relación molar de la 1 -metilpiperazina a la 5-halo-2-nitroanilina varía de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 4.5:1 al inicio de la reacción. En otras modalidades más, la relación molar de la 1-metilpiperazina a la 5-halo-2-nitroanilina varía de I j aproximadamente 4:1 a aproximadamente 4.3:1 al inicio de la reacción. ¡ En algunas modalidades, el rendimiento del compuesto de la Fórmula VIH basado en la cantidad de 5-halo-2-nitroanilina es mayor que 90 por ciento. En otras modalidades, el rendimiento es mayor que 92 por ciento. En otras modalidades más, el rendimiento es mayor que 96 por ciento. En algunas modalidades, el método además incluye reducir el grupo nitro del compuesto de la Fórmula VIH a una amina para producir un compuesto de la Fórmula IVA. Algunas de tales modalidades además incluyen hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula IVA con un compuesto de la Fórmula V o VA para producir un compuesto de la Fórmula IIC, un compuesto de la Fórmula 110, o una mezcla del mismo, en donde R9a tiene los valores descritos anteriormente, j En algunas modalidades, R9a es un grupo etilo. En I algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula IIC, 110. o una mezcla del mismo, se hacer reaccionar con un compuesto de la Fórmula IA para proporcionar un compuesto de la Fórmula IIIB o un tautómero del mismo. Algunas de tales modalidades además incluyen hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula IIIB o un tautómero del mismo con un ácido para proporcionar una sal del compuesto de la Fórmula IIIB o el tautómero del mismo. En algunas modalidades, el ácido es ácido láctico y la sal es la sal de ácido láctico del í compuesto o el tautómero. En algunas modalidades, el compuesto de 4-amino-3-bencimidazolil , quinolinona substituida o no substituida es un compuesto que tiene la fórmula IIIA, es un taut?mero del compuesto que tiene la fórmula IIIA, es una sal del compuesto que tiene la fórmula IIIA y R7 es un grupo heterociclilo substituido o no substituido: ?IA En algunas modalidades, R7 es un grupo heterociclilo substituido o no substituido que se selecciona de un grupo piperidinilo substituido o no substituido, grupo piperazinilo, o grupo morfolino. En algunas modalidades más, R7 es un grupo N-alquil piperazinilo substituido o no substituido tal como un grupo N-metil piperazinilo, un grupo N-etil piperazinilo, o un grupo N-propil piperazinilo. En algunas modalidades, el compuesto de 4-amino-3-bencimidazolil ' quinolinona substituida o no substituida es un compuesto queJiene la fórmula 111 , es un tautómero del compuesto que tiene la fórmula IIIB, es una sal del compuesto que tiene la fórmula IIIB, o ¡es una sal del tautómero del compuesto que tiene la fórmula IIIB: ¡ I?B En algunas modalidades, el método además ¡ncluye hacer reaccionar el compuesto de 4-amino-3-bencimidazolil quinolinona substituida o n? substituida o un tautómero del compuesto con ácido láctico, en donde se obtiene la sal de ácido láctico del compuesto de 4-amino-3-benc,imidazolil quinolinona o el tautómero. En algunas de estas modalid des, el compuesto que tiene la fórmula IIIB o un tautómero del mismo se hace reaccionar con ácido láctico para p prroodduucciirr llaa ssaa de ácido láctico del compuesto o tautómero. En algunas de tales modalidades, el compuesto o tautómero se hace j reaccionar con ácido D, L-láctico en agua y etanol y la de monolactato es producida como un sólido cristalino. El uso de una sal de sodio o potasio de una base tal como, pero no limitándose a, NaHMDS, t-butóxido de sodio, o t-butóxido de potasio, en lugar de una sal de litio tal como LiHMDS en la reacción del primer compuesto con el segundo compuesto proporciona un método para ¡producir composiciones que incluyen cantidades reducidas de litio y, en algunas modalidades, no puede incluir ningún litio. Además, el uso de una base tal como t-butóxido de potasio, da como resultado rendimientos incrementados del compuesto de bencimidazolil quinolinona. Consecuentemente, en algunas modalidades, la invención proporciona una composición que incluye un compuesto de bencimidazolil quinolinona que tiene la fórmula lll, un tautómero d lel compuesto de bencimidazolil quinolinona, una sal del compuesto de bencimidazolil quinolinona, una sal del tautómero del compuesto de bencimidazolilo, o mezclas de los mismos, en donde el compuesto de bencimidazolil quinolinona es un compuesto que tiene la fórmula lll: III en donde: R1 y R4 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, Cl, Br, F, I, grupos -OR grupos -NR11R 12 grupos alquilo primario, secundario o terciario substituido o no substituido, grupos arilo substituido o no substituido, grupos alquenilo substituido o no substituido, grupos i alquinilo substituido o no substituido, grupos heterociclilo substituido i I o no substituido, o grupos heterociclilalquilo substituido o no substituido; R5, Rß, ¡R y R pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, Cl, Br, F, I, grupos -OR , grupos -NR14R 5, grupos -SR16, grupos alquilo primario, secundario o terciario substituido o no substituido, grupos arilo substituido o no substituido, grupos alquenilo substituido o no substituido, grupos alquinilo substituido o no substituido, grupos heterociclilo substituido o no substituido, o grupos heterociclilalquilo substituido o no substituido; grupos alcoxialquilo substituido o no substituido, grupos ariloxialquilo substituido o no substituido, o grupos heterocicliloxia quilo substituido o no substituido; R10 y R13 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independíentem ente de grupos alquilo substituido o no substituido, grupos arilo substituido o no substituido, grupos heterociclilo substituido o no substituido, grupos heterociclilalquilo substituido o no substituido, grupos alcoxialquilo substituido o no substituido, grupos ariloxialquilo substituido o no substituido, ó grupos heterocicliloxialquilo substituido o no substituido; R11 y R 4 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan ¡ndependientemente de grupos alquilo substituido o no substituido, grupos arilo substituido o no substituido, o grupos heterociclilo substituido o no substituido; R12 y R15 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientem'ente de grupos alquilo substituido o no substituido, grupos arilo substituido o no substituido, o grupos heterociclilo substituido o nó substituido; R16 se ¡selecciona de grupos alquilo substituido o no substituido, grupos arilo substituido o no substituido, o grupos heterociclilo substituido o no substituido; y además en donde, la cantidad de litio en la composición es menor que 1 por ciento en peso basado en el peso del compuesto de bencimidazolil ¡ quinolinona en la composición. En algunas modalidades de las composiciones provistas aquí, la cantidad de litio en la composición es menor que 0.5 por ciento, es menor que OJ por ciento, es menor que 0.05 por ciento, es menor que 0.01 por ciento, es menor que 0.005 por ciento, o es menor que 0.001 por ciento en peso basado en el peso del compuesto de bencimidazolil quinolinona, el tautómero del compuesto de bencimidazolil (quinolinona, la sal del compuesto de bencimidazolil i quinolinona, lal sal del tautómero del compuesto de bencimidazolilo, o mezclas de los mismos en la composición. En algunas de dichas modalidades de las composiciones provistas aquí, el litio está completamente ausente de la composición. En algunas modalidades, la composición; tiene menos de 1 por ciento, menos de 0.05 por ciento, o menos de 0.01% del intermediario no ciclizado mostrado en el Esquema 1 basado en el peso del compuesto de bencimidazolil quinolinona. s modalidades de las composiciones provistas aquí, el compuesto de bencímidazolíl quinolinona que tiene la fórmula lll es un compuesto que tiene la fórmula IIIB, IIIB En varios grupos que incluyen grupos heterociclilo, el grupo heterociclilo pu ede estar unido en varias formas. Por ejemplo, en un grupo -OCH2(C H2)q(heterociclilo), en donde q se selecciona de 0, 1, 2, 3, ó 4, el grupo heterociclilo puede ser unido a un metileno carbono del g -upo -OCH2(CH2)q del -OCH2(CH2)q(heterociclilo) a través de vari os miembros de anillo. A manera de ejemplo no limitante, en donde q es 1 y el grupo heterociclilo es tetrahidrofurano, el grupo puede ser representado por la fórmula -OCH2CH2(tetrahidrofuranilo), que corresponde a las siguientes dos estructuras: vpi IX en donde la estructura VIII representa el grupo que puede ser denominado como el grupo -OCH2CH2(2-tetrahidrofuranilo) y la estructura IX representa el grupo que puede ser denominado como el grupo -OCH2CH2(3-tetrahidrofuranilo). Cuando el grupo heterociclilo es un heterociclo que contiene N, tal como, pero no limitándose a, piperidina, piperazina, morfolina, o pirrolidina, el heterociclo puede ser unido al m'etileno carbono a través de un anillo de átomo de carbono o a través de un átomo de nitrógeno en el anillo del heterociclo que¡ contiene N. Ambos son preferidos. Cuando el grupo heterociclilo es una piperidina y q es 2 para un grupo I -OCH2(CH2)q(héterociclilo), las siguientes estructuras son posibles y preferidas: La es O(CH2)3(N-piperidinilo) XI es un ejemplo de a Xll es un ejemplo de ura XIII es un ejemplo de un grupo -O(CH2)3(4-piperidinilo). Cuando el grupo heterociclilo és una piperazina y q es 1 para un grupo -OCH2(CH2)q(héterociclilo), las siguientes estructuras son posibles y preferidas: La estructura XIV es un ejemplo de un grupo -O(CH2)2(2-piperazinilo), y la estructura XV es un ejemplo de un grupo I -O(CH2)2(1-piperazinilo) o -O(CH2)2(N-piperazinilo). Cuando el grupo heterociclilo es una morfolina y q es 1 para un grupo -OCH2(CH2)q i (heterociclilo), las siguientes estructuras son posibles y preferidas: XVI XVII XVIII La estructura XVI es un ejemplo de un grupo -O(CH2)2(3-morfolinilo), la estructura XVII es un ejemplo de un grupo -O(CH2)2 (4-morfolinilo) ¡o -O(CH2)2(N-morfolinilo), y la estructura XVlll es un ejemplo de un grupo -O(CH2)2(2-morfolinilo). Se observará que cuando el grupo es una pirrolidina, y q es 1, las estructuras disponibles incluyen -O(CH2)2(1-pirrolidinilo) o -O(CH2)2(N-pirrolidinilo), -O(CH2)2(2-pirrolidinilo), y -O(CH2)2(3-pirrolidinilo). El Esquejma 1 ilustra una ruta sintética ilustrativa para la síntesis de un compuesto de bencimidazolil quinolínona y no debe ser interpretada para limitar la invención de ninguna manera. Como se muestra a continuación, la reacción de un primer compuesto con un segundo compuesto se cree que prosigue a través de un intermediario n o ciclizado. Sin embargo, se entenderá que esto no limita la ¡nvenc ¡ón de ninguna manera. Se ha encontrado que la sal de potasio del compuesto resultante, que tiene la fórmula lll producido por la ciclización del intermediario, tiene una solubilidad reducida dando como resultado la precipitación del producto a partir de la reacción. Esto fue sorprendente e inesperado dado que la precipitación nb se observó cuando se utilizó una sal de litio tal como LiHMDS en lugar de una sal de potasio tal como KHMDS. El uso de la sal dje potasio en lugar de una sal de litio proporciona un rendimiento enormemente mejorado de compuestos que tienen la fórmula IIIB como se muestra en el Esquema 1, especialmente cuando se emplea una base, tal como un alcóxido de potasio, tal como t-butóxido de potasio. Se encontró también que la reacción del primer compuesto con el segundo compuesto proporciona rendimientos significativamente más altos de compuestos que tienen la fórmula lll cuando la reacción se condujo con solventes y reactivos con bajos contenidos de agua. Por ejemplo, se encontró que el rendimiento mejora significativamente cuando el segundo compuesto se seca como se describió aquí, tal como a través de evaporación azéotrópica a partir de etanol absoluto o en el recipiente de reacción a través de la adición repetida de THF seguido por destilación. El rendimiento del compuesto que tiene la fórmula VI, tal como un compuesto que tiene la fórmula VIH, producido a través de la reacción de 'una N-alquil piperazina tal como N-metil piperazina con el compuesto que tiene la fórmula Vil, se incrementó cuando la temperatura se redujo y la cantidad del compuesto que tiene la fórmula HR7 se incrementó con respecto al compuesto que tiene la fórmula VI. L s temperaturas de la reacción se redujeron y la reacción se diluyó con etanol durante el procesamiento. Por ejemplo, se obtuvieron buenos rendimientos cuando la reacción se condujo a una temperatura de 90°C a 100°C, y el compuesto que tiene la fórmula HR7, tal como N-metil piperazina, estuvo presente en una cantidad mayor! que 2.5 equivalentes con respecto a la cantidad del i compuesto quel tiene la fórmula VI, tal como 5-cloro-2-nitroanilina.

En algunas de tales modalidades, el compuesto que tiene la fórmula HR7 está presente en una cantidad mayor que 2.8, mayor que 2.9, mayor que 3.0, o de 2.5 a 5 equivalentes con respecto a la cantidad del compuesto que tiene la fórmula VI.

ESQUEMA 1 El Esquema 2 ilustra un método para sintetizar un compuesto que tiene la fórmula VA y muestra la aplicación general del método de la invencióri. Aquellos expertos en la técnica entenderán que la selección de un diamínobenceno substituido o no substituido y un antran ilon itri lo substituido o no substituido permite la síntesis de una amplia variedad de compuestos que tienen la fórmula lll. Aquellos expertos en la técnica también reconocerán que ciertos grupos pueden necesitar de protección utilizando grupos protectores estándares par¡a la reacción de ciclización final. La ruta sintética extremadamente versátil permite una plétora de compuestos que tienen la fórmula lll que se prepararán fácilmente a través de una ruta sintética altamente convergente y eficiente.

ESQUEMA 2 La presente invención, de esta forma generalmente descrita, será entendida! más fácilmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se proporcionan a manera de ilustración y no pretenden limitar la presente invención. Los siguientes documentos, incluyendo ejemplos en los documentos, se incorporan aquí por referencia para todos los propósitos como se establece aquí en su totalidad: patente de E.U.A. No. 6,605,617; Publicación de Patente de E.U.A. No. 2004/0092535, presentada el 19 de Agosto del 2003; i Solicitud Provisional de E.U.A. No. 60/405,729 presentada el 23 de Agosto del 2002; Solicitud Provisional de E.U.A. No. 60/426,107, presentada el 13 de Noviembre del 2002; Solicitud Provisional de E.U.A. No. 60/426,226, presentada el 13 de Noviembre del 2002; Solicitud provisjional de E.U.A. No. 60/426,282, presentada el 13 de i Noviembre del 2002; Solicitud Provisional de E.U.A. No. 60/428,210, presentada el 21 de Noviembre del 2002; Solicitud Provisional de Í E.U.A. No. 60/460,327, presentada el 3 de Abril del 2003; Solicitud Provisional de E.U.A. 880 ml)No., presentada el 3 de Abril del 2003; Solicitud Provisional de E.U.A. No. 60/460,493, presentada el 3 de Abril del 2003; Solicitud Provisional de E.U.A. No. 60/478,916, presentada el 16 de Junio del 2003; Solicitud Provisional de E.U.A. No. 60/484,048, presentada el 1 de Julio del 2003; y Solicitud Provisional de E.U.A. No. 60/517,915, presentada el 7 de Noviembre del 2003.

Las siguientes abreviaciones se utilizan en los Ejemplos: EtOH: Etanol IPA: sopropanol; 2-propanol H2O: Agua HCl: Ácido clorhídrico HPLC: Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento NMR: Resonancia Magnética Nuclear KHMDS: bis(trimetílsilil)am¡da de potasio LiHMDS: bis(trimetilsilil)amida de litio i NaHMDS: bis(trimetilsilil)amida de sodio NaOH: Hidróxido de Sodio N2: Nitrógeno TBME: t-Butil metil éter THF: Tetrahidrofurano La nomenclatura para los compuestos de los Ejemplos se proporciona utilizando el software Ñame versión 5.07 (14 de noviembre de 2001) disponible de Advanced Chemistry Development, Inc., Cheminnovation NamExpert + marca Nomenclátor™ software disponible de Cheminnovation Software, Inc., y AutoNom versión 2.2 disponible en el paquete software ChemOffice® Ultra versión 7.0 I disponible de GambridgeSoft Corporation (Cambridge, MA). Algunos de los compuestos y materiales de inicio se mencionan utilizando la nomenclatura IÚPAC convencional. Varios materiales de inicio pueden obtenerse a partir de las fuentes comerciales y preparadas por métodos conocidos por un experto en la técnica.

Ejemplo 1 S na Se colocaron en un matraz de 200 ml 5-cloro-2-nitroanilina (500 g, 2.898 moles) y 1 -metilpiperzina (871 g, 8.693 moles) I adaptado con uh condensador y se purgó con N2. El matraz se colocó en un baño de aceite a 100°C y se calentó hasta que la 5-cloro-2-nitroanilina se hizo completamente reactiva (normalmente durante la noche) como se determina por HPLC. Después que la HPLC confirmó la desaparición de la 5-cloro-2-nitroanlina, la mezcla de reacción se vertió directamente (aún caliente) en 2500 ml de agua a temperatura ambiente con agitación mecánica. La mezcla resultante se agitó hasta que alcanzó la temperatura ambiente y luego se filtró. El sólido amarillo así obtenido se agregó a 1000 ml de agua y se agitó durante 30 minutos. La mezcla resultante se filtró, y el sólido resultante se lavó con TBME (500 ml, 2X) y luego se secó bajo vacío durante una hora utilizando un dique de caucho. El sólido resultante se transfirió a una bandeja de secado y se secó en un horno al vacío a 50°C en un peso constante para producir 670 g (97.8%) del compuesto del título como un polvo amarillo.

Procedimiento B Se agregó 5-cloro-2-nitroanilina (308.2 g, 1.79 moles) a un matraz de fondio redondo de 5000 ml de 4 cuellos adaptado con un agitador aéreo,; un condensador, una entrada de gas, un embudo de I adición y una sonda termométrica. El matraz se purgó entonces con N2. Se agregaron 1 -metilpiperazina (758J g, 840 ml, 7.57 moles) y etanol de pureza 200 (508 ml) al matraz de reacción con agitación. El matraz se purgó de nuevo con N2, y la reacción se mantuvo bajo N2. El matraz se calentó en un manto de calentamiento se mantuvo a una temperatura interna de 97°C (+/-5°C) y se mantuvo a esa temperatura hasta que la reacción se completó (normalmente alrededor de 40 horas) como se determina por HPLC. Después que la reacción se completó, el calentamiento se suspendió y la reacción se enfrió a una temperatura interna de aproximadamente 20°C a 25°C con agitación, y la reacción se agitó durante 2 a 3 horas. Los cristales de semilla (0.20 g, 0.85 mmoles) de 5-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-nitroanilina se agregaron a la mezcla de reacción a menos que la precipitación hubiera ocurrido previamente. Se agregó agua (2,450 ml) a la mezcla de reacción agitada durante un periodo de aproximadamen ite una hora mientras la temperatura interna se mantuvo a una temperatura que varía de aproximadamente 20°C a 30°C. Después que se completó la adición del agua, la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente una hora a una temperatura de 20°C a 30°C. La mezcla resultante se filtró entonces, y el matraz y I la torta de filtro se lavaron con agua (3 x 2.56 I). El producto sólido amarillo oro se secó en un peso constante de 416 g (98.6% de rendimiento) bajo vacío aproximadamente a 50°C en un horno al vacío.

Procedimientoj C Se agregó 5-cloro-2-nitroanilina (401 g, 2.32 moles) a un o redondo de 12 litros de 4 cuellos adaptado con un agitador aéreo, un condensador, una entrada de gas, un embudo de adición y una sonda termométrica sonda. El matraz se purgó entonces con N2. Se agregaron 1-metilpiperazina (977 g, 1.08 I, 9.75 moles) y 100% de etanol (650 ml) al matraz de reacción con agitación. El matraz se purgó de nuevo con N2, y la reacción se mantuvo bajo N2. El matraz se calentó en un manto de calentamiento a una temperatura interna de 97°C ( + /-5°C) y se mantuvo a esa temperatura hasta que la reacción se completó (normalmente alrededor de 40 horas) como se determina por la HPLC. Después que la reacción se completó, el calentamiento se interrumpió y la reacción se enfrió a una temperatura interna de aproximadamente i 80°C con agitación, y agua (3J5 I) se agregó a la mezcla a través de ¡ un embudo de< adición durante el periodo de 1 hora mientras la temperatura interna se mantuvo a 82°C (+/-3°C). Después que la adición se completó, el calentamiento se interrumpió y la mezcla de reacción se pe,rmitió enfriar durante un periodo de no menos de 4 horas a una temperatura interna de 20-25°C. La mezcla de reacción se agitó entonces durante una hora adicional en una temperatura interna de 20-;30°C. La mezcla resultante se filtró entonces, y el matraz y la torta de filtro se lavaron con agua (1 x 1 I), 50% de etanol (1 x 1 I), y 95% de etanol (1 x 1 I). El producto sólido amarillo oro se colocó] en una bandeja de secado y se secó a un peso constante de' 546 g (99% de rendimiento) bajo vacío aproximadamente a 50°C en un horno al vacío.

Procedimiento Se agregó 5-cloro-2-nitroanilina (200.0 g, 1J6 mmoles) a un matraz de fond p redondo de 3 cuellos de 3000 ml, equipado con un agitador superior, condensador, entrada de gas, embudo de adición y sonda de termómetro. El matraz de fondo redondo después se purgó con N2. Se agregaron 1 -metilpíperazina (550 g, 552 ml, 4.98 moles) y agua desionizada (330 ml) a un matraz de Erlenmeyer de 1000 ml. La solución acuosa de 1 -metilpiperazina (~880 ml) se agregó en una corriente estable al matraz de fondo redondo durante un período de i aproximadamente 5 minutos. El matraz otra vez se purgó con N2, y la reacción se mantuvo bajo N2. El matraz se agitó a aproximadamente 800 rpm y se calentó en un manto de calentamiento a una temperatura interna de 110°C ( + /- 5°C) y se mantuvo a esa temperatura hasta que la reacción se completó (típicamente alrededor de 7 horas) según determinado por HPLC. Se agregaron agua desionizada (170 ml) e isopropanol (500 ml) a un matraz de Erlenmeyer. El calentamiento de la mezcla de reacción se discontinuó y la mezcla de isopropanol acuosa después se agregó a la mezcla de reacción, en una corriente estable. Esto hizo que la temperatura de la mezcla de reacción cayera a una temperatura interna de aproximadamente 66.5°C. La mezcla se cristalizó y se mantuvo durante la noche con agitación a una temperatura de 40- 50°C. La mezc ;la resultante después se filtró, y el matraz y la torta de filtro se lavó dos veces con una solución acuosa de ¡sopropanol (3:1 agua:isopr ppanol; 2 x 400 ml) a aproximadamente 15-20°C. El producto sólido de color naranja se secó a un peso constante de 267.3 g (rendimiento del 97.6 %) bajo vacío a aproximadamente 50°C en un horno al vacío.

Procedimiento E Se agregó 5-cloro-2-nitroanílina (150.0 g, 0.87 moles) a un matraz de 4 cu ellos de fondo redondo de 3000 ml, equipado con un agitador superior, condensador, entrada de gas, embudo de adición, y sonda de termómetro. El matraz de fondo redondo después se I purgó con N2.l Se agregaron cloruro de sodio (57.87 g) y agua desionizada (250 ml) a un matraz de Erlenmeyer de 500 ml. La solución de cloruro de sodio de 4 M resultante se agregó en una corriente estable al matraz de fondo redondo. Se agregó 1-metilpiperazina (348 g, 386 ml, 3.48 moles) al matraz de fondo redondo en ¡una corriente estable durante un período de i aproximadamente 20 segundos. El matraz otra vez se purgó con N2l y la reacción se mantuvo bajo N2. El matraz se calentó en un manto de calentamiento a una temperatura interna de 110°C (+/- 5°C) y se mantuvo a esa temperatura hasta que la reacción se completó (típicamente alrededor de 5-6 horas) según determinado por HPLC. Se agregó agua desionizada (500 ml) gota a gota a la mezcla de reacción mientYas se mantenía una temperatura interna de 108-110°C. La lech¡ada resultante se agitó durante aproximadamente 30 minutos. El calentamiento de la mezcla de reacción se discontinuó, se agregaron 500 ml más de agua a la mezcla de reacción durante un período de aproximadamente 1 minuto, y la mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 22°C. la mezcla resultante después se filtró, y el matr¡az y la torta de filtro se lavaron con agua (750 ml) y con una solución acuosa de etanol (1:1 agua:etanol; 750 ml). El producto sólido, se secó a un peso constante de 192.8 g (rendimiento del 93.9 %) bajo vacío a aproximadamente 50°C en un horno al vacío.

Procedimiento Se agrego 5-cloro-2-nitroanilina (100.0 g, 0.58 moles) a un matraz de 3 cuellos de fondo redondo de 2000 ml equipado con un i agitador superior, condensador, entrada de gas, embudo de adición, y sonda de termómetro. El matraz de fondo redondo después se purgó con N2. Se agregó glicol etilénico (100 ml) al matraz de fondo redondo y la mezcla se agitó bajo N2. Después se agregó 1-metilpiperazina (232 g, 257 ml, 2.32 moles) al matraz de fondo redondo. El matraz otra vez se purgó con N2 y la reacción se i mantuvo bajo N2. El matraz se calentó en un manto de calentamiento a una temperatura interna de 122°C ( + /- 5°C) y se mantuvo a esa I temperatura hjasta que la reacción se completó (típicamente alrededor de 4-5 horas) según determinado por HPLC. El calentamiento de la mezcla de reacción se discontinuó y se agregó agua (800 ml) a la mezcla de reacción durante un período de aproximadamente 6 minutos. La lechada resultante se calentó a una temperatura interna de aproximadamente 103°C y se agitó durante aproximadamente 30 minutos. La lechada después se enfrió a una temperatura interna de 20-25°C con agitación durante la noche (~14 horas). La mezcla resultante después se filtró, y el matraz y la tora de filtro se lavaron dos veces con agua (2 x 500 ml) y una vez con una solución acuosa de etanol (1:1 agua:etanol; 500 ml). El producto sólido resultante se secó a una peso constante de 126.9 g (rendimiento del 92.7 %) bajo vacío a aproximadamente 50°C en un horno al vacío.

Procedimiento G Un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 1 litro se equipó con un manto de calentamiento, un agitador superior, un condensador, entrada de nitrógeno, y termopar. El matraz se cargó con 5-cloro-2-nitroanilina (150 g, 869 mmoles, 1 equivalente), 1-mqtilpiperazina (348 ml, 386 g, 3.48 moles, 4 equivalentes) y 4 M de NaCI acuoso (247 ml). Los contenidos del matraz se agitaron y se purgaron con N2 durante al menos 15 minutos. El reactor después se calentó hasta que se alcanzó una temperatura interna de 110-112°C. Los contenidos se agitaron durante 7-8 horas hasta que la reacción se complete según determinado por HPLC. Después del término, la mezcla de reacción se enfrió a 20°C durante 2 horas para precipitar el producto como una lechada, y la agitación se continuó durante 16 horas más. El sólido se filtró bajo vacío, y el licor madre se recogió en un recipiente de reacción original. Los sólidos se lavaron sobre el filtro con H2O (2 x 250 ml), seguido por remojo en heptano (200 ml) durante 0.5 horas. La lechada se filtró de nuevo a través de vacío, y se secó al vacío (50°C, 30 in.Hg) para producir 5-(4-metil-piperazin-1 -i l)-2-nitroan ilina (197.8 g, rendimiento del 96.3 %). No se detectó nada de N-metilpiperazina residual a través de 1H NMR. El licor madre de la reacción se recicló a través de la adición de pellas de NaOH (34.9 g, 869 mmoles, 1 equivalente) al licor madre, seguido por agitación hasta que se disuelve el NaOH. Se cargaron 1 -metilpiperazina (96.5 ml, 869 mmoles, 1 equivalente) y 5-cloro-2-nitroanilina (150 g, 869 mmoles) al recipiente. La purga, seguido por calentamiento para terminar, enfriamiento, filtración y lavado con heptano se repitieron como se hizo antes para producir 5-(4-metíl-piperazin-1-il)-2-nitroanilina (203.2 g, rendimiento del 98.9 %). No se detectó nada de N-metilpiperazina residual a través de 1H NMR. El licor madre se recicló una segunda vez de acuerdo con el procedimiento ; anterior para producir 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitroanilina (20,3.43 g, rendimiento del 99.0 %). Menos de 1% de N-metilpiperazina' residual se detectó a través de 1H NMR.

Procedimiento H Un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 5 litros en un manto de calentamiento se equipó con un agitador superior, codnensador, entrada de N2, y termopar. Se cargaron 5-cloro-2-nítroanilina (365.3 g, 2.11 moles) y 1 -metilpiperazina (848.6 g, 8.46 moles, 4 equivalentes) al matraz junto con 200-prueba de EtOH (595 ml). Esta mezcla se agitó y se purgó con N2 durante no más de 15 minutos. La mezcla de reacción después se calentó, con agitación, hasta que se alcanzó una temperatura interna de 97°C + 5°C. La agitación se continuó mientras se mantenía una temperatura de 97°C±5°C hasta que la reacción se completó (aproximadamente 41 horas), según determinado por HPLC. Se pre-calentó agua desionizada (1900 ml) a aproximadamente 90°C en un recipiente por separado. La mezcla de reacción se enfrió a 90°C y el H2O precalentada (1900 ml) se transfirió al recipiente de reacción durante 2-3 minutos. Toda la mezcla de reacción después se enfrió a 25°C durante 4horas. Cuando la temperatura alcanzó aproximadamente 80°C, el producto se precipitó como una lechada delgada que continuó espesándose a medida que la suspensión se enfriaba. El producto crudo después se recolectó a través de filtración a vacío en un embudo de Buchner. El lieos madre se recicló a través del recipiente de reacción para transferir los sólidos residuales al filtro. El producto crudo se lavó con H2O desionizada fresca (2 x 900 ml). El producto se secó al vacío (80°C, 28-30 in.Hg) hasta que se obtuvo un peso constante (aproximadamente 21 horas). El producto se recogió en un rendimiento del 94J % (471 g). No se detectó nada de N-metilpiperazina a través de 1H NMR.

Procedimiento I Un matraz de fondo redondo de 4 cuellos, de 5 litros en un manto de calentamiento se equipó con un agitador superior, un condensador, una combinación de entrada de gas/termopar (a través de un adaptador de Claissen), y un embudo de adición. Se cargó 5-cloro-2-nitroanilina (500 g, 2.90 moles) al reactor y se purgó con N2, seguido por la adición de 1-metilpiperazina (1160 g, 1.28 litros, 11.58 moles) y 200-prueba de EtOH (811 ml) al reactor. La mezcla se agitó y la purga con N2 se continuó durante no más de 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 97°C±5°C. La agitación se continuó y la temperatura se mantuvo a 97°C±5°C hasta que la reacción se completó a través de HPLC (aproximadamente 40 horas). La mezcla de reacción después se enfrió a 75-80°C y se agregó heptano (375 ml) durante 5-10 minutos. Después de la adición del heptano, la mezcla de reacción se enfrió a 65°C±3°C para precipitar el producto. (Si la precipitación no ocurre, la solución puede ser sembrada con 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitroanilina y se mantuvo durante 20-30 minutos. Se puede agregar heptano adicional (125 ml) para ayudar a la precipitación). Después del enfriamiento de la mezcla de reacción a 65°C, se agregó heptano adicional (1.63 litros) a la lechada, durante 30-45 minutos, mientras se mantiene la temperatura a 65°C±3°C. Después de la adición del heptano, la lechada se enfrió a 17-22°C durante 1 hora y se mantuvo a esa temperatura durante no menos de 1 hora. El producto se filtró en un embudo de vacío, de 3 litros, de frita gruesa. El licor madre se recicló a través del recipiente de reacción para transferir sólidos residuales. Se agregó H2O desionizada (2.00 litros) al embudo y se mantuvo en el embudo durante no menos de 5 minutos. El agua después se removió a través de filtración a vacío. El sólido se lavó con H2O desiónizada fresca (2 x 1J litros) en el filtro. Se agregó heptano (1.5 litros) al embudo y se dejó penetrar a la torta durante no menos de 30 minutos, después de ese tiempo, se aplicó el vacío para remover el heptano. El producto se secó al vacío (75-80°C, 28-30 in.Hg) hasta que se alcanzó un peso constante. Se obtuvo 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitroanilina en un rendimiento del 92.9% (636 g). No se detectó N-metilpiperazina residual a través de 1H NMR.

Procedimiento J A un frasco de 4 dracmas se le agregaron 5-cloro-2-niroanilina (0.5 g, 2.90 mmoles, 1 equivalente), NaOH (0.229 g, 5.71 mmoles, 1.98 equivalentes), 4 M NaCI (0.82 ml, acuoso) y 1 -metilpiperazina (0.643 g, 0.71 ml, 5.79 mmoles, 2 equivalentes). La mezcla se calentó sobre una placa caliente a 105°C durante 22 horas. Se agregó H2O desionizada (6 ml) a la mezcla, la cual se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado se recogió en un embudo de Buchner. El precipitado después se lavó con H2O desionizada (5 ml) y heptano (5 ml). Después de secar en un horno al vacío (80°C, 30 in.Hg) durante ia noche, se recogió el producto (0.624 g, 91.1 %). De acuerdo con el análisis de HPLC, la muestra tuvo una pureza de 99.6%. 5-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-nitroanilina H NMR (400 MHz DMSO-c/6) d: 7.80 ppm (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 ppm (s, 2H), 6.38 ppm (dd, J = 5.0Hz, J = 5.0 Hz, 4H), 2.39 ppm (dd, J = 5.0 Hz, J = 5.0 HZ, 4H), 2.20 ppm (s, 3H).

Eiemplo 2 Síntesis del etil éster del ácido [6-(4-Metil-piperazin-1 -il)-1 H bencimidazol-2-il]-acético Procedimiento A Un matraz de 4 cuellos, de 5000 ml, se adaptó con un agitador, un termómetro, un condensador y una entrada/salida de gas. El matraz equipado se cargó con 265.7 g (1.12 moles, 1.0 equivalentes) de 5-(4-metil-piperazinil-1 -i l)-2-n itroa n ilina y 2125 ml de EtOH de pureza 200. La solución resultante se purgó con N durante 15 minutos. Luego, se agregaron 20.0 g de 5% de Pd/C (50% de H2O p/p). La reacción se agitó vigorosamente a 40-50°C (temperatura interna) mientras se burbujeó H2 a través de la mezcla. La reacción se monitoreo cada hora para la disipación de 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitroanilina por HPLC. El tiempo de reacción tópico fue de 6 horas.

Después que se había disipado toda la 5-(4-metil-piperazin-1-i l)-2-n itroanilina de la reacción, la solución se purgó con N2 durante 15 minutos. Luego, se agregó 440.0 g (2.25 moles) de etil-3-etoxi-2-iminopropanoato-clorhidrato de etilo como un sólido. La reacción se agitó a 40-50°C (temperatura interna) hasta que la reacción se completó. La reacción se monitoreo siguiendo la disipación del compuesto diamino por HPLC. El tiempo de reacción típico fue 1-2 horas. Después que la reacción se completó, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de material de filtrado Celíte. El material de filtrado Celite se lavó con EtOH absoluto (2 x 250 ml), y el filtrado se concentró bajo presión reducida proporcionando un aceite café/anaranjado espeso. El aceite resultante se incorporó en 850 ml de una solución de HCl a 0.37%. Se agregó entonces NaOH sólido (25 g) en una porción, y se formó un precipitado. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y luego se filtró. El sólido se lavó con H2O (2 x 400 ml) y se secó a 50°C en un horno al vacío proporcionando 251.7 g (74.1%) de etil éster del ácido [6-(4-met ¡I-pipe razin-1-il)-1 H-benzoimidazol-2-il]-acético como un polvo color paja.

Procedimiento B Se equipó un matraz encamisado de 4 cuellos con un agitador mecánico, un condensador, una sonda termométrica, una entrada de gas, y un burbujeador de aceite. El matraz equipado se cargó con 300 g (1.27 moles) de 5-(4-metil-piperazin-1 -i I )-2-n itroan i I i n a y 2400 ml de EtOH de pureza 200 (la reacción puede ser y se ha conducido con 95% de etanol y no es necesario utilizar etanol de pureza 200 para esta reacción). La solución resultante se agitó y se purgó con N2 durante 15 minutos. Luego, se agregaron 22.7 g de 5% de Pd/C (50% de H2 w/w) al matraz de reacción. El recipiente de reacción se purgó con N2 durante 15 minutos. Después de purgar con N2, el recipiente de reacción se purgó con H2 manteniendo un flujo lento, pero constante de H2 a través del matraz. La reacción se agitó a 45-55°C (temperatura interna) mientras el H2 se burbujea a través de la mezcla hasta que la 5-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-nitroanilina se consumió completamente como se determina por HPLC. El tiempo de reacción típico fue 6 horas. Después que toda la 5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-nitroanilina se había disipado de la reacción, la solución se purgó con N2 durante 15 minutos. El producto intermedio de diamina es sensible al aire de manera que se tuvo cuidado para evitar la exposición al aire. Se agregó 500 g (2.56 moles) de 3-etoxi-3-iminopropanoato-clorhidrato de etilo a la mezcla de reacción durante un periodo de aproximadamente 30 minutos. La reacción se agitó a 45-55°C (temperatura interna) bajo N2 hasta que la diamína se consumió completamente como se determina por la HPLC. El tiempo de reacción típico fue aproximadamente 2 horas. Después que la reacción se completó, la reacción se filtró mientras se calentaba a través de una almohadilla de Celite. El matraz de reacción y la Celite se lavaron entonces con EtOH de pureza 200 (3 x 285 ml). Los filtrados se combinaron en un matraz de 5000 ml, y aproximadamente 3300 ml de etanol se removió bajo vacío produciendo un aceite anaranjado. Se agregaron agua (530 ml) y luego 1M de HCl (350 ml) al aceite resultante, y la mezcla resultante se agitó. La solución resultante se agitó vigorosamente mientras 30% de NaOH (200 ml) se agregó durante un periodo de aproximadamente 20 minutos manteniendo la temperatura interna de aproximadamente 25-30°C mientras el pH se presentó entre 9 y 10. La suspensión resultante se agitó durante 4 horas mientras se mantuvo la temperatura interna en aproximadamente 20-25°C. La mezcla resultante se filtró, y la torta de filtro se lavó con H2O (3 x 300 ml). El sólido recolectado se secó en un peso constante a 50°C bajo vacío en un horno al vacío proporcionando 345.9 g (90.1%) del etil éster de ácido [6-(2-metil-pi perazi n- 1 -i l)-1 H-benzoimidazol-2-il]-acético como un polvo color paja. En un procedimiento de desarrollo alternativo, los filtrados se combinaron y él etanol se removió bajo vacío hasta que al menos aproximadamente 90% había sido removido. El agua en un pH neutro se agregó entonces al aceite resultante, y la solución se enfrió aproximadamente a 0°C. Una solución de NaOH acuosa al 20% se agregó entonces lentamente con agitación rápida para incorporar el pH hasta 9.2 (leer con un medidor de pH). La mezcla resultante se filtró entonces y se secó como se describe anteriormente. El procedimiento de desarrollo alternativo proporciona el producto marrón claro a amarillo ligero en rendimientos tan elevados como 97%. I Eiemplo 3 Método para Reducir el Contenido Acuoso del etil éster del ácido [6-(4-Metil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-acético El etil éster del ácido [6-(4-Metil-piperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2JI]-acético (120.7 gramos) que había sido previamente agitado y secado en un contenido acuoso de aproximadamente 8-9% de H2O se colocó en un matraz de fondo redondo de 2000 ml y se disolvió en etanol absoluto (500 ml). La solución ámbar se concentró en un aceite espeso utilizando un evaporador giratorio con calentamiento hasta que todo el solvente se removió. El procedimiento se repitió dos veces más. El aceite espeso así obtenido se dejó en el matraz y se colocó en un horno al vacío calentado a 50°C durante la noche. Los resultados de análisis de Karl Fisher indicaron un contenido acuoso de 5.25%. El contenido acuoso reducido obtenido por este método proporcionó rendimientos incrementados en el procedimiento del Ejemplo 4. Otros solventes tales como tolueno y THF pueden utilizarse en lugar del etanol para este proceso dé secado.

Eiemplo 4 Síntesis de 4-Amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona Procedimiento A Se disolvió etíl éster del ácido [6-(4-Metil-piperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-acético (250 g, 820 mmoles) (secado con etanol como se describe anteriormente) en THF (3800 ml) en un matraz de 5000 ml adaptado con un condensador, un agitador mecánico, una sonda termométrica, y se purgó con argón. Se agregó a la solución 2-amino-6-fluoro-benzonitrilo (95.3 g, 700 mmoles), y la temperatura interna se elevó a 40°C. Cuando todo los sólidos se había disuelto y la temperatura de la solución había alcanzado 40°C, se agregó KHMDS sólida ¡ (376.2 g, 1890 mmoles durante un periodo de 5 minutos. Cuando la adición de la base de potasio se completó, se obtuvo una solución amarilla heterogénea, y la temperatura interna había alcanzado 62°C. Después de un periodo de 60 minutos, la temperatura interna disminuyó de nuevo a 40°C, y la reacción se determinó para completarse por HPLC (no se presentó material de partida ni producto intermedio no ciclizado). La mezcla de reacción espesa se extinguió entonces vertiéndola en H2O (6000 ml) y se agitó la mezcla resultante hasta que había alcanzado la temperatura ambiente. La mezcla se filtró entonces, y la almohadilla de filtro se lavó con agua (1000 ml 2X). El sólido amarillo brillante se colocó en una bandeja dig secado y se secó en un horno al vacío a 50°C durante la noche proporcionando 155.3 g (47.9%) de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona.

Procedimiento B Se equipó un matriz encamisado de 4 cuellos de 5000 ml con un aparato de destilación, una sonda de temperatura, una entrada de gas N2, un embudo de adición, y un agitador mecánico. Se cargó en el reactor el etil éster del ácido [6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-acético (173.0 g, 570 mmoles), y el reactor se purgó con N2 durante 15 minutos. El THF seco (2600 ml) se cargó entonces en el matraz con agitación. Después que todo el sólido se había disuelto, el solvente se removió por destilación (vacía o atmosférica (la temperatura más elevada ayuda a remover el agua) utilizando calor cuando sea necesario. Después que 1000 ml de solvente se hubo removido, la destilación se detuvo y la reacción se purgó con N2. Se agregaron entonces 1000 ml de THF seco al recipiente de reacción, y cuando todo el sólido se disolvió, la destilación (vacía o atmosférica) se condujo de nuevo hasta que otros 1000 ml de solvente habían sido removidos. Este proceso para agregar THF seco y la remoción del solvente se repitió al menos 4 veces (en la cuarta destilación, 60% del solvente se removió en lugar de sólo 40% como en las primeras 3 destilaciones) después de lo cual 1 ml de la /nuestra se removió para análisis de Kart Fischer para determinar el contenido acuoso. Si el análisis mostró que la temperatura contenía menos de 0.20% de agua, la reacción se continuó como se describe en el siguiente párrafo. Sin embargo, si el análisis mostró más de 0.20% de agua, entonces el proceso de secado descrito anteriormente se continuó hasta que el contenido acuoso de menos de 0.20% se logró. Después de que un contenido acuoso de menos de o aproximadamente 0.20% se lograra utilizando el procedimiento descrito en el párrafo previo, el aparato de destilación se reemplazó con un condensador de reflujo, y la reacción se cargó con 2-amino-6-fluoro-benconitrilo (66.2 g, 470 mmoles) (en algunos procedimientos se utilizó 0.95 equivalentes). La reacción se calentó entonces a una temperatura interna de 38-42°C. Cuando la temperatura interna había alcanzado 38-42°C, la solución de KHMDS (1313 g, 1.32 moles, 20% de KHMDS en THF) se agregó a la reacción a través del embudo de adición durante un periodo de 5 minutos manteniendo la temperatura interna aproximadamente a 38-50°C durante la adición. Cuando la adición de la base de potasio se completó, la reacción se agitó durante 3.5 a 4.5 horas (en algunos ejemplos se agitó durante 30 a 60 minutos y la reacción puede completarse dentro de ese tiempo) mientras se mantiene la temperatura interna de 38-42°C. Una muestra de la reacción se removió entonces y se analizó por HPLC. Si la reacción no se completó, se agregó la solución de KHMDS adicional al matraz durante un periodo de 5 minutos y la reacción se agitó a 38-42°C durante 45-60 minutos (la cantidad de solución de KHMDS agregada se determinó por lo siguiente: Si la relación de IPC <3.50, entonces 125 ml se agregó; si 10.0 >/elación de IPC _3.50, entonces se agregó 56 ml; si 20.0 >relación de IPC >10, entonces 30 ml se agregó. La relación de IPC es igual al área que corresponde a 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona) dividida por el área que corresponde al producto intermedio no ciclizado). Una vez que la reacción se completó (relación de IPC > 20), el reactor se enfrió a una temperatura interna de 25-30°C, y 'el agua (350 ml) se cargó en el reactor durante un periodo de 15 minutos mientras se mantiene la temperatura interna de 25-35°C (e? una alternativa, la reacción se condujo a 40°C y el agua se agrega en un lapso de 5 minutos. La extinción más rápida reduce la cantidad de impureza que se forma con el tiempo). El condensador de reflujo se reemplazó entonces con un aparato de destilación y el solvente se removió por destilación (vacía o atmosférica) utilizando calor cuando se requiera. Después que 1500 ml de solvente se había removido, la destilación se interrumpió y la reacción se purgó con N2. Se agregó entonces agua (1660 ml) al matraz de reacción mientras se mantiene la temperatura interna a 20-30°C. La mezcla de reacción se agitó entonces a 20-30°C durante 30 minutos antes de enfriarla a una temperatura interna de 5-10°C y luego se agitó durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró, y el matraz y la torta de filtro se lavaron con agua (3 x 650 ml). El sólido así obtenido sé secó a un peso constante bajo vacío a 50°C en un horno al vacío para proporcionar 103.9 g (42.6% de rendimiento) de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona como un polvo amarillo.

Procedimiento C Se cargaron etil éster del ácido [6-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-acético (608 g, 2.01 moles) (secado) y 2-amino-6-fluoro-benzotriazol (274 g, 2.01 moles) en un matraz de 12 litros de 4 cuellos acomodado en un manto de calentamiento y se adaptó con un condensador, un agitador mecánico, una entrada de gas, y una sonda de temperatura. El recipiente de reacción se purgó con N2, y se cargó tolueno (7.7 I) en la mezcla de reacción mientras se agitó. El recipiente de reacción se purgó de nuevo con N2 y se mantuvo bajo N2. La temperatura interna de la mezcla se elevó hasta una temperatura de 63°C (+/- 3°C) se logró. La temperatura interna de la mezcla se mantuvo a 63°C ( + /-3°C) mientras se destiló aproximadamente 2.6 litros de tolueno desde el matraz bajo presión reducida (380 +/- 10 torr, columna de fraccionar t = 40°C (+/- 10°C) (se utilizó el a?álisis Kart Fischer para verificar el contenido acuoso en la mezcla. Si el contenido acuoso fue mayor de 0.03%, entonces otros 2.6 litros de tolueno se agregó y la destilación se repitió. Este proceso se' repitió hasta que un contenido acuoso de menos de 0.03% se logró). Después que un contenido acuoso de menos de 0.03% se alcanzó, el calentamiento se interrumpió, y la reacción se enfrió bajo N2 á una temperatura interna de 17-19°C. T-butóxido de potasio en THF (20% en THF; 3.39 kg, 6.04 moles de t-butóxido de potasio) se agregó entonces a la reacción bajo N2 a una velocidad tal que la temperatura interna de la reacción se mantuvo debajo de 20°C. Después que la adición del butóxido de potasio se completó, la reacción se agitó a una temperatura interna de menos de 20°C durante 30 minutos. La temperatura se elevó entonces a 25°C, y la reacción se agitó durante al menos 1 hora. La temperatura se elevó entonces a 25°C, y la reacción se agitó durante al menos 1 hora. La temperatura se elevó entonces a 30°C, y la reacción se agitó durante al menos 30 minutos. La reacción se monitoreó por completo utilizando HPLC para verificar el consumo de los materiales de partida (normalmente en 2-3 horas, ambos materiales de partida se consumieron (menos de 0.5% por área de % de HPLC)). Si la reacción no se completó después de 2 horas, otros 0.05 equivalentes de t-butóxido de potasio se agregó a la vez, y el proceso se completó hasta que la HPLC mostró que la reacción se completó. Después que la reacción se completó, se agregó 650 ml de agua a la mezcla de reacción agitada. La reacción se calentó entonces a una temperatura interna de 50°C y el THF se destiló (aproximadamente 3 litros por volumen) bajo presión reducida de la mezcla de reacción. Se agregó entonces en gotas agua (2.6 I) a la mezcla de reacción utilizando un embudo de adición. La mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente y se agitó durante al menos 1 hora. La mezcla se filtró entonces, y la torta de filtro se lavó con agua (1.2 I), con 70% de etanol (1.2 I) y con 95% de etanol (1.2 I). El sólido amarillo brillante se colocó en una bandeja de secado y se secó en un horno al vacío a 50°C hasta que un peso constante se obtuvo proporcionando 674 g (85.4%) de la 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-pieprazin-1 -il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona deseada.

Eiemplo 5 Purificación de 4-Amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona Un matraz de 4 cuellos de 3000 ml equipado con un condensador, una sonda de temperatura, una entrada de gas N2 y un agitador se colocó en un manto de calentamiento. El matraz se cargó entonces con 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-p¡perazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona (101.0 g, 0.26 moles), y el sólido amarillo se suspendió en 95% de etanol (1000 ml) y se agitó. En algunos casos, se utilizó una relación de solvente de 8:1. La suspensión se calentó entonces a un reflujo suave (temperatura de aproximadamente 76°C) con agitación durante un periodo de aproximadamente 1 hora. La reacción se agitó entonces durante 45-75 minutos mientras se llevó a reflujo. En este punto, el calor se removió del r?atraz y la suspensión se permitió enfriar a una temperatura de 25-30°C. La suspensión se filtró entonces, y la almohadilla de filtro se lavó con agua (2 x 500 ml). El sólido amarillo se colocó entonces en una bandeja de secado y se secó en un horno al vacío a 50°C hasta que un peso constante se obtuvo (normalmente 16 horas) para obtener 97.2 g (96.2%) del producto purificado como un polvo amarillo.

Eiemplo 6 Preparación de Sal del Ácido Láctico de la 4-Amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona Acido D, L Láctico EtOH, H20 Se adaptó un matraz encamisado de 4 cuellos de 3000 ml con un condensador, una sonda de temperatura, una entrada de gas N2 y un agitador mecánico. El recipiente de reacción se purgó con N2 durante al menos 15 minutos y luego se cargó con 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona (484 g, 1.23 moles). Una solución de ácido D, L-láctico (243.3 g, 1.72 moles de monómero-véase el siguiente párrafo), agua (339 ml) y etanol (1211 ml) se preparó y luego se cargó al matraz de reacción. La agitación se inició en una velocidad media, y la reacción se calentó a una temperatura interna de 68-72°C. La temperatura interna de la reacción se mantuvo a 68-72°C durante 15-45 minutos y luego el calentamiento se interrumpió. La mezcla resultante se filtró a través de una frita de 10-29 mieras recolectando el filtrado en un matraz de 12 litros. El matraz de 12 litros se equipó con una sonda de temperatura interna, un condensador de reflujo, un embudo de adición, una entrada de gas una salida y un agitador aéreo. El filtrado se agitó entonces en una velocidad media y se calentó a reflujo (temperatura interna de aproximadamente 78°C). Aunque se mantiene un reflujo suave, se cargó etanol (3,596 ml) al matraz durante un periodo de aproximadamente 20 minutos. El matraz de reacción se enfrió entonces a una temperatura interna que varía de aproximadamente 64-70°C en un lapso de 15-25 minutos y esta temperatura se mantuvo durante un periodo de aproximadamente 30 minutos. El reactor se inspeccionó par cristales. Si no se presentaron cristales, entonces los cristales de la sal de ácido láctico de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1 H-bencimidazol-2-il]-1 H-quinolin-2-ona (484 mg, 0.1% en moles) se agregaron al matraz, y la reacción se agitó a 64-70°C durante 30 minutos antes de inspeccionar de nuevo el matraz para cristales. Una vez que se presentaron los cristales, la agitación se reduce a una v locidad baja y la reacción se agitó a 64-70°C durante 90 minutos adicionales. La reacción se enfrió aproximadamente a 0"C durante un periodo de aproximadamente 2 horas, y la mezcla resultante se filtró a través de un filtro fritado de 25-50 mieras. El reactor se lavó con etanol (484 ml) y se agitó hasta que la temperatura interna fue aproximadamente 0°C. El etanol frío se utilizó para lavar la torta de filtro, y este procedimiento se repitió 2 veces más. El sólido recolectado se secó a un peso constante a 50°C bajo vacío en un horno al vacío produciendo 510.7 g (85.7%) de la sal del ácido láctico amarillo cristalino de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona. Un dique de caucho o condiciones inertes se utilizaron normalmente durante el proceso de filtración. Aunque el sólido seco no pareció ser muy higroscópico, la torta de filtro húmeda tiende a adquirir agua y llega a ser pegajoso. Se tomaron precauciones para evitar exposición prolongada de la torta de filtro húmeda a la atmósfera. El ácido láctico comercial generalmente contiene alrededor de 8-12% p/p de agua, y contiene dímeros y trímeros además del ácido láctico monomérico. La relación molar del dímero de ácido láctico al monómero es generalmente alrededor de 1.0:4.7. El ácido láctico de grado comercial puede utilizarse ene. Proceso descrito en el párrafo precedente ya que la sal de monolactato se precipita de preferencia a partir de la mezcla de reacción. Se debe entender que los compuestos orgánicos de acuerdo con la invención pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. Ya que las estructuras químicas dentro de esta especificación pueden representar solamente una de las posibles formas tautoméricas a la vez, se debe entender que la invención abarca cualquier forma tautomérica de la estructura trazada. Por ejemplo, el compuesto que tiene la fórmula IIIB se muestra posteriormente con otro tautómero, Tautómero IIIBa: DIB Tautómero mBa Otros tautómeros del compuesto que tienen la fórmula IIIB, Tautómero IIIIBb y Tautómero IIIIBc, se muestran posteriormente: Tautómero IDBb Tautómero DIBc 14 Los contenidos de cada una de las patentes, solicitudes de patente y artículos publicados citados anteriormente se incorporan por consiguiente para referencia en la presente y para todos los propósitos como se establece completamente en sus totalidades. Se entiende que la invención no se limita a las modalidades establecidas en la presente para ilustración, pero abarca todas las formas de la misma que están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Un experto en la técnica fácilmente verá que todas las escalas discutidas pueden y necesariamente también describen todas las sub-escalas de las mismas para todos los propósitos y que todas estas sub-escalas también forman parte de esta invención. Cualquier escala listada puede ser fácilmente reconocida ya que describe y permite de manera suficiente que la misma escala sea dividida en al menos mitades iguales, tercios, cuartos, quintos, décimos, etc. Como un ejemplo no limitante, cada escala discutida aquí puede ser fácilmente dividida en un tercio inferior, tercio medio y tercio superior, etc. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes expedidas, y otros documento denominados en esta especificación se incorporan aquí por referencia como si cada publicación, solicitud de patente, patente expedida, u otro documento individual fuera específica e individualmente indicado que se incorpora por referencia en su totalidad. Las definiciones que están contenidas en texto incorporadas por referencia son excluidas al grado que contradigan las definiciones en esta descripción.

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Un método para sintetizar un compuesto heterocíclico, que comprende: hacer reaccionar una mezcla de 1-metilpiperazina y 5-halo-2-nitroanilina en un primer solvente y a una primera temperatura que varía de aproximadamente 90°C a aproximadamente 110°C para proporcionar un compuesto de la Fórmula VIH: VIH en donde el primer solvente es un solvente orgánico; enfriar la mezcla que contiene el compuesto de la Fórmula VIH a una segunda temperatura que varía de aproximadamente 85°C a aproximadamente 95°C; agregar a la mezcla, un volumen de un segundo solvente, distinto al primer solvente; y formar una lechada del compuesto de la Fórmula VIH; en donde el segundo solvente se calienta a la segunda temperatura. 2.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el primer solvente comprende un alcohol. 3.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el primer solvente consiste esencialmente de o consiste de etanol. 4.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el segundo solvente comprende, consiste esencialmente de o consiste de agua. 5.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la lechada se forma enfriando la mezcla de reacción a una tercera temperatura qué varía de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C para inducir la formación de la lechada del compuesto de la Fórmula VIH. 6.- El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la 1-metilpiperazi?a y la 5-halo-2-nitroanilina están presentes a una relación molar que varía de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 5:1. ; 7 J- Un método para sintetizar un compuesto heterocíclico, que comprende: hacer reaccionar una mezcla de 1-metilpiperazina y 5-halo-2-nitroanilina en un primer solvente y a una primera temperatura suficiente para proporcionar un compuesto de la Fórmula VIH: VIH en un primero solvente, en donde el primer solvente es un solvente orgánico; agregar a la mezcla un volumen de un segundo solvente, diferente del primer solvente; en donde el segundo solvente es un solvente orgánico; y formar una lechada del compuesto de la Fórmula VIH. 8.- El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el segundo solvente comprende, consiste esencialmente de o consiste de heptano. 9.- El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la primera temperatura varía de aproximadamente 90°C a aproximadamente 110°C. 10.- El método de acuerdo con la reivindicación 7, que además comprende enfriar la mezcla que contiene el compuesto de la Fórmula VIH a' una segunda temperatura no menor que 70% de la primera temperatura antes de agregar el volumen del segundo solvente. 11.- El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la segunda temperatura varía de aproximadamente 70°C a aproximadamente 85°C. 12.- El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la lechada se forma enfriando la mezcla de reacción a una tercera temperatura para inducir la formación de una lechada del compuesto de la Fórmula VIH. 13.- El método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la tercera temperatura varía de aproximadamente 15°C a aproximadamente 25°C. i 14.- El método de acuerdo con la reivindicación 12, que además comprende un segundo volumen del segundo solvente orgánico durante el enfriamiento a la tercera temperatura para formar cristales del compuesto de la Fórmula VIH. 15.- El método de acuerdo con la reivindicación 14, que además comprende recoger los cristales del compuesto de la Fórmula VIH y lavar los cristales con agua. 16.- El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el compuesto de la Fórmula VIH tiene pureza igual a o mayor que 90 por ciento. 17.- El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el compuesto de la Fórmula VIH tiene una pureza igual a o mayor que 95 por ciento. 18.- El método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el compuesto de la Fórmula VIH tiene una pureza igual a o mayor que 99 por ciento. 19.- Un método para sintetizar un compuesto heterocíclico, que comprende: en una primera mezcla de reacción, hacer reaccionar 1-metilpíperazina con 5-halo-2-nitroanilina en un solvente que comprende agua y a una temperatura interna suficiente para proporcionar un compuesto de la Fórmula VIH, v 20.- El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el solvente comprende agua en una cantidad mayor que 50 por ciento en volumen basado en la cantidad del solvente. 21.- El método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el solvente comprende agua en una cantidad mayor que 80 por ciento en volumen basado en la cantidad del solvente. 22.- El método de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el solvente comprende agua en una cantidad mayor que 90 por ciento en volumen basado en la cantidad del solvente. 23.- El método de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el solvente comprende agua en una cantidad mayor que 98 por ciento en volumen basado en la cantidad del solvente. 24.- El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el solvente consiste esencialmente de o consiste de agua. 25.- El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el solvente consiste esencialmente de o consiste de agua desionizada o destilada. 26.- El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el solvente es una solución acuosa que comprende una sal. 27.- El método de acuerdo con la reivindicación 26, en donde la sal es NaCl. 28.- El método de acuerdo con la reivindicación 26, en donde la concentración de la sal en la solución acuosa varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 M. 29.- El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde la concentración de la sal en la solución acuosa varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 4.5 M. 30.- El método de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la concentración de la sal en la solución acuosa varía de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 4.2 M. 31.- El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la temperatura interna es mayor que 95°C. 32.- El método de acuerdo con la reivindicación 31, en donde la temperatura interna varía de aproximadamente 99°C a aproximadamente 115°C. 33.- El método de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la temperatura interna varía de aproximadamente 100°C a aproximadamente 110°C. 34.- El método de acuerdo con la reivindicación 33, en donde la temperatura interna varía de aproximadamente 105°C a aproximadamente 110°C. 35.- El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la 1 -metilpiperazina y la 5-halo-2-nitroanilina se hacen reaccionar a la temperatura interna durante un tiempo de reacción menor que 20 horas. 36.- El método de acuerdo con la reivindicación 35, en donde el tiempo de reacción es menor que 10 horas. 37.- El método de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el tiempo de reacción es menor que 8 horas. 38.- El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la relación molar de la 1-metilpiperazina a la 5-halo-2-nitroanilina varía de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 10:1 al inicio de la reacción. 39.- El método de acuerdo con la reivindicación 38, en donde la relación molar de la 1-metilpiperazina a la 5-halo-2-nitroanilina varía de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 4.5:1 al inicio de la reacción. 40.- El método de acuerdo con la reivindicación 39, en donde la relación molar de la 1-metilpiperazina a la 5-halo-2-nitroanilina varía de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 4.3:1 al inicio de la reacción. 41.- El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el rendimiento del compuesto de la Fórmula VIH basado en la cantidad de la 5-halo-2-nitroanilina es mayor que 90 por ciento. 42.- El método de acuerdo con la reivindicación 41, en donde el rendimiento, del compuesto de la Fórmula VIH basado en la cantidad de la 5-halo-2-nitroanilina es mayor que 93 por ciento. 43.- El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el rendimiento del compuesto de la Fórmula VIH basado en la cantidad de la 5-halo-2-nitroanilina es mayor que 96 por ciento. 44.- El método de acuerdo con la reivindicación 26, en donde el solvente además comprende una base inorgánica. 45.- El método de acuerdo con la reivindicación 44, en donde la sal es NaCI, y la base inorgánica se selecciona del grupo que consiste de NaOH, KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Na2CO3, K2CO3 y K3PO4. 46.- El método de acuerdo con la reivindicación 44, en donde la concentración de la sal en la solución acuosa varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 M. 47.- El método de acuerdo con la reivindicación 46, en donde la concentración de la sal en la solución acuosa varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 M. 48.- El método de acuerdo con la reivindicación 44, en donde la cantidad de la base inorgánica varía de 0.5 a 4 equivalentes basado en la cantidad de 5-halo-2-nitroanilina. 49.- El método de acuerdo con la reivindicación 44, en donde la 1-metilpiperazina y la 5-halo-2-nitroanilina están presentes en una relación molar que varía de aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 3:1. 50.- El método de acuerdo con la reivindicación 26, que además comprende enfriar la primera mezcla de reacción suficientemente para precipitar un primer sólido que comprende el compuesto de la Fórmula VIH y filtrar la primera mezcla de reacción para dar un primer sólido filtrado que comprende el compuesto de la Fórmula VIH y un primer filtrado que comprende el solvente. 51.- El método de acuerdo con la reivindicación 50, en donde el compuesto de la Fórmula VIH tiene una pureza igual a o mayor que 90 por ciento. 52.- El método de acuerdo con la reivindicación 51, en donde el compuesto de la Fórmula VIH tiene una pureza igual a o mayor que 95 por ciento. 53.- El método de acuerdo con la reivindicación 52, en donde el compuesto de la Fórmula VIH tiene una pureza igual a o mayor que 99 por ciento. 54.- El método de acuerdo con la reivindicación 50, que además comprende agregar al primer filtrado, 1 -metilpiperazina, 5-halo-2-nitroanilina, y una cantidad de una base suficiente para neutralizar cualquier HCl en el primer filtrado, para dar una segunda mezcla de reacción, a una temperatura interna suficiente para proporcionar el compuesto de la Fórmula VIH. 55.- El método de acuerdo con la reivindicación 54, que además comprende enfriar la segunda mezcla de reacción suficientemente para precipitar un segundo sólido que comprende el compuesto de la Fórmula VIH y filtrar la segunda mezcla de reacción para proporcionar un segundo sólido filtrado que comprende el compuesto de la Fórmula VIH y un segundo filtrado que comprende el solvente. 56.- El método de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el compuesto de la Fórmula VIH tiene una pureza igual a o mayor que 90 por ciento. 57.- El método de acuerdo con la reivindicación 56, en donde el compuesto de la Fórmula VIH tiene una pureza igual a o mayor que 95 por ciento. 58.- El método de acuerdo con la reivindicación 57, en donde el compuesto de la Fórmula VIH tiene una pureza igual a o mayor que 99 por ciento. 59.- El método de acuerdo con la reivindicación 55, que además comprende agregar al segundo filtrado, 1 -metilpiperazina, 5-halo-2-nitroanilina, y una cantidad de una base suficiente para neutralizar cualquier HCl en el segundo filtrado, para dar una tercera mezcla de reacción, a una temperatura interna suficiente para proporcionar el compuesto de la Fórmula VIH. 60.- El método de acuerdo con la reivindicación 59, que además comprende enfriar la tercera mezcla de reacción suficientemente para precipitar un tercer sólido que comprende el compuesto de la Fórmula VIH y filtrar la tercera mezcla de reacción para dar un tercer sólido filtrado que comprende el compuesto de la Fórmula VIH y un tercer filtrado que comprende el solvente. 61.- El método de acuerdo con la reivindicación 59, en donde la sal en NaCl. 62.- El método de acuerdo con la reivindicación 61, en donde el solvente es una solución acuosa saturada de NaCl. 63.- El método de acuerdo con la reivindicación 54, en donde la base se selecciona de NaOH o KOH. 64.- El método de acuerdo con la reivindicación 54, en donde la temperatura interna varía de aproximadamente 95°C a aproximadamente 120°C. 65.- El método de acuerdo con la reivindicación 60, en donde el compuesto de la Fórmula VIH tiene una pureza igual a o mayor que 90 por ciento. 66.- El método de acuerdo con la reivindicación 65, en donde el compuesto de la Fórmula VIH tiene una pureza igual a o mayor que 95 por ciento. 67.- El método de acuerdo con la reivindicación 66, en donde el compuesto de la Fórmula VIH tiene una pureza igual a o mayor que 99 por ciento. 68.- El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-67, en donde la 5-halo-2-nitroanilina es 5-cloro-2-nitroanilina. 69.- El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-67, en donde la 5-halo-2-nitroanilína es 5-fluoro-2-nitroanilina. 70.- El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-67, que además comprende reducir un compuesto que tiene ia fórmula VIH, para producir el compuesto que tiene la fórmula IVA, IVA 71.- El método de acuerdo con la reivindicación 70, que además comprende hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula IVA con un compuesto que tiene la fórmula V para preparar un compuesto de la fórmula 11 o IID, en donde el compuesto que tiene la fórmula V tiene la siguiente estructura, en donde cada R9a es independientemente un grupo alquilo no substituido que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, y X es un átomo de halógeno seleccionado de F, Cl, Br, o I, o es la base de conjugado de un ácido; y el compuesto que tiene la fórmula 11 o IID tiene las siguientes estructuras, IIC IID 72.- El método de acuerdo con la reivindicación 71, en donde R a es metilo o etilo, y X es Cl. 73.- El método de acuerdo con la reivindicación 71, que además comprende hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula I con el compuesto que tiene la fórmula 11 o IID en un solvente adecuado en presencia de una sal de sodio o potasio de una base para proporcionar un producto de reacción que comprenda un compuesto de bencimidazolil quinolinona, en donde el compuesto de la fórmula I tiene la siguiente estructura, I en donde: R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H, Cl, Br, F, I, grupos -OR10, grupos -NR11R12, grupos alquilo primario, secundario o terciario, substituido o no substituido, grupos arilo substituido o no substituido, grupos alquenilo substituido o no substituido, grupos alquinilo substituido o no substituido, grupos heterociclilo substituido o no substituido, o grupos heterocicloalquilo substituido o no substituido; y además en donde el compuesto bencimidazolilo es un compuesto que¡ tiene la fórmula MIC, es un tautómero del compuesto que tiene la fórmula IC, es una sal del compuesto que tiene la fórmula lll, o ¡una sal del tautómero del compuesto que tiene la fórmula MIC: me 74.- El método de acuerdo con la reivindicación 73, en donde R1 se selecciona de H, Cl, Br, F o I. 75.- El método de acuerdo con la reivindicación 73, en donde R1 es F. 76.- El método de acuerdo con la reivindicación 73, en donde R2, R3 y R4 todos son H. 77.- El método de acuerdo con la reivindicación 73, en donde el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula IA que tiene la siguiente estructura, IA y en donde el compuesto de bencimidazolil quinolinona es un compuesto que tiene la fórmula IIIB, es un tautómero del compuesto que tiene la fórmula IMB, es una sal del compuesto que tiene la fórmula IIIB, o es una sal del tautómero del compuesto que tiene la fórmula IIIB, pro 78.- El método de acuerdo con la reivindicación 73, que además comprende hacer reaccionar el compuesto de bencimidazolil quinolinona con ácido láctico para proporcionar la sal de ácido láctico del compuesto de bencimidazolil quinolinona.