HRP20020675A2 - Indazole compounds, pharmaceutical compositions and methods for mediating or inhibiting cell poliferation - Google Patents
Indazole compounds, pharmaceutical compositions and methods for mediating or inhibiting cell poliferation Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020675A2 HRP20020675A2 HRP20020675A HRP20020675A2 HR P20020675 A2 HRP20020675 A2 HR P20020675A2 HR P20020675 A HRP20020675 A HR P20020675A HR P20020675 A2 HRP20020675 A2 HR P20020675A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- image
- substituted
- heteroaryl
- aryl
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 126
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 125000003453 indazolyl group Chemical class N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 199
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 173
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 160
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 159
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 67
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 52
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 52
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 48
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 48
- -1 aryl heteroaryl Chemical group 0.000 claims description 44
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 32
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 25
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 24
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 23
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 23
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 20
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 claims description 19
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 9
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 9
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003441 thioacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005000 thioaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 572
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 368
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 279
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 250
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 218
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 170
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 139
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 138
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 135
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 95
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 82
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 80
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 74
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 53
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 49
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 43
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 42
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 41
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 41
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 38
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 34
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 33
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 33
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 31
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 31
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 29
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 28
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 20
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 20
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 19
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 19
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 13
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 12
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 12
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 11
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 11
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 11
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 8
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 8
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 8
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 7
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 7
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 6
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 1h-indazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NN=CC2=C1 XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BNCGUATWCKZLLN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-4-methylpyridine Chemical compound CC1=C(Br)C=NC=C1Br BNCGUATWCKZLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- BAQIJWFGYGKBRU-UHFFFAOYSA-N 4-bromoisoquinolin-8-amine Chemical compound C1=NC=C2C(N)=CC=CC2=C1Br BAQIJWFGYGKBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 4
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 description 4
- 230000012746 DNA damage checkpoint Effects 0.000 description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000015098 Tumor Suppressor Protein p53 Human genes 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- DBUJUGIXBUIAKB-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-5-nitrophenyl)-(1h-pyrrol-2-yl)methanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(C(=O)C=2NC=CC=2)=C1 DBUJUGIXBUIAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCZVZFBNBDNNBN-UHFFFAOYSA-N 2,5,7-triphenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N=1C2=CC(C=3C=CC=CC=3)=NN2C(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=CC=C1 PCZVZFBNBDNNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNZYXQZTSKVWEB-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(2-phenylethenyl)-2h-indazole Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=CC=3C=CC=CC=3)C=C2C=1C=CC1=CC=CC=C1 HNZYXQZTSKVWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YAWVPJHNPTVUBN-UHFFFAOYSA-N 3,5-diiodo-2h-indazole Chemical compound C1=C(I)C=C2C(I)=NNC2=C1 YAWVPJHNPTVUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTHSODQPXZRSOP-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-phenyl-1H-indazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=C(NN=C2C=3NC4=CC=CC=C4N=3)C2=C1 YTHSODQPXZRSOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUTBWXLJXPQNIM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(3-phenyl-1h-indazol-5-yl)phenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1C1=CC=C(NN=C2C=3C=CC=CC=3)C2=C1 DUTBWXLJXPQNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGMZVGIVBXSGJQ-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-5-pyridin-3-yl-1h-indazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NNC2=CC=C(C=3C=NC=CC=3)C=C12 JGMZVGIVBXSGJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSIJZTBLHULTDZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-5-pyridin-4-yl-1h-indazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NNC2=CC=C(C=3C=CN=CC=3)C=C12 JSIJZTBLHULTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BIKQXDIDVOSHHU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-fluoroisoquinoline Chemical compound N1=CC(Br)=C2C(F)=CC=CC2=C1 BIKQXDIDVOSHHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCRBSGZBTHKAHU-UHFFFAOYSA-N 4-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CN=CC2=C1 SCRBSGZBTHKAHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AIASYTYZDQXICD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-ethyl-5-iodopyridine Chemical compound CCC1=CN=CC(I)=C1Cl AIASYTYZDQXICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPFGRYFMMHDHGA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-iodopyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1I GPFGRYFMMHDHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DZEPQPIZSRYBPQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylphenyl)-3-phenyl-1h-indazole Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(NN=C2C=3C=CC=CC=3)C2=C1 DZEPQPIZSRYBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPFBQBOZEDHSGM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-iodo-2h-indazole Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=NNC(I)=C21 ZPFBQBOZEDHSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTLYDYMVKAGVIN-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-3-phenyl-1h-indazole Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NN=C1C1=CC=CC=C1 XTLYDYMVKAGVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150050673 CHK1 gene Proteins 0.000 description 3
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 3
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPYKUCYLDGSMS-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-5-nitrophenyl)-[1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrol-2-yl]methanone Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1C=CC=C1C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F CZPYKUCYLDGSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUFPPIDSHVDMLL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(5-isoquinolin-4-yl-1H-indazol-3-yl)-1H-benzimidazol-4-yl]-N,N-dimethylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CC=C4NN=C(C4=C3)C=3NC=4C=CC=C(C=4N=3)CN(C)C)=CN=CC2=C1 IUFPPIDSHVDMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDAZYGXHSMZOJV-CSKARUKUSA-N 1-[3-[(e)-2-phenylethenyl]-1h-indazol-5-yl]piperidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CCCN1C1=CC=C(NN=C2\C=C\C=3C=CC=CC=3)C2=C1 HDAZYGXHSMZOJV-CSKARUKUSA-N 0.000 description 2
- XTLINWQSNOAMFA-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-methoxy-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=CC(I)=C1C XTLINWQSNOAMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1,2-propanedione Chemical compound CC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 BVQVLAIMHVDZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDEKRCQGZNYLPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(5-isoquinolin-4-yl-1H-indazol-3-yl)-1H-benzimidazol-4-yl]ethanol Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CC=C4NN=C(C4=C3)C=3NC=4C=CC=C(C=4N=3)CCO)=CN=CC2=C1 QDEKRCQGZNYLPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDMGQXHPSAUJQP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-difluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC(F)=C1C1=CC=C(NN=C2C=3NC4=CC=CC=C4N=3)C2=C1 UDMGQXHPSAUJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZONOJVFLTNDYAI-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(3-hydroxy-2-methylphenyl)-1H-indazol-3-yl]-1H-benzimidazol-4-ol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C1=CC=C(NN=C2C=3NC4=CC=CC(O)=C4N=3)C2=C1 ZONOJVFLTNDYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFQVSTNNJZZYLY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-diphenylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=CC=C1 YFQVSTNNJZZYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXJNRYPVXFTJOU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(C(Cl)=O)=C1 SXJNRYPVXFTJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWOHADLLJBNMOP-ZRDIBKRKSA-N 2-methyl-3-[3-[(e)-2-phenylethenyl]-1h-indazol-5-yl]phenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C1=CC=C(NN=C2\C=C\C=3C=CC=CC=3)C2=C1 PWOHADLLJBNMOP-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 2
- SOSPMXMEOFGPIM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CN=CC(Br)=C1 SOSPMXMEOFGPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQIMUBLPKIDRQM-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-1-(2-phenylethyl)pyrrolo[3,2-b]quinoxalin-2-amine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1C(C1=NC2=CC=CC=C2N=C11)=C(N)N1CCC1=CC=CC=C1 WQIMUBLPKIDRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUGRSOBQOVOWQL-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-(1H-indol-4-yl)-1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C3=C4C=CNC4=CC=C3)=NC2=C1 DUGRSOBQOVOWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFMXMHIJYYVGBD-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-(2-fluorophenyl)-1H-indazole Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=CC=C(NN=C2C=3NC4=CC=CC=C4N=3)C2=C1 OFMXMHIJYYVGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XATNLNKMBRHCKM-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-methoxy-2-methylphenyl)-1H-indazole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C3C(C=4NC5=CC=CC=C5N=4)=NNC3=CC=2)=C1C XATNLNKMBRHCKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGDKGLFWBPOXEL-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-indazole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C3C(C=4NC5=CC=CC=C5N=4)=NNC3=CC=2)=C1 ZGDKGLFWBPOXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWMMBEIMPAJTGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-indazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(NN=C2C=3NC4=CC=CC=C4N=3)C2=C1 VWMMBEIMPAJTGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGRDYKHZYOIMTP-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-(4-methyl-5-pyridin-4-ylpyridin-3-yl)-1H-indazole Chemical group C1=NC=C(C=2C=C3C(C=4NC5=CC=CC=C5N=4)=NNC3=CC=2)C(C)=C1C1=CC=NC=C1 KGRDYKHZYOIMTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHPBVAAKJXRSMC-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-[5-(1H-imidazol-5-yl)-4-methylpyridin-3-yl]-1H-indazole Chemical compound C1=NC=C(C=2C=C3C(C=4NC5=CC=CC=C5N=4)=NNC3=CC=2)C(C)=C1C1=CNC=N1 HHPBVAAKJXRSMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKHFGUIOEZDZQC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-2,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C(C=2C=C3C(C=4NC5=CC=CC=C5N=4)=NNC3=CC=2)=C1F YKHFGUIOEZDZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUCBIFJLWXIOAO-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-6-(3-hydroxypropyl)-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(O)C(CCCO)=CC=C1C1=CC=C(NN=C2C=3NC4=CC=CC=C4N=3)C2=C1 ZUCBIFJLWXIOAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOTIUYBQMPNAOY-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(hydroxymethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-indazol-5-yl]-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C1=CC=C(NN=C2C=3NC4=CC=CC(CO)=C4N=3)C2=C1 XOTIUYBQMPNAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWQSSHPQIUNZKW-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(5-isoquinolin-4-yl-1H-indazol-3-yl)-1H-benzimidazol-4-yl]methylamino]-2-methylpropan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CC=C4NN=C(C4=C3)C=3NC=4C=CC=C(C=4N=3)CNCC(CO)C)=CN=CC2=C1 WWQSSHPQIUNZKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLROJJGKUKLCAE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1O FLROJJGKUKLCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHKIGGPZRMWBCT-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1I LHKIGGPZRMWBCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPXLVWLFDKRYRB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methylaniline Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1C OPXLVWLFDKRYRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQBUVYWRXKJRRR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)-1-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1CN(C=2C=3C=NN(C=3N=CN=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NQBUVYWRXKJRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZEABGPSSQAFFV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-3,5-difluorophenol Chemical compound FC1=CC(O)=CC(F)=C1C1=CC=C(NN=C2C=3NC4=CC=CC=C4N=3)C2=C1 OZEABGPSSQAFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPANNKMXFVCOOV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CC=C4NN=C(C4=C3)C=3NC4=CC=CC=C4N=3)=CN=CC2=C1 KPANNKMXFVCOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNVSRZGKPPIAJK-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CC=C4NN=C(C4=C3)C=3NC=4CCCCC=4N=3)=CN=CC2=C1 MNVSRZGKPPIAJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNCVPENMPSVUFT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chloro-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CC=C4NN=C(C4=C3)C=3NC=4C=CC=C(C=4N=3)Cl)=CN=CC2=C1 XNCVPENMPSVUFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEDMFJLQJLAAEJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(5-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]isoquinoline Chemical compound CC=1N=C(C=2C3=CC(=CC=C3NN=2)C=2C3=CC=CC=C3C=NC=2)NC=1C1=CC=CC=C1 QEDMFJLQJLAAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEKLABCXJSKLHC-PKNBQFBNSA-N 4-[3-[(e)-2-phenylethenyl]-1h-indazol-5-yl]isoquinolin-8-amine Chemical compound C1=NC=C2C(N)=CC=CC2=C1C(C=C12)=CC=C1NN=C2\C=C\C1=CC=CC=C1 GEKLABCXJSKLHC-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 2
- XXJNYPHVMQLMQO-ZRDIBKRKSA-N 4-[3-[(e)-2-phenylethenyl]-1h-indazol-5-yl]isoquinoline Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C4=CC=CC=C4C=NC=3)C=C2C=1/C=C/C1=CC=CC=C1 XXJNYPHVMQLMQO-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 2
- PUKDNLBVUXNXHN-ZRDIBKRKSA-N 4-[3-[(e)-2-phenylethenyl]-1h-indazol-5-yl]quinoline Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C4=CC=CC=C4N=CC=3)C=C2C=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PUKDNLBVUXNXHN-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 2
- GUXJGCWSZPTCGV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-indazol-5-yl]isoquinoline Chemical compound C=1C=CC=2NC(C=3C4=CC(=CC=C4NN=3)C=3C4=CC=CC=C4C=NC=3)=NC=2C=1CCN1CCCC1 GUXJGCWSZPTCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJQXVYISZWWEGD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-indazol-5-yl]isoquinoline Chemical compound C=1C=CC=2NC(C=3C4=CC(=CC=C4NN=3)C=3C4=CC=CC=C4C=NC=3)=NC=2C=1CN1C=CN=C1 VJQXVYISZWWEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIELTADLZUFYLI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-indazol-5-yl]isoquinoline Chemical compound C=1C=CC=2NC(C=3C4=CC(=CC=C4NN=3)C=3C4=CC=CC=C4C=NC=3)=NC=2C=1CN1CCCC1 HIELTADLZUFYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHWSIDHADWWWQL-VQHVLOKHSA-N 5-(3-methylpyridin-4-yl)-3-[(e)-2-phenylethenyl]-1h-indazole Chemical compound CC1=CN=CC=C1C1=CC=C(NN=C2\C=C\C=3C=CC=CC=3)C2=C1 BHWSIDHADWWWQL-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 2
- RIYDQWQVHBZNPO-CSKARUKUSA-N 5-(4-chloro-5-ethylpyridin-3-yl)-3-[(e)-2-phenylethenyl]-1h-indazole Chemical compound CCC1=CN=CC(C=2C=C3C(\C=C\C=4C=CC=CC=4)=NNC3=CC=2)=C1Cl RIYDQWQVHBZNPO-CSKARUKUSA-N 0.000 description 2
- FNVLTBUKQQKYKY-VQHVLOKHSA-N 5-(4-methylpyridin-3-yl)-3-[(e)-2-phenylethenyl]-1h-indazole Chemical compound CC1=CC=NC=C1C1=CC=C(NN=C2\C=C\C=3C=CC=CC=3)C2=C1 FNVLTBUKQQKYKY-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 2
- XGPLHIYCSBUCNP-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-1,2,3,4,4a,8a-hexahydro-1,7-naphthyridine Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C3=CN=CC4NCCCC43)=NC2=C1 XGPLHIYCSBUCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHASJKGISUPUOZ-PKNBQFBNSA-N 5-fluoro-4-[3-[(e)-2-phenylethenyl]-1h-indazol-5-yl]isoquinoline Chemical compound C=12C(F)=CC=CC2=CN=CC=1C(C=C12)=CC=C1NN=C2\C=C\C1=CC=CC=C1 AHASJKGISUPUOZ-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 2
- CGCHCLICSHIAAM-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1h-indazole Chemical compound IC1=CC=C2NN=CC2=C1 CGCHCLICSHIAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSGURAYTCUVDQL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NN=CC2=C1 WSGURAYTCUVDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFAUVALBGQEKRO-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-indazole Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NN=C1C1=CC=CN1 CFAUVALBGQEKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMYSCEUWYVKFLX-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-3-(2-phenylethenyl)-1h-indazole Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)C=C2C=1C=CC1=CC=CC=C1 UMYSCEUWYVKFLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOHYCIPZAHOWMP-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-4-yl-3-(1H-pyrrol-2-yl)-1H-indazole Chemical compound C1=CNC(C=2C3=CC(=CC=C3NN=2)C=2C=CN=CC=2)=C1 VOHYCIPZAHOWMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016777 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 Proteins 0.000 description 2
- 102000000577 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 Human genes 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000417893 Kania Species 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXISZGSTLVGAAX-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]isoquinolin-8-yl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C3=C4C=CC=C(C4=CN=C3)NC(=O)C)=NC2=C1 XXISZGSTLVGAAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVBWZGGVUPHXBW-UHFFFAOYSA-N N-[[2-(5-isoquinolin-4-yl-1H-indazol-3-yl)-1H-benzimidazol-4-yl]methyl]-2-methylpropan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CC=C4NN=C(C4=C3)C=3NC=4C=CC=C(C=4N=3)CNC(C)(C)C)=CN=CC2=C1 KVBWZGGVUPHXBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400001093 PAK-2p27 Human genes 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 2
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- NFALFQYJXAGULR-UHFFFAOYSA-N chembl1808593 Chemical compound CC1=C(C(N)=O)C=NC=C1C1=CC=C(NN=C2C=3NC4=CC=CC=C4N=3)C2=C1 NFALFQYJXAGULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000000497 familial melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- XKEYHBLSCGBBGU-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-5-ylboronic acid Chemical compound N1=CC=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 XKEYHBLSCGBBGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- YNLFEVAOQLXINF-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;tribromoborane Chemical compound CSC.BrB(Br)Br YNLFEVAOQLXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FYUDUZRLZITSTF-UHFFFAOYSA-N (2,3-diaminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=CC(CO)=C1N FYUDUZRLZITSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFDXMUKYIMSGDC-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-nitrophenyl)methanol Chemical compound NC1=C(CO)C=CC=C1[N+]([O-])=O KFDXMUKYIMSGDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPHZUAPQWJPCZ-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-5-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 HRPHZUAPQWJPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJSHJWIIVCPAW-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-5-iodophenyl)-[1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrol-2-yl]methanone Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1C=CC=C1C(=O)C1=CC(I)=CC=C1F WTJSHJWIIVCPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMKMLYMSWVJATE-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-5-pyridin-4-ylphenyl)-[1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrol-2-yl]methanone Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1C=CC=C1C(=O)C1=CC(C=2C=CN=CC=2)=CC=C1F IMKMLYMSWVJATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1F QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTHHTJMKYUPWCR-UHFFFAOYSA-N (4-bromoindol-1-yl)-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound C1=CC=C2N([Si](C)(C)C(C)(C)C)C=CC2=C1Br LTHHTJMKYUPWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXLHAMYMTUEALX-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenoxy)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(OB(O)O)C=C1 SXLHAMYMTUEALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXCJPXHPAFTEGZ-UHFFFAOYSA-N (5-amino-2-fluorophenyl)-[1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)pyrrol-2-yl]methanone Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1C=CC=C1C(=O)C1=CC(N)=CC=C1F ZXCJPXHPAFTEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- VHJTXHPGMOEFQG-BQYQJAHWSA-N (E)-3-[5-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indazol-5-yl]-4-methylpyridin-3-yl]prop-2-en-1-ol Chemical compound CC1=C(\C=C\CO)C=NC=C1C1=CC=C(N(COCC[Si](C)(C)C)N=C2C=3NC4=CC=CC=C4N=3)C2=C1 VHJTXHPGMOEFQG-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- OVMCYBBRSIJOAB-SNAWJCMRSA-N (E)-3-[5-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-4-methylpyridin-3-yl]prop-2-en-1-ol Chemical compound CC1=C(\C=C\CO)C=NC=C1C1=CC=C(NN=C2C=3NC4=CC=CC=C4N=3)C2=C1 OVMCYBBRSIJOAB-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N (bis(trifluoroacetoxy)iodo)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OI(OC(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKBCYGRSFGTBG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-3,4-dihydro-2h-1,7-naphthyridin-1-yl)ethanone Chemical compound C1=NC=C2N(C(=O)C)CCCC2=C1Br UCKBCYGRSFGTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPDOTMFPKQBSQY-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indazole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=C(B3OC(C)(C)C(C)(C)O3)C=C2C(C=O)=N1 BPDOTMFPKQBSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNKCEIGDLFRTR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(5-isoquinolin-4-yl-1H-indazol-3-yl)-1H-benzimidazol-4-yl]-N-methylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CC=C4NN=C(C4=C3)C=3NC=4C=CC=C(C=4N=3)CNC)=CN=CC2=C1 XXNKCEIGDLFRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQMHSXFLUCMSFG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[5-iodo-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]indazol-3-yl]-1H-benzimidazol-4-yl]-N,N-dimethylmethanamine Chemical compound IC=1C=C2C(=NN(C2=CC=1)CC1=CC=C(C=C1)OC)C1=NC2=C(N1)C=CC=C2CN(C)C AQMHSXFLUCMSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYMFPYHETVWLO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[5-isoquinolin-4-yl-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]indazol-3-yl]-1H-benzimidazol-4-yl]-N-methylmethanamine Chemical compound CNCc1cccc2[nH]c(nc12)-c1nn(Cc2ccc(OC)cc2)c2ccc(cc12)-c1cncc2ccccc12 TZYMFPYHETVWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZOBQRPLWZZAME-SOFGYWHQSA-N 1-[3-[(e)-2-phenylethenyl]-1h-indazol-5-yl]piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1C1=CC=C(NN=C2\C=C\C=3C=CC=CC=3)C2=C1 FZOBQRPLWZZAME-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- QBOFURSOEJUDCQ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indazol-5-yl]-3,4-dihydro-2H-1,7-naphthyridin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCCc2c1cncc2-c1ccc2n(COCC[Si](C)(C)C)nc(-c3nc4ccccc4[nH]3)c2c1 QBOFURSOEJUDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAQZWNVNTUIEQU-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-3,4-dihydro-2H-1,7-naphthyridin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C3=CN=CC4=C3CCCN4C(=O)C)=NC2=C1 MAQZWNVNTUIEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJQJUTOSEDKGHV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-N-[[2-[5-isoquinolin-4-yl-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]indazol-3-yl]-1H-benzimidazol-4-yl]methyl]methanamine Chemical compound C1(CC1)CNCC1=CC=CC=2NC(=NC=21)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C1=CN=CC2=CC=CC=C12)CC1=CC=C(C=C1)OC UJQJUTOSEDKGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoropropane Chemical group [CH2]CCF HNEGJTWNOOWEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQCZLEAGIOIIMC-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methyl-3-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C HQCZLEAGIOIIMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQJQRTZFPAGNV-UHFFFAOYSA-N 1-phenylindazole Chemical compound C12=CC=CC=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 AZQJQRTZFPAGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCAXITAPTVOLGL-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1N PCAXITAPTVOLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1F NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKWXZDIFPHNPS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-diaminophenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC=CC(CCO)=C1N MDKWXZDIFPHNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OENQGPIPDICILU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-nitrophenyl)ethanol Chemical compound NC1=C(CCO)C=CC=C1[N+]([O-])=O OENQGPIPDICILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFZZMEOXDLWFHI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-2-methylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound COC1=CC=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1C WFZZMEOXDLWFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYGFTEFKIAKGQC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)-n-prop-2-enylacetamide Chemical compound BrC1=CC=C(OCC(=O)NCC=C)C=C1 VYGFTEFKIAKGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIEIFQABLPHUPC-UHFFFAOYSA-N 2-(benzimidazol-1-ylmethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C1=CC=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C=NC2=C1 QIEIFQABLPHUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CESDKQDFMSKGTE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-difluorophenoxy)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCOC1=CC=C(F)C=C1F CESDKQDFMSKGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYACAUUPCDKIDB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-iodobenzimidazol-1-yl)methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound C1=CC=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C(I)=NC2=C1 PYACAUUPCDKIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGGNVAGALHOPRI-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-bromo-3,4-dihydro-2h-1,7-naphthyridin-1-yl)sulfonyl]ethyl-trimethylsilane Chemical compound C1=NC=C2N(S(=O)(=O)CC[Si](C)(C)C)CCCC2=C1Br MGGNVAGALHOPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKZFROKHIAJKMC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[5-isoquinolin-4-yl-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]indazol-3-yl]-1H-benzimidazol-4-yl]ethanol Chemical compound COc1ccc(Cn2nc(-c3nc4c(CCO)cccc4[nH]3)c3cc(ccc23)-c2cncc3ccccc23)cc1 AKZFROKHIAJKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFYBHFXDLSNNKR-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(3-methoxy-2-methylphenyl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indazol-3-yl]-1H-benzimidazol-4-ol Chemical compound COC=1C(=C(C=CC=1)C=1C=C2C(=NN(C2=CC=1)COCC[Si](C)(C)C)C1=NC2=C(N1)C=CC=C2O)C LFYBHFXDLSNNKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXWQHQZIESXKBL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(3-methoxy-2-methylphenyl)-1H-indazol-3-yl]-1H-benzimidazol-4-ol Chemical compound COc1cccc(c1C)-c1ccc2[nH]nc(-c3nc4c(O)cccc4[nH]3)c2c1 TXWQHQZIESXKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOUXPGKMLFXWAC-UHFFFAOYSA-N 2-[5-iodo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indazol-3-yl]-1H-benzimidazol-4-ol Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCn1nc(-c2nc3c(O)cccc3[nH]2)c2cc(I)ccc12 VOUXPGKMLFXWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGNEHRFVMYLCY-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-(3-methoxy-2-methylphenyl)indazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound N1C(=NC2=C1C=CC=C2)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C1=C(C(=CC=C1)OC)C)COCC[Si](C)(C)C XNGNEHRFVMYLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHBHZBABGYTDTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-(4-chloropyridin-3-yl)indazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCn1nc(-c2nc3ccccc3[nH]2)c2cc(ccc12)-c1cnccc1Cl DHBHZBABGYTDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVJIICFGGILFJR-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-(4-methoxyphenyl)indazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound N1C(=NC2=C1C=CC=C2)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C1=CC=C(C=C1)OC)COCC[Si](C)(C)C KVJIICFGGILFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CATBTTSCZZKHBG-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]indol-4-yl]indazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical class CC(C)(C)[Si](C)(C)n1ccc2c(cccc12)-c1ccc2n(COCC[Si](C)(C)C)nc(-c3nc4ccccc4[nH]3)c2c1 CATBTTSCZZKHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMQHDJHLYMTBQQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-[4-methyl-5-[1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)imidazol-4-yl]pyridin-3-yl]indazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound N1C(=NC2=C1C=CC=C2)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=C(C=1C)C=1N=CN(C=1)COCC[Si](C)(C)C)COCC[Si](C)(C)C UMQHDJHLYMTBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNVRNGEQUDXQB-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-iodoindazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound N1C(=NC2=C1C=CC=C2)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)I)COCC[Si](C)(C)C HTNVRNGEQUDXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUKDPIBEIIBNRM-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-isoquinolin-4-ylindazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound N1C(=NC2=C1C=CC=C2)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C1=CN=CC2=CC=CC=C12)COCC[Si](C)(C)C ZUKDPIBEIIBNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLNKSJDANDXMRR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(5-bromo-4-methylpyridin-3-yl)imidazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound CC1=C(Br)C=NC=C1C1=CN(COCC[Si](C)(C)C)C=N1 NLNKSJDANDXMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXXSKCGQSWMJM-JQIJEIRASA-N 2-[[5-(3-methoxy-2-methylphenyl)-3-[(e)-2-phenylethenyl]indazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C3C(\C=C\C=4C=CC=CC=4)=NN(COCC[Si](C)(C)C)C3=CC=2)=C1C UNXXSKCGQSWMJM-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- FCVCGXIOPSPHOB-ACCUITESSA-N 2-[[5-(4-chloro-5-ethylpyridin-3-yl)-3-[(e)-2-phenylethenyl]indazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound CCC1=CN=CC(C=2C=C3C(\C=C\C=4C=CC=CC=4)=NN(COCC[Si](C)(C)C)C3=CC=2)=C1Cl FCVCGXIOPSPHOB-ACCUITESSA-N 0.000 description 1
