JP2008540675A - ヘテロ環化合物の合成方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般的に、キノリノン化合物を合成する方法に関係する。より特定的には、本明細書中に記載された本発明は、アミノキノリノン化合物を合成する改善された方法、ならびにアミノキノリノン化合物および少量のリチウムを含む組成物を合成する方法に関係する。
種々の化合物および組成物が、1種以上の血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ(VEGF−RTK)に対して活性を有すると報告されている。この例は、キノリン誘導体、例えばWO 98/13350に記載されているキノリン誘導体、アミノニコチンアミド誘導体(例えばWO 01/55114参照)、アンチセンス化合物(例えばWO 01/52904参照)、ペプチド模倣物(例えばWO 01/52875参照)、キナゾリン誘導体(例えば米国特許第6,258,951号参照)、モノクローナル抗体(例えばEP 1 086 705 A1参照)、種々の5,10,15,20−テトラアリール−ポルフィリン類および5,10,15−トリアリール−コロール類(例えばWO 00/27379参照)、ヘテロ環アルカンスルホン酸およびアルカンカルボン酸誘導体(例えばDE 19841985参照)、オキソインドリルキナゾリン誘導体(例えばWO 99/10349参照)、1,4−ジアザアントラシン(diazaanthracine)誘導体(例えば米国特許第5,763,441号参照)、およびシンノリン誘導体(例えばWO 97/34876参照)、および種々のインダゾール化合物(例えばWO 01/02369およびWO 01/53268参照)を含む。
本発明は、アミノ置換ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の合成に有用なヘテロ環化合物を合成する方法を提供する。
ここで、
式Vを有する化合物は、下記の構造:
Xは、F、Cl、BrまたはIから選択されるハロゲン原子であるか、または酸の共役塩基である。]
を有し;そして
式IICまたはIIDを有する化合物は、下記の構造:
幾つかの態様において、R9aがメチルまたはエチルであり、そしてXがClである。
ここで、式Iの化合物は、下記の構造:
R1、R2、R3およびR4は、同一であっても異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−OR10基、−NR11R12基、置換または非置換の第1級、第2級または第3級アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アルケニル基、置換または非置換アルキニル基、置換または非置換ヘテロ環基、または置換または非置換ヘテロ環アルキル基から選択される。]
を有し;そして
さらにここで、該ベンゾイミダゾリル化合物は、式IIICを有する化合物であるか、式IIICを有する化合物の互変異性体であるか、式IIICを有する化合物の塩であるか、または式IIICを有する化合物の互変異性体の塩である。
該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物は、式IIIBを有する化合物であるか、式IIIBを有する化合物の互変異性体であるか、式IIIBを有する化合物の塩であるか、または式IIIBを有する化合物の互変異性体の塩である。
本発明は、アミノ置換キノリノン化合物を合成する方法を提供する。該化合物は、受容体チロシンキナーゼのアンタゴニストとして、より特定的には、PDGFRαおよびPDGFRβ、bFGFおよび/またはVEGF−RTK機能の阻害剤として作用する。該化合物はまた、他のチロシンキナーゼに対して、また種々のセリン/トレオニンキナーゼに対して強い活性を有する。本明細書中に記載の化合物は、例えばVEGF−RTKの阻害剤を必要とする患者の処置に有用であり、特に毛細血管増殖を減退させる組成物および方法に、および癌の処置に使用するのに有用である、医薬製剤に製剤化され得る。アミノ置換キノリノン化合物を合成する方法は、リチウムの量を減少させた製剤および化合物の合成を可能とする。
“bFGF”は、塩基性線維芽細胞増殖因子を表す略号である。
“bFGFR”はまた、FGFR1とも記載し、これは線維芽細胞増殖因子FGFと相互作用するチロシンキナーゼを表す略号である。
“RTK”は、受容体チロシンキナーゼを表す略号である。
“VEGF”は、血管内皮増殖因子を表す略号である。
“VEGF−RTK”は血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼを表す略号である。
R1、R2、R3、およびR4は、同一であっても異なっていてもよく、そしてH、Cl、Br、F、I、−OR10基、−NR11R12基、置換または非置換の第1級、第2級または第3級アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アルケニル基、置換または非置換アルキニル基、置換または非置換ヘテロ環基、または置換または非置換ヘテロ環アルキル基から独立して選択され;
R5、R6、R7、およびR8は、同一であっても異なっていてもよく、そしてH、Cl、Br、F、I、−OR13基、−NR14R15基、−SR16基、置換または非置換の第1級、第2級または第3級アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アルケニル基、置換または非置換アルキニル基、置換または非置換ヘテロ環基、置換または非置換ヘテロ環アルキル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アリールオキシアルキル基、または置換または非置換ヘテロ環オキシアルキル基から独立して選択され;
Zは、−OR9a基または−NR9bR9c基から選択され;
R9aは、1から8個の炭素原子を有する非置換アルキル基であり、Zが−NR9bR9c基であるならば存在せず;
R9bおよびR9cは、1から8個の炭素原子を有する非置換アルキル基から独立して選択されるか、またはZが−OR9a基であるならば、共に存在せず;
R10およびR13は、同一であっても異なっていてもよく、そして置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロ環基、置換または非置換ヘテロ環アルキル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アリールオキシアルキル基、または置換または非置換ヘテロ環オキシアルキル基から独立して選択され;
R11およびR14は、同一であっても異なっていてもよく、そして置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、または置換または非置換ヘテロ環基から独立して選択され;
R12およびR15は、同一であっても異なっていてもよく、そして置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、または置換または非置換ヘテロ環基から独立して選択され;そして
R16は、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、または置換または非置換ヘテロ環基から選択される。]
を有する。
R1、R2、R3およびR4は、同一であっても異なっていてもよく、そしてH、Cl、Br、F、I、−OR10基、−NR11R12基、置換または非置換の第1級、第2級または第3級アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アルケニル基、置換または非置換アルキニル基、置換または非置換ヘテロ環基、または置換または非置換ヘテロ環アルキル基から独立して選択され;
R5、R6、R7、およびR8は、同一であっても異なっていてもよく、そして、H、Cl、Br、F、I、−OR13基、−NR14R15基、−SR16基、置換または非置換の第1級、第2級または第3級アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換アルケニル基、置換または非置換アルキニル基、置換または非置換ヘテロ環基、置換または非置換ヘテロ環アルキル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アリールオキシアルキル基、または置換または非置換ヘテロ環オキシアルキル基から独立して選択され;
R10およびR13は、同一であっても異なっていてもよく、そして、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロ環基、置換または非置換ヘテロ環アルキル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アリールオキシアルキル基、または置換または非置換ヘテロ環オキシアルキル基から独立して選択され;
R11およびR14は、同一であっても異なっていてもよく、そして、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、または置換または非置換ヘテロ環基から独立して選択され;
R12およびR15は、同一であっても異なっていてもよく、そして、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、または置換または非置換ヘテロ環基から独立して選択され;
R16は、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、または置換または非置換ヘテロ環基から選択される。]
を有する化合物であり、そしてさらに、ここで、
該組成物中のリチウムの量は、該組成物中のベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の重量に基づいて、1重量%未満である。
種々の出発物質は市販品から得られるか、当業者に既知の方法によって製造され得る。
5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリンの合成
手順A
5−クロロ−2−ニトロアニリン(308.2g, 1.79mol)を、オーバーヘッド・スターラー、コンデンサー、ガス注入口、添加ろうと、および温度計プローブを取り付けた5000mlの4つ口丸底フラスコに加えた。次いでフラスコをN2でパージした。1−メチルピペラジン(758.1g, 840ml, 7.57mol)および200プルーフのエタノール(508ml)を、撹拌しながら反応フラスコに加えた。フラスコを再度N2でパージし、N2下で反応物を維持した。フラスコを、加熱マントル中で、97℃(+/−5℃)の内部温度まで加熱し、反応が完了するまで(典型的に約40時間)(HPLCによって決定)、その温度を維持した。反応完了後、加熱を停止し、反応物を、撹拌しながら約20℃から25℃の内部温度まで冷却し、反応物を2から3時間撹拌した。沈殿がすでに起こっていなければ、5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリンの種晶(0.20g, 0.85mmol)を反応混合物に加えた。内部温度を約20℃から30℃の範囲の温度で維持しながら、水(2,450ml)を約1時間かけて撹拌反応混合物に加えた。水の添加完了後、得られた混合物を、20℃から30℃の温度で約1時間撹拌した。次いで得られた混合物を濾過し、フラスコとフィルター・ケーキを水(3×2.56L)で洗浄した。山吹色の固体生成物を、真空下、約50℃で、真空オーブン中、一定重量になるまで乾燥した(416g(収率98.6%))。
5−クロロ−2−ニトロアニリン(401g, 2.32mol)を、オーバーヘッド・スターラー、コンデンサー、ガス注入口、添加ろうと、および温度計プローブを取り付けた12Lの4つ口丸底フラスコに加えた。次いで該フラスコをN2でパージした。1−メチルピペラジン(977g, 1.08L, 9.75mol)および100%エタノール(650ml)を、撹拌しながら該反応フラスコに加えた。再度該フラスコをN2でパージし、該反応物をN2下で維持した。該フラスコを、加熱マントル中で、97℃(+/−5℃)の内部温度まで加熱し、反応が完了するまで(典型的には約40時間)(HPLCにより決定)、その温度で維持した。反応完了後、加熱を停止し、該反応物を、撹拌しながら約80℃の内部温度まで冷却し、内部温度を82℃(+/−3℃)で維持しながら、水(3.15L)を、添加ろうとを介して、1時間かけて混合物に加えた。水の添加完了後、加熱を停止し、反応混合物を、4時間以上かけて、20〜25℃の内部温度まで放冷した。次いで、反応混合物を、20〜30℃の内部温度で、さらに1時間撹拌した。次いで得られた混合物を濾過し、フラスコとフィルター・ケーキを水(1×1L)、50%エタノール(1×1L)および95%エタノール(1×1L)で洗浄した。山吹色の固体生成物を乾燥パン中に置き、真空下、約50℃で真空オーブン中、一定重量になるまで乾燥した(546g(収率99%))。
5−クロロ−2−ニトロアニリン(200.0g, 1.16mol)を、オーバーヘッド・スターラー、コンデンサー、ガス注入口、添加ろうと、および温度計プローブを取り付けた3000mLの3つ口丸底フラスコに加えた。次いで該丸底フラスコをN2でパージした。1−メチルピペラジン(550g, 552ml, 4.98mol)および脱イオン水(330ml)を、1000mL エルレンマイヤーフラスコに加えた。1−メチルピペラジンの水溶液(〜880ml)を、一定の流勢で約5分かけて該丸底フラスコに加えた。該フラスコを再度N2でパージし、該反応物をN2下で維持した。該フラスコを約800rpmで撹拌し、加熱マントル中で、110℃(+/−5℃)の内部温度まで加熱し、反応が完了するまで(典型的には約7時間)(HPLCによって決定)その温度で維持した。脱イオン水(170ml)およびイソプロパノール(500ml)を、エルレンマイヤーフラスコに加えた。反応混合物の加熱を停止し、次いで水性イソプロパノール混合物を、一定の流勢で該反応混合物に加えた。これにより該反応混合物の温度を約66.5℃の内部温度まで低下させた。混合物が結晶化し、撹拌しながら40〜50℃の温度で終夜維持した。次いで得られた混合物を濾過し、フラスコとフィルター・ケーキを、イソプロパノール水溶液(3:1 水:イソプロパノール;2×400ml)で、約15〜20℃で2回洗浄した。橙色の固体生成物を、真空下、約50℃で、真空オーブン中、一定重量になるまで乾燥した(267.3g(収率97.6%))。
5−クロロ−2−ニトロアニリン(150.0g, 0.87mol)を、オーバーヘッド・スターラー、コンデンサー、ガス注入口、添加ろうと、および温度計プローブを取り付けた3000mLの4つ口丸底フラスコに加えた。次いで該丸底フラスコをN2でパージした。塩化ナトリウム(57.87g)および脱イオン水(250ml)を、500mLのエルレンマイヤーフラスコに加えた。得られた4M 塩化ナトリウム溶液を、一定の流勢で、該丸底フラスコに加えた。1−メチルピペラジン(348g, 386ml, 3.48mol)を、一定の流勢で、約20秒かけて該丸底フラスコに加えた。該フラスコを再度N2でパージし、該反応物をN2下で維持した。該フラスコを、加熱マントル中、110℃(+/−5℃)の内部温度まで加熱し、反応が完了するまで(典型的に約5〜6時間)(HPLCによって決定)その温度で維持した。108〜110℃の内部温度を維持しながら、脱イオン水(500ml)を該反応混合物に滴下した。得られたスラリーを約30分間撹拌した。反応混合物の加熱を停止し、さらに500mLの水を約1分かけて該反応混合物に加え、該反応混合物を約22℃まで冷却した。次いで、得られた混合物を濾過し、フラスコとフィルター・ケーキを、水(750ml)で、そしてエタノール水溶液(1:1 水:エタノール;750ml)で洗浄した。固体生成物を、真空下、約50℃で、真空オーブン中、一定重量になるまで乾燥した(192.8g(収率93.9%))。
5−クロロ−2−ニトロアニリン(100.0g, 0.58mol)を、オーバーヘッド・スターラー、コンデンサー、ガス注入口、添加漏斗、および温度計プローブを取り付けた2000mLの3つ口丸底フラスコに加えた。次いで該丸底フラスコをN2でパージした。エチレングリコール(100ml)を、該丸底フラスコに加え、該混合物をN2下で撹拌した。次いで、1−メチルピペラジン(232g, 257ml, 2.32mol)を、該丸底フラスコに加えた。該フラスコを再度N2でパージし、該反応物をN2下で維持した。該フラスコを、加熱マントル中、122℃(+/−5℃)の内部温度まで加熱し、反応が完了するまで(典型的に約4〜5時間)(HPLCによって決定)その温度で維持した。反応混合物の加熱を停止し、水(800ml)を約6分かけて反応混合物に加えた。得られたスラリーを、約103℃の内部温度まで加熱し、約30分間撹拌した。次いで、該スラリーを、撹拌しながら、20〜25℃の内部温度まで終夜(〜14時間)冷却した。次いで得られた混合物を濾過し、フラスコとフィルター・ケーキを、水(2×500ml)で2回、エタノール水溶液(1:1 水:エタノール;500ml)で1回洗浄した。得られた固体生成物を、真空下、約50℃で、真空オーブン中、一定重量になるまで乾燥した(126.9g(収率92.7%))。
1Lの4つ口丸底フラスコは、加熱マントル、オーバーヘッド・スターラー、コンデンサー、窒素注入口、および熱電対を備えた。該フラスコに5−クロロ−2−ニトロアニリン(150g, 869mmol, 1当量)、1−メチルピペラジン(348ml, 386g, 3.48mol, 4当量)および4M水性NaCl(247ml)を入れた。該フラスコの内容物を撹拌し、N2で少なくとも15分間パージした。次いで該反応器を110〜112℃の内部温度に達するまで加熱した。該内容物を反応が完了するまで(HPLCによって決定)7〜8時間撹拌した。完了後、反応混合物を2時間かけて20℃まで冷却し、スラリーとして生成物を沈殿させ、撹拌をさらに16時間続けた。固体を吸引濾過し、元の反応容器中に母液を集めた。固体をフィルター上でH2O(2×250ml)で洗浄し、続いてヘプタン(200ml)中に0.5時間浸した。スラリーを再度吸引濾過し、真空(50℃, 30in. Hg)で乾燥し、5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリンを得た(197.8g, 収率96.3%)。残ったN−メチルピペラジンは、1H−NMRで検出されなかった。
加熱マントル中の4つ口5L丸底フラスコは、オーバーヘッド・スターラー、コンデンサー、N2注入口および熱電対を備えた。5−クロロ−2−ニトロアニリン(365.3g, 2.11mol)および1−メチルピペラジン(848.6g, 8.46mol, 4当量)を、200プルーフのEtOH(595ml)と共に該フラスコに入れた。この混合物を撹拌し、N2で少なくとも15分間パージした。次いで該反応混合物を、97℃±5℃の内部温度に達するまで撹拌しながら加熱した。97℃±5℃の温度を維持しながら、反応が完了するまで(約41時間)(HPLCによって決定)、撹拌を続けた。脱イオン水(1900ml)を別の容器中で約90℃まで予め加熱した。該反応混合物を90℃まで冷却し、予め加熱したH2O(1900ml)を該反応容器に2〜3分かけて移した。次いで反応混合物全体を4時間かけて25℃に冷却した。温度が約80℃に達した時に、生成物が薄いスラリーとして沈殿し、それは懸濁液が冷却するにつれて濃くなり続けた。次に粗生成物をブフナー漏斗で吸引濾過によって集めた。母液を反応容器に戻して残った固体をフィルターに移した。粗生成物を脱イオン水(2×900ml)で洗浄した。一定重量になるまで(約21時間)、生成物を真空で乾燥した(80℃, 28〜30in. Hg)。生成物を収率94.1%(471g)で集めた。残ったN−メチルピペラジンは、1H−NMRによって検出されなかった。
加熱マントル中の4つ口5L丸底フラスコは、オーバーヘッド・スターラー、コンデンサー、ガス注入口/熱電対コンビネーション(Claissenアダプターを介して)および添加漏斗を備えた。5−クロロ−2−ニトロアニリン(500g, 2.90mol)を該反応器に入れ、N2でパージし、次に1−メチルピペラジン(1160g, 1.28L, 11.58mol)および200プルーフのEtOH(811ml)を、該反応器に加えた。該混合物を撹拌し、N2のパージを少なくとも15分間続けた。該反応混合物を97℃±5℃まで加熱した。HPLCで反応が完了するまで(約40時間)、撹拌を続け、および温度を97℃±5℃に保った。
4ドラムのバイアルに、5−クロロ−2−ニトロアニリン(0.5g, 2.90mmol, 1当量)、NaOH(0.229g, 5.71mmol, 1.98当量)、4M NaCl(0.82ml, aq.)および1−メチルピペラジン(0.643g, 0.71ml, 5.79mmol, 2当量)を加えた。混合物をホットプレート上で105℃で22時間加熱した。脱イオン水(6ml)を混合物に加え、それを室温まで冷却し、沈殿物をブフナー漏斗で集めた。次いで沈殿物を、脱イオン水(5ml)で、そしてヘプタン(5ml)で洗浄した。真空オーブン(80℃, 30in. Hg)中で終夜乾燥後、生成物(0.624g, 91.1%)を集めた。HPLC分析によると、該サンプルは、99.6%の純度を有した。
1H NMR (400 MHz DMSO-d6) δ: 7.80 ppm (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 ppm (s, 2H), 6.38 ppm (dd, J = 5.0Hz, J = 5.0 Hz, 4H), 2.39 ppm (dd, J = 5.0Hz, J = 5.0 Hz, 4H), 2.20 ppm (s, 3H).
5000mlの4つ口フラスコに、スターラー、温度計、コンデンサー、およびガス注入口/排出口を取り付けた。その備えたフラスコに、265.7g(1.12mol, 1.0当量)の5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリンおよび2125mlの200プルーフのEtOHを入れた。得られた溶液をN2で15分間パージした。次に、20.0gの5% Pd/C(50% H2Ow/w)を加えた。H2を混合物に通気しながら、反応物を40〜50℃(内部温度)で激しく撹拌した。反応は、HPLCによって5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリンの消失を1時間毎にモニターした。典型的な反応時間は6時間であった。
5000mlの4つ口ジャケット付きフラスコに、メカニカル・スターラー、コンデンサー、温度プローブ、ガス注入口およびオイル・バブラーを取り付けた。該備えたフラスコに、300g(1.27mol)の5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリンおよび2400mlの200プルーフのEtOHを入れた(反応は、95%エタノールと共に行ってもよく、必ずしもこの反応に200プルーフのエタノールを使用しなくてもよい)。得られた溶液を撹拌し、N2で15分間パージした。次に、22.7gの5% Pd/C(50% H2O(w/w))を反応フラスコに加えた。該反応容器をN2で15分間パージした。N2でパージした後、フラスコへのH2の流れを、ゆっくりと、しかし一定に保ちながら、反応容器をH2でパージした。5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−ニトロアニリンが完全に消費されるまで(HPLCによって測定)、H2を混合物に通気しながら、反応物を45〜55℃(内部温度)で撹拌した。典型的な反応時間は6時間であった。
[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−酢酸エチルエステルの水含量を減少させる方法
予め後処理し、約8〜9%H2Oの水含量まで乾燥させた[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−酢酸エチルエステル(120.7g)を、2000ml丸底フラスコに入れ、無水エタノール(500ml)に溶解させた。ロータリーエバポレーターを用いて、加熱しながら、全ての溶媒が除去されるまで、琥珀色の溶液を濃縮し、濃厚な油状物とした。該手順を2回以上繰り返した。このようにして得られた濃厚な油状物をフラスコに入れたまま、真空オーブン中に置き、50℃で終夜加熱した。Karl Fisher分析の結果は、5.25%の水含量を示した。この方法によって得られた水含量の低下により、実施例4の手順における収率が増大した。この乾燥プロセスのために、エタノールの代わりに、他の溶媒、例えばトルエンおよびTHFを用いてもよい。
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの合成
手順A
5000mlの4つ口ジャケット付きフラスコに、蒸留装置、温度プローブ、N2ガス注入口、添加漏斗、およびメカニカル・スターラーを備え付けた。[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−酢酸エチルエステル(173.0g, 570mmol)を、該反応器に入れ、該反応器をN2で15分間パージした。次いで、撹拌しながら乾燥THF(2600ml)をフラスコに入れた。全ての固体が溶解した後、必要であれば加熱しながら、溶媒を蒸留によって除去した(真空または大気圧(より高い温度は、水の除去を助ける)。1000mlの溶媒を除去した後、蒸留を止め、該反応物をN2でパージした。次いで、1000mlの乾燥THFを該反応容器に加え、全ての固体が溶解したとき、さらに1000mlの溶媒が除去されるまで再度蒸留(真空または大気圧)を行った。乾燥THFの添加および溶媒の除去のこのプロセスを少なくとも4回繰り返し(最初の3回の蒸留での40%のみの除去に代わって、4回目の蒸留時、60%の溶媒を除去する)、その後1mlのサンプルを取り、Karl Fischer分析により水含量を決定した。該分析により該サンプルが0.20%未満の水を含むことが示されたならば、次のパラグラフに記載された通りに、反応を続けた。しかし、該分析により0.20%より多い水が示されたならば、0.20%未満の水含量に達するまで、上で記載した乾燥プロセスを続けた。
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オンの精製
コンデンサー、温度プローブ、N2ガス注入口およびメカニカル・スターラーを備えた3000mlの4つ口フラスコを、加熱マントル中に置いた。次いで、該フラスコに、4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン(101.0g, 0.26mol)を入れ、黄色の固体を95%エタノール(1000ml)に懸濁し、撹拌した。幾つかの場合において、8:1の溶媒比を用いる。次いで、該懸濁液を、撹拌しながら、約1時間、穏やかに還流した(約76℃の温度)。次いで、還流しながら、該反応物を45〜75分間撹拌した。この時点で熱源をフラスコから離し、該懸濁液を25〜30℃の温度まで放冷した。次いで懸濁液を濾過し、フィルター・パッドを水(2×500ml)で洗浄した。次いで黄色の固体を乾燥トレイに入れ、一定重量に達するまで(典型的には16時間)、真空オーブン中、50℃で乾燥し、97.2g(96.2%)の精製した生成物を黄色粉末として得た。
4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−1H−キノリン−2−オン乳酸塩の精製
Claims (78)
- 該第1溶媒がアルコールを含む請求項1に記載の方法。
- 該第1溶媒が、本質的にエタノールからなる、またはエタノールからなる、請求項1に記載の方法。
- 該第2溶媒が、水を含む、本質的に水からなる、または水からなる、請求項1に記載の方法。
- 該反応混合物を約15℃から約25℃の範囲の第3温度まで冷却して式VIHの化合物のスラリーの形成を誘発することによって、該スラリーを形成する、請求項1に記載の方法。
- 1−メチルピペラジンおよび5−ハロ−2−ニトロアニリンが、約2:1から約5:1の範囲のモル比で存在する、請求項1に記載の方法。
- 該第2溶媒が、ヘプタンを含む、本質的にヘプタンからなる、またはヘプタンからなる、請求項7に記載の方法。
- 該第1温度が、約90℃から約110℃の範囲である、請求項7に記載の方法。
- 大量の第2溶媒を加える前に、式VIHの化合物を含む混合物を第1温度の少なくとも70%である第2温度まで冷却することをさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 該第2温度が、約70℃から約85℃の範囲である、請求項10に記載の方法。
- 該反応混合物を第3温度まで冷却し、式VIHの化合物のスラリーの形成を誘発することによって、該スラリーを形成する、請求項11に記載の方法。
- 該第3温度が、約15℃から約25℃の範囲である、請求項12に記載の方法。
- 第3温度まで冷却する間に2回目の第2有機溶媒を添加して、式VIHの化合物の結晶を形成することをさらに含む、請求項12に記載の方法。
- 式VIHの化合物の結晶を集め、該結晶を水で洗浄することをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- 式VIHの化合物が、90%以上の純度を有する、請求項15に記載の方法。
- 式VIHの化合物が、95%以上の純度を有する、請求項16に記載の方法。
- 式VIHの化合物が、99%以上の純度を有する、請求項17に記載の方法。
- 該溶媒が、50容積%(該溶媒の量に基づく)より多い量の水を含む、請求項19に記載の方法。
- 該溶媒が、80容積%(該溶媒の量に基づく)より多い量の水を含む、請求項20に記載の方法。
- 該溶媒が、90容積%(該溶媒の量に基づく)より多い量の水を含む、請求項21に記載の方法。
- 該溶媒が、98容積%(該溶媒の量に基づく)より多い量の水を含む、請求項22に記載の方法。
- 該溶媒が、本質的に水からなるまたは水からなる、請求項19に記載の方法。
- 該溶媒が、本質的に脱イオン水もしくは蒸留水からなる、または脱イオン水もしくは蒸留水からなる、請求項19に記載の方法。
- 該溶媒が、塩を含む水溶液である、請求項19に記載の方法。
- 該塩がNaClである、請求項26に記載の方法。
- 該水溶液中の該塩の濃度が、約1から約5Mの範囲である、請求項26に記載の方法。
- 該水溶液中の該塩の濃度が、約3から約4.5Mの範囲である、請求項28に記載の方法。
- 該水溶液中の該塩の濃度が、約3.5から約4.2Mの範囲である、請求項29に記載の方法。
- 該内部温度が、95℃より高い、請求項19に記載の方法。
- 該内部温度が、約99℃から約115℃の範囲である、請求項31に記載の方法。
- 該内部温度が、約100℃から約110℃の範囲である、請求項32に記載の方法。
- 該内部温度が、約105℃から約110℃の範囲である、請求項33に記載の方法。
- 1−メチルピペラジンおよび5−ハロ−2−ニトロアニリンを、該内部温度で、20時間未満の反応時間で反応させる、請求項19に記載の方法。
- 該反応時間が10時間未満である、請求項35に記載の方法。
- 該反応時間が8時間未満である、請求項36に記載の方法。
- 1−メチルピペラジン:5−ハロ−2−ニトロアニリンのモル比が、反応開始時に約2:1から約10:1の範囲である、請求項19に記載の方法。
- 1−メチルピペラジン:5−ハロ−2−ニトロアニリンのモル比が、反応開始時に約3:1から4.5:1の範囲である、請求項38に記載の方法。
- 1−メチルピペラジン:5−ハロ−2−ニトロアニリンのモル比が、反応開始時に4:1から4.3:1の範囲である、請求項39に記載の方法。
- 5−ハロ−2−ニトロアニリンの量に基づく式VIHの化合物の収率が90%より高い、請求項19に記載の方法。
- 5−ハロ−2−ニトロアニリンの量に基づく式VIHの化合物の収率が93%より高い、請求項41に記載の方法。
- 5−ハロ−2−ニトロアニリンの量に基づく式VIHの化合物の収率が96%より高い、請求項42に記載の方法。
- 該溶媒がさらに無機塩基を含む、請求項26に記載の方法。
- 該塩がNaClであり、該無機塩基が、NaOH、KOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2、Na2CO3、K2CO3およびK3PO4からなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
- 該水溶液中の該塩の濃度が約1から約5Mの範囲である、請求項44に記載の方法。
- 該水溶液中の該塩の濃度が約3から約5Mの範囲である、請求項46に記載の方法。
- 該無機塩基の量が、0.5から4当量(5−ハロ−2−ニトロアニリンの量に基づく)の範囲である、請求項44に記載の方法。
- 1−メチルピペラジンおよび5−ハロ−2−ニトロアニリンが、約1.5:1から約3:1の範囲のモル比で存在する、請求項44に記載の方法。
- 式VIHの化合物を含む第1固体を沈殿させるのに十分なほど第1反応混合物を冷却し、第1反応混合物を濾過し、式VIHの化合物を含む第1濾過固体および該溶媒を含む第1濾液を得ることをさらに含む、請求項26に記載の方法。
- 式VIHの化合物が、90%以上の純度を有する、請求項50に記載の方法。
- 式VIHの化合物が、95%以上の純度を有する、請求項51に記載の方法。
- 式VIHの化合物が、99%以上の純度を有する、請求項52に記載の方法。
- 第1濾液に1−メチルピペラジン、5−ハロ−2−ニトロアニリン、および第1濾液中の全てのHClを中和するのに十分な量の塩基を加え、式VIHの化合物を得るのに十分な内部温度で、第2反応混合物を得ることをさらに含む、請求項50に記載の方法。
- 式VIHの化合物を含む第2固体を沈殿させるのに十分なほど第2反応混合物を冷却し、第2反応混合物を濾過し、式VIHの化合物を含む第2濾過固体および該溶媒を含む第2濾液を得ることをさらに含む、請求項54に記載の方法。
- 式VIHの化合物が、90%以上の純度を有する、請求項55に記載の方法。
- 式VIHの化合物が、95%以上の純度を有する、請求項56に記載の方法。
- 式VIHの化合物が、99%以上の純度を有する、請求項57に記載の方法。
- 第2濾液に、1−メチルピペラジン、5−ハロ−2−ニトロアニリン、および第2濾液中の全てのHClを中和するのに十分な量の塩基を加え、式VIHの化合物を得るのに十分な内部温度で、第3反応混合物を得ることをさらに含む、請求項55に記載の方法。
- 式VIHの化合物を含む第3固体を沈殿させるのに十分なほど第3反応混合物を冷却し、第3反応混合物を濾過し、式VIHの化合物を含む第3濾過固体および該溶媒を含む第3濾液を得ることをさらに含む、請求項59に記載の方法。
- 該塩がNaClである、請求項59に記載の方法。
- 該溶媒がNaClの飽和水溶液である、請求項61に記載の方法。
- 該塩基がNaOHまたはKOHから選択される、請求項54に記載の方法。
- 該内部温度が、約95℃から約120℃の範囲である、請求項54に記載の方法。
- 式VIHの化合物が、90%以上の純度を有する、請求項60に記載の方法。
- 式VIHの化合物が、95%以上の純度を有する、請求項65に記載の方法。
- 式VIHの化合物が、99%以上の純度を有する、請求項66に記載の方法。
- 該5−ハロ−2−ニトロアニリンが5−クロロ−2−ニトロアニリンである、請求項1〜67の何れか1項に記載の方法。
- 該5−ハロ−2−ニトロアニリンが5−フルオロ−2−ニトロアニリンである、請求項1〜67の何れか1項に記載の方法。
- R9aがメチルまたはエチルであり、そしてXがClである、請求項71に記載の方法。
- 適当な溶媒中、塩基のナトリウム塩またはカリウム塩の存在下、式Iを有する化合物を式IICまたはIIDを有する化合物と反応させ、ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を含む反応生成物を提供することをさらに含む、請求項71に記載の方法であって、
ここで、式Iの化合物は、下記の構造:
を有し;そして
さらに、ここで、該ベンゾイミダゾリル化合物は、式IIICを有する化合物であるか、式IIICを有する化合物の互変異性体であるか、式IIICを有する化合物の塩であるか、または式IIICを有する化合物の互変異性体の塩である方法。
- R1が、H、Cl、Br、FまたはIから選択される、請求項73に記載の方法。
- R1がFである、請求項73に記載の方法。
- R2、R3およびR4が、全てHである、請求項73に記載の方法。
- 該ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物を、乳酸と反応させ、ベンゾイミダゾリルキノリノン化合物の乳酸塩を提供することをさらに含む、請求項77に記載の方法。
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