- LCCLXDLWQGRHMQ-WYMLVPIESA-N 2-[[5-(5-fluoroisoquinolin-4-yl)-3-[(e)-2-phenylethenyl]indazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound C12=CC(C=3C4=C(F)C=CC=C4C=NC=3)=CC=C2N(COCC[Si](C)(C)C)N=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 LCCLXDLWQGRHMQ-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- VLSXWQUFIWCOBQ-PKNBQFBNSA-N 2-[[5-iodo-3-[(e)-2-phenylethenyl]indazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound C12=CC(I)=CC=C2N(COCC[Si](C)(C)C)N=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 VLSXWQUFIWCOBQ-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- LXARUVYCSHWZLU-UKTHLTGXSA-N 2-[[5-isoquinolin-7-yl-3-[(e)-2-phenylethenyl]indazol-1-yl]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound C12=CC(C=3C=C4C=NC=CC4=CC=3)=CC=C2N(COCC[Si](C)(C)C)N=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 LXARUVYCSHWZLU-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 1
- JJPIVRWTAGQTPQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=C(C(O)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O JJPIVRWTAGQTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGLKKYALUKXVPQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C(C(Cl)=O)=C1 OGLKKYALUKXVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- JQPFYXFVUKHERX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-cyclohexen-1-one Natural products OC1=CCCCC1=O JQPFYXFVUKHERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBNFSHCNVMTCBX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 KBNFSHCNVMTCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAKLFAZBKQGUBO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-nitrophenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1[N+]([O-])=O GAKLFAZBKQGUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIRIPZHJYDSGFG-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethenoxyboronic acid Chemical compound OB(O)OC=CC1=CC=CC=C1 NIRIPZHJYDSGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLPMCIWDCRGIJV-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanesulfonyl chloride Chemical compound C[Si](C)(C)CCS(Cl)(=O)=O BLPMCIWDCRGIJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWLBMGPQZJDFKZ-UHFFFAOYSA-N 23491-48-7 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1 MWLBMGPQZJDFKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUEKGYQTRJVEQC-UHFFFAOYSA-N 2516-96-3 Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl QUEKGYQTRJVEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKKOFWBLQLWAEN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-4-ethylpyridine Chemical compound CCC1=C(Br)C=NC=C1Br RKKOFWBLQLWAEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJSSBIMVTMYKPD-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC(F)=C1 HJSSBIMVTMYKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJODAOTVTKOKSJ-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indazole Chemical compound N1C(=NC2=C1C=CC=C2)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)CC1=CC=C(C=C1)OC SJODAOTVTKOKSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYVDASBFJKJTF-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-(4-chloropyridin-3-yl)-1H-indazole Chemical compound ClC1=CC=NC=C1C1=CC=C(NN=C2C=3NC4=CC=CC=C4N=3)C2=C1 GHYVDASBFJKJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIIIFLOTWUIJAM-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-(4-ethyl-5-pyridin-4-ylpyridin-3-yl)-1H-indazole Chemical group C1=NC=C(C=2C=C3C(C=4NC5=CC=CC=C5N=4)=NNC3=CC=2)C(CC)=C1C1=CC=NC=C1 AIIIFLOTWUIJAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJKBMUAYTWVNNL-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-(4-methyl-2-pyridin-3-ylpyridin-3-yl)-1H-indazole Chemical group C=1C=C2NN=C(C=3NC4=CC=CC=C4N=3)C2=CC=1C=1C(C)=CC=NC=1C1=CC=CN=C1 UJKBMUAYTWVNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQITVRVXVSNLJD-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-(4-methyl-3-pyridin-3-yl-2H-pyridin-3-yl)-1H-indazole Chemical group CC1=CC=NCC1(C=1C=C2C(C=3NC4=CC=CC=C4N=3)=NNC2=CC=1)C1=CC=CN=C1 ZQITVRVXVSNLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVONWWQPFDELLK-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-iodo-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]indazole Chemical compound COc1ccc(Cn2nc(-c3nc4ccccc4[nH]3)c3cc(I)ccc23)cc1 YVONWWQPFDELLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHWKZFXEUCBIIF-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dibromopyridin-4-yl)propan-1-amine Chemical compound NCCCC1=C(Br)C=NC=C1Br WHWKZFXEUCBIIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGJWBYEFNSPTC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indazol-5-yl]-6-(3-hydroxypropyl)-2-methylphenol Chemical compound Cc1c(O)c(CCCO)ccc1-c1ccc2n(COCC[Si](C)(C)C)nc(-c3nc4ccccc4[nH]3)c2c1 ZNGJWBYEFNSPTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJEFVWFUNSPKGQ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=C(O)C=CC=C1C1=CC=C(NN=C2C=3NC4=CC=CC=C4N=3)C2=C1 FJEFVWFUNSPKGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSZHCSZUQAPZGQ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C1=CC=C(NN=C2C=3NC4=CC=CC=C4N=3)C2=C1 DSZHCSZUQAPZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFUDFWUKORYBTH-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=C3C(C=4NC5=CC=CC=C5N=4)=NNC3=CC=2)=C1 FFUDFWUKORYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MITLQAHVOFOTLZ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methyl-5-pyridin-2-ylpyridine Chemical group CC1=C(Br)C=NC=C1C1=CC=CC=N1 MITLQAHVOFOTLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZHBJAONDAETMU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methyl-5-pyridin-3-ylpyridine Chemical group CC1=C(Br)C=NC=C1C1=CC=CN=C1 DZHBJAONDAETMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSQZOLXWFQQJHJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1Br GSQZOLXWFQQJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJVJFQBKIXRTTH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(1h-imidazol-5-yl)-4-methylpyridine Chemical compound CC1=C(Br)C=NC=C1C1=CN=CN1 RJVJFQBKIXRTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YADOEPHJIBKBCN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1[N+]([O-])=O YADOEPHJIBKBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAIXZIVDXDTYCH-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1N SAIXZIVDXDTYCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDDVNFQVNTYIX-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-indazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(NN=C2C=3C=CC=CC=3)C2=C1 FMDDVNFQVNTYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXPUOQPRVZFMGY-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3-(5-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)indazol-5-yl]isoquinoline Chemical compound COc1ccc(Cn2nc(-c3nc(C)c([nH]3)-c3ccccc3)c3cc(ccc23)-c2cncc3ccccc23)cc1 RXPUOQPRVZFMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOHTSARDLSBLL-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]indazol-5-yl]isoquinoline Chemical compound COc1ccc(Cn2nc(-c3nc4c(CN5CCCC5)cccc4[nH]3)c3cc(ccc23)-c2cncc3ccccc23)cc1 CLOHTSARDLSBLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRXOQBNXZVHNE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indazol-5-yl]-N-benzylisoquinolin-8-amine Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1N=C(C2=NC3=C(N2)C=CC=C3)C2=C1C=CC(=C2)C1=C2C=CC=C(NCC3=CC=CC=C3)C2=CN=C1 GGRXOQBNXZVHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMFBFRDNYPDKZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-N-benzylisoquinolin-8-amine Chemical compound C=1C=CC2=C(C=3C=C4C(C=5NC6=CC=CC=C6N=5)=NNC4=CC=3)C=NC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 ILMFBFRDNYPDKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCCJSXHKZDWKCV-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=C(NN=C2C=3NC4=CC=CC=C4N=3)C2=C1 JCCJSXHKZDWKCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRWKRQUDYNWXLU-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chloro-1H-benzimidazol-2-yl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]indazol-5-yl]isoquinoline Chemical compound COc1ccc(Cn2nc(-c3nc4c(Cl)cccc4[nH]3)c3cc(ccc23)-c2cncc3ccccc23)cc1 YRWKRQUDYNWXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBZGWVOANCIVSI-WYMLVPIESA-N 4-[3-[(e)-2-phenylethenyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indazol-5-yl]isoquinolin-8-amine Chemical compound C12=CC(C=3C4=CC=CC(N)=C4C=NC=3)=CC=C2N(COCC[Si](C)(C)C)N=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 MBZGWVOANCIVSI-WYMLVPIESA-N 0.000 description 1
- KKBBEIUDUZQGNZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]indazol-5-yl]isoquinoline Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=C(C=3C4=CC=CC=C4C=NC=3)C=C2C(C=2NC3=CC=CC(CN4C=NC=C4)=C3N=2)=N1 KKBBEIUDUZQGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRLTVWNXBMZHIQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-indazol-5-yl]isoquinoline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C4=CC(=CC=C4NN=3)C=3C4=CC=CC=C4C=NC=3)C2=C1 QRLTVWNXBMZHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRJZJFUBQYULKL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C=CN2 GRJZJFUBQYULKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYUAOSJIGMDMNJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylpyridine Chemical compound CC1=CN=CC=C1Br GYUAOSJIGMDMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJLUYBOSXJNQBN-UHFFFAOYSA-N 4-bromoisoquinolin-5-amine Chemical compound N1=CC(Br)=C2C(N)=CC=CC2=C1 RJLUYBOSXJNQBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDOFJFSHZCKGT-UHFFFAOYSA-N 4-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=CC=NC2=C1 KNDOFJFSHZCKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- RYIHZFZTDJNDGM-UHFFFAOYSA-N 4-ethenyl-3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C=C RYIHZFZTDJNDGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical class OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIBNVQKWZPSFY-ACCUITESSA-N 5-(3-methoxy-2-methylphenyl)-3-[(e)-2-phenylethenyl]-1h-indazole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C3C(\C=C\C=4C=CC=CC=4)=NNC3=CC=2)=C1C ZIIBNVQKWZPSFY-ACCUITESSA-N 0.000 description 1
- SOUDNTJAMHMSOV-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indazol-5-yl]-4-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound N1C(=NC2=C1C=CC=C2)C1=NN(C2=CC=C(C=C12)C=1C=NC=C(C(=O)N)C=1C)COCC[Si](C)(C)C SOUDNTJAMHMSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBNNAWINNCSTL-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-3-(4-benzyl-3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-[1,2,4]triazino[5,6-b]indole Chemical compound CC1=NN(C=2N=C3N(CC=4C=CC=CC=4)C4=CC=CC=C4C3=NN=2)C(C)=C1CC1=CC=CC=C1 SUBNNAWINNCSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBDFPECBTFVBDX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridine Chemical compound N1CCCC2=C1C=NC=C2Br WBDFPECBTFVBDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKUWJPBSLTFMK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methylpyridine-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=C(Br)C=NC=C1C=O VMKUWJPBSLTFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVNCILPDWNBPLK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-indazole Chemical compound ClC1=CC=C2NN=CC2=C1 FVNCILPDWNBPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATXDNWVFXYVBNG-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indazole-3-carbaldehyde Chemical compound IC1=CC=C2N(COCC[Si](C)(C)C)N=C(C=O)C2=C1 ATXDNWVFXYVBNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAAMKMJNFORPAO-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3-(5-methyl-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl)indazole Chemical compound COc1ccc(Cn2nc(-c3nc(C)c([nH]3)-c3ccccc3)c3cc(I)ccc23)cc1 NAAMKMJNFORPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXMZAWNLNSPOFJ-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]indazole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=C(I)C=C2C(C=O)=N1 TXMZAWNLNSPOFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCNVCAAYRMSLNT-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-3-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazole Chemical compound Ic1ccc2[nH]nc(-c3nc4CCCCc4[nH]3)c2c1 XCNVCAAYRMSLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUJARZUVLAKIOB-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-n-methoxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-n-methylindazole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=C(I)C=C2C(C(=O)N(C)OC)=NN1CC1=CC=C(OC)C=C1 YUJARZUVLAKIOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGSBRBULDNUCIW-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-n-methoxy-n-methyl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(I)C=C2C(C(=O)N(C)OC)=NNC2=C1 XGSBRBULDNUCIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIGATMLHZADSHR-UHFFFAOYSA-N 5-isoquinolin-4-yl-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]indazole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=C(C=3C4=CC=CC=C4C=NC=3)C=C2C(C=O)=N1 RIGATMLHZADSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSCOVUWESXEQHR-FOWTUZBSSA-N 6-(3-hydroxypropyl)-2-methyl-3-[3-[(e)-2-phenylethenyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indazol-5-yl]phenol Chemical compound CC1=C(O)C(CCCO)=CC=C1C1=CC=C(N(COCC[Si](C)(C)C)N=C2\C=C\C=3C=CC=CC=3)C2=C1 ZSCOVUWESXEQHR-FOWTUZBSSA-N 0.000 description 1
- HRJMQXFWLOSCMQ-UKTHLTGXSA-N 6-(3-hydroxypropyl)-2-methyl-3-[3-[(e)-2-phenylethenyl]-1h-indazol-5-yl]phenol Chemical compound CC1=C(O)C(CCCO)=CC=C1C1=CC=C(NN=C2\C=C\C=3C=CC=CC=3)C2=C1 HRJMQXFWLOSCMQ-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 1
- JEZWNXOVYSTDAN-UHFFFAOYSA-N 6-(3-hydroxypropyl)-3-iodo-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(O)C(CCCO)=CC=C1I JEZWNXOVYSTDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PADDNCJJHROILV-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-methylpyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=C(N)C=N1 PADDNCJJHROILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORZRMRUXSPNQQL-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-indazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C=NNC2=C1 ORZRMRUXSPNQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWHLOAWJYWZQAB-UXBLZVDNSA-N 7-[3-[(e)-2-phenylethenyl]-1h-indazol-5-yl]isoquinoline Chemical compound N=1NC2=CC=C(C=3C=C4C=NC=CC4=CC=3)C=C2C=1/C=C/C1=CC=CC=C1 AWHLOAWJYWZQAB-UXBLZVDNSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102000009088 Angiopoietin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010048154 Angiopoietin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034608 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010048036 Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 1
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 1
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 1
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025191 Cyclin-A2 Human genes 0.000 description 1
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 1
- 102000009508 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Human genes 0.000 description 1
- 229940083347 Cyclin-dependent kinase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100033270 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026805 Cyclin-dependent-like kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 101000953655 Danio rerio Vascular endothelial growth factor receptor kdr-like Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100059559 Emericella nidulans (strain FGSC A4 / ATCC 38163 / CBS 112.46 / NRRL 194 / M139) nimX gene Proteins 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 230000035519 G0 Phase Effects 0.000 description 1
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 description 1
- 230000037060 G2 phase arrest Effects 0.000 description 1
- 208000031448 Genomic Instability Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 description 1
- 101000891649 Homo sapiens Transcription elongation factor A protein-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001047681 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lck Proteins 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N Monoethyl malonic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(O)=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- PSOLBMMMAQNQND-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1-[2-[5-(4-methyl-5-pyridin-4-ylpyridin-3-yl)-1H-indazol-3-yl]-1H-benzimidazol-4-yl]methanamine Chemical compound N=1C=2C(CN(C)C)=CC=CC=2NC=1C(C1=C2)=NNC1=CC=C2C(C=1C)=CN=CC=1C1=CC=NC=C1 PSOLBMMMAQNQND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIPJTGLHWVXIJ-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indazol-5-yl]isoquinolin-8-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC2=C(C=NC=C12)C1=CC2=C(C=C1)N(COCC[Si](C)(C)C)N=C2C1=NC2=C(N1)C=CC=C2 PLIPJTGLHWVXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJOXODAJKGZXPL-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]isoquinolin-8-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC2=C(C=3C=C4C(C=5NC6=CC=CC=C6N=5)=NNC4=CC=3)C=NC=C2C=1NC(=O)C1=CC=CN=C1 MJOXODAJKGZXPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCRRTVDIIHLSQ-UHFFFAOYSA-N N-[[2-(5-isoquinolin-4-yl-1H-indazol-3-yl)-1H-benzimidazol-4-yl]methyl]ethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CC=C4NN=C(C4=C3)C=3NC=4C=CC=C(C=4N=3)CNCC)=CN=CC2=C1 LPCRRTVDIIHLSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWVVWAKZUIHNOE-UHFFFAOYSA-N N-[[2-(5-isoquinolin-4-yl-1H-indazol-3-yl)-1H-benzimidazol-4-yl]methyl]propan-2-amine Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CC=C4NN=C(C4=C3)C=3NC=4C=CC=C(C=4N=3)CNC(C)C)=CN=CC2=C1 HWVVWAKZUIHNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPEXYLNYMNOTFC-UHFFFAOYSA-N N-[[2-[5-isoquinolin-4-yl-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]indazol-3-yl]-1H-benzimidazol-4-yl]methyl]ethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC2=C1N=C(N2)C1=NN(CC2=CC=C(OC)C=C2)C2=CC=C(C=C12)C1=C2C=CC=CC2=CN=C1 RPEXYLNYMNOTFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXSNEZFVDWQSDU-UHFFFAOYSA-N N-[[2-[5-isoquinolin-4-yl-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]indazol-3-yl]-1H-benzimidazol-4-yl]methyl]propan-2-amine Chemical compound COc1ccc(Cn2nc(-c3nc4c(CNC(C)C)cccc4[nH]3)c3cc(ccc23)-c2cncc3ccccc23)cc1 YXSNEZFVDWQSDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMZCDSOZYGXFJP-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-N-[[2-(5-isoquinolin-4-yl-1H-indazol-3-yl)-1H-benzimidazol-4-yl]methyl]ethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CC=C4NN=C(C4=C3)C=3NC=4C=CC=C(C=4N=3)CN(CC)CC)=CN=CC2=C1 YMZCDSOZYGXFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical class COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010079855 Peptide Aptamers Proteins 0.000 description 1
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical class CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710178747 Phosphatidate cytidylyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010038490 Renal pain Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 108050002653 Retinoblastoma protein Proteins 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108091006627 SLC12A9 Proteins 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N Thermopsosid Natural products O(C)c1c(O)ccc(C=2Oc3c(c(O)cc(O[C@H]4[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O4)c3)C(=O)C=2)c1 GAMYVSCDDLXAQW-AOIWZFSPSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 102100024036 Tyrosine-protein kinase Lck Human genes 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 101100273808 Xenopus laevis cdk1-b gene Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIJXFIYBAYHOE-VOTSOKGWSA-N [(e)-2-phenylethenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)\C=C\C1=CC=CC=C1 VKIJXFIYBAYHOE-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- PTZKCFPZTHUQTI-UHFFFAOYSA-N [1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]indol-4-yl]boronic acid Chemical compound C1=CC=C2N([Si](C)(C)C(C)(C)C)C=CC2=C1B(O)O PTZKCFPZTHUQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPULOGHMAFFFQS-UHFFFAOYSA-N [2-(5-isoquinolin-4-yl-1H-indazol-3-yl)-1H-benzimidazol-4-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CC=C4NN=C(C4=C3)C=3NC=4C=CC=C(C=4N=3)CO)=CN=CC2=C1 SPULOGHMAFFFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNSBEPKGFVENFS-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JNSBEPKGFVENFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXTHPNKIZQCTKW-UHFFFAOYSA-N [2-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indazol-3-yl]-1H-benzimidazol-4-yl]methanol Chemical compound CC1(C)OB(OC1(C)C)c1ccc2n(COCC[Si](C)(C)C)nc(-c3nc4c(CO)cccc4[nH]3)c2c1 ZXTHPNKIZQCTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYDQICORRPNEBX-UHFFFAOYSA-N [2-[5-iodo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indazol-3-yl]-1H-benzimidazol-4-yl]methanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1N=C(C2=NC3=C(N2)C=CC=C3CO)C2=CC(I)=CC=C12 RYDQICORRPNEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBCQUAALNWQVPV-UHFFFAOYSA-N [2-[5-isoquinolin-4-yl-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indazol-3-yl]-1H-benzimidazol-4-yl]methanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1N=C(C2=NC3=C(N2)C=CC=C3CO)C2=CC(=CC=C12)C1=C2C=CC=CC2=CN=C1 WBCQUAALNWQVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONDYWTXDJKKMIA-UHFFFAOYSA-N [2-[5-isoquinolin-4-yl-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]indazol-3-yl]-1H-benzimidazol-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=C(CN2N=C(C3=NC4=C(N3)C=CC=C4CO)C3=CC(=CC=C23)C2=C3C=CC=CC3=CN=C2)C=C1 ONDYWTXDJKKMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBDWIENVDYYIFR-UHFFFAOYSA-N ac1lozhe Chemical compound NC1=C(C#N)C2(C=3C=CC=CC=3)C(C#N)=C(N)N3CCN1C23C1=CC=CC=C1 GBDWIENVDYYIFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LGMSNQNWOCSPIK-LWHGMNCYSA-N alvocidib hydrochloride Chemical compound Cl.O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O LGMSNQNWOCSPIK-LWHGMNCYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000004995 autoimmune glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023359 cell cycle switching, meiotic to mitotic cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- OILAIQUEIWYQPH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-dione Chemical compound O=C1CCCCC1=O OILAIQUEIWYQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002212 flavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLECDMDGMKPUSK-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-3-ol;chloride Chemical compound Cl.OC1CCCNC1 VLECDMDGMKPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000004537 indazol-5-yl group Chemical group N1N=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 1
- XSTBCICLDQSQIQ-UHFFFAOYSA-N indeno[2,1-c]pyrazole Chemical class C1=CC=C2C3=CN=NC3=CC2=C1 XSTBCICLDQSQIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000450 iodine oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N iodomethane Chemical group I[11CH3] INQOMBQAUSQDDS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCRKBMABEPCYII-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=CN=CC2=CC(O)=CC=C21 WCRKBMABEPCYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWPQQGMFPDEON-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-7-yl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CN=CC2=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C21 PIWPQQGMFPDEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLQONDBJAVOUSN-UHFFFAOYSA-N isoquinoline;trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F.C1=NC=CC2=CC=CC=C21 OLQONDBJAVOUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000002062 molecular scaffold Substances 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine Chemical compound CN(C)O VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNNUVSOPSPUAEB-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromoisoquinolin-8-yl)acetamide Chemical compound C1=NC=C2C(NC(=O)C)=CC=CC2=C1Br JNNUVSOPSPUAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFGPXADLUFUKLM-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromoisoquinolin-8-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CN=CC2=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1 XFGPXADLUFUKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDPDMHNZROESOW-UHFFFAOYSA-N n-(furan-2-ylmethyl)cyclopropanamine Chemical compound C=1C=COC=1CNC1CC1 QDPDMHNZROESOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGEZHVVEQHNLAY-UHFFFAOYSA-N n-[3-(3,5-dibromopyridin-4-yl)propyl]-2-trimethylsilylethanesulfonamide Chemical compound C[Si](C)(C)CCS(=O)(=O)NCCCC1=C(Br)C=NC=C1Br KGEZHVVEQHNLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOOKUGKLQPVLL-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-bromoisoquinolin-8-amine Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CN=CC2=C1NCC1=CC=CC=C1 GBOOKUGKLQPVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRQALXRUZKPBKP-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N(C)OC)=NNC2=C1 NRQALXRUZKPBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 208000025402 neoplasm of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid amide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical class CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000035752 proliferative phase Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000029983 protein stabilization Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Cl-] XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZALHMRWBXLVOH-JQIJEIRASA-N tert-butyl-dimethyl-[1-[3-[(e)-2-phenylethenyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indazol-5-yl]piperidin-4-yl]oxysilane Chemical class C1CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N(COCC[Si](C)(C)C)N=C2\C=C\C=3C=CC=CC=3)C2=C1 DZALHMRWBXLVOH-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- UVNBNPBGKCEBMX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-piperidin-3-yloxysilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1CCCNC1 UVNBNPBGKCEBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCPNPVFWMHBPNS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-piperidin-4-yloxysilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1CCNCC1 GCPNPVFWMHBPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UQCWXKSHRQJGPH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;hydrate Chemical compound O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC UQCWXKSHRQJGPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005306 thianaphthenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 108091008023 transcriptional regulators Proteins 0.000 description 1
- 230000016596 traversing start control point of mitotic cell cycle Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDYFHTUEOLNWKC-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-[(5-nitro-3-phenylindazol-1-yl)methoxy]ethyl]silane Chemical compound C12=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N(COCC[Si](C)(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 NDYFHTUEOLNWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQTXHTYNFFTVSF-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-[[2-(5-pyridin-4-yl-1h-indazol-3-yl)pyrrol-1-yl]methoxy]ethyl]silane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCN1C=CC=C1C1=NNC2=CC=C(C=3C=CN=CC=3)C=C12 IQTXHTYNFFTVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWKRWLSTFSEYIE-FYWRMAATSA-N trimethyl-[2-[[3-[(e)-2-phenylethenyl]-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indazol-1-yl]methoxy]ethyl]silane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N(COCC[Si](C)(C)C)N=C2\C=C\C=3C=CC=CC=3)C2=C1 OWKRWLSTFSEYIE-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- YPNYJBGYSUPHPM-FYWRMAATSA-N trimethyl-[2-[[3-[(e)-2-phenylethenyl]-5-quinolin-4-ylindazol-1-yl]methoxy]ethyl]silane Chemical compound C12=CC(C=3C4=CC=CC=C4N=CC=3)=CC=C2N(COCC[Si](C)(C)C)N=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 YPNYJBGYSUPHPM-FYWRMAATSA-N 0.000 description 1
- MRXKEDUXQQGSPV-ZRDIBKRKSA-N trimethyl-[2-[[5-(4-methylpyridin-3-yl)-3-[(e)-2-phenylethenyl]indazol-1-yl]methoxy]ethyl]silane Chemical compound CC1=CC=NC=C1C1=CC=C(N(COCC[Si](C)(C)C)N=C2\C=C\C=3C=CC=CC=3)C2=C1 MRXKEDUXQQGSPV-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- MGGDZIIHNHXJNA-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-[[5-phenyl-3-(2-phenylethenyl)indazol-1-yl]methoxy]ethyl]silane Chemical compound C12=CC(C=3C=CC=CC=3)=CC=C2N(COCC[Si](C)(C)C)N=C1C=CC1=CC=CC=C1 MGGDZIIHNHXJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N vitamin p Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C=C1C1=CC=CC=C1 VHBFFQKBGNRLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M xylenesulfonate group Chemical group C1(C(C=CC=C1)C)(C)S(=O)(=O)[O-] GDJZZWYLFXAGFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B22—CASTING; POWDER METALLURGY
- B22D—CASTING OF METALS; CASTING OF OTHER SUBSTANCES BY THE SAME PROCESSES OR DEVICES
- B22D41/00—Casting melt-holding vessels, e.g. ladles, tundishes, cups or the like
- B22D41/50—Pouring-nozzles
- B22D41/56—Means for supporting, manipulating or changing a pouring-nozzle
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Ova se prijava u cijelosti oslanja i referira na prioritetnu privremenu prijavu Serijski Br. 60/176,484 podnesenu 18. siječnja, 2000.
Područje tehnike
Ovaj izum odnosi se na spojeve indazola koji posreduju i/ili inhibiraju staničnu proliferaciju, primjerice, kroz inhibiciju djelovanja kinaza bjelančevina, poput VEGF-a, CHK-1, i ciklin-ovisnih kinaza (cyclin-dependent kinases, CDKs, op. prev.), poput CDK1, CDK2, CDK4, i CDK6. Izum se dalje odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže takve spojeve i na postupke za liječenje tumora kao i drugih bolesnih stanja povezanih s neželjenom angiogenezom i/ili staničnom proliferacijom primjenom učinkovite količine takvih spojeva.
Stanje tehnike
Nekontrolirana stanična proliferacija karakteristična je za nastajanje tumora. Stanična proliferacija do koje dolazi zbog različitih stimulansa manifestira se deregulacijom ciklusa stanične diobe, odnosno procesa kojim se stanice množe i dijele. Stanice tumora obično imaju oštećenja na genima koji izravno ili neposredno reguliraju napredovanje ciklusa stanične diobe.
Hiperproliferacijska bolesna stanja, uključujući i rak, karakterizirana su stanicama koje nekontrolirano prolaze kroz stanični ciklus, na primjer, zbog oštećenja gena koje posredno ili neposredno reguliraju progresiju kroz ciklus. Stoga, sredstva koja posreduju kod staničnog ciklusa, te isto tako hiperproliferacija, mogu biti korišteni za liječenje različitih bolesnih stanja povezanih sa nekontroliranom ili neželjenom staničnom proliferacijom. Osim što djeluju kao kemoterapijska sredstva protiv raka, inhibitori staničnog ciklusa su također predviđeni kao antiparazitski lijekovi (Vidi, Gray i sur., Curr. Med. Chem. 6, 859-875 (1999)) i nedavno prikazani kao potencijalni antivirusni lijekovi (Vidi, Schang i sur., J. Virol. 74,2107-2120 (2000)). Povrh toga, primjenjivost antiproliferacijskih sredstava može biti proširena na liječenje krvožilnih oboljenja poput arteroskleroze ili restenoze (Vidi Braun-Dullaeus i sur., Circulation, 98,82-89 (1998)), i upalnih stanja, poput artritisa (Vidi, Taniguchi i sur., Nature Med., 5, 760-767 (1999)) ili psorijaze.
Mehanizmi stanične proliferacije su pod aktivnom istragom na staničnoj i molekularnoj razini. Na staničnoj razini, deregulacija signalnih puteva, gubitak kontrole ciklusa, nekontrolirane angiogeneze ili stimulacije upalnih puteva pažljivo su praćeni, dok na molekularnoj razini, na ove procese utječu različite bjelančevine među kojima se najviše sumnja na kinaze bjelančevina. Cjelokupno jenjavanje proliferacije može također rezultirati iz programirane smrti stanice ili apoptoze, koja se također regulira putem višestrukih biokemijskih puteva, od kojih neki uključuju proteolitičke enzimske bjelančevine.
Među kandidatima regulacijskih bjelančevina, kinaze bjelančevina su obitelj enzima koji kataliziraju fosforilaciju hidroksilne skupine specifičnog ostatka tirozina, serina, ili treonina u bjelančevinama. Tipično, takva fosforilacija dramatično remeti funkciju bjelančevine, i stoga su kinaze bjelančevina od velike važnosti za regulaciju većine različitih staničnih procesa, uključujući metabolizam, staničnu proliferaciju, staničnu diferencijaciju, i opstanak stanice. Od mnogih drugih različitih staničnih funkcija u kojima je aktivnost kinaza bjelančevina poznata kao neophodna, neki procesi predstavljaju zanimljive ciljeve za terapeutsku intervenciju kod određenih bolesnih stanja. Dva primjera su kontrola staničnog ciklusa i angiogeneza, u kojoj kinaze bjelančevina igraju značajnu ulogu; ovi procesi su bitni za rast solidnih tumora kao i za druge bolesti.
CDKs predstavlja skupinu enzima koji igraju kritičnu ulogu u regulaciji prijelaza između različitih faza staničnog ciklusa, poput progresije iz mirnog stanja u G1 (prekid između mitoze i nastupa DNK replikacije za novi krug diobe stanice) do S (period aktivne DNK sinteze), ili progresije iz G2 do M faze, u kojoj se odvija aktivna mitoza i dioba stanice. Vidi, npr., članci sadržani u Science, Vol. 274 (1996), pp.1643-1677; i Ann. Rev. Cell Dev. Biol., vol.13 (1997), pp.261-291. CDK kompleksi se formiraju kroz povezanost regulatorne ciklinske podjedinice (npr., ciklin A, B1, B2, Dl, D2, D3, i E) i katalitičke kinazne podjedinice (npr., cdc2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5, i CDK6). Kako im ime govori, CDKs pokazuju apsolutnu ovisnost o ciklinskoj podjedinici kako bi izvršile fosforilaciju svojih ciljanih supstrata, a različite funkcije kinazno/ciklinskih parova reguliraju napredovanje kroz određene faze staničnog ciklusa.
Ciklini su osjetljivi na izvanstanične signale rasta i postaju aktivirani u odgovoru na mitogene tijekom G1 faze staničnog ciklusa. CDK4/ciklin D igra važnu ulogu u napredovanju staničnog ciklusa putem fosforilacije, i time sprečava aktiviranje, bjelančevine retinoblastoma (Rb). Hipofosforilirani Rb se veže za obitelj transkripcijskih regulatora, ali nakon hiperfosforilacije Rb putem CDK4/ciklina D, ovi transkripcijski čimbenici oslobođeni su od pokretanja gena čiji proizvodi su odgovorni za S fazu progresije. Rb fosforilacija i inaktiviranje putem CDK4/ciklina D dopušta prolaz stanici izvan točke restrikcije G1 faze, gdje se usljed osjetljivosti na izvanstanični rast, inhibicijski signal izgubi, a stanica je usmjerena na staničnu diobu. Tijekom kasne G1 faze, Rb je također fosforiliran i stavljen u fazu mirovanja putem CDK2/ciklina E, a nedavna istraživanja pokazuju kako CDK2/ciklin E također regulira progresiju u S fazu kroz paralelni put koji je neovisan od Rb fosforilacije (Vidi Lukas i sur., "Cyclin E-induced S Phase Without Activation of the pRb/E2F Pathway," Genes and Dev., vol.11 (1997), pp.1479-1492).
Ova progresija od G1 do S faze, postignuta djelovanjem CDK4/ciklina D i CDK2/ciklina E, ovisi o različitim mehanizmima regulacije rasta, kako negativnih tako i pozitivnih. Stimulatori rasta, poput mitogena, uzrokuju povećanu sintezu ciklina D, i stoga povećavaju funkcionalni CDK4. Nasuprot tome, rast stanice može biti “obuzdan”, u odnosu na oštećenje DNK ili negativan stimulator rasta, putem izazivanja endogenih inhibitorskih bjelančevina. Ovi prirodno dobiveni inhibitori bjelančevina uključuju p21WAF1/CIP1, p27KIP1, i obitelj p16INK4, od kojih se kasnije isključivo inhibira CDK4 (vidi Harper, "Cyclin Dependent Kinase Inhibitors," Cancer Surv., vol.29 (1997), pp.91-107). Aberacije u ovom kontrolnom sustavu, posebice ona koja utječu na funkciju CDK4 i CDK2, uključeni su u poboljšanje razvoja stanice do visoko-proliferativnog stanja karakterističnog za maligne izrasline, poput obiteljskog melanoma, karcinoma jednjaka, i tumora gušterače (vidi, npr., Hall i Peters, "Genetic Alterations of Cyclins, Cyclin-Dependent Kinases, and CDK Inhibitors in Human Cancer," Adv. Cancer Res., vol. 68 (1996), pp.67-108: i Kamb i sur., "A Cell Cycle Regulator Potentially Involved in Genesis of Many Tumor Types," Science, vol. 264 (1994), pp. 436-440). Prekomjerno eksprimiranje ciklina D1 povezano je s karcinomom jednjaka, dojki, i skvamatičnim stanicama tumora (vidi, npr., DelSal i sur.,"Cell Cycle and Cancer: Critical Events at the G1 Restriction Point," Critical Rev. Oncogenesis, vol. 71 (1996), pp.127-142). Geni koji kodiraju CDK4-specifične inhibitore obitelji p16, često imaju brisanja i mutacije kod obitljeskog melanoma, glioma, leukemiji, sarkomima, gušterači, velikim plućnim stanicama, te karcinomu vrata i glave (vidi Nobori i sur., "Deletions of the Cyclin-Dependent Kinase-4 Inhibitor Gene in Multiple Human Cancers," Nature, vol. 368 (1994), pp. 753-756). Pojačavanje i/ili prekomjerno eksprimiranje ciklina E također je bilo uočeno kod različitog broja solidnih tumora, a povećane razine ciklina E bile su u uzajamnom odnosu sa nepovoljnim prognozama. Povrh toga, razine stanica CDK inhibitora p27, koji djeluje i kao supstrat i kao inhibitor CDK2/ciklina E, nenormalno je nizak kod raka dojki, debelog crijeva i raka prostate, a razine ekprimiranja p27 su obrnuto proporcionalne fazama razvoja bolesti (vidi Loda i sur., "Increased Proteasome-dependent Degradation of the Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 in Aggressive Colorectal Carcinomas, Nature Medicine, vol.3 (1997), pp.231-234). Nedavno je pronađen dokaz kako CDK4/ciklin D može zarobiti p27, kako je razmotreno od strane Sherr, i sur., Genes Dev., Vol.13 (1999), pp. 1501-1512. Također se smatra kako p21 proteini prenose signal p53 tumor-supresora do CDKs; stoga, mutacija p53 u otprilike 50% svih ljudskih tumora može za posrednu posljedicu imati deregulaciju aktivnosti CDK.
Najsvježiji podaci značajna su potpora uporabi spojeva koji inhibiraju CDKs, i CDK4 i CHK2, posebice, kao anti-proliferacijska terapeutska sredstva. Određene biomolekule su bile predložene za ovu svrhu. Na primjer, S.A.D. Patent Br. 5,621,062 od Xiong i sur. otkriva nukleinsku kiselinu koja je kodirana od inhibitora CDK6, i WO 99/06540 za CDK's. Peptidi i peptidomimetički inhibitori su opisani u objavi Europske Patentne Prijave Br.0 666 270 A2, Bandara, i sur., Nature Biotechnology, Vol. 15 (1997), pp. 896-901 i Chen, i sur., Proceedings of the National Academy of Science, USA, Vol.96 (1999), pp.4325-4329. Peptidni aptameri identificirani su selekcijom u (publikaciji) Cohen, i sur., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., Vol. 95 (1998), pp. 14272-14277. Nekoliko malih molekula je bilo identificirano kao CDK inhibitori (za skorije članke, vidi Webster, The Therapeutic Potential of Targeting the Cell Cycle," Exp. Opin. Invest. Drugs., vol. 7 (1998), pp. 865-887, i Stover, i sur., "Recent advances in protein kinase inhibition: current molecular scaffolds used for inhibitor synthesis," Current Opinion in Drug Discovery and Development, Vol. 2 (1999), pp. 274-285). Flavon flavopiridol pokazuje skromnu selektivnost za inhibiciju CDKs u odnosu na druge kinaze, ali inhibira CDK4, CDK2, i CDK1 s istim mogućnostima, s vrijednostima IC50 u rasponu od 0.1-0.3 pM. Flavopiridol je trenutno u Fazi II kliničkog ispitivanja kao onkološko kemoterapijsko sredstvo (Sedlacek i sur., Flavopiridol (L86-8275; NSC 649890), A New Kinase Inhibitor for Tumor Therapy," Int. J. Oncol., vol. 9 (1996), pp. 1143-1168). Analozi flavopiridola su predmet drugih publikacija, primjerice, S.A.D. Patenta Br.5,733,920 od Mansuri i sur. (Međunarodna objava Br. WO 97/16447) i Međunarodne objave Br. WO 97/42949, i WO 98/17662. Rezultati s purin-baziranim derivatima su opisani u Schow i sur., Bioorg. Med Chem. Lett., vol. 7 (1997), pp. 2697-2702; Grant i sur., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., vol. 39 (1998), Abst. 1207; Legravend i sur., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 8 (1998), pp. 793-798; Gray i sur., Science, vol. 281 (1998), pp. 533-538; Chang, i sur., Chemistry & Biology, Vol. 6 (1999), pp. 361-375, WO 99/02162, WO 99/43675, i WO 99/43676. Kao dodatak, sljedeće publikacije otkrivaju izvjesne pirimidine koji inhibiraju ciklin-ovisne kinaze i kinaze posredovane čimbenikom rasta: Međunarodna Objava Br. WO 98/33798; Ruetz i sur., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., vol. 39 (1998), Abst. 3796; i Meyer i sur., Proc. Amer Assoc. Cancer Res., vol. 39 (1998), Abst. 3794.
Benzensulfonamide koji zaustavljaju stanice u G1 razvija tvrtke Eisai, vidi Owa, i sur., J. Med. Chem., Vol. 42 (1999), pp. 3789-3799. Inhibitor oksindol CDK je u razvoju od tvrtke Glaxo-Wellcome, vidi Luzzio, i sur., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res., Vol. (1999), Sažetak 4102 i WO99/15500. Pauloni su pronađeni u suradnji sa NCI, autora Schultz, i sur., J. Med. Chem., Vol. (1999), pp. 2909-2919. Indenopirazoli su opisani u WO99/17769 i od strane autora Seitz, i sur., 218th ACS Natl. Mtg. (Kol. 22-26, 1999, New Orleans), Sažetak MEDI 316. Aminotiazoli su korišteni u WO99/24416 i WO99/21845.
CHK1 je druga kinazna bjelančevina. CHK1 igra značajnu ulogu kao kontrolna točka u progresiji staničnog ciklusa. Kontrolne točke su kontrolni sustavi koji koordiniraju progresiju staničnog ciklusa djelovanjem na tvorbu, aktivaciju i kasniju inaktivaciju kinaza ovisnih o ciklinu. Kontrolne točke sprečavaju progresiju staničnog ciklusa ako za to nije pravi trenutak, održavaju metaboličku ravnotežu stanica u periodu u kojem se stanica dijeli, i u nekim slučajevima mogu izazvati apoptozu (programiranu smrt stanica), u slučaju kada nisu zadovoljeni uvjeti za prolaz kroz kontrolne točke. Vidi, npr., O'Connor, Cancer Surveys, 29, 151-182 (1997); Nurse, Cell, 91, 865-857 (1997); Hartwell i sur., Science, 266, 1821-1825 (1994); Hartwell i sur., Science, 246, 629-634 (1989).
Jedna serija kontrolnih točki prati integritet genoma i kada otkrije oštećenja DNK, te "kontrolne točke za oštećenja DNK” zaustavljaju progresiju staničnog ciklusa u fazama G1 i G2 i usporavaju progresiju kroz S fazu. O'Connor, Cancer Surveys, 29, 151-182 (1997); Hartwell i sur., Science, 266, 1821-1828 (1994). Ova radnja omogućava procesima popravka DNK da dovrše svoju zadaću prije replikacije genoma i prije nego se dogodi razdvajanje ovog genetskog materijala u nove stanice kćeri. Važno je istaći kako gen koji najčešće mutira kod tumora ljudi, p53 tumor-supresorski gen, stvara bjelančevinu kontrolne točke za oštećenje DNK, koji blokira progresiju staničnog ciklusa u fazi G1 i/ili izaziva apoptozu (programiranu smrt stanice) nakon što se pojavi oštećenje DNK. Hartwell i sur., Science, 266, 1821-1828 (1994). p53 tumor-supresor također, kako je pokazano, jača akciju kontrolne točke za oštećenje DNK u G2 fazi staničnog ciklusa. Vidjeti, npr. Bunz i sur., Science, 28, 1497-1501 (1998); Winters i sur., Oncogene, 17, 673-684 (1998); Thompson, Oncogene, 15, 3025-3035 (1997).
Obzirom na navedena bitna svojstva p53 tumor-supresora kod tumora ljudi, aktivno se traga za terapeutskim intervencijama koje koriste slabosti p53-tumor supresora. Jedna slaba točka leži u funkcioniranju G2-kontrolne točke u stanicama tumora sa defektnim p53. Stanice tumora, budući nemaju kontrolu G1-kontrolne točke, posebno su osjetljive na uklanjanje jedine preostale prepreke koja ih štiti od učinaka ubijanja tumora od strane sredstava koji oštećuju DNK: G2-kontrolne točke. G2-kontrolnu točku regulira kontrolni sustav koji je evolucijski očuvan od kvasca do čovjeka. U ovom očuvanom sustavu važna je kinaza CHK1 koja prenosi signale od senzornog kompleksa za oštećenje DNK kako bi inhibirala aktivaciju ciklina B/Cdc2 kinaze, koja potiče ulaz u mitozu. Vidjeti, npr., Peng i sur., Science, 277, 1501-1505 (1997); Sanchez i sur., Science, 277, 1497-1501 (1997). Dokazano je kako inaktivacija CHK1 ukida zastoj u G2 uzrokovan oštećenjem DNK izazvanim bilo sredstvima protiv tumora bilo endogenim oštećenjem DNK, te kako dovodi do ciljanog ubijanja stanica defektnih na kontrolnoj točki koje iz toga proizilaze. Vidjeti, npr., Nurse, Cell, 91, 865-867 (1997): Weinert, Science, 277, 1450-1451 (1997); Walworth i sur., Nature, 363, 368-371 (1993); i Al-Khodairy i sur., Molec. Biol. Cell, 5, 147-160 (1994).
Selektivna manipulacija kontrole na kontrolnoj točki u stanicama tumora mogla bi biti široko iskorištena u kemoterapiji i radioterapiji te bi, uz to, mogla omogućiti korištenje zajedničke osobine “genomske nestabilnosti” kod tumora u ljudi kao selektivne baze za uništavanje stanica tumora. Cijeli niz čimbenika definira CHK1 kao ključnu metu u kontroli kontrolne točke za oštećenje DNK. Otkrivanje inhibitora ove i drugih funkcionalno srodnih kinaza poput CDS1/CHK2-kinaza, za koju je nedavno otkriveno da surađuje s CHK1 u reguliranju S faze progresije (vidjeti Zeng i sur., Nature, 395, 507-510 (1998); Matsuoka, Science, 282, 1893-1897 (1998), mogla bi dovesti do razvoja vrijednih novih terapeutskih sredstava za liječenje tumora.
Druga skupina kinaza jeste skupina tirozin-kinaza. Tirozin-kinaze mogu biti receptorskog tipa (imaju izvanstanične, transmembranske i unutarstanične domene) ili ne-receptorskog tipa (u potpunosti su unutarstanične). Najmanje jedna od ne-receptorskih tirozin-kinaza bjelančevina, naime, LCK, posreduje u prijenosu signala u T-stanice koji je posljedica međusobnog djelovanja, odnosno, interakcije bjelančevina na površini stanice (Cd4) sa križno povezanim anti-Cd4 protutijelom. Opširnija rasprava o ne-receptorskim tirozin-kinazama može se pronaći u Bolen, Oncogene, 8, 2025-2031 (1993), koja je ovdje uvrštena kao referenca.
Uz gore navedenu ulogu u kontroli staničnog ciklusa, kinaze bjelančevina također igraju ključnu ulogu u angiogenezi, koja je mehanizam putem kojega se iz postojećih krvnih žila stvaraju nove kapilare. Kada je potrebito, krvožilni sustav može stvoriti nove mreže kapilara kako bi održao pravilno funkcioniranje tkiva i organa. Kod odraslih je osoba, međutim, angiogeneza prilično ograničena, te se pojavljuje samo u procesu cjeljenja rana i neovaskularizacije endometrija tijekom menstruacije. Vidi kod Merenmies, J., Parada, L. F., Henkemeyer, M., Cell Growth & Differentiation, 8, 3-10 (1997). S druge strane, neželjena angiogeneza je karakteristična za nekoliko bolesti, kao što su retinopatije, psorijaza, reumatoidni artritis, makularna degeneracija izazvana starenjem i raka (solidnih tumora). Folkman, Nature Med., 1, 27-31 (1995). Kinaze bjelančevina za koje se pokazalo da sudjeluju u procesu angiogeneze uključuju tri člana skupine receptora čimbenika rasta s aktivnosti tirozin-kinaze: VEGF-R2 (vascular endothelial growth factor receptor 2 – receptor 2 za krvožilni endotelni čimbenik rasta), također poznat kao KDR (kinase insert domain receptor – receptor s kinaznom domenom) i kao FLK-1; FGF-R (fibroblast growth factor receptor – receptor čimbenika rasta fibroblasti); i TEK (također poznat kao Tie-2).
VEGF-R2, koji je eksprimiran samo na stanicama endotela veže jaki angiogenezni čimbenik rasta VEGF i posreduje u kasnijem prijenosu signala kroz aktivaciju svoje unutarstanične kinazne aktivnosti. Stoga se može očekivati da će izravna inhibicija kinazne aktivnosti VEGF-R2 dovesti do smanjenja angiogeneze čak i u nazočnosti egzogenog VEGF (vidjeti Strawn i sur., Cancer Research, 56, 3540-3545 (1996)), kako je demonstrirano s mutantima VEGF-R2 koji ne uspijevaju posredovati u prenošenju signala. Millauer i sur., Cancer Research, 55, 1615-1620 (1996). Nadalje, VEGF-R2, kako se čini, nema nikakvu funkciju kod odraslih osoba, osim posredovanja u angiogeneznoj aktivnosti VEGF. Stoga bi se moglo očekivati da će selektivni inhibitor kinazne aktivnosti VEGF-R2 pokazivati vrlo nisku toksičnost.
Slično tome, FGF-R veže angiogenske čimbenike rasta aFGF i bFGF te posreduje u unutarstaničnom prijenosu signala. Nedavna je pretpostavka kako bi čimbenici rasta kao što su bFGF mogli imati ključnu ulogu u pokretanju angiogeneze kod solidnih tumora koji su dostigli određenu veličinu. Yoshiji i sur., Cancer Research, 57, 3924-3928 (1997). Međutim, za razliku od VEGF-R2, FGF-R je eksprimiran kroz niz različitih tipova stanica u raznim dijelovima tijela i može, ali ne mora igrati važnu ulogu u drugim normalnim fiziološkim procesima kod odraslih osoba. Ipak, sustavnom primjenom jednog niskomolekularnog inhibitora kinazne aktivnosti za FGF-R izazvan je zastoj, kako je objavljeno, u angiogenezi induciranoj sa bFG F kod miševa bez očigledne toksičnosti. Mohammad i sur., EMBO Journal, 17, 5996-5904 (1998).
TEK (također poznat kao Tie-2) je još jedan receptor tirozin kinaze eksprimirane samo na stanicama endotela za koje je pokazano kako igraju ulogu u angiogenezi. Vezanje čimbenika angiopoietina-1 dovodi do autofosforilacije kinazne domene TEK i za posljedicu ima proces prenošenja signala koji, kako se čini, posreduje u interakciji stanica endotela s peri-endotelnim stanicama za potporu, čime se olakšava sazrijevanje novonastalih krvnih sudova. Čimbenik angiopoietin-2, s druge strane, antagonizira aktivnost angiopoietina-1 na TEK-u i prekida angiogenezu. Maisonpierre i sur., Science, 277, 55-60 (1997).
Kao rezultat gore opisanih otkrića, preporučeno je da se angiogeneza liječi uporabom spojeva koji sprečavaju kinaznu aktivnost VEGF-R2, FGF-R, i/ili TEK. Na primjer, WIPO međunarodna objava Br. WO 97/34876 razotkriva određene derivate kinolina koji su inhibitori VEGF-R2, a koji mogu bbiti korišteni za liječenje bolesnih stanja povezanih s nenormalnom angiogenezom i/ili povećanom propusnost krvnih žila poput raka, dijabetesa, psorijaze, reumatoidnog artritisa, Kaposijevog sarkoma, hemangioma, akutne i kronične nefropatije, ateroma, arterijske restinoze, autoimunog oboljenja, akutne upale i očne bolesti s proliferacijom krvnih žila mrežnice.
Uz gore navedene kinaze bjelančevina, mnoge druge kinaze bjelančevina smatraju se terapeutskim ciljevima, a brojne publikacije razotkrivaju inhibitore kinazne aktivnosti, kao što je izlagano u sljedećim izdanjima: McMahon i sur., Current Opinion in Drug Discovery & Development, 1, 131-146 (1998); Strawn i sur., Exp. Opin. Invest. Drugs, 7, 553-573 (1998).
Međutim, još uvijek postoji potreba, za drugim niskomolekularnim spojevima koji se mogu sintetizirati i koji su potentni inhibitori stanične proliferacije, na primjer, inhibitori jedne ili više kinaza bjelančevina, poput CHK1, VEGF, CDKs ili kompleksa CDK/ciklina. Zbog toga što CDK4 može poslužiti kao opći pokretač stanične diobe, i stoga što kompleks CDK4/ciklina D i CDK2/ciklin E prati ranu G1 fazu staničnog ciklusa, postoji potreba za učinkovitim i specifičnim inhibitorima CDK4 i/ili CDK2 za liječenje jednog ili više tipova tumora.
Kratak opis izuma
Predmet ovog izuma je omogućiti potentna antiproliferacijska sredstva. Sukladno tome, jedan od zadaća ovog izuma je priskrbiti spojeve i pripravke za lijekove koji sprečavaju aktivnost jedne ili više kinaza, poput CDKs, VEGF, i CHK-1, ili njihovih kompleksa ciklina. Daljnji cilj je omogućiti učinkoviti postupak za liječenje početnih simptoma raka kroz kinaznu inhibiciju, primjerice kroz inhibiciju VEGF-a,CHK-i, CDK4 ili kompleksima CDK4/D-tipa ciklina i/ili CDK2 ili kompleksa CDK2/E-tipe ciklina. Drugi predmet izuma je dobiti farmaceutske pripravke koji sadrže spojeve koji su sposobni zaustaviti prijelaz stanica tumora u njihovu proliferativnu fazu. Ovi i drugi ciljevi kao i prednosti ovog izuma, koji će postati vidljivi u svjetlu dolje navednog detaljnog opisa izuma, postignuti su uporabom sredstava za kontroliranje staničnog ciklusa predmetnog izuma kako je dolje opisano.
U skladu s gore navednim ciljevima, u skladu s predmetnim izumom omogućeni su spojevi predstavljeni Formulom I
[image]
pri čemu je:
R1 supstitutirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička, ili heterociklička skupina, ili
[image]
pri čemu je R4 H ili niži alkil, a X je supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička; ili heterociklička skupina; i
R2 je supstitutirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička, ili heterociklička skupina, ili
[image]
pri čemu je R4 H ili niži alkil, a X je supstituirana ili nesupstituirana arilna, heteroarilna, karbociklička, ili heterociklička skupina; ili
farmaceutski prihvatljiva sol spoja Formule I;
ili prolijeka ili farmaceutski aktivnog metabolita spoja Formule I, ili farmaceutski prihvatljive soli prolijeka ili metabolita.
Sukladno ovim ciljevima, također je omogućen spoj predstavljen Formulom II:
[image]
pri čemu je R'1 supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička,
heterociklička, [image] ili [image] skupina,
pri čemu je svaki R4 pojedinačno H ili niži alkil a X je supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička, ili heterociklička skupina; a
R'2 je supstituirana ili nesupstituirana amino, nitro, alkenilna, alkilna, arilna,
heteroarilna, karbociklička, heterociklička, [image] ili [image] skupina,
pri čemu je R4 nezavisno H ili niži alkil, a X je supstituirana ili nesupstituirana arilna, heteroarilna, karbociklička, ili heterociklička skupina; ili
farmaceutski prihvatljiva sol spoja Formule II; ili prolijek ili
farmaceutski aktivni metabolit spoja Formule II; ili
farmaceutski prihvatljiva sol prolijeka ili njihovog metabolita.
U skladu s predmetnim izumom također je omogućena, farmaceutski pripravak koji sadrži
(a) sredstvo za kontrolu staničnog ciklusa koji je odabran iz:
(i) spoja Formule I ili II,
(ii) farmaceutski prihvatljive soli spoja Formule I ili II; ili
(iii) prolijeka ili farmaceutski aktivnog metabolita spoja Formula I ili II, ili farmaceutski prihvatljive soli prolijeka ili metabolita; i
(b) farmaceutski prihvatljivog nosača.
Izum također omogućava postupak za pripravu spojeva Formule I i II.
U skladu s izumom dalje je omogućen postupak uporabe spoja sredstva za kontrolu staničnog ciklusa za liječenje bolesti ili poremećaja posredovanih inhibicijom kinaze koja se sastoji od primjene na pacijenta kojem je to potrebito, spoja Formule I ili II, ili farmaceutski prihvatljive soli spoja Formule I ili II; ili prolijeka ili farmaceutski aktivnog metabolita spoja Formule I ili II, ili farmaceutski prihvatljive soli metabolita ili prolijeka.
Izum dalje omogućava postupak za liječenje mikotičke zaraze, malignih izraslina ili raka, kao i drugih bolesnih stanja povezanih s neželjenom angiogenezom i/ili staničnom proliferacijom, koja sadrži primjenu učinkovite količine spoja Formule I ili II ili farmaceutski prihvatljive soli spoja Formule I ili II; ili prolijeka ili farmaceutski aktivnog metabolita spoja Formule I ili II, ili farmaceutski prihvatljive soli metabolita ili prolijeka, na pacijenta kojemu je potrebit takav tretman.
Izum također omogućava postupak za modulaciju i/ili inhibiciju kinazne aktivnosti primjenom spoja Formule I ili II ili farmaceutski prihvatljive soli spoja Formule I ili II; ili prolijeka ili farmaceutski aktivnog metabolita spoja Formule I ili II, ili farmaceutski prihvatljive soli metabolita ili prolijeka, na pacijenta kojima je to potrebito.
U skladu s predmetnim izumom također je omogućen farmaceutski pripravak koji sadrži spoj Formule I ili farmaceutski prihvatljivu sol spoja Formule I ili II; ili prolijeka, ili farmaceutski aktivnog metabolita spoja Formule I ili II, ili farmaceutski prihvatljive soli metabolita ili prolijeka, i terapeutsku uporabu pripravaka u liječenju oboljenja povezanih kinaznom aktivnosti, poput raka, kao i drugih bolesnih stanja povezanih sa neželjenom angiogenezom i/ili staničnom proliferacijom, poput dijabetičke retinopatije, neovaskularnog glaukoma, reumatoidnog artritisa, i psorijaze.
Za farmaceutske pripravke i postupke kao aspekte predmetnog izuma, R1 također može biti vodik, u Formuli I i II.
Nova sredstva i pripravci koji sadrže takva sredstva mogu biti korisni za liječenje raznih oboljenja i bolesnih stanja povezanih s nekontroliranom ili neželjenom staničnom proliferacijom, poput raka, autoimunih poremećaja, virusnih oboljenja, gljivičnih oboljenja, neurodegenerativnih poremećaja, i kardiovaskularnih oboljenja. Stoga se izum odnosi na postupke liječenja takvih oboljenja primjenom učinkovite količine novog sredstva.
Drugi aspekti, prednosti, i izvedbe predmetnog izuma postati će jasniji u dolje navedenom detaljnom opisu izuma.
Detaljan opis i poželjna utjelovljenja izuma
Spojevi i pripravci predmetnog izuma, korisni su kao anti-proliferativna sredstva i kao inhibitori kinaznog kompleksa u sisavaca, kukaca ili kinaznog kompleksa kod gljiva. Na primjer, VEGF, CHK-1, i/ili CDK
kompleksa koji može inhibirati. Takvi spojevi i pripravci također su korisni za kontrolu proliferacije, diferencijacije, i/ili apoptoze.
Primjeri skupina R1, R2, R'1, i R'2 koji su poželjni u spojevima Formule I ili II dolje su prikazani:
[image]
Poželjno je R1 i R'1 koji su:
[image]
[image]
pri čemu je Y CH ili N ili CR3, X je kako je gore opisano, a R3 je H, ili jedan ili više supstituenata smještenih na prstenu, poput supstituiranog ili nesupstituiranog alkila, alkenila, arila, heteroarila, karbocikla, heterocikla, hidroksi, halogen, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, tioalkila, tioarila, tioacila, tioheteroarila ili amino;
ili
[image]
pri čemu dva Y’ mogu biti ista ili različita.
U ovim utjelovljenjima, pi čemu R1 ili R'1 je
[image]
može postojati jedan ili više R3 supstituenata na fenilovom prstenu.
Još poželjnije, R1 i R'1 su supstituirani ili nesupstituirani
[image]
pri čemu su R3 skupine gore opisane. Također dva R3 zajedno s jednim susjednim dušikom mogu tvoriti heteroarilni ili heterociklički prsten.
Poželjno je da R2 i R’2 budu nesupstituirani ili supstituirani fenil ili
[image]
pri čemu je R4 H ili niži alkil, a X je supstituirana ili nesupstituirana skupina odabrana od alkila, arila, heteroarila, karbocikla ili heterocikla.
Druge poželjne R2 i R'2 skupine su supstituirani ili nesupstituirani heteroarili poput
[image] i [image]
Druge poželjne R2 i R'2 skupine su
[image]
pri čemu je R3 opisan gore.
Naročito poželjni supstituenti fenila iz R2 uključuju fluor, klor, hidroksil, ili jednu alkoksi skupinu, poput metoksi. Primjeri poželjnih R skupina, X, i Y skupina su nađene u spojevima iz primjera koji slijede.
Poželjno je da je Y dušik.
Poželjno je da je X aril, heteroaril, karbocikl, ili heterocikl, i još poželjnije da je fenil.
R2 i R'2 također mogu biti amino (-NR'R"), pri čemu su R' i R" nezavisni kako je opisano gore za R3, i zajedno s susjednim dušikom mogu tvoriti prsten.
Poželjno je da je R4 vodik, ili može biti niži alkil koji ima 1-6 ugljikovih atoma, koji može biti supstituiran ili nesupstituiran. Dva R4 mogu biti ista ili različita.
Drugi poželjni R1, R2, R'1, i R'2 skupine su nađene u spojevima iz primjera koji slijede.
Bilo koja poželjna alkilna skupina može biti korištena, npr., kao R1 ili R2 ili R'1 ili R'2 ili R’3 ili X. Alkilna skupina može biti alkilna skupina nerazgranatih ili razgranatih lanaca koji imaju jedan do dvanaest ugljikovih atoma. Alkilne skupine iz primjera uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, izopentil, terc-pentil, heksil, izoheksil i slično. Alkil može biti supstituiran ili nesupstituiran. Poželjni supstituirani alkili uključuju fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-fluoroetil, 3-fluoropropil, hidroksimetil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, i slično.
Bilo koja željena arilna, heteroarilna, karbociklička, ili heterociklička skupina može biti korištena kao, npr., R1 ili R2 ili R'1 ili R’2 ili R3 ili X. Skupine mogu biti spojene ili ne-spojene, monocikličke ili policikličke.
Poželjne arilne i heteroarilne skupine uključuju monocikličke i policikličke nezasićene ili aromatske prstenaste strukture s "arilom" koji se odnose na one koji su karbocikli i "heteroarilne" koji se odnose na one koji su heterocikli. Primjeri struktura prstena uključuje fenil, naftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, furil, tienil, pirolil, piridil, piridinil, pirazolil, imidazolil, pirazinil, piridazinil, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1-H-tetrazol-5-il, indolil, kvinolinil, benzotiofenil (tianaftenil), furanil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, izokinolinil, akridinil, pirimidinil, benzimidazolil, benzofuranil, i slično.
Poželjne karbocikličke skupine uključuju one koje imaju od tri do dvanaest ugljikovih atoma, uključujući bicikličke i tricikličke cikloalkilne strukture. Poželjne karbocikličke skupine uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i slično.
Poželjne heterocikličke skupine uključuju zasićene prstenove koji sadrže ugljikove atome, na primjer one koji sadrže 4 ili 5 ugljikovih atoma prstena, i najmanje jedan heteroatom odabran od dušika, kisika i sumpora, i nije zasićen. Poželjne heterocikličke skupine uključuju pirolidinil, piperidinil, tiazinil, i morfolinil.
R1, R2, R3, Y, X, i druge R skupine mogu biti nesupstituirane ili supstituirane s bilo kojim poželjnim supstituentom ili supstituentima koji bitno ne utječu na željenu aktivnost spoja. Primjeri poželjnih supstituenata su oni nađeni u spojevima iz primjera koji slijede, kao također i halogen (kloro, jodo, bromo, ili fluoro); C1-6-alkil; C1-6-alkenil; C1-6-alkinil; hidroksil; C1-6 alkoksil; amino; nitro; tiol; tioeter; imin; cijano; amido; fosfonato; fosfin; karboksil; tiokarbonil; sulfonil; sulfonamid; keton; aldehid; ester; kisik (=O); haloalkil (npr. trifluorometil); karbociklički cikloalkil, koji može biti monociklički ili spojeni ili ne-spojeni policiklik (npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ili cikloheksil), ili heterocikloalkil, koji može biti monociklički ili spojeni ili ne-spojeni policiklik (npr. pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ili tiazinil); karbociklički ili heterociklički, monociklički ili spojeni ili ne-spojeni policiklički aril (npr. fenil, naftil, pirolil, indolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, pyridinil, kinolinil, izokinolinil, akridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, benzimidazolil, benzotiofenil, ili benzofuranil); amino (primarni, sekundarni, ili tercijarni); nitro; tiol; tioeter, O-niži alkil; O-aril, aril; aril-niži alkil; CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3; i slično.
Takve skupine također po izboru mogu biti supstituirane putem strukture spojenog prstena ili mosta, na primjer, OCH2-O.
Ovi supstituenti mogu po izboru biti dalje supstituirani sa supstituentima odabranim iz takvih skupina.
Poželjni spojevi prikazani su u primjerima koji slijede isto kao i:
[image]
Predmetni izum se također odnosi na intermedijere korisne za pripravu spojeva Formule I ili II. Posebice poželjni intermedijer ima strukturu
[image]
Drugi poželjni intermedijer ima strukturu
[image]
Slijedeći poželjni intermedijer ima strukturu
[image]
Umjesto SEM-a, u gore navedenim trima intermedijerima, mogu se koristiti i druge poznate zaštitne skupine, poput benziloksikarbonil (CBZ), terc-butoksikarbonil (BOG), tetra hidropiranil (THP), i fluoren-9-metiloksikarbonil (FMOC).
Drugi poželjni intermedijeri uključuju
[image]
Skraćenice "SEM" i “PMB” odnose se na (trimetil silil) etoksi metil, odnosno, p-metoksibenzil.
Poželjni intermedijer ima strukturu
[image]
pri čemu je PG zaštitna skupina, T je reakcijska skupina poput supstitutiranog ili nesupstituiranog bora, halogena, NO2, ili NH2 skupine, a T' je reakcijska skupina poput CHO, CO2H, CO2R3, CONR3R3, pri čemu su R3 skupine kako je gore opisano.
Farmaceutski pripravci u skladu s predmetnim izumom mogu, alternativno ili kao dodatak spoju Formule I ili II, sadržavati, kao jedan aktivni sastojak, farmaceutski prihvatljivu sol spoja Formule I ili II, ili prolijeka ili farmaceutski aktivnog metabolita kakav je spoj ili sol ili sol prolijeka ili metabolita. Takvi spojevi, soli, prolijekovi, i metaboliti se ovdje ponekad kolektivno odnose na "sredstva za kontrolu staničnog ciklusa."
Određenje "prolijek" odnosi se na metabolički prekursor spoja Formule I ili II (ili njihove soli) koji je farmaceutski prihvatljiv. Prolijek može biti neaktivan kada se primjenjuje na subjekta, ali je preobraćen in vivo u jedan aktivni spoj Formule I ili II. Određenje “aktivni metabolit” odnosi se na metabolički proizvod spoja Formule I ili II koji je farmacetutski prihvatljiv i učinkovit. Prolijekovi i aktivni metaboliti spojeva Formule I ili II mogu biti određeni korištenjem tehnika poznatih u struci.
Prolijekovi i aktivni metaboliti spoja mogu biti identificirani korištenjem rutinske tehnike poznate u struci. Vidi, npr., Bertolini i sur., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan i sur., J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767: Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); i Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen i sur., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Unutar izuma shvaćeno je kako spoj Formule I ili II može pokazivati fenomen tautomerizma, te da crteži formule unutar te specifikacije predstavljaju samo jedan od mogućih tautomeričkih oblika. Treba razumjeti kako predmetni izum obuhvaća bilo koji tautomerički oblik koji modulira i/ili inhibira kinaznu aktivnost i ne treba biti ograničen na bilo koji tautomerički oblik koji je uvršten unutar crteža formule.
Neki od novih spojeva mogu postojati kao pojedinačni stereoizomeri (tj. u principu oslobođeni od drugih stereoizomera), recemata, i/ili enantiomeričkih smjesa i/ili dijastereomera. Svi takvi pojedinačni stereoizomeri, recemati i njihove smjese smatraju se unutar opsega predmetnog izuma. Poželjno je da novi spojevi koji su optički aktivni, budu korišteni u optički čistom obliku.
Kako je općenito shvaćeno od stručnjaka, jedan optički čisti spoj koji ima kiralno središte (tj. jedan nesimetrični ugljikov atom) je onaj koji se u suštini sastoji od jednog ili od dva moguća enantiomera (tj. enantiomerički je čist), i jedan optički čisti spoj koji ima više od jednog kiralnog središta, a to je onaj koji je i dijasteromerički i enantiomerički čist. Poželjno je da se spojevi predmetnog izuma koriste u obliku koji je najmanje 90% optički čist, čiji se oblik sastoji od najmanje 90% pojedinačnog izomera (80 % enantiomeričkog ekscesa ("e.e.") ili dijastereomeričkog ekscesa ("d.e.")), još poželjnije bi bilo, najmanje 95% (90% e.e. ili d.e.), a još poželjnije najmanje 97,5% (95% e.e. ili d.e.), a još poželjnije je 99% (98% e.e. ili d.e.).
Nadalje, Formule I i II su namijenjene pokrivanju solvatne kao i nesolvatne oblike identificiranih struktura. Na primjer, Formule I i II uključuju spojeve navedenih struktura u oba vodena i ne-vodena oblika. Drugi primjeri solvata uključuju strukture u kombinaciji s izopropanolom, etanolom, metanolom, DM80, etil acetatom, octenom kiselinom, ili etanolaminom.
"Farmaceutski prihvatljiva sol” ovdje podrazumijeva sol koja zadržava biološki učinak slobodnih kiselina i baza određenog spoja i koja nije biološki, ili na neki drugi način nepoželjna. Spoj predmetnog izuma može imati dovoljno kiselu, dovoljno bazičnu, ili obje funkcionalne skupine, i prema tome reagirati s bilo kojom od mnogih anorganskih ili organskih baza, i anorganskih i organskih kiselina, s kojom onda može formirati farmaceutski prihvatljivu sol. Primjeri takvih farmaceutski prihvatljvih soli pripravljenih reakcijom spojeva predmetnog izuma s mineralnim ili organskim kiselinama ili jednom anorganskom bazom, poput soli uključujući sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, kloride, bromide, jodide, acetate, propionate, dekanoate, kaprilate, akrilate, formate, izobutirate, kaproate, heptanoate, propiolate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebakate, fumarate, maleate, butine-1,4-dioate, heksin-1,6-dioate, benzoate, klorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, hidroksibenzoate, metoksibenzoate, ftalate, sulfonate, ksilensulfonate, fenilacetate, fenilpropionate, fenilbutirate, citrate, laktate, γ-hidroksibutirate, glikolate, tartrate, metan-sulfonate, propansulfonate, naftalen-1-sulfonate, naftalen-2-sulfonate, i mandelate.
Ukoliko je novi spoj baza, željena farmaceutski prihvatljiva sol može biti pripravljena bilo kojom prikladnom metodom koja je dostupna u struci, na primjer, tretiranjem slobodne baze s anorganskom kiselinom, poput klorovodične kiseline, hidrobromidne kiseline, sumporne kiseline, dušične kiseline, fosforne kiseline i slično, ili s organskom kiselinom, poput octene kiseline, maleične kiseline, sukcinske kiseline, bademove kiseline, mravlje kiseline, maloninska kiseline, piruvinske kiseline, oksalne kiseline, glikolne kiseline, salicilne kiseline, piranozidilne kiseline, poput glukuronske ili galakturonske kiseline, alfa-hidroksilne kiseline, poput limunske ili tartarne kiseline, aminokiseline, poput asparaginske ili glutaminske kiseline, aromatske kiseline, poput benzojeve ili cimetne kiseline, sulfonske kiseline, poput p-toluensulfonske kiseline ili etansulfonske kiseline, ili slično.
Ako je novi spoj kiselina, onda željena farmaceutski prihvatljiva sol može biti pripravljena bilo kojom prikladnom metodom, na primjer, tretiranjem slobodne kiseline s anorganskom ili organskom bazom, poput amina (primarnog, sekundarnog ili tercijarnog), alkalnog metalnog hidroksida ili alkalnog zemljanog metal hidroksida ili slično. Ilustrativni primjeri prikladnih soli uključuju organske soli dobivene iz aminokiselina, poput glicina i arginin, amonijaka, primarnih, sekundarnih, i tercijarnih amina, i cikličkih amina, poput piperidina, morfolina i piperazina, i anorganskih soli dobivenih od natrija, kalcija, kalija, magnezija, mangana, željeza, bakra, cinka, aluminija i litija.
U slučaju da su sredstva krutine, stručnjacima će biti poznato kako novi spojevi i soli mogu opstati u različitim kristalnim ili polimorfnim oblicima, od kojih su svi uključeni unutar opsega predmetnog izuma i određeni formulama.
Sredstva za kontrolu staničnog ciklusa u skladu s izumom korisni su kao farmaceutska sredstva za liječenje proliferativnih oboljenja u sisavaca, posebice ljudi, koji su praćeni neželjenom proliferacijom endogenog tkiva. Spojevi Formule I ili II mogu se koristiti za liječenje subjekata koji pate od poremećaja povezanog s prekomjernom staničnom proliferacijom, npr. tumorima, psorijazom, imunološkim poremećajima koji su povezani s nepoželjnom proliferacijom leukocita, i restenozom kao i drugim poremećajima omekšavanja mišićnog tkiva. Nadalje, takvi spojevi se mogu koristiti za sprečavanje de-diferencijacije postmitotičkog tkiva i/ili stanica.
Oboljenja ili poremećaji koji su uzrokovani nekontroliranom ili nenormalnom staničnom proliferacijom uključuju, ali nisu ograničena na sljedeće:
- različite zloćudne tumore, uključujući, ali neograničavajući se na, karcinom, hematopoietične tumore limfnih čvorova, hematopoietične tumore mijeloidnih čvorova, tumore mezenhima, tumore središnjeg i perifernog živčanog sustava i drugih tumora uključujući melanom, seminom, Kaposijev sarkom i slično.
- proces oboljenja koji se očituje nenormalnom staničnom proliferacijom, npr. dobroćudnom hiperplazijom prostate, obiteljskom adenomatozom polipa, neurofibromatozom, aterosklerozom, upalom pluća, artritisom, psorijazom, glomerulonefritisom, restenozom propraćenom angioplastičnom ili vaskularnom operacijom, hipertrofiranom tvorbom ožiljaka, upalom crijeva, odbacivanjem transplatiranih organa, endotoksičnim šokom, i gljivičnim infekcijama.
- stanja povezana s defektivnom apoptozom, poput tumora (uključujući ali nije ograničeno na one tipove koji su ovdje gore navedeni), virusnim infekcijama (uključujući ali nije ograničeno na virus herpesa, virus boginja, Epstein-Barrov virus, Sindbisov virus i adenovirus), sprečavanje razvoja AIDS-a u HIV-om zaraženih osoba, autoimuna oboljenja (uključujući ali ne ograničavajući se na sustavni lupus eritematozus, reumatoidni arthritis, psorijazu, autoimuni glomerulonefritis, upalu crijeva, i autoimuni dijabetes melitus), neurodegenerativna oboljenja (uključujući ali ne ograničavajući se na Alzheimerovu bolest, amiotrofnu lateralnu sklerozu, retinitis pigmentosa, Parkinsonovu bolest, demenciju uzrokovanu oboljenjem od AIDS, atrofiju leđnih mišića i cerebralnu paralizu), mijelodisplastične sindromime, aplastičnu anemiju, ishemičnu ozljedu povezanu s infarktom miokarda, ozljede usljed srčanog udara i nekroze mišićnog tkiva, aritmiju, aterosklerozu, oboljenja jetre uzrokovana trovanjem ili alkoholom, oboljenja krvi (uključujući ali neograničavajući se na kroničnu anemiju i aplastičnu anemiju), degenerativna oboljenja mišićno-skeletnog sustava (uključujući ali neograničavajući se na osteoporozu i artritis), rinosinuzitis izazvan osjetljivošću na aspirin, cističnu fibrozu, multipla sklerozu, bubrežna oboljenja i bolove od tumora.
Aktivna sredstva predmetnog izuma također mogu biti korisna u sprečavanju razvoja tumora, kod angiogeneze tumora i metastazama.
Povrh toga, aktivna sredstva izuma, na primjer, kao inhibitori CDKs, mogu modulirati razinu stanične RNK i DNK sinteze i stoga se očekuje da budu korisni u liječenju virusnih infekcija poput HIV-a, humanog papiloma virusa, herpes virusa, Epstein-Barr virusa, adenovirusa, Sindbisovog virusa, virusa boginja i slično.
Spojevi i pripravci predmetnog izuma sprečavaju kinaznu aktivnost, na primjer, CDK/ciklin kompleksa, poput onih koji su aktivni u G0 ili G1 fazi staničnog ciklusa, npr, CDK22, CDK4, i/ili CDK6 kompleksima.
Specifična količina doze sredstva za kontrolu staničnog ciklusa primjenjivana je kako bi se omogućio terapeutski ili inhibitorni učinak koji bi bio određen na način kakav je poznat stručnjacima, a u skladu s izvjesnim okolnostima, uključujući, npr., specifična sredstva koja se daju, put primjene, uvjeti pod kojima se primjenjuje, te subjekt ili domaćin kojeg se liječi. Primjer ukupne dnevne doze sredstva za kontrolu staničnog ciklusa, koji može biti primjenjen u jednoj ili višestrukim dozama, sadrži razinu doze od oko 0.01 mg/kg tjelesne težine do oko 50 mg/kg tjelesne težine.
Sredstva za kontrolu staničnog ciklusa ovog izuma mogu se davati bilo kojim od različitih prikladnih načina, tj. oralno, rektalno, transdermalno, subkutano, intravenozno, intramuskularno ili intranazalno. Sredstva za kontrolu staničnog ciklusa su formulirana u pripravke koji su prikladni za željeni način primjene.
Farmaceutski pripravak ili priprava u skladu s izumom sadrži učinkovitu količinu sredstva za kontrolu staničnog ciklusa, po izboru jedan ili više aktivnih sredstava i drugih aktivnih sredstava, te farmaceutski prihvatljivog nosača, poput razblaživača ili ekscipijenta za sredstvo; kada nosač služi kao razblaživač, može biti u krutom obliku, polu-krutom obliku, ili tekuća tvar koja djeluje kao vehikul, ekscipijent, ili medij za aktivni sastojak (sastojke). Pripravci iz predmetnog izuma mogu se dobiti miješanjem aktivnog sastojka (sastojaka) s nosačem, ili razblaživanjem sastojka s nosačem, ili prilaganjem ili stavljanjem u kapsule aktivnog sastojka u nosače, koji može biti u obliku kapsule, papirnatog jastučića, papirne vrećice i slično. Primjeri sastojaka, osim jednog ili više sredstava za kontrolu staničnog ciklusa i bilo kojeg drugog aktivnog sastojka, uključuju Avicel (mikrokristalnu celulozu), škrob, laktozu, kalcij sulfate dihidrat, tera albu, sukrozu, talk, želatin, agar, pektin, akaciju, magnezij stearat, stearinsku kiselinu, ulje kikirikija, maslinovo ulje, gliceril monostearat, Tween 80 (polisorbat 80), 1,3-butandiol, kokosov putar, pčelinji vosak, polietilen glikol, propilen glikol, sorbitan monostearat, polisorbat, 2-oktildodekanol, benzil alkohol, glicin, sorbinsku kiselina, kalij sorbat, dinatrij hidrogen fosfat, natrij klorid, i vodu.
Pripravci mogu biti pripravljeni u bilo kojem obliku prikladnom za željeni način primjene. Na primjer, farmaceutski pripravci mogu biti pripravljeni u obliku tableta, pilula, prašaka, dražeja, jastučića, vrećica, eliksira, suspenzija, emulzija, otopina, sirupa, aerosola (kao krutine ili u tekućem mediju), masti (npr., koji sadrži do 10% težine sredstva za kontrolu staničnog ciklusa), mekih-gel i čvrstih-gel kapsula, supozitorija, sterilnih otopina za uštrcavanje, sterilnih pakiranih praška, i slično.
Slično tome, nosač ili razblaživač mogu uključivati vremensko odgađanje ili vrijeme otpuštanja tvari koja je poznata u stanju tehnike, poput gliceril monostearata ili gliceril distearata samog ili s voskom, etilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze, metilmetakrilata i slično.
Različiti farmaceutski oblici mogu biti uvršteni. Stoga, ako se koristi nosač u krutom obliku, priprava može biti tableta, smještena u čvrstoj želatinskoj kapsuli u prašku ili obliku peleta ili u obliku dražeje. Količina nosača u krutom obliku može varirati, ali općenito će biti od oko 25 mg do oko 1g. Ako se koristi tekući nosač, priprava može biti u obliku sirupa, emulzije, mekane želatinske kapsule, sterilne otopine za uštrcavanje ili suspenzije u ampuli ili bočici ili ne-vodenoj tekućoj suspenziji.
Kako bi se postigao stabilan oblik vodeno-rastvorljive doze, farmaceutski prihvatljiva sol novog sredstva je rastvorena u vodenoj otopini organske ili anorganske kiseline, poput 0.3M otopine sukcinske ili limunske kiseline. Ako oblik rastvorljive soli nije dostupan, sredstvo može biti rastvoreno u prikladnom ko-otapalu ili kombinaciji ko-otapala. Primjeri prikladnih ko-otapala uključuju, ali nisu ograničeni na, alkohol, propilen glikol, polietilen glikol 300, polisorbat 80, glicerin i slično u koncentraciji omjera od 0-60% ukupne zapremine. Spoj Formule I ili II može biti rastvoren u DMSO i razblažen s vodom. Pripravak također može biti u obliku otopine u obliku aktivnog sastojka u prikladnom vodenom vehikulu kao što je voda ili izotonička slana otopina ili otopina dekstroze.
Pripravci predmetnog izuma mogu se proizvesti na način koji je opće poznat u pripravi farmacetuskih pripravaka, npr., korištenjem uobičajenih tehnika poput miješanja, rastvaranja, granuliranja, spravljanja dražeja, levigacije, emulziranja, spravljanja kapsula, hvatanja ili liofilizacije. Farmaceutski pripravci mogu se oblikovati na uobičajen način korištenjem jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosača, koji mogu biti odabrani od ekscipijenata i pomoćnih spojeva koji sudjeluju u procesiranju aktivnih spojeva u pripravke koji se mogu koristiti u farmaciji.
Odgovarajuća formulacija ovisi od odabranog načina primjene. Za uštrcavanje, sredstva ovog izuma mogu biti oblikovana u vodene otopine, poželjno je u fiziološki kompatibilne pufere kao Hanksova otopina, Ringerova otopina, ili fiziološki slani pufer. Za transmukoznu primjernu, u formulaciji su korišteni penetranti prikladni za prolaz kroz ciljnu prepreku. Takvi penetranti su općenito poznatu u stanju tehnike.
Za oralnu primjeru, spojevi se mogu oblikovati kombiniranjem aktivnih spojeva s farmacetuski prihvatljivim nosačima poznatim u stanju tehnike. Takvi nosači omogućavaju da spojevi iz izuma mogu biti u obliku tableta, pilula, dražeja, kapsula, tekućina, gelova, sirupa, kaše, suspenzija i slično, za oralno uzimanje od strane pacijenta koji se liječi. Farmaceutski pripravci za oralnu primjernu mogu se dobiti uporabom krutog ekscipijenta u mješavini s aktivnim sastojkom (sredstvom), po izboru mljevenjem dobivene smjese, i procesiranjem zrnaste smjese nakon dodavanja prikladnih pomoćnih spojeva, ako je to poželjno, kako bi se dobile tablete ili jezgre dražeja. Prikladni ekscipijenti uključuju: punjače poput šećera, uključujući laktozu, škrob, manitol, ili sorbitol; i pripravke od celuloze, na primjer, kukuruzni škrom, pšenični škrob, rižin škrob, krumpirov škrob, želatin, gumu, hidroksipropilmetil-celulozu, natrij karboksimetilcelulozu, metil celulozu, ili polivinilpirolidon (PVP). Ako je poželjno mogu se dodati i dezintegrirajuća sredstva poput križno vezanog polivinil pirolidona, agara, ili alginske kiseline ili njihove soli poput natrij alginata.
Jezgre dražeja izrađene su s prikladnim premazima. Za tu svrhu, mogu se koristiti koncentrirane šećerne otopine, koje po izboru mogu sadržavati gumu arabiku, polivinil pirolidon, Karbopol gel, polietilen glikol, i/ili titanij dioksid, otopine glazura, i prikladna organska otapala ili smjese otapala. Sredstva ili pigmenti za bojanje moge se dodati u tablete ili dražeje kao premazi za identifikaciju ili kako bi se karakterizirale različite kombinacije aktivnih sredstava.
Farmaceutski pripravci koji se mogu koristiti oralno uključuju dvodjelne kapsule napravljene od želatina, kao i meke kapsule napravljene od želatina, zatvorene kapsule napravljene od želatina i plastifikatora, poput glicerola ili sorbitola. Dvodjelne kapsule mogu sadržavati aktivne sastojke u smesi s punjačima poput laktoze, sredstava za vezivanje poput škroba, lubrikanata poput talka ili magnezij stearata, i po izboru, stabilizatora. U mekim kapsulama, aktivna sredstva mogu biti rastvorena ili suspendirana u prikladnim tekućinama, poput masnoća, tekućeg parafina, ili tekućeg polietilen glikola. Osim toga, mogu se dodati stabilizatori. Svi pripravci za oralnu primjeru trebali bi biti u dozama prikladnim za takvu primjenu. Za oralnu primjenu, pripravci mogu biti oblika tableta ili pastila koje su pripravljene na uobičajen način.
Za intranazalnu primjenu ili inhalaciju, spojevi za uporabu u skladu s predmetnim izumom su prikladno spravljeni u obliku raspršivača aerosola u vakumiranom pakiranju ili nebulizatora, s uporabom prikladnog potisnog plina, npr., diklorodifluorometana, triklorofluorometana, diklorotetrafluoroetana, karbon dioksida ili prikladnog plina. U slučaju aerosola pod pritiskom, jedinice doziranja mogu biti određene putem omogućavanja cijevi putem koje se isporučuje određena količina. Kapsule i punjenja želatina za uporabu u inhalatoru ili insuflatoru i slično, mogu biti formulirani tako da sadrže smjesu praška spoja i prikladni temeljni prašak poput laktoze ili škroba.
Spojevi se mogu formulirati za parenteralnu primjenu putem uštrcavanja, npr., putem bolus injekcije ili kontinuiranom infuzijom. Pripravci za uštrcavanje mogu biti predstavljeni u obliku jedinice doziranja, npr., u ampulama ili u velikim bočicama za veće doze, sa dodanim sredstvom za konzerviranje. Pripravci mogu imati takve oblike poput suspenzija, otopina ili emulzija u ulju ili vodenim vehikulima, i mogu sadržavati formulacijska sredstva poput sredstava za supsendiranje, stabiliziranje i/ili raspršivanje.
Farmaceutski pripravci za parenteralnu primjenu uključuju vodene otopine aktivnih spojeva u vodeno-rastvorljivom obliku. Isto tako, suspenzije aktivnih sredstava mogu se pripraviti kao prikladne uljne suspenzije za uštrcavanje. Prikladna lipofilna otapala ili vehikuli uključuju masnoće poput sezamova ulja, ili estere sintetičkih masnih kiselina, poput etil oleata ili triglicerida, ili lipozoma. Vodene suspenzije za uštrcavanje mogu sadržavati supstance koje povećavaju viskozitet suspenzije, poput natrij karboksimetil celuloze, sorbitola, ili dekstrana. Po izboru, suspenzija također može sadržavati prikladne stabilizatore ili sredstva koja povećavaju rastvorljivost spojeva kako bi bili spremni za pripravu u visoko koncentriranim otopinama.
Za primjenu u oko, aktivno sredstvo je u obliku farmacetuski prihvatljivog oftalmološkog vehikula tako da spoj ostane u vezi s površinom oka u dovoljnom vremenskom periodu kako bi se spoju omogućilo prodiranje u rožnjaču i unutrašnje dijelove oka, uključujući, na primjer, prednju komoru, stražnju komoru, staklasto tijelo, vodenu tekućinu, staklastu tekućinu, rožnjaču, šarenicu/cilijarni mišić, leću, žilnicu/mrežnicu i bjeloočnicu. Farmaceutski prihvatljiv oftalmološki vehikul može biti mast, bilnjo ulje, ili materijal u kapsulama. Spoj izuma također se može uštrcati izravno u staklasto tijelo i vodene tekućinu.
Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praška za spravljanje s prikladnim vehikulom, npr., sterilnom vodom bez pirogena, prije uporabe. Spojevi također mogu biti pripravljeni kao rektalni pripravci poput supozitorija ili klistira, npr. koji sadrže uobičajene baze supozitorija poput kakao putra ili drugih glicerida.
Spojevi također mogu biti pripravljeni kao depo-preparati. Takve formulacije s dugotrajnim djelovanjem mogu se primjeniti implantacijom (na primjer, subkutano ili intramuskularno) ili putem intramuskularnog uštrcavanja. Stoga, na primjer, spojevi mogu biti u obliku prikladnih polimernih ili hidrofobnih materijala (na primjer, u obliku emulzije u odgovarajućem ulju) ili smola s izmjenom iona, ili kao sporo rastvorljivih derivata, na primjer, kao sporo rastvorljivih soli.
Farmaceutski nosač za hidrofobne spojeve je sustav ko-otapala koji sadrži benzil alkohol, nepolarni surfaktant, organski polimer koji se miješa s vodom, i vodenu fazu. Sustav ko-otapala može biti VPD sustav ko-otapala. VPD je otopina od 3% t/z benzil alkohola, 8% t/z nepolarnog surfaktant polisorbata 80, i 65% t/z polietilen glikola 300, dovedene do zapremine u apsolutnom etanolu. VPD sustav ko-otapala (VPD:5W) sadrži VPD razblaživač 1:1 sa 5% dekstrozom u vodenoj otopini. Ovaj sustav ko-otapala rastvara hidrofobne spojeve, i sam proizvodi nisku toksičnost usljed sustavne primjene. Normalno, omjeri u sustavu ko-otapala mogu se znatno mijenjati bez uništavanja svojstva rastvorljivost i toksičnosti (sustava). Nadalje, identitet sastavnih dijelova ko-otapala mogu varirati: na primjer, mogu se koristiti drugi nepolarni surfaktanti niske toksičnosti umjesto polisorbata 80; veličina frakcije polietilen glikola može varirati; drugi biokompatibilni polimeri mogu zamijeniti polietilen glikol, npr., polivinil pirolidon; a drugi šećeri se mogu nadomjestiti dekstrozom.
Kao alternativa, drugi sustavi isporuke za hidrofobne farmaceutske spojeve također mogu biti uključeni. Lipozomi i emulzije su poznati primjeri za isporuku vehikula ili nosača za hidrofobne lijekove. Izvjesna organska otapala poput dimetilsulfoksida također mogu biti uključena, iako obično po cijenu veće toksičnosti. Nadalje, spojevi se mogu isporučiti korištenjem sustava za zadržano otpuštanje, poput polupropusnih matrica krutih hidrofobnih polimera koji sadrže terapeutsko sredstvo. Različiti materijali za zadržano otpuštanje poznati su stručnjacima u ovom području. Kapsule sa zadržanim otpuštanjem mogu, ovisno o njihovoj kemijskoj naravi, otpuštati spojeve od nekoliko tjedana do preko 100 dana. Ovisno o kemijskoj naravi i biološkoj stabilnosti terapeutskog sredstva, mogu se uključiti dodatne strategije za stabilizaciju bjelančevina.
Farmaceutski pripravci također mogu sadržavati prikladni nosač iz krute- ili gel- faze ili ekscipijensa. Primjeri takvih nosača ili ekscipijensa uključuju kalcij karbonat, kalcij fosfat, šećere, škrob, derivate celuloze, želatin, i polimere poput polietilen glikola.
Neki od spojeva ovog izuma mogu se dobiti kao soli s farmaceutski kompatibilnim udjelom iona. Farmaceutski kompatibilne soli mogu biti oblikovane s mnogim kiselinama, uključujući klorovodičnu, sumpornu, octenu, mliječnu, tartarnu, bademovu, sukcinsku, itd. Soli su rastvorljivije u vodenim ili drugim protonskim otapalima od odgovarajućih oblika slobodne baze.
Farmaceutski pripravci u skladu s predmetnim izumom sadrže sredstvo za kontrolu staničnog ciklusa, po izboru, jednog ili više aktivnih sastojaka, poput poznatog proliferativnog sredstva koje je kompatibilno sa sredstvom za kontrolu staničnog ciklusa i prikladno za liječenje.
Spojevi su korisni kao sredstva protiv angiogeneze i kao sredstva za moduliranje i/ili sprečavanje aktivnosti kinaza bjelančevina, time omogućavajući liječenje raka ili drugih oboljenja uzrokovanih staničnom proliferacijom povezanom s kinazama bjelančevina.
Terapeutski učinkovite količine sredstava ovog izuma mogu se koristiti za liječenje oboljenja povezanih modulacijom ili regulacijom kinaza bjelančevina. “Učinkovita količina” treba značiti količinu sredstva koje, kada se primjenjuje na sisavca kojem je takvo liječenje potrebito, je dostatno za liječenje oboljenja uzorkovanog aktivnošću jedne ili više kinaza. Stoga, npr. terapeutski učinkovita količina spoja Formule I ili II, soli, aktivnog metabolita ili njihovog prolijeka je dovoljna količina za moduliranje, reguliranje ili sprečavanje jedne ili više kinaznih aktivnosti tako da bolesno stanje koje je uzrokovano tom aktivnosti bude smanjeno ili ublaženo.
Određenje “liječenje” ovdje znači ublažavanje bolesnog stanja sisavaca kao i ljudi, koji su oboljeli, barem djelomično, putem aktivnosti jedne ili više kinaza, i uključuje: sprečavanje nastajanja bolesnog stanja koja se javlja kod sisavaca, posebice kada sisavac ima neke predispozicije bolesti, ali koja još nije dijagnosticirana; moduliranje i/ili sprečavanje bolesnog stanja; i/ili ublažavanja bolesnog stanja.
Nova sredstva se mogu pripraviti korištenjem reakcijskih ruta i shemama sinteze kako je dolje opisano, uključivanjem dostupnih stručnih tehnika uz uporabu početnih materijala koje su odmah dostupni.
Primjer opće Sheme 1-6, prikazane niže, može se koristiti za pripravu spojeva predmetnog izuma.
Ruta 1
[image]
Halogeni intermedijer A može se dobiti standardnom diazotacijom 5-aminoindazola i tretiranjem dobivene diazonijeve soli s jednim prikladnom halidnom soli, poput CuCl ili KI. Daljnom halogenacijom dobiva se 3-haloindazol B koji je dobiven tretiranjem s prikladnom bazom poput natrij hidroksida ili kalij hidroksida i elementarnog halogena kao što je jodin. Intermedijer B je zaštićen korištenjem bilo kojeg broja prikladnih zaštitnih skupina i tretiranjem s (poželjno je stoikiometričkom) alkilnom ili arilnom bornom kiselinom ili esterom i prikladnim Pd katalizatorom, na primjer, Pd(PPh3)4, tako da utječe na odabranu reakciju na C- mjestu. Daljna reakcija s drugom alkilnom ili arilnom bornom kiselinom ili esterom i prikladnim Pd katalizatorom daje željeni 3,5-disupstituirani intermedijer E kojem je tada skinuta zaštita kako bi se dobio konačni spoj F. Uvjeti skidanja zaštite su u skladu sa specifičnom zaštitne skupine koja je uključena, na primjer, kiseli uvjeti za uklanjanje THF zaštitne skupine. R1 i R2 su kako je gore opisano, i mogu biti R'1 i R'2.
Varijacija Rute 1
[image]
Gornja alternativa sintetičke varijacije Rute 1 uključuje tretiranje intermedijera C pri čemu je X Cl s vrstama alkil ditina, poput heksametil ditina, i prikladnim Pd katalizatorom, kako bi se dobio intermedijer G. Reakcija intermedijera G s alkil ili aril halidom i prikladnim Pd katalizatorom omogućava dobivanje željenog intermedijera D koji se dalje može pažljivo obraditi kako je gore opisano.
Ruta 2
[image]
Alternativno, kako je gore prikazano u Ruti 2, 5-nitro indazol se može halogenirati kako je gore opisano za intermedijer A kako bi se dobio dušični spoj H, tretiranjem s odgovarajućom bazom poput natrij hidroksida ili kalij hidroksida i elementarnog halogena poput iodina koji daje intermedijer I nakon standardne zaštite s prikladnom zaštitnom skupinom. Tretiranje intermedijera I s vrstama alkil ditina, poput heksametil ditina, i prikladnog Pd katalizatora, može se dobiti intermedijer J. Daljna reakcija dušičnog spoja J s alkilnom ili arilnom bornom kiselinom ili esterom i prikladnim Pd katalizatorom daje 3-supstituirani indazol K. Redukcija K s prikladnim sredstvom za redukciju kakav je vodik s katalizatorom kalija ili SnCl2 daje amin. Diazotacija dobivenog 5-amino indazola i tretiranje dobivene diazonijeve soli s prikladnom soli halida, poput CuCl ili KI, daje intermedijer halo spoja L. Reakcija L s alkil ili aril bornom kiselinom ili esterom, te prikladnim Pd katalizatorom daje intermedijer M kojem je skinuta zaštita prije nego se dobije konačni spoj F. R1 i R2 su gore opisani, i mogu biti R'1 i R'2.
Ruta 3
[image]
U Ruti 3 koja je gore prikazana, 3-karboksiindazol je aktiviran tako da priskrbi aktivnu vrstu za aciliranje, poput karbonildiimidazola, koji je tada tretiran s prikladnim alkoksi-alkil aminom, kakav je N,N-dimetilhidroksilamin, kako bi se dobio amid A'. Selektivna halogenacija intermedijera A' s elementarnim halogenom poput broma ili joda i poželjno je sa katalizatorom kakav je bis(trifluoracetoksi) jodozobenzen ili bis(acetoksi) jodozobenzen daje 5-halo indazol B'. Zaštita intermedijera
B' pod standardnim uvjetima s prikladnom zaštitnom skupinom poput PMB ili THP daje zaštićeni amid C'. Redukcija C' s prikladnim sredstvom za redukciju poput litij aluminij hidrida ili sličnog hidrida sredstva za redukciju daje ključni intermedijer aldehid D'. R3 je opisan gore, i poželjno je da bude supstituirani ili nesupstituirani alkil, a još poželjnije, niži alkil.
Ruta 4
[image]
Na gore prikazanoj Ruti 4, intermedijer D’ reagira sa supstituiranim diaminom B” i prikladnim sredstvom za oksidaciju, poput sumpora, kako bi dobili benzimidazole C". Konverzija spoja C” u odgovarajući borinat ester D" postiže se reakcijom s prikladnom dibornom vrstom, poput dipinakolatodibora, ili drugog elektrofilnog izvora bora, s prikladnim paladijskim katalizatorom. Intermedijer D” potom reagira s halogeniziranim aril ili alkil halidom s paladijem kao katalizatorom, čime se dobiva 5-supstituirani indazolni intermedijer E”, koji nakon odgovarajućeg skidanja zaštite daje završni spoj H”.
Alternativno, reakcija početnog spoja D’ s prikladnom dibornom vrstom, poput bis(pinakolato)dibora, ili drugim prikladnim elektrofilnim izvorom bora, te prikladnog paladijskog katalizatora, daje bor ester F”. Razrada spoja F' u intermedijer U' se postiže kako je već opisano za intermedijer D'.
Sljedeća alternativna konverzija može se ostvariti reakcijom intermedijernog aldehida P' sa supstituiranim aril ili alkil halidom da se dobije R2 s paladijskim katalizatorom, i potom G”, koji zatim reagira sa supstituiranim diaminom B” i prikladnim oksidantom poput sumpora kako bi dobili benzimidazol E”. Skidanjem zaštite na prethodni način dobiva se spoj H”. R2 se definira kao gore, a može biti i R’2. R3 se definira kao gore.
Još jedna priprava intermedijera E” može se ostvariti reakcijom spojeva poput C” izravno s prikladnom alkil bornom kiselinom ili esterom uz prikladni paladijski katalizator.
Dodatne elektrofilne borske vrste koje se mogu rabiti imaju sljedeću strukturu:
[image]
pri čemu se R3 definira kao gore, a dvije R3 skupine tvore prsten.
Konkretni primjeri uključuju:
[image]
Ruta 5
[image]
U Ruti 5 gore, alkoholni intermedijer X1 može se aktivirati primjerice reakcijom s nekim od sulfonil halida, poput metansulfonil klorida, i prikladnom bazom poput trietilamina, a potom ta elektrofilna vrsta dalje reagira s nukleofilom, poput supstituiranog amina, kako bi dobili intermedijer X2, kojem se potom skida zaštita u prikladnim uvjetima. R2 se definira kao gore, a može biti i i R’2. R3 se definira kao gore.
Ruta 6
[image]
U Ruti 6 gore, središnja struktura jezgre indazola tvori se prstenastom tvorbom 2-halo-5-nitrofenil aril ketona Y1 preko hidrazina kako bi dobili potrebiti 3-aril-5-nitroindazol Y2. Potom slijedi stvaranje zaštite i redukcija i dobiva se amin Y4. Kako je rečeno za Rutu 2, diazotacijom, tretmanom diazonijeve soli s KI, koju slijedi sparivanje intermedijera joda s aril bornom kiselinom uz Pd katalizaciju, dobiva se zaštićeni 3,5-bisarilindazolni intermedijer Y6. Standardnim skidanjem zaštite dobivaju se konačni proizvodi. R1 i R2 su definirani kao gore, a mogu biti R’1 i R’2.
Priprava konkretnih poželjnih spojeva iz predmetnog izuma potanko je opisana u primjerima koji slijede. Poznavatelji struke će uočiti da se opisane kemijske reakcije lako mogu prilagoditi za pripravu niza drugih inhibitora kinaze predmetnog izuma. Na primjer, sinteza spojeva koji nisu potanko prikazani prema predmetnom izumu može se uspješno izvesti preinakama koje su poznavateljima struke jasne, primjerice prikladnom zaštitom skupina koje međusobno stupaju u odnos, zamjenom s reagensima koji su struci već poznati, ili pak rutinskom preinakom uvjeta reakcije. Također će se i druge, ovdje opisane ili u struci poznate, reakcije smatrati primjenjivim u pripravi spojeva iz predmetnog izuma.
U dolje opisanim primjerima, ukoliko nije drugačije navedeno, sve temperature su izražene u stupnjevima Celzijusa, a svi postoci i dijelovi su težinski. Reagensi su dobavljeni od komercijalnih dobavljača poput Aldrich Chemical Company ili Lancaster Synthesis Ltd. i uporabljeni su, ukoliko nije navedeno drugačije, bez dodatnog pročišćavanja. Tetrahidrofuran (THF) destilitran iz kalcijevog hidrida i N, N-dimetilformamida (DMF) dobavljeni su od Aldrich-a u zapečaćenim staklenkama i uporabljeni u dobavljenom stanju. Sva otapala pročišćena su uporabom standardnih postupaka dobro poznatih u struci, ukoliko nije navedeno drugačije.
Dolje izložene reakcije izvođene su općenito pod pozitivnim tlakom argona ili uz cjevčicu za sušenje, na sobnoj temperaturi (osim ako nije drugačije navedeno), uporabom anhidridnih otapala, a reakcijske posude bile su opremljene gumenim pregradama za uvođenje substrata i reagensa kapaljkom. Staklene posude bile su osušene u pećnici i/ili toplinski. Analitička kromatografija tankog sloja (TLC) izvedena je na Analtech silika gel pločicama 60 F 254 (0,25 mm) na staklenom nosaču i isprana otapalom s prikladnim omjerima (t/t), kako je na prikladnim mjestima označeno. Reakcije su analizirane TLC-om i zaključene procjenom potrošnje ishodišnog materijala.
Vizualizacija TLC pločica izvedena je p-anisaldehidnim sredstvom u spreju ili reagensom fosfomolibdenske kiseline (Aldrich Chemical 20 t% u etanolu) i aktivirana toplinom. Reakcije su tipično podizane podvostručavanjem zapremine reakcije reakcijskim ili ekstrakcijskim otapalima, a potom ispiranjem navedenim vodenim otopinama 25% po zapremini (25% volumne količine) zapremine koju treba ekstrahirati, ukoliko nije navedeno drugačije. Otopine proizvoda su osušene preko bezvodne Na2SO4 ili MgSO4 prije filtriranja i isparavanja otapala pod sniženim tlakom na rotacijskom isprivaču, te označene kako su otapala uklanjana in vacuo. Fleš kromatografija na koloni (Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)) izvedena je uporabom fleš silika gela gradacije po Bakeru (47 – 61 (m) i silika gela; u grubom omjeru materijala od 20:1 do 50:1, ukoliko nije navedeno drugačije.
1H-NMR spektri su zabilježeni Brukerovim instrumentom na frekvenciji rada od 300 ili 500 MHz, a 13C-NMR spektri su zabilježeni na 75 MHz. NMR spektri su dobiveni CDCl3 otopinama (izražene u ppm), uporabom kloroforma kao referentnog standarda (7,25 ppm i 77,00 ppm) ili CD3OD (3,4 ppm, 4,8 ppm i 49,3 ppm), ili interni tetrametilsilana (0,00 ppm) gdje je prikladno. Druga NMR otpala korištena su po potrebi. Kada su zabilježene višestruke vršne vrijednosti, korištene su sljedeće kratice: s (jednostruki); d (dvostruki-dublet); t (trostruki-triplet); m (višestruki), br (broadened - proaũreni), dd (dublet dubleta); dt (dublet tripleta). Konstante uparivanja, kada su zabilježene, izražene su u hercima (Hz).
Infracrveni (IR) spektri zabilježeni su Perkin-Elmerovim FT-IR spektrometrom kao čista ulja, ili kao KBr kuglice, a kada su zabilježeni, izražene su valovima (cm -1). Spektri mase dobiveni su uporabom LSIMS ili elektrospreja. Niti jedna točka taljenja (mp, tt) nije ispravljana.
Polazni materijali rabljeni u primjerima su dostupni na tržištu i/ili su pripravljeni tehnikama poznatim u struci.
Primjer 1:
5-Fenil-3-Stiril-1H-Indazol
[image]
(a) Intermedijer 1a: 5-kloro-3-jodo-1H-indazol:
5-Amino-1H-indazol (15,41 g, 116 mmol) suspendirana je u mješavini vode (250 mL), leda (250 mL) i koncentrirane HCl (100 mL). Smjesa je ohlađena u kupki od ledene soli do unutarnje temperature od –5 °C. Toj smjesi je dodana otopina natrijevog nitrita (8,78 g, 127 mmol) u vodi (75 mL), koja je ohlađena na 0 °C. Dobivena diazonijeva otopina je 15 minuta miješana na –5 °C. Otopina bakrenog (I) klorida (14,9 g, 151 mmol) u koncentriranoj HCl (150 mL) ohlađena je na 0 °C i potom na kapaljku dodana otopini diazonija, što je prouzrokovalo stvaranje narančastog taloga. Uklonjena je kupka za hlađenje kako bi se dopustilo zagrijavanje reakcije na sobnu temperaturu. Do nastajanja plina je došlo na 10 °C interne temperature. Nakon miješanja na sobnoj temperaturi u trajanju od 1,5 sati, oslabilo je stvaranje plina. Posuda je potom zagrijavana na 60 °C tijekom 30 minuta, te ohlađena na ~ 15 °C. Nastao je smeđi talog. Talog je prikupljen usisnom filtracijom i sušen u vakuumskom sušilu preko NaOH tijekom 18 sati kako bi se dobio sirovi 5-kloro-1H-indazol (25,6 g) u vidu praška bež boje.
Ovaj sirovi intermedijer razblažen je u 1,4-dioksanu (400 mL). U otopinu je dodano 3 M vodene NaOH (400 mL) i pahuljice joda (35,3 g, 139 mmol). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi 2 sata, reakcijska smjesa se neutralizira do pH=6 s 20% vodene limunske kiseline, a tamna boja se promijenila u svijetlo zelenu boju. Zasićeni vodeni natrij tiosulfat ((400 mL) dodan je u otopinu, kako bi se promijenila boja od svijetlo zelene do žute, a otopina se izlučuje s etil acetatom (3 x 1000 mL). Kombinirane organske izlučevine se suše preko natrij sulfata, filtriraju usisavanjem kroz krupne staklene listiće (coarse frit), i koncentriraju kako bi se dobio zeleni mulj koji se potom ponovno otapa u etil acetatu (500 mL), filtrira kroz podlošku od Celita, i koncentrira do zelene krute tvari. Pročišćavanje putem silika gel kromatografije (25 % etil acetat u heksanima) daje 5-Kloro-3-jodo-1H-indazol 1a (14.18 g, 44% od 5-amino-1H-indazola) kao bezbojna kruta tvar: mp = 198-199 (C; R1 = 0.53 (50% etil acetat/heksana); 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.44 (m, 2H), 7.60 (d, 1H, J=8.7 Hz), 13.68 (s, 1H). Anal. (C7H4CIIN2) C, H, N.
(b) Intermedijer 1b: 5-Kloro-3-jodo-1-[2-(trimetilsilanil)-etoksimetil(-1-indazol:
5-Kloro-3-jodo-1H-indazol 1a (8,86 g, 31,8 mmol) razblažen je u THF-u (100 mL) i ohlađen u ledeno-slanoj kupki do 0(C. Dodan je kruti natrij t-butoksid (3,67 g. 38,2 mmol), a smjesa se miješala na 0(C 1 sat. Tada je dodan 2-(trimetilsilil)etoksimetil klorid (7,96 g, 38,2 mmol), i neprekidno miješan na 0(C još 1 sat. Otopina se ispire s etil acetatom (200 mL), pere s vodom (100 mL), i rasolom (100 mL). Organski sloj se sušio preko magnezij sulfata, filtrirao, i koncentrirao. Silika gel kromatografijom (5 do 20% etil acetata u heksanima) dobiva se 1b (9,75 g, 75%) u vidu žutog ulja:Rf = 0.39 (5% etil acetat/heksani); 1H NMR (CDCl3) δ -0.06 (s, 9H), 0.87 (t, 2H, J=8.1 Hz), 3.55 (t, 2H, J=8.1 Hz), 5.70 (s, 2H), 7.43 (dd, 1H, J=8.9, 1.7 Hz), 7.49 (m, 2H). Anal. (C13H18CIIN2OSi) C, H, N.
(c) Intermedijer 1c: 5-Kloro-3-stiril-1-[2-(trimetilsilanil)etoksimetil]-1H-indazol:
5-Kloro-3-jodo-2-SEM-indazol 1b (553 mg, 1,35 mmol), stiril borna kiselina (300 mg, 2,03 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin) paladij (78,2 mg, 0,068 mmol) razblaženi su u toluenu (10 mL) i metanolu (1,4 mL). Dodana je zasićena vodena otopina natrij bikarbonata (1,7 mL), a smjesa se zagrijavala uljnoj kupki na 90 °C 3 sata. Primijećeno je lagano refluksiranje. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi, otopina je isprana vodom (15 mL) i izlučena etil acetatom (4 x 50 mL). Kombinirane organske izlučevine se suše preko magnezij sulfata, filtriraju i koncentriraju. Pročišćavanje putem silika gel kromatografije (toluen) daje čisti 1c (350,7 mg, 67%) u vidu žutog ulja:Rf = 0.20 (toluen); 1H NMR (CDCl3) δ -0.09 (s, 9H), 0.86 (t, 2H, J=8.1 Hz), 3.55 (t, 2H, J=8.3 Hz), 5.65 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 7H), 7.54 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.93 (d, 1H, J=1.6 Hz). 13C NMR (CDCl3) δ -1.5, 17.7, 66.5, 77.9, 111.0, 119.2, 120.3, 123.6, 126.5, 127.3, 127.4, 128.0, 128.7, 131.6, 136.9, 139.4, 142.5. Anal. (C21H25CIN2OSi•0.02 CHCl3) C, H, N, Cl.
(c) Intermedijer 1d: 5-Fenil-3-stiril-1-[2-(trimetilsilanil)-etoksimetil]-1H-indazol:
U otopinu 5-kloro-3-stiril-2-SEM-indazola 1c (209,4 mg, 0,544 mmol) u suhom 1,4-dioksanu (0,5 mL) dodana je fenil borna kiselina (69,6 mg, 0,571 mmol), cezij karbonat (213 mg, 0,653 mmol), i tris(dibenzilidinaceton)dipaladij (10,0 mg, 0,0108 mmol). Dodana je otopina od tri-terc-butilfosina u 1,4-dioksanu (0,1 M, 0,217 mL), a smjesa se zagrijavala do 80ºC 6 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, otopina je isprana etil eterom (20 mL), i filtrirana kroz podlošku Celita kako bi se uklonio crni talog paladija. Filtrat se sušio preko magenzij sulfata, filtrirao, koncentrirao, i pročistio putem silika gel kromatografije (toluen) kako bi se dobio 1d (77,2 mg, 33%) u vidu bezbojnog ulja:Rf = 0.09 (toluen): 1H NMR (CDCl3) δ -0.04 (s, 9H), 0.93 (t, 2H, J=8.1 Hz), 3.62 (t, 2H, J=8.1 Hz), 5.76 (s, 2H, J), 7.3-7.7 (m, 14H), 8.17 (s, 1H). Anal. (C27H30N2OSi•0.2 H2O), C, H, N.
(d) Primjer 1: 5-Fenil-3-Stiril-1H-Indazol:
Intermedijer 1d (68,1 mg, 0,16 mmol) otopljen je u apsolutnom etanolu (2,0 mL) i 3 M HCl (2,0 mL). Otopina se zagrijavala do refluksa 20 sati, hladila do sobne temperature i izlučila s etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinirane organske izlučevine su se sušile preko magnezij sulfata, filtrirale, koncentrirale, i pročistile putem silika gel kromatografije (25 do 50% etil acetata u heksanima), dajući naslovni spoj (19,2 mg, 40%) u vidu bijele krute tvari:Rf = 0.14 (25% etil acetat/heksana); 1H NMR (CDCl3), δ 6.92 (d, 1H, J=6.3 Hz), 7.3-7.7 (m, 13H), 8.20 (s, 1H), 10.3 (br s, 1H). HRMS izračunato za C21H17N2 297.1392 (MH+), nađeno 297.1398. Anal. (C21H16N20.7 H2O) C, H, N.
Primjer 2:
3,5-Distiril-1H-indazol
[image]
(a) Intermedijer 2a: 5-jodo-1H-indazol:
5-Amino-1H-indazol (10,21g, 76,7 mmol) suspendiran je u smjesi vode (100 mL), leda (100 mL), i koncentrirane HCl (35 mL). Smjesa je hlađena u ledeno-slanoj kupki do unutrašnje temperature od -5°C. U ovu smjesu dodana je otopina natrij nitrita (5,82 g, 84,4 mmol) u vodi (30 mL), koja se hladila do 0°C. Dobivena otopina dijazona se miješala 10 minuta na -5°C, a onda je u kapljicama dodana otopina kalij jodida (15,3 g, 92 mmol) u vodi (50 mL). Nakon prve kapljice KI otopine došlo je do znatnog pjenušanja, a onda se formirala crna, katranasta ljepljiva masa. Nakon što je dovršeno dodavanje, smjesa se zagrijavala do 90°C 1 sat. Tijekom zagrijavanja katranasti talog je razložen a razvijala se crvenkasto isparavanje. Reakcija se tada hladi do sobne temperature, dok se ne oblikuje smeje razložen a razvijala se crvenkasto isparavanje. Reakcija se tada hladi do sobne temperature, dok se ne oblikuje smeđi talog. Ovaj talog je ohlađen usisnom filtracijom, i sušen preko vakuuma kako bi se dobio 5-jodoindazol 2a (14,12 g, 75%) u vidu smeđeg praška:Rf = 0.28 (50% etil acetat/heksana); 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.40 (d, 1 H, J=9.0 Hz), 7.56 (dd, 1H, J=8.5, 1.5 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 13.23 (s, 1H). Anal. (C7H5IN2) C, H, I, N.
(b) Intermedijer 2b: 3,5-Dijodo-1H-indazol:
Intermedijer 2b pripravljen je sintetičkom metodom analognom metodi sinteze intermedijera 1a. Tretiranje intermedijera 2a s jodom i natrij hidroksidom daje 3,5-dijodo-1H-indazol 2b (84%) u vidu žute krute tvari:Rf = 0.39 (30% etil acetat/heksana); 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.41 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.66 (dd, 1H, J=8.7, 1.5Hz), 7.77 (d, 1H, J=0.9Hz) 13.65 (s, 1H).
(c) Intermedijer 2c: 3,5-Dijodo-1-[2-(trimetilsilanil)-etoksimetil-1H-indazol:
Sintetičkom metodom poput one za intermedijer 1b, tretiranjem 3,5-dijodoindazola 2b s natrij t-butoksidom i 2-(trimetilsilil)etoksimetil kloridom dobiva se 2c (64%) u vidu žutog ulja:Rf = 0.53 (30% etil acetata/heksana); 1H NMR (CDCl3) δ -0.05 (s, 9H), 0.86 (t, 2H, J=8.1 Hz), 3.54 (t, 2H, J=8.1 Hz), 5.69 (s, 2H), 7.34 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.69 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.87 (d, 1H, J=1.5 Hz).
(c) Intermedijer 2d: 3,5-Distiril-1-[2-(trimetilsilanil)-etoksimetil(-1H-indazol:
Stiril borna kiselina (186 mg, 1,26 mmol) dodana je u otopinu od 2c (210,0 mg, 0,42 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin) paladija (45,5 mg, 0,042 mmol) u toluenu (3,5 mL) i metanol (0,5 mL). Dodana je zasićena otopina natrij bikarbonata (1,05 mL), a smjesa se zagrijavala na 90ºC u uljnoj kupki (lagani refluks) 4 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija se izlila u vodu (15 mL) i izlučila s etil acetatom (4 x 50 mL). Kombinirane organske izlučevine sušile su se preko magnezij sulfata, filtrirale, koncentrirale, i pročistile putem silika gel kromatografije (toluen), kako bi se dobio 2d (170,9 mg, 90%) u vidu žutog ulja:Rf = 0.10 (toluen); 1H NMR (CDCl3) δ 0.01 (s, 9H), 0.98 (t. 2H, J=8.5Hz), 3.67 (t, 2H, J=8.5 Hz), 5.73 (s, 2H), 7.17 (d, 1H, J=16 Hz), 7.3-7.7 (m, 15H), 8.05 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ –1.5, 17.6, 66.4, 77.7, 110.1, 119.4, 119.8, 123.3, 125.1, 126.3, 126.5, 127.8, 128.6, 128.7, 128.9, 131.3, 137.1, 137.3, 140.6, 143.3. Anal. (C29H32N2OSi•0.1 CHCl3) C, H, N.
(d) Primjer 2: 3,5-Distiril-1H-indazol:
Primjer 2 pripravljen je na sličan način kao Primjer 1, tretiranjem 2d sa 3M HCl koji daje 3,5-distiril-1H-indazol (33%) u vidu svijetlo-žute krute tvari:Rf = 0.11 (25% etil acetata/heksana); 1H NMR (CDCl3) δ 7.2-7.7 (m, 16H), 8.076 (s, 1H), 10.05 (br s, 1H). HRMS izračunato za C23H19N2 323.1548 (MH+), nađeno 323.1552. Anal. (C23H18N2(0.5 H2O) C, H, N.
Primjer 3:
3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-Fenil-1H-Indazol
[image]
(a) Intermedijer 3a: 1-[2-(Trimetilsilanil)-etoksimetil]-1H-benzoimidazol:
(Vidi Whitten i sur., J. Org. Chem. 51, 1891(1986) koji je ovdje uklučen referencom, za sličan postupak): Kruti 1H-benzoimidazol (30 g, 254 mmol) dodan je u malim omjerima u susppenziju natrij hidrida (10,29 g od 60% disperzije u mineralnom ulju, 254 mmol) u DMF-u (350 mL) na sobnoj temperaturi. Smjesa se miješala 3 sata, a onda hladila do 0(C u ledenoj kupki. U kapljicama je dodan 2-(Trimetilsilil)etoksimetil klorid (46,57 g, 279 mmol) preko 10 minuta. Reakcija se miješala 16 sati, zagrijavala do sobne temperature uz toljenje ledena kupka, tada je izlivena u vodu (1 L), i izlučena s etil acetatom. Organski sloj se prao s rasolom, sušio preko natrij sulfata, filtrirao, koncentrirao, i pročistio putem silika gel kromatografije (50 do 85% etil acetata u heksanima) kako bi se dobio 3a (56,63 g, 90%) u vidu ulja jantarne boje: Rf = 0.40 (50% etil acetat/heksana); 1H NMR (COCl3) δ -0.04 (s, 9H), 0.90 (t, 2H, J=8.1 Hz), 3.50 (t, 2H, J=8.1 Hz), 5.53 (s, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.96 (s, 1H).
Anal. (C13H20N2OSi•0.5 H2O) C, H, N.
(b) Intermedijer 3b: 2-jodo-1-[2-(trimetilsilanil)-etoksimetil)-1H-benzoimidazol:
Otopina N-SEM-benzimidazola (intermedijer 3a) (19,19 g, 77,25 mmol) u suhom etil eteru (150 mL) ohlađena do -78(C u suhoj ledeno/acetonskoj kupki, u kapljicama je dodana preko kapaljke u otopinu n-butilitija (46 mL od 2,5 M u heksanima, 118 mmol) u suhom etil eteru (150 mL), također ohlađenom do -78(C u suhoj ledeno/acetonskoj kupki. Dodavanje otopine benzimidazola trajalo je 10 minuta. Miješanje je produljeno za sljedećih 15 minuta, tijekom kojeg vremena je formirana tamno crvena boja. Dobivena aril-litijeva otopina dodana je u kapljicama putem kapaljke u otopinu jodnih pahuljica (49 g, 193 mmol) u suhom eteru (500 mL), koja je sama bila ohlađena do -78(C u suhoj ledeno/acetonskoj kupki. Kad je dodavanje završeno (10 minuta), kupka za hlađenje se uklonila, a reakcijska smjesa se ostavi zagrijavati 30 minuta na unutrašnjoj temperaturi od -10(C. Dodana je voda (250 mL), a smjesa se oprala zasićenom vodenom otopinom natrij bisulfita (2 x 200 mL). Organski sloj se sušio preko natrij sulfata, filtrirao, koncentrirao, i pročistio putem silika gel kromatografije kako bi se dobio 3-jodo-N-SEM-benzimidazol 3b (22,84 g, 80%) u vidu žute krute tvari: mp 60-63 °C;Rf = 0.70 (etil acetat); 1H NMR (CDCl3) δ -0.04 (s, 9H), 0.92 (t, 2H, J=8.1 Hz), 3.58 (t, 2H, J=8.1 Hz), 5.53 (s, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.51 (m, 1 H), 7.73 (m, 1H). HRMS izračunato za C13H19IN2OSiNa 397.0209 (MNa+), nađeno 397.0204. Anal. (C13H19IN2OSi) C, H, I, N.
(c) Intermedijer 3c: 5-Kloro-1-(2-(trimetilsilanil)-etoksimetil(-3-(trimetilsilanil-1H-indazol:
Smjesa intermedijera 1b (6,25 g, 15,3 mmol), heksametilditina (10,2 g, 30,5 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladij(II)dibromida (242 mg, 0,306 mmol) u toluenu (50 mL) zagrijavana je do refluksa 30 minuta, tada ohlađena, filtrirana, i koncentrirana. Pročišćavanje silika gel kromatografijom (5 do 50% etil acetata u heksanima) daje 3c (6,34 g, 93%) u vidu žućkastog ulja:Rf = 0.21 (5% etil acetat/heksana),Rf = 0.23 (toluen); 1H NMR (CDCl3) δ -0.06 (s, 9H), 0.56 (s sa malim bočnim lancima, 9H), 0.87 (t, 2H, J=8.4 Hz), 3.54 (t, 2H, J=8.4 Hz), 5.75 (s, 2H), 7.34 (dd, 1H, J=8.7, 1.8 Hz), 7.51 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.66 (d, 1H, J=1.8 Hz). Anal. (C16H27CIN2OSiSn) C, H, Cl, N.
(d) Intermedijer 3d: 5-Kloro-1-[2-(trimetilsilanil-etoksimetil-3-{l-[2-(trimetilsilanil)-etoksimetil(-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-indazol:
Smjesa od 3c (4,47 g, 10,03 mmol), 3b (4,12 g, 11,03 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (579 mg. 0,50 mmol), i bakar(I) jodida (190 mg, 1,00 mmol) u THF-u (100 mL) zagrijavana je do refluksa 1 sat. Dodan je dodatni katalizator (580 mg, 0,50 mmol) i CuI (200 mg, 1,05 mmol), i refluksiranje je nastavljeno daljnjjih 20 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, crni talog se izfiltrirao, a filtrat se koncentrirao, dok se ostatak pročistio silika gel kromatografijom (toluen) kako bi se dobio čisti 3d (2,29 g, 43%) u vidu bezbojnog ulja koje se u mirovanju kristalizira: mp = 80-82°C;Rf = 0.12 (10% etil acetat/heksana),Rf = 0.13 (toluen); 1H NMR (CDCl3) δ -0.15 (s, 9H), -0.06 (s, 9H), 0.85 (t, 2H, J=8.1 Hz), 0.91 (t, 2H, J=8.4 Hz), 3.60 (t, 2H, J=8.4 Hz), 3.61 (t, 2H, J=8.1 Hz), 5.80 (s, 2H), 6.24 (s, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.47 (dd, 1H, J=9.0, 2.1 Hz), 7.57 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.62 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.73 (d, 1H, J=2.1 Hz). Anal. (C26H37CIN4O2Si2) C, H, Cl, N.
(e) Intermedijer 3e: 5-Fenil-1-[2-(trimetilsilanil)-etoksimetil(-3-{1-[2-(trimetilsilanil) etokksimetil(-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-indazol:
Smjesa od 3d (192,0 mg, 0,363 mmol), fenilborne kiseline (66,4 mg, 0,544 mmol), paladij(II) acetata (3,3 mg, 0,0145 mmol), CyMAP-1 (Vidi Old i sur., J. Am.Chem. Soc., 120, 9722 (1998) za sličan postupak) (5,7 mg, 0,0145 mmol) i cezij fluorida (165 mg, 1,09 mmol) u 1,4-dioksanu (3.6 mL) zagrijavana je 1 sat u uljnoj kupki na 100(C. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je isprana s etil acetatom (20 mL) i filtrirana kako bi se uklonio crni talog. Filtrat se prao s 1 M vodenog natrij hidroksida (20 mL), sušio preko magnezij sulfata, koncentrirao, i pročistio silika gel kromatografijom (0 do 4% metanola u diklorometanu) kako bi se dobio 3e (107.0 mg, 52%) u vidu žućkastog ulja:Rf = 0.26 (diklorometan); 1H NMR (CDCl3) δ -0.15 (s, 9H), -0.04 (s, 9H), 0.86 (t, 2H, J=8.1 Hz), 0.95 (t, 2H, J=8.1 Hz), 3.61 (t, 2H, J=8.1 Hz), 3.66 (t, 2H, J=8.1 Hz), 5.85 (s, 2H), 6.28 (s, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.49 (t, 2H, J=7.5 Hz), 7.63-7.80 (m, 5H), 7.91 (m, 1H), 8.88 (s, 1H). Anal. (C32H42N4O2Si2•0.4 H2O) C, H, N.
Primjer 3:
3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-fenil-1H-indazol:
Tetrabutilamonij fluorid (1,0 M u THF-u, 3,16 mL) i 1,2-diaminoetan (95 mg, 1,58 mmol) dodani su u intermedijer 3e (90,2 mg, 0,158 mmol). Otopina se zagrijavala u 70°C uljnoj kupki 20 sati, i potom do refluksa još 24 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, otopina se razrijedila s etil acetatom (30 mL) i prala sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (20 mL).Organski sloj se sušio preko magnezij sulfata, filtrirao, koncentrirao, i pročistio silika gel kromatografijom (25 do 50% etil acetata u heksanima) kako bi se dobio 3-(1H-benzoimidazol-2-il)-5-fenil-1H-indazol 3 (33.9 mg, 69%) u vidu bijele krute tvari:Rf = 0.30 (50% etil acetat/heksana); 1H NMR (CDCl3) δ 7.21 (kvintet od d, 2H, J=5.7, 1.5 Hz), 7.39 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.53 (t, 3H, J=7.5 Hz), 7.76 (m, 5H), 8.71 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 13.70 (s, 1H). HRMS izračunato za C20H15N4 311.1297 (MH+), nađeno 311.1283.
Primjer 4:
3-[3-(1H-Benzoimmidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-fenol
[image]
(a) Intermedijer 4a: 5-(3-Metoksifenil)-1-[2-(trimetilsilanil)-etoksimetil]-3-{1-[2-trimetilsilanil)etoksimetil]-1H-benzoimidazol-2-il}-1H-indazol:
Smjesa intermedijera 3d (371,5 mg, 0,702 mmol), 3-metoksifenilborne kiseline (160 mg, 1,05 mmol), paladij(II) acetata (7,9 mg, 0,0355 mmol), CyMAP-1 (Vidi Old i sur., J. Am. Chem. Soc., 120, 9722 (1998), uključena je ovdje referencom za sličan postupak) (14 mg, 0,0355 mmol), i cezij fluorida (320 mg, 2,11 mmol) u 1,4-dioksanu (7,1 mL) zagrijavano je u 90ºC uljnoj kupki 22 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa se razrijedila s etil acetatom (50 mL) i filtrira kako bi se uklonio crni talog. Filtrat se sušio preko magnezij sulfata, koncentrirao, i pročistio silika gel kromatografijom (10% etil acetat u heksanima) pri čemu se dobiva 4a (178,3 mg, 42%) u vidu žućkastog ulja:Rf = 0.20 (10% etil acetat/heksana); 1H NMR (CDCl3) δ -0.14 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.86 (t, 2H, J=8.1 Hz), 0.95 (t, 2H, J=8.1 Hz), 3.61 (t, 2H, J=8.1 Hz), 3.66 (t, 2H, J=8.1 Hz), 3.91 (s, 3H), 5.85 (s, 2H), 6.27 (s, 2H), 6.93 (ddd, 1H, J=1.1, 2.5, 8.1 Hz), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.77 (dd, 1H, J=1.5, 8.7 Hz), 7.93 (m, 1H), 8.87 (s, 1H). Anal. (C33H44N4O3Si2) C, H, N.
(b) Primjer 4: 3-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il-fenol:
Otopina intermedijera 4a (88,3 mg, 0,147 mmol) u 1,2-dikloretanu (3,0 mL) tretirana je sa bor tribromid-metil sulfid kompleksom (1,0 M u diklormetanu, 0,588 mL) i zagrijavana do refluksa 1 sat. Miješanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi 16 sati. Dodana je voda (5,0 mL), a miješanje je nastavljeno sljedećih 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smjesa je bila isprana s dietil eterom (30 mL), i oprana sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (20 mL). Organski sloj se oprao sa 1 M NaOH (3 x 30 mL). Kombinirana vodena pranja se kisele do pH = 1 sa 8 M HCl i povremeno izlučuju s eterom (30 mL), etil acetatom (30 mL) i diklormetanom (2 x 20 mL). Ove organske izlučevine su bile kombinirane, sušene preko magnezij sulfata, filtrirane, koncentrirane, i pročišćene silika gel kromatografijom (50 do 75% etil acetat u heksanima) kako bi se dobio fenol 4 (11.6 mg, 24%) u vidu bijelog praška: 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.78 (dd, 1H, J=1.9, 7.7 Hz), 7.12-7.27 (m, 4H), 7.31 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.52 (dd, 1H, J=2.1, 6.6 Hz), 7.71 (d, 2H, J=1.1 Hz), 7.76 (dd, 1H, J=1.5, 6.8 Hz), 8.67 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 13.68 (s, 1H). HRMS izračunato za C20H15N4O 327.1246 (MH+), nađeno 327.1231.
Primjer 5:
3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-(3-metoksifenil)-1H-indazol
[image]
(a) Primjer 5: 3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-(3-metoksifenil)-1H-indazol:
Ista sirova reakcijska smjesa od koje je dobiven Primjer 4 također je dala analog metoksifenila 5 kako slijedi:
Otopina intermedijera 4a (88,3 mg, 0,147 mmol) u 1,2-dikloretanu (3,0 mL) tretirana je sa bor tribromid-metil sulfid kompleksom (1,0 M u diklormetanu, 0,588 mL) i zagrijavana do refluksa 1 sat. Miješanje je tada nastavljeno na sobnoj temperaturi 16 sati. Dodana je voda (5,0 mL), a miješanje je dalje nastavljeno 20 minuta na sobnoj temperaturi. Smjesa se razrijedila s dietil eterom (30 mL), i oprala sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (20 mL). Organski sloj se oprao sa 1 M NaOH (3 x 30 mL). Organski sloj se nakon toga sušio, filtrirao, koncentrirao, i pročistio silika gel kromatografijom (50 do 75% etil acetata u heksanima) kako bi se dobio 5 (9.3 mg, 19%) u vidu bijelog praška: 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.86 (s, 3H), 6.98 (dd, 1H, J=2.1, 7.8 Hz), 7.19-7.23 (m, 3H), 7.30 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.45 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.52 (dd, 1H, J=1.8, 5.7 Hz), 7.75 (m, 3H), 8.70 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 13.70 (s, 1H). HRMS izračunato za C21H16N4ONa 363.1222 (MNa+), nađeno 363.1225.
Primjer 6:
3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-(2-fluorofenil)-1H-indazol
[image]
(a) Intermedijer 6a: 5-(2-Fluorofenil)-1-[2-(trimetilsilanil)-etoksimetil(-3-{1-[2-(trimetilsianil)-etoksimetil(-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol
Smjesa intermedijera 3d (419,0 mg, 0,792 mmol), 2-fluorofenilborne kiseline (166 mg, 1,19 mmol), paladij(II) acetata (9,0 mg, 0,04 mmol), CyMAP-1 (Vidi Old i sur., J. Am. Chem. Soc., 120, 9722 (1998) koje je ovdje uključeno referencom za sličan postupak) (16 mg, 0,04 mmol), i cezij fluorida (361 mg, 2,38 mmol) u 1,4-dioksanu (8,0 mL) zagrijavana je u 70ºC uljnoj kupki 1 sat. Kako je uočena samo djelomična konverzija, dodano je još paladij(II) acetata (12 mg, 0,05 mmol) i CyMAP-1 (14 mg, 0,035 mmol), a miješanje je nastavljena na 70ºC 16 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je bila razrijeđena s etil acetatom (50 mL) i filtrirana kako bi se uklonio crni talog. Filtrat se sušio preko magnezij sulfata, koncentrirao, i pročistio silika gel kromatografijom (10% etil acetat u heksanima) kako bi se dobio 6a (155,6 mg, 43%) u vidu bezbojnog ulja: 1H NMR (CDCl3) δ -0.14 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.86 (t, 2H, J=8.1 Hz), 0.95 (t, 2H, J=8.1 Hz), 3.61 (t, 2H, J=8.1 Hz), 3.65 (t, 2H, J=8.1 Hz). 5.86 (s, 2H), 6.27 (s, 2H), 7.15-7.39 (m, 5H), 7.57-7.75 (m, 4H), 7.88 (m, 1H), 8.82 (s, 1H). Anal. (C32H41FN4O2Si2•0.4 H2O) C, H, N.
(b) Primjer 6: 3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-(2-fluorofenil)-1H-indazol:
Primjer 6 pripravljen je postupkom sinteze jednakim kao za Primjer 3. Tretiranje intermedijera 6a sa tetrabutilamonij fluoridom daje 6 (21,2 mg, 18%) u vidu bijelog praška.Rf = 0.35 (50% etil acetat/heksana); 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.20 (m, 2H), 7.33-7.52 (m, 4H), 7.62 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 13.75 (s, 1H). HRMS izračunato za C20H14FN4•329.1202 (MH+), nađeno 329.1212.
Anal. (C20H13FN4•(1.1 H2O) C, H, N.
Primjer 7a':
3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-(4-metoksifenil)-1H-indazol
[image]
(a) Intermedijer 7a': 5-jodo-3-((E)-stiril)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol:
Intermedijer 7a' pripravljen od 5-nitroindazol (Acros organics, a division of Fisher Scientific, Pittsburg, PA) u pet koraka sukladno metodi korištenoj za pripravljanje 6-jodo-3-((E)-stiril)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazola iz 6-nitroindazola (Pronađeno u: Kania, Braganza, i sur., patentna prijava "Pripravci i farmaceutske smjese za inhibiciju kinaza bjelančevina i postupci za njihovu uporabu”, str. 52, red 10 do str.53, red 26; i str. 59, red 16 do str. 60, red 4, S.A.D. Privremena prijava Serijski Br. 60/142, 130, podnesena 2. srpnja, 1999., koja je ovdje uključena referencom u cjelosti): 1H NMR (CDCl3) δ -0.06 (s, 9H), 0.89 (t, 2H, J=8.4 Hz), 3.57 (t, 2H, J=8.4 Hz), 5.70 (s, 2H), 7.29-7.44 (m, 6H), 7.59 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.67 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 8.36 (s, 1H).
(b) Intermedijer 7b': 5-jodo-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-3-karbaldehid:
Ozon se propuhao u otopinu od 5-jodo-3-stiril-2-SEM-indazola 7a' (4,93 g, 10,35 mmol) u diklormetanu (500 mL) na -78°C. Nakon 20 minuta, boja otopine se promijenila od narančaste do modro plave. Smjesa se pročistila s argonom 30 minuta kako bi se uklonio višak ozona, tada je dodan dimetilsulfid (1,29 g, 20,7 mmol). Kupka za hlađenje je uklonjena, a miješanje je nastavljeno sve dok nije postignuta unutarnja temperatura od 15ºC, oko 2 sata. Otopina se oprala s vodom (2 x 200 mL), suaũla preko magnezij sulfata, filtrirala i koncentrirala. Pročišćavanje silika gel kromatografijom (10% etil acetat u heksanima) daje aldehid 7b' (2.749, 66%) u vidu žutog ulja: 1H NMR (CDCl3) δ –0.05 (s, 9H), 0.89 (t 2H, J=8.4Hz), 3.56 (t, 2H, J=8.4 Hz), 5.79 (s, 2H), 7.43 (d, 1H, J=8.7 Hz). 7.76 (dd, 1H, J=8.8, 1.5 Hz), 8.71 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
(c) Intermedijer 7c': 3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-jodo-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol:
U otopinu aldehida 7b' (2,74 g, 6,81 mmol) u DMF-u (130 mL) dodan je 1,2-fenilendiamin (0,749, 6,81 mmol) i elementarni sumpor (0,26 g, 8,2 mmol). Smjesa se zagrijavala u 95°C uljnoj kupki 14,5 sati, ohladila do sobne temperature, i razrijedila s etil acetatom (500 mL). Otopina se prala sa smjesom zasićenog vodenog natrij klorida (100 mL) i vode (100 mL). Organski sloj se tada oprao sa zasićenim vodenim natrij bikarbonatom (100 mL), potom vodom (100 mL), sušen preko magnezij sulfata, filtriran, koncentriran, i pročišćen silika gel kromatografijom (20% etil acetat u heksanima) kako bi se dobio nečisti 7c' u vidu blijedo žute krutine. Taloženjem iz kloroforma/heksana daje čisti 7c' (2.15 g, 64%) u vidu bijelog praha:Rf = 0.23 (20% etil acetat/heksani); 1H NMR (DMSO-d6) δ -0.12 (s, 9H), 0.82 (t, 2H, J=7.9 Hz), 3.59 (t, 2H, J=7.9 Hz), 5.87 (s, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.52 (d, 1H, J =7.2 Hz), 7.73-7.84 (m, 3H), 8.94 (s, 1H), 13.13 (s, 1H). HRMS izračunato za C20H23IN4OSi 491.0759 (MH+), nađeno 491.0738.
(d) Intermedijer 7d: 3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-(4-metoksi-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol:
2M vodene otopine natrij karbonata (6,4 mL) dodano je u otopinu 7c' (2,50 g, 5,10 mmol), 4-metoksifenil borne kiselinu (1,01 g, 6,63 mmol), i tetrakis(trifenilfosfin)paladija (0,59 g, 0,51 mmol) u 1,4-dioksanu (35 mL) i metanolu (15 mL). Smjesa se zagrijavala do refluksa 5 sati, tada se hladila i razdijelila između etil acetata (300 mL) i smjese zasićenog vodenog natrij klorida (100 mL) i vode (100 mL). Organski sloj se sušio preko magnezij sulfata, filtrirao, koncentrirao, i pročistio silika gel kromatografijom (20% etil acetat u heksanima) kako bi se dobila tamno smeđa kruta tvar. Taloženjem iz diklormetana/heksana daje čisti 7d' (948.6 mg, 40%) u vidu bijelog praška:Rf = 0.13 (20% etil acetat/heksani); 1H NMR (DMSO-d6) δ -0.10 (s, 9H), 0.85 (t, 2H, J=7.9 Hz), 3.63 (t, 2H, J=7.9 Hz), 3.82 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.10 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.23 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.54 (d, 1H, J=6.8 Hz), 7.69 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.80 (m, 1H), 7.92 (d, 1H, J=8.9 Hz), 8.70 (s, 1H), 13.08 (5, 1H).
(e) Primjer 7': 3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-(4-metoksi-fenil)-1H-indazol:
Otopina intermedijera 7d' (148,4 mg, 0,315 mmol) u etil acetatu (15 mL) na -78°C tretirana je sa bor tribromidom (1,0 M u diklormetanu, 4,73 mL). Otopina se miješala 17 sati, postupno se zagrijavajući do sobne temperature. Dodana je voda (10 mL), a smjesa se ostavi miješati na sobnoj temperaturi 6 dana. Otopina je tretirana s otopinom 3M natrij hidroksida kako bi se dostigla pH vrijednost do 10, tada se izlučuje s etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinirane organske izlučevine se suše preko magnezij sulfata, filtriraju i koncentriraju. Pročišćavanje silika gel kromatografijom (50% etil acetat u heksanima) daje 7' (60,5 mg, 56%) u vidu bijele krutine:Rf = 0.21 (50% etil acetat/heksani); 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.82 (s, 3H), 7.08 (d, 2H, J=8.9 Hz), 7.21 (m, 2H), 7.53-7.78 (m, 6H), 8.66 (s, 1H), 12.96 (s, 1H), 13.63 (s, 1H). Anal. (C21H16N4O•0.25 CH2Cl2) C, H, N.
Primjer 8':
4-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-fenol
[image]
Smjesa anizola 7' (44,6 mg, 0,131 mmol) i piridin klorovodika (912 mg, 7,9 mmol) zagrijavana je u 180ºC uljnoj kupki 3 sata. Sol piridina je na ovoj temperaturi u tekućem stanju. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je razdijeljena između etil acetata (20 mL) i zasićenog vodenog natrij bikarbonata (15 mL). Vodeni sloj se dalje izlučuje s etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinirane organske izlučevine sušile su se preko magnezij sulfata, filtrirale, koncentrirale i pročistile silika gel kromatografijom (50% etil acetat/heksani) kako bi se dobio čisti fenol 8' (29,4 mg, 69%) u vidu blijede žute krutine:Rf = 0.23 (60% etil acetat/heksani); 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.91 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.21 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.68 (s, 2H). 7.75 (d, 1H, J=6.9 Hz), 8.61 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 13.63 (s, 1H). HRMS izračunato za C20H14N4O 327.1246 (MH+), nađeno 327.1253. Anal. (C20H13N4O•0.8 DMSO) C, H, N.
Primjer 9':
3-(1H-benzoimidazol-2-il)-5-(3-metoksi-2-metil-fenil)-1H-indazol
[image]
(a) Intermedijer 9a': 3-Metoksi-2-metil-fenilamin:
Suspenzija 2-metil-3-nitroanizola (Aldrich Chemicals) (8,87 9, 53 mmol) i 10% paladija na ugljiku (800 mg) u etanolu (400 mL) je promućkana pod 40 psi (pound per square inch, funti po kvadratnom inču, op. prev.) vodika 1 sat. Nakon filtracija kroz Celit, otopina se koncentrirala i pročistila silika gel kromatografijom (30% etil acetat u heksanima) kako bi se dobio anilin 9a' (6.94 g, 95%) u vidu blago narančastog ulja:Rf = 0.20 (25% etil acetat/heksani); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.88 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 4.74 (br s, 2H), 6.17 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.26 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.81 (t, 1H, J=8.1 Hz). Anal. (C8H11NO) C, H, N.
(b) Intermedijer 9b: 1-jodo-3-metoksi-2-metil-benzen:
3-Metoksi-2-metil-fenilamin (5,28 g, 38,5 mmol) je bio diazotiziran sukladno metodi DeGraw, i sur. [DeGraw, J.I.; Brown, V.H.; Colwell, W.T.; Morrison, N.E., J. Med. Chem., 17, 762 (1974), ovdje je uključeno referencom, dajući aril jodid 9b' (4.17 g, 44%) u vidu žutog ulja:Rf = 0.53 (10% etil acetat/heksani); 1H NMR (CDCl3) δ 2.36 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.81 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H, J=7.5, 1.5 Hz).
(c) Intermedijer 9c : 2-(3-Metoksi-2-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioksaborolan:
1-jodo-3-metoksi-2-metil-benzen (3,80 g, 15,3 mmol), Bis(pinakolato)dibor (4,28 g, 16,8 mmol), kalij acetat (4,51 g, 46,0 mmol), i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocendiklorpaladij(II) (625 mg, 0,766 mmol) otopljeni su u DMSO (70 mL) i zagrijavani do 80ºC unutarnje temperature 1 sat. Nakon hlađenja, smjesa se razrijedila s toluenom (400 mL), oprala s vodom (2 x 100 mL), sušila preko magnezij sulfata, filtrirala, i koncentrirala. Pročišćavanjem silika gel kromatografijom (5 do 20% etil acetata u heksanima) dobiva se boronski ester 9c' (19.6 g, 52%) kao bijela kristalna krutina:Rf = 0.27 (5% etil acetat/heksani); 1H NMR (CDCl3) δ 1.34 (s, 12H), 2.42 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.91 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.14 (t, 1H, J=7.8 Hz), 7.34 (d, 1H, J=7.5 Hz). Anal. (C14H21BO3) C, H.
(d) Intermedijer 9d': 3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-(3-metoksi-2-metil-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol:
Otopina vodenog natrij karbonata (2M, 2,65 mL) dodana je u otopinu 7c' (519,4 mg, 1,06 mmol), boronskog estera 9c' (262,8 mg, 1,06 mmol), i 1,1'- bis(difenilfosfino)ferocendikloropaladij(II) (43,2 mg, 0,053 mmol) u DMF-u (12 mL). Smjesa je zagrijavana u 75°C uljnoj kupki 4.5 sata, potom se ohladila i razdjelila između etil acetata (100 mL) i smjese zasićenog vodenog natrij klorida (50 mL) i vode (50 mL). Organski sloj se sušio preko magnezij sulfata, filtrirao, koncentrirao, ali je 1H NMR ovog sirovog materijala pokazivao samo 60% konverzije. Sirova smjesa se ponovno otopila u DMF-u (12 mL) i dodatnom bor esteru (253 mg, 1,01 mmol), katalizatoru (140 mg, 0,17 mmol), a dodana je otopina natrij karbonata (2,65 mL). Miješanje se nastavila na 80ºC sljedećih 15,5 sati. Nakon iste gore navedene izvedbe, sirovi 1H NMR pokazuje manje od 5% ostatnog 7c'. Pročišćavanje silika gel kromatografijom (10 do 30% etil acetat u heksanima) daje 9d' (410.7 mg, 80%) u vidu bijele pjene:Rf = 0.37 (30% etil acetat/heksani, isto kao 7c'); 1H NMR (DMSO-d6) δ -0.10 (s, 9H), 0.85 (t, 2H, J=7.9 Hz), 2.06 (s, 3H), 3.64 (t, 2H, J=7.9 Hz), 3.85 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 6.92 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.02 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.17-7.30 (m, 3H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.70 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.90 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.45 (s, 1H), 13.09 (s, 1H). Anal. (C28H32N4O2Si•(0.3 H2O) C, H, N.
Primjer 9': 3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-(3-metoksi-2-metil-fenil)-1H-indazol:
Na sličan način kao u Primjeru 3, tretiranje intermedijera 9d' sa tetrabutilamonij fluoridom daje 9’ (47,2 mg, 30%) u vidu bijelog praška:Rf = 0.23 (5% metanol/diklormetan); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.07 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.91 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.01 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.24 (m, 3H), 7.39 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.50 (m, 1H), 7.68 (d, 2H, J=8.5 Hz), 8.40 (s, 1 H), 12.96 (s, 1H), 13.66 (s, 1H). Anal. (C22H18N4O•0.3 H2O) C, H, N.
Primjer 10':
3-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-2-metil-fenol
[image]
Fenol 10' pripravljen je sintetičkom metodom analogno fenolu 8' tretiranjem 9' (31,6 mg, 0,089 mmol) s piridin klorovodikom dajući fenol 10' (20,8 mg, 70%) u vidu bjeličaste krutine:Rf = 0.21 (60% etil acetat/heksani); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.04 (s, 3H), 6.75 (d, 1H, J=7.0 Hz), 6.85 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.08 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.19 (kvint, 2H, J=7.7 Hz), 7.39 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.50 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.68 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 12.95 (s, 1H), 13.64 (s, 1H). HRMS izračunato za C21H16N4O 341.1402 (MH+). nađeno 341.1410. Anal.
(C21H16N4O•1.0 MeOH) C, H, N.
Primjer 11:
5-(2-Metilfenil)-3-fenil-1H-indazol
[image]
(a) Intermedijer 11a: 5-Nitro-3-fenil-1H-indazol:
U otopinu 2-kloro-5-nitrobenzofenona (15 g, 57 mmol) u etanolu (300 mL) dodan je hidrazin monohidrat (50 mL, 1 mol). Dobivena otopina se mijeašla preko noći (16 sati) na sobnoj temperaturi, tada izlila u vodu (2L) i miješala dodatna 2 sata. Talog koji se formirao je prikupljen filtracijom, opran s vodom (2 x 100 mL) i sušen na zraku sve dok se ne dobije 5-nitro-3-fenil-1H-indazol 11a (13.1 g, 80%) u vidu žute krutine: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.48 (tt, 1H, J=1.3, 7.4 Hz), 7.58 (dd, 2H, J=7.1, 7.4 Hz), 7.78 (d, 1H, J=9.2 Hz), 8.01 (dd, 2H, J=1.3, 7.1 Hz), 8.25 (dd, 1H, J =2.1, 9.2 H稩
Hz), 8.91 (d, 1H, J=2.1 Hz), 13.88 (s, 1H). Anal. (C13H9N3O2) C, H, N.
(b) Intermedijer 11b: 5-Nitro-3-fenil-1-[2-(trimetilsilanil)etoksimetil]-1H-indazol:
Diizopropiletilamin (15 mL, 86,1 mmol) je u kapljicama dodan u otopinu 5-nitro-3-fenil-1H-indazola 11a (139, 54,3 mmol) i 2-(trimetilsilil)etoksimetil klorida (15 g, 90 mmol) u acetonitrilu (400 mL). Dobivena reakcijska smjesa se miješala na sobnoj temperaturi 2 sata, potom izlila u vodu (1 L) i izlučevine su se sušile preko natrij sulfata i koncentrirale. Dobiveni talog je bio otopljen u toluenu (40 mL). U ovu otopinu dodan je 2-(trimetilsilil)etoksimetil klorid (3 mL, 17 mmol), tetrabutilamonij bromid (500 mg) i silicij (40 g). Ova smjesa se miješala preko noći na sobnoj temperaturi, a onda filtrirala. Filtrat se naknadno koncentrirao. Silika gel kromatografijom (5% etil acetat/heksani) dobiva se 11b (15g, 75%) u vidu žute krutine: 1H NMR (DMSO-d6) δ -0.11 (s, 9H), 0.83 (t, 2H, J=7.9 Hz), 3.62 (t, 2H, J=7.9 Hz), 5.91 (s, 2H), 7.52 (tt, 1H, J=0.7, 7.4 Hz), 7.60 (dd, 2H, J=7.1, 7.4 Hz), 8.00 (d, 1H, J=9.2 Hz), 8.02 (dd, 2H, J=0.7, 7.1 Hz), 8.35 (dd, 1H, J=2.1, 9.2 Hz), 8.91 (d, 1H, J=2.1 Hz).
(c) Intermedijer 11c: 5-Amino-fenil-1-[2-(trimetilsilanil)etoksimetil-1H-indazol:
Smjesa 5-nitro-3-fenil-1-[2-(trimetilsilanil)etoksimetil-1H-indazola 11b (14 g, 37,9 mmol) i 10% paladija na ugljiku (1 g) u etil acetatu (500 mL) miješana je pod atmosferom vodika preko noći. Reakcijska smjesa se filtrirala kroz Celit, potom koncentrirala kako bi se dobio 11e (12,2 g, 95%) u vidu bijele krutine: 1H NMR (DMSO-d6) δ -0.12 (s, 9H), 0.80 (t. 2H, J=8.0 Hz), 3.54 (t, 2H, J=8.0 Hz), 5.01 (br s, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.89 (dd, 1H, J=1.8, 8.8 Hz), 7.12 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.37 (tt, 1H, J=0.5, 7.4 Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.50 (dd, 2H, J=7.2, 7.4 Hz), 7.87 (dd, 2H, J=0.5, 7.2 Hz).
(d) Intermedijer 11d: 5-jodo-3-fenil-1-[2-(trimetilsilanil)etoksimetil-1H-indazol:
Intermedijer 11c (12 g, 35,3 mmol) razblažen je u smjesi octene kiseline (300 mL) i vode (50 mL). Smjesa se hladila u ledeno-slanoj kupki do -5ºC. U ovu smjesu polako je dodana otopina natrij nitrita (4,5 g, 65,2 mmol) u vodi (10 mL) u takvom omjeru kojim bi se mogla održati reakcijska temperatura ispod 3ºC. Dobivena diazonijska otopina se miješala na 0ºC 20 minuta. Otopina kalij jodida (6,5 g, 39,2 mmol) u vodi (10 mL) tada je polako dodana u reakciju, ponovo u omjeru koji omogućava održavanje temperature reakcije ispod 3ºC. Reakcija se tada ostavi miješati preko noći i postupno postiže sobnu temperaturu. Sirova reacijska smjesa je bila izlivena u vodu (300 mL) i izlučena s etil acetatom (2 x 500 mL). Kombinirane organske izlučevine su se sušile preko natrij sulfata i koncentrirale. Silika gel kromatografija (5% etil acetat/heksani) omogućava 11d (4 g, 25%) u vidu žutog ulja: 1H NMR (DMSO-d6) δ -0.12 (s, 9H), 0.83 (t, 2H, J=7.9 Hz), 3.57 (t, 2H, J=7.9 Hz), 5.80 (s, 2H), 7.45 (tt, 1H, J=1.3, 7.5 Hz), 7.54 (dd, 2H, J=7.1, 7.5 Hz). 7.67 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.75 (dd, 1H, J=1.5, 8.8 Hz), 7.94 (dd, 2H, J=1.3, 7.1 Hz), 8.40 (d, 1H, J=1.5 Hz).
(e) Intermedijer 11e: 5-(2-Metilfenil)-3-fenil-1-[2-(trimetilsilanil)etoksimetil-1H-indazol:
Vodeni zasićeni natrij bikarbonat (2 mL) dodan je u smjesu intermedijera 11d (130 mg, 0,3 mmol), 2-metilfenilborne kiseline (120 mg, 0,9 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (25 mg, 0,02 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL). Dobivena reakcijska smjesa je zagrijavana u 90ºC uljnoj kupki 18 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, sirova reakcijska smjesa se izlila u vodu (50 mL) i izlučila s etil acetatom (2 x 25 mL). Kombinirane organske izlučevine su se sušile preko natrij sulfata i koncentrirale. Silika gel kromatografija (10% etil acetat/heksani) omogućava 11e (100 mg, 84%) u vidu bjeličaste krutine: 1H NMR (DMSO-d6) δ -0.10 (s, 9H), 0.85 (t, 2H, J=8.0 Hz), 2.24 (s, 3H), 3.62 (t, 2H, J=8.0 Hz), 5.85 (s, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.42 (tt, 1H, J=1.4, 7.4 Hz), 7.47 (dd, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.52 (dd, 2H, J=7.1, 7.4 Hz), 7.84 (d, 1H, J=8.3 Hz). 7.93 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.99 (dd, 2H, J=1.4, 7.1 Hz).
(f) Primjer 11: 5-(2-Metilfenil)-3-fenil-1H-indazol:
Tetrabutilamonij fluorid (1,0 M in THF, 2 mL) dodan je u otopinu intermedijera 11e (100 mg, 0,24 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL). Ova otopina se zagrijavala u uljnoj kupki na 60°C 18 sati, potom se izlije u vodu (25 mL) i izluči s etil acetatom (2 x 25 mL). Kombinirane organske izlučevine su se sušile preko natrij sulfata i koncentrirale. Silika gel kromatografija (20% etil acetate/heksani) omogućava 5-(2-metilfenil)-3-fenil-1H-indazol 11 (55 mg, 80%) u vidu bjeličaste krutine: 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.24 (s, 3H), 7.28 (m, 4H), 7.37 (dd, 1H, J=1.5, 8.6 Hz), 7.38 (tt, 1H, J=1.4, 7.5 Hz), 7.50 (dd, 2H, J=7.1, 7.5 Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.91 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.99 (dd, 2H, J=1.4, 7.1 Hz), 13.30 (s, 1H). Anal. (C20H16N2•0.25 H2O) C, H, N.
Primjer 12:
3-Fenil-5-[2-(trifluormetil)fenil]-1H-indazol
[image]
(a) Intermedijer 12a: 3-Fenil 5-[2-(trifluormetil)fenil(-1-[2-(trimetilsilanil)etoksimetil-1H-indazol:
12a je pripravljen postupkom sinteze analgono intermedijeru 11e. Sparivanje intermedijera 11d sa 2(trifluorometil)fenilbornom kiselinom s paladijem kao katalizatorom daje 12a (48%) u vidu bijele krutine: 1H NMR (DMSO-d6) δ -0.12 (s, 9H), 0.87 (t, 2H, J=8.1 Hz), 3.72 (t, 2H, J=8.1 Hz), 5.62 (s, 2H),7.32 (m, 1H) 7.38 (tt, 1H, J=0.8, 7.4 Hz), 7.48 (dd, 2H, J=7.1, 7.4 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=7.2, 7.7 Hz), 7.66 (dd, 1H, J=1.6, 8.6 Hz), 7.75 (m, 1H), 7.82 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.91 (d, 1H, J=1.6 Hz), 7.98 (dd, 2H, J=0.8, 7.1 Hz).
(b) Primjer 12: 3-Fenil 5-[2-(trifluorometil)fenil-1H-indazol:
12 je pripravljen slično kao Primjer 11. Tretiranje 12a sa tetrabutilamonij fluoridom omogućava 3-fenil 5-(2-(trifluorometil)fenil-1H-indazol 12 (74%) u vidu bijele krutine: 1H NMR (DMSO-d6) ́δ 7.34 (m, 1H), 7.38 (tt, 1 H, J=1.3, 7.3 Hz), 7.49 (dd, 2H, J=7.1, 7.3Hz), 7.52 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=7.4, 7.7 Hz), 7.65 (dd, 1H, J=1.9, 8.6 Hz), 7.73 (dd, J=7.2, 7.5 Hz), 7.85 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.94 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.96 (dd, 2H, J=1.3, 7.1 Hz). Anal. (C20H13N2F3•0.1H2O) C, H, N.
Primjer 13:
5-(4-Hidroksi-2-metilfenil)-3-fenil-1H-indazol
[image]
13a je bio pripravljen slično kao intermedijer 11e. Sparivanje intermedijera 11d sa (2-metil-4-[2-(trimetilsilanil)etoksimetoksifenil)bornom kiselinom s paladijem kao katalizatorom daje 13a (59%) u vidu blijedo-žute pjene: 1H NMR (DMSO-d6) δ -0.09 (s, 9H), 0.00 (s, 9H), 0.85 (t, 2H, J=8.0 Hz), 0.92 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.22 (s, 3H), 3.62 (t, 2H, J=8.0 Hz), 3.73 (t, 2H, J=8.1 Hz), 5.25 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 6.93 (dd, 1H, J=2.6, 8.3Hz), 6.98 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.22 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.43 (tt, 1H, J=0.9, 7.7 Hz), 7.45 (dd, 1H, J=1.3, 8.6 Hz), 7.52 (dd, 2H, J=7.2, 7.7 Hz), 7.82 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.89 (d, 1H, J=1.3 Hz), 7.99 (dd, 2H, J=0.9, 7.2 Hz).
(b) Primjer 13: 5-(4-Hidroksi-2-metilfenil)-3-fenil-1H-indazol:
13 je bio pripravljen slično Primjeru 11. Tretiranje 13a sa tetrabutilamonij fluoridom omogućava 5-(4-hidroksi-2-metilfenil)-3-fenil-1H-indazol 13 (75%) u vidu blijedo ~ŵte krutine: 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.17 (s, 3H), 6.66 (dd, 1H, J=2.3, 8.2 Hz), 6.70 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.32 (dd, 1H, J=1.5, 5.6 Hz), 7.39 (tt, 1H, J=1.4, 7.7 Hz), 7.50 (dd, 2H, J=7.2, 7.7 Hz), 7.59 (d, 1H, J =8.6 Hz), 7.83 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.97 (dd, 2H, J=1.4, 7.2 Hz), 9.28 (s, 1H), 13.22 (s, 1H). Anal. (C20H16N20•0.8 H2O) C, H, N.
Primjer 14:
3-Fenil-5-(Pirid-4-il)-1H-indazol
[image]
(a) Intermedijer 14a: 3-Fenil-5-(pirid-4-il)-1-[2-trimetilsilanil)etoksimetil-1H-indazol:
14a je bio pripravljen slično kao Primjer 11e. Sparivanjem intermedijera 11d sa piridin-4-bornom kiselinom s paladijem kao katalizatorom daje 14a (76%) u vidu bijele krutine: 1H NMR (DMSO-d6) δ -0.11 (s, 9H), 0.84 (t, 2H, J=7.9 Hz), 3.62 (t, 2H, J=7.9 Hz), 5.86, (s, 2H), 7.46 (tt, 1H, J=1.1, 7.4 Hz), 7.51 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.56 (dd, 2H, J=7.1, 7.4 Hz), 7.80 (dd, 1H, J=1.4, 8.3 Hz), 7.85 (dd, 2H, J=1.6, 4.5 Hz), 8.07 (dd, 2H, J=1.1, 7.1 Hz), 8.41 (d, 1H, J=1.4 Hz), 8.64 (dd, 2H, J=1.6, 4.5 Hz).
(b) Primjer 14: 3-Fenil 5-(pirid-4-il)-1H-indazol:
14 je bio pripravljen slično Primjeru 11. Tretiranje 14a sa tetrabutilamonij fluoridom omogućava 3-fenil-5-(pirid-4-il)-1H-indazol 14 (85%) u vidu bijele krutine: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.43 (tt, 1H, J=1.2, 7.6 Hz), 7.54 (dd, 2H, J=7.1, 7.6 Hz), 7.72 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.83 (dd, 2H, J=1.6, 4.5 Hz), 7.84 (dd, 1H, J=1.5, 8.8 Hz), 8.07 (dd, 2H, J=1.2, 7.1 Hz), 8.40 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.63 (dd, 2H, J=1.6, 4.5 Hz), 13.39 (s, 1H). Anal. (C18H13N3•0.2 H2O) C, H, N.
Primjer 14b:
3-Fenil-5-(pirid-3-il)-1H- indazol
[image]
(a) Intermedijer 14b': 3 fenil-5-(pirid-3-il)-1-[2-(trimetilsilanil)etoksimetil-1H-indazol:
14b' je bio pripravljen slično kao intermedijer 11e. Sparivanjem intermedijera 11d sa piridin-3-bornom kiselinom s paladijem kao katalizatorom daje 14b' (66%) u vidu bijele krutine: 1H NMR (DMSO-d6) δ-0.10 (s, 9H), 0.83 (t, 2H, J=7.9 Hz), 3.63 (t, 2H, J=7.9 Hz), 5.86 (s, 2H), 7.43 (tt, 1H, J=1.2, 7.5 Hz), 7.51 (dd, 1H, J=4.7, 8.0 Hz), 7.54 (dd, 2H, J=7.1, 7.5 Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.73 (dd, 1H, J=1.5, 8.6 Hz), 8.07 (dd, 2H, J=1.2, 7.1 Hz), 8.18 (ddd, 1H, J=1.6, 2.3, 8.0 Hz), 8.32 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.56 (dd, 1H, J=1.6, 4.7 Hz), 8.90 (d. 1H, J=2.3 Hz).
(b) Primjer 14b: 3-Fenil 5-(pirid-3-il)-1H-indazol:
Slično Primjeru 11, tretiranjem 14b' sa tetrabutilamonij fluoridom dobiva se 3-fenil-5-(pirid-3-il)-1H-indazol 14b (79%) u vidu bijele krutine: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.41 (tt, 1H, J=1.3, 7.4 Hz), 7.49 (dd, 1H, J=4.7, 7.9 Hz), 7.53 (dd, 2H, J=7.1, 7.4 Hz), 7.70 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.76 (dd, 1H, J=1.5, 8.7 Hz), 8.08 (dd, 2H, J=1.3, 7.1 Hz), 8.17(ddd, 1H, J=1.7, 2.0, 7.9 Hz), 8.31 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.56 (dd, 1H, J=1.7, 4.7 Hz), 8.99 (d, 1H, J=2.0 Hz), 13.35 (s, 1H). Anal. (C18H13N3) C, H, N.
Primjer 15:
2-Metil-3-[3-((E)-stiril)-1H-indazol-5-il]-fenol
[image]
(a) Intermedijer 15a': 5-(3-Metoksi-2-metil-fenil)-3-((E)-stiril)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol:
Intermedijer 15a' je bio pripravljen od 7a' (571,8 mg, 1,42 mmol) postupkom sinteze analogno 9d' dajući stiril analog 15a' (442,5 mmol, 66%) u vidu žutog ulja: 1H NMR (DMSO-d6) δ -0.10 (s, 9H), 0.83 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.07 (s, 3H), 3.58 (t, 2H, J=7.9 Hz), 3.84 (s, 3H), 5.79 (s, 2H), 6.91 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.99 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.22-7.41 (m, 5H), 7.56 (d, 2H, J=5.1 Hz), 7.70-7.78 (m, 3H), 8.09 (s, 1H).
(b) Intermedijer 15b': 5-(3-Metoksi-2-metil-fenil)-3-((E)-stiril)-1H-indazol:
l5b' je pripravljen slično Primjeru 3. Tretiranje 15a' (211,4 mg, 0,449 mmol) daje 15b' (132,7 mg, 87%) u vidu bijele pjene:Rf = 0.38 (50% etil acetat/heksani): 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.98 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.91 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.98 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.21-7.61 (m, 8H), 7.70 (d, 2H, J=7.4 Hz), 8.05 (s, 1H), 13.18 (s, 1H). HRMS izračunato za C23H20N2O 341.1648 (MH+), nađeno 341.1638. Anal. (C23H20N2O•0.2 H2O) C, H. N
(c) Primjer 15: 2-Metil-3-[3-((E)-stiril)-1H-indazol-5-il]-fenol:
Fenol 15' je bio pripravljen slično kao fenol 8'. Tretiranje Intermedijera 15b' (63,1 mg, 0,185 mmol) sa piridin klorovodikom daje fenol 15' (39,7 mg, 66%) u vidu bezbojne krutine:Rf = 0.24 (50% etil acetat/heksani); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.05 (s, 3H), 6.74 (d, 1H, J=7.5 Hz), 6.83 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.05 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.25-7.62 (m, 7H), 7.70 (d, 2H, J=7.2 Hz), 8.03 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 13.16 (s, 1H). HRMS izračunato za C22H18N2O 327.1497 (MH+), nađeno 327.1487. Anal. (C22H18N2O•0.5 H2O) C, H, N.
Primjer 16:
4-[3-((E)-stiril)-1H-indazol-5-il]-izokinolin
[image]
(a) Intermedijer 16a: 3-((E)-Stiril)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol:
Smjesa 7a' (2,0 g, 4,2 mmol), bis(pinakolato)dibora (1,17 g, 4,6 mmol), kalij acetata (1,24 g, 12,6 mmol) i DMSO (25 mL) je bila degazirana pod vakuumom sa zamjenom argona tri puta. Dodan je 1,1-Bis(Difenilfosfino)ferocendiklorpaladij(II)-CH2Cl2 (0,172 g, 0,21 mmol) i postupak degaziranja je ponovljen. Reakcija se zagrijavala do 80°C 1 sat, a smjesa je izlivena u vodu i izlučena s etil acetat-heksanima (2:1), oprala s rasolom, suaũla preko MgSO4 i koncentrirala. Kromatografija na silika 6:1 heksani-Et2O omogućila je 1,09 g 16a (55%). 1H NMR (CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.88 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 7.64 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.58 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 3.59 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.41 (s, 12H), 0.91 (t, 2H, J=8.3 Hz), -0.06 (s, 9H). Anal. (C27H37N2O3SiB) C, H, N.
(b) Intermedijer 16b: 4-[3-((E)-Stiril)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-5-il(-izokinolin:
Intermedijer 16a (0,218 g, 0,47 mmol), 4-bromoizokinolin (0,082 g, 0,39 mmol) i Na2CO3 (0,1 g, 0,95 mmol) kombinirani su sa 3 mL DMF-a i 0,5 mL vode, a smjesa je bila degazirana i pročišćena s argonom. Dodan je tetrakis(trifenilfosfino)paladij(0) (0,023 g, 0,02 mmol), a smjesa se ponovno degazirala i potom zagrijavala do refluksa 15 sati pod argonom.
Vodena izvedba kao 16a i kromatografija na silika (4:1 heksani-etil acetat) daju 0,181 g (96%) 16b; 1H NMR (CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.97 (d. 1H, J=7.6 Hz), 7.73 (m, 3H), 7.58 (m, 3H), 7.50 (d, 2H, J=9.5 Hz), 7.26 (m, 4H), 5.82 (s, 2H), 3.68 (t, 2H, J=8.1 Hz), 0.97 (t, 2H, J=8.3 Hz), -0.03 (s, 9H). Anal. (C30H31N3OSi•0.75 H2O) C, H, N.
(c) Primjer 16: 4-[3-((E)-Stiril)-1H-indazol-5-il]-izokinolin:
Otopina 16b (0,17 g, 0,35 mmol) u 3,6 mL 1M tetrabutilamonij fluorida u THF-u i etilendiamina (0,475 mL, 0,427 g, 7,1 mmol) zagrijavana je do refluksa 1 sat. Reakcija je razrijeđena s etil acetatom i dovedena do pH 7 sa 0,4 M HCl, oprana s rasolom, sušena preko MgSO4 i koncentrirana. Kromatografija na silika (1:1 heksani-etil acetat) daje 0.079 g (64%) 16 u vidu bijele krutine: 1H NMR (CDCl3) δ 10.20 (br s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.93 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.20-7.75 (m, 11H). Anal. (C24H17N3•0.4 H2O) C, H, N.
Primjer 17:
4-[3-((E)-stiril)-1H-indazol-5-il]-kinolin
[image]
(a) Intermedijer 17a: 4-[3-((E)-StiriI)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-5-iI]-kinolin:
17a je bio pripravljen postupkom sinteze analogno intermedijeru 16b. Uključivanjem 4-klorokinolina, 17a je bio pripravljen u 79% prinosu. 1H NMR (CDCl3) δ 8.99 (d, 1H, J= 4.4 Hz), 8.21 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 8.15 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.72 (m, 2H), 7.42-7.62 (m, 10H), 5.82 (s, 2H), 3.67 (t, 2H, J=9.3 Hz), 0.97 (t, 2H, J=8.3 Hz), -0.02 (s, 9H). Anal. (C30H31N3OSi•0.5 H2O) C, H, N.
(b) Primjer 17: 4-[3-((E)-StiriI)-1 H-indazol-5-il]-kinolin:
Primjer 17 je bio pripravljen slično kao intermedijer 16. 17a je skinuta zaštita kako bi se dobio 17 u 50% prinosu u vidu bijele krutine. 1H NMR (CDCl3) δ 13.10 (brs, 1H), 8.98 (d, 1H, J=4.4 Hz), 8.37 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.00 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.54-7.79 (m, 9H), 7.37 (m, 2H), 7.26 (m, 1H). Anal. (C24H17N3•1,0 H2O) C, H, N.
Primjer 18:
5-(4-Piridil)-3-(2-Pirolil)-1H-indazol
[image]
(a) Intermedijer 18a: 2-Fluoro-5-nitrobenzoil klorid:
Otopina 2-kloro-5-nitrobenzojeve kiseline (10,3 g, 56 mmol) u tionil kloridu (90 ml, 1,2 mol) zagrijavana je na refluksu 2 sata. Prekomjerni tionil klorid uklonjen je putem koncentracije in vacuo. Talog koji je dobiven je razblažen u eteru (150 ml), onda je koncentriran kako bi se dobio 2-fluoro-5-nitrobenzoil klorid 18a (11.21 g, 99%) u vidu bjeličaste krutine: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.62 (dd, 1H, J=9.1, 9.6 Hz), 8.48 (ddd, 1H, J= 3.0, 6.9, 9.1 Hz), 8.60 (dd, 1H, J=3.0, 6.3 Hz). Anal. (C7H3NO3CIF) C, H, N, Cl.
(b) Intermedijer 18b: 1 -(2-FIuoro-5-nitrofenil)-1-(1H-pirol-2-il)metanon:
Otopina 2-kloro-5-nitrobenzoil klorida 18a (10,04 g, 49 mmol) i pirola (3,4 ml, 3,29 g, 49 mmol) u 1,2-dikloretanu (110 ml) hlađena je do 0ºC prije dodavanja AlCl3 (6,61 g, 49,6 mmol) kao kruta tvar. Dobivena reakcijska smjesa miješana je preko noći, postupno se zagrijavajući do sobne temperature. Sirova reakcija je naknadno bila izlivena u smjesu koncentrirane HCl (20 ml) i ledene vode (200 ml). Nakon miješanja dodatnih 90 minuta, slojevi se razdvajaju a vodena faza se izlučuje sa CH2Cl2 (2 x 200 ml). Kombinirane organske izlučevine su oprane sa vodom (200 ml) i zasićenim NaHCO3 (200 ml), sušene preko natrij sulfata i koncentrirane. Silika gel kromatografija (25% etil acetat/heksani) omogućava 18b (7.23 g, 63%) u vidu blijedo-žute krutine: 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.28 (ddd, 1H, J=2.1, 2.3, 3.6 Hz), 6.74 (ddd, 1H, J=1.3, 2.3, 2.5Hz), 7.32 (ddd, 1H, J=1.3, 2.4, 3.6 Hz), 7.65 (dd, 1H, J= 9.0, 9.1 Hz), 8.39 (dd, 1H, J=3.0, 5.8 Hz), 8.45 (ddd, 1 H, J=3.0, 4.4, 9.1 Hz), 12.33 (širi opseg, 1H). Anal. (C11H7N2O3F. •0.1 HCl) C, H, N.
(c) Intermedijer 18c: 1-(2-fluoro-5-nitrofenil)-1-(1-[2-(trimetilsilanil)etoksimetil]-1H-pirol-2-il)metanon:
Otopina 1-(2-fluoro-5-nitrofenil)-1-(1H-pirol-2-il)metanona 18b (1,72 g, 7.3 mmol) u THF-u (30 ml) dodana je u kapljicama pod atmosferom argona, u miješanu suspenziju NaH (350 mg, 8,75 mmol) u THF-u (15 ml) na 0ºC. Ova smjesa se miješala na 0ºC 45 minuta prije dodavanja 2-(trimetilsilil)etoksimetil klorida (1,70 g, 10,2 mmol) u odjednom kao čiste tekućine. Dobivena reakcijska smjesa se miješala na sobnoj temperaturi preko noći, potom se izliva u zasićeni NaHCO3 (80 ml). Slojevi se razdvajaju, a vodena faza je bila izlučena s etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinirane organske izlučevine se peru sa rasolom (60 ml), suše preko natrij sulfata i koncentriraju. Silika gel kromatografija (10% etil acetat/heksani) daje 18c (2.24 g, 84%) u vidu žutog sirupa: 1H NMR (DMSO-d6) δ-0.07 (s, 9H), 0.83 (t, 2H, J=7.8 Hz), 3.53 (t, 2H, J=7.8 Hz), 5.74 (s, 2H), 6.27 (dd, 1H, J=2.5, 4.0 Hz), 6.75 (dd, 1H, J=1.4, 4.0 Hz), 7.57 (dd, 1 H, J=1.4, 2.5 Hz), 7.64 (dd, 1H, J= 9.0, 9.1 Hz), 8.29 (dd, 1 H, J=3.0, 5.8 Hz), 8.45 (ddd, 1H, J=3.0, 4.6, 9.1 Hz). Anal. (C17H21N2O4FSi) C, H, N.
(d) Intermedijer 18d: 1-(5-amino-2-fluorofenil)-1-(1-[2-(trimetilsilanil)etoksimetil]-1H-pirol-2-il)metanon:
Smjesa 1-(2-fluoro-5-nitrofenil)-1-(1-[2-(trimetilsilanil)etoksimetil]-1H-pirol-2-il)metanona 18c (3,63 g, 10 mmol) i 10% paladija na ugljiku (365 mg) u etil acetatu (90 ml) miješano je pod atmosferom vodika preko noći. Reakcijska smjesa se filtrirala kroz Celit, a onda koncentrirala kako bi se dobio 18d (3,30 g, 99%) u vidu sirupa boje jantara: 1H NMR (DMSO-d6) δ-0.07 (s, 9H), 0.82 (t, 2H, J=8.0 Hz), 3.50 (t, 2H, J=8.0 Hz), 5.12 (br s, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.20 (dd, 1H, J=2.5, 3.9 Hz), 6.59 (dd, 1H, J=2.9, 5.6 Hz), 6.60 (dd, 1 H, J=1.8, 3.9 Hz), 6.66 (ddd, 1H, J=2.9, 4.3, 8.8 Hz), 6.93 (dd, 1H, J=8.8, 9.7 Hz), 7.42 (dd, 1 H, J=1.8, 2.5 Hz). Anal. (C17H23N2O2FSi) C, H, N.
(e) Intermedijer 18e: 1-(2-fluoro-5-jodofenil)-1-(1-[2-(trimetilsilanil)etoksimetil]-1H-pirol-2-il)metanon:
Intermedijer l8d (332 mg, 1,0 mmol) je otopljen u smjesi octene kiseline (10 ml) i acetonitrila (10 ml). Ova dobro izmiješana otopina je bila hlađena u ledeno-slanoj kupki do -5ºC, prije dodavanja otopine natrij nitrita (83 mg, 1,2 mmol) u vodi (10 ml). Dobivena dijazonska otopina miješana je 45 minuta, a postupno se zagrijava do 5ºC. Reakcija se opet hladi do –5ºC što prethodi dodavanju otopine kalij jodida (232 mg, 1,4 mmol) u vodi (3 ml). Dobivena smjesa se miješala dodatna 2 sata, zagrijavala do 15ºC, tada izlila u smjesu od K2CO3 (30 g) i ledenu vodu (100 ml). Ova vodena smjesa se izlučila s etil acetatom (2 x 50 ml). Kombinirane organske izlučevine su se oprale sa 10% vodenim Na2S2O3 (50 ml), sušile s natrij sulfatom i koncentrirale. Silika gel kromatografija (5% etil aceat/heksani) daje 18e (160 mg, 36%) u vidu bezbojnog ulja: 1H NMR (DMSO-d6) δ-0.08 (s, 9H), 0.81 (t, 2H, J=7.9 Hz), 3.50 (t, 2H, J=7.9 Hz), 5.71 (s, 2H), 6.24 (dd, 1H, J=2.6, 4.0 Hz), 6.63 (dd, 1H, J=1.7, 4.0 Hz), 7.18 (dd, 1H, J=8.7, 9.7 Hz), 7.51 (dd, 1H, J=1.7, 2.6 Hz), 7.74 (dd, 1H, J=2.3, 6.4 Hz), 7.90 (ddd, 1H, J=2.3, 4.9, 8.7 Hz). Anal. (C17H21NO2FSiI) C, H, N, I.
(f) Intermedijer 18f: 1-[2-fIuoro-5-(4-piridil)fenil]-1-(1-[2-(trimetilsilanil)etoksimetil]-1H-pirol-2-il)metanon:
Diizopropiletilamin (1,3 ml, 7,5 mmol) dodan je u smjesu od 1-(2-fluoro-5-jodofenil)-1-(1-[2-(trimetilsilanil)etoksimetil-1-pirol-2-il)metanona 18e (798 mg, 1,8 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0) (65 mg, 0,06 mmol) i piridin-4-borne kiseline (323 mg, 2,6 mmol) u DMF-u (20 ml). Dobivena reakcijska smjesa se zagrijavala u 90ºC uljnoj kupki 18 sati, pod atmosferom argona. Nakon hlađenja do sobne temperature, sirova reakcijska smjesa se izlije u vodu (100 ml) i izlučuje s etil acetatom (2 x 75 ml). Kombinirane organske izlučevine su oprane sa vodom (6 x 75 ml), sušene preko natrij sulfata i koncentrirane. Silika gel kromatografija (20% etil acetat/CH2Cl2) omogućava 18f (407 mg, 57%) u vidu blijedo-žutog ulja: 1H NMR (DMSO-d6) δ-0.06 (s, 9H), 0.84 (t, 2H, J=7.9 Hz), 3.54 (t, 2H, J=7.9 Hz), 5.76 (s, 2H), 6.24 (dd, 1 H, J=2.6, 4.0 Hz), 6.68 (dd, 1 H, J=1.8, 4.0 Hz), 7.49 (dd, 1 H, J=8.7, 9.3 Hz), 7.51 (dd, 1H, J=1.8, 2.6 Hz), 7.72 (d, 2H, J=6.2 Hz), 7.87 (dd, 1H, J=2.4, 6.5 Hz), 8.02 (ddd, 1H, J=2.4, 4.9, 8.7 Hz), 8.63 (d, 2H, J=6.2 Hz). Anal. (C22H25N2O2FSi) C, H, N.
(g) Intermedijer 18g: 5-(4-piridil)-3(1-[2-(trimetilsilanil)etoksimetil]-1H-pirol-2-il)-1H-indazol:
Otopina 1-[2-fluoro-5-(4-piridil)fenil-1-(1-[2-(trimetilsilanil)etoksimetil-1H-pirol-2-il)metanona 18f (504 mg, 1,3 mmol) i hidrazin monohidrata (1,7 ml, 35 mmol) u etanolu (35 ml) zagrijavani su na refluksu 42 sata. Etanol je tada bio uklonjen putem koncentracije in vacuo. Dobiveni talog se razdjeljuje između vode (25 ml) i etil acetata (25 ml). Slojevi se razdvajaju, a vodena faza je izlučena s etil acetatom (25 ml). Kombinirane organske izlučevine se peru sa zasićenim NaHCO3 (30 ml), suše preko natrij sulfata i koncentriraju. Silika gel kromatografija (3% CH2OH/CH2Cl2) daje 18g (430 mg, 87%) u vidu bjeličaste krutie: 1H NMR (DMSO-d6) δ-0.28 (s, 9H), 0.63 (t, 2H, J=8.0 Hz), 3.28 (t, 2H, J=8.0 Hz), 5.72 (s, 2H), 6.26 (dd, 1H, J=2.8, 3.5 Hz), 6.79 (dd, 1H, J=1.7, 3.5 Hz) 7.10 (dd, 1H, J=1.7, 2.8 Hz), 7.67 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.77 (d, 2H, J=6.2 Hz), 7.81 (dd, 1H, J=1.6, 8.9 Hz), 8.19 (d, 1H, J=1.6 Hz), 8.61 (d, 2H, J=6.2 Hz), 13.25 (s, 1H). Anal. (C22H26N4OSi) C, H, N.
(h) Primjer 18: 5(4-piridil)-3-(2-pirolil)-1H-indazol:
Tetrabutilamonij fluorid (1.0 M u THF, 5 ml) dodan je u otopinu intermedijera 18g (366 mg, 0,9 mmol) i 1,2-diaminoetana (150 mg, 2,5 mmol) u tetrahidrofuranu (20 ml). Ova otopina se zagrijavala na refluksu 42 sata, tada je izlivena u zasićeni NaHCO3 (30 ml) i izlučena s etil acetatom (2 x 25 ml). Kombinirane organske izlučevine se suše preko natrij sulfata i koncentriraju. Silika gel kromatografija (3% CH3OH/CH2O12) daje 5-(4-Piridil)-3-(2-pirolil)-1H-indazol 18 (71 mg, 29%) u vidu bjeličaste krutine: 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.20 (dd, 1H, J=2.6, 5.6 Hz), 6.82-6.92 (m, 2H), 7.64 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.81 (dd, 1H, J=1.4, 8.7 Hz), 7.83 (d, 2H, J=6.1 Hz), 8.37 (d, 1H, J=1.4 Hz), 8.62 (d, 2H, J=6.1 Hz), 11.37 (s, 1H), 13.09 (s, 1H). Anal. (C16H12N4•0.05 CH2Cl2) C, H, N.
Primjer 18b’:
5-nitro-3-(2-pirolil)-1H-indazol
[image]
18b' je bio pripravljen slično kao intermedijer 11e. Tretiranje 1-(2-fluoro-5-nitrofenil)-1-(1H-pirol-2-il)metanona 18b sa hidrazin hidratom omogućava 5-nitro-3-(2-pirolil)-1H-indazol 18b' (75%) u vidu narančasto-crvene krute tvari: 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.23 (ddd, 1 H, J=2.4, 2.6, 3.6 Hz), 6.81 (ddd, 1H, J=1.5, 2.5, 3.6 Hz), 6.93 (ddd, 1H, J=1.5, 2.1, 2.6 Hz), 7.70 (d, 1H, J=9.2 Hz), 8.21 (dd, 1H, J=2.0, 9.2 Hz), 8.90 (d, 1H, J=2.0 Hz), 11.57 (širi opseg, 1H), 13.62 (s, 1H). Anal. (C11H8N4O2) C, H, N.
Primjer 19:
4-[3-(4-kloro-1H-benzoimidazol-2-iI)-1H-indazol-5-il]-izokinolin
[image]
(a) Intermedijer 19a: 1H-indazol-3-karboksilne kiseline metoksi-metil-amida:
3-Karboksiindazol (100g, 617 mmol) u 1 L DMF-a tretian je sa karbonildiimidazolom (110 g, 678 mmol) na 25ºC uz razvoj plina 15 minuta. Reakcija se zagrijavala do 60-65ºC 2 sata, a onda se ostavi ohladiti 25oC. N,O-Dimetilhidroksilamin-HCl (66,2 g, 678 mmol) dodana je kao krutina, a smjesa se zagrijavala do 65ºC 3 sata. Reakcija se koncentrirala dok nije poprimila oblik paste i upijena u 2L CH2Cl2, a potom oprana s vodom, a onda 2N HCl. Produkt primjetno izlazi van iz otopine. Krutina se filtrira i ispire odvojeno s etil acetatom. Slojevi etil acetata i CH2Cl2 se posebno peru sa NaHCO3, i rasolom, suše preko MgSO4 i koncentriraju. Dobivene krutine se kombiniraju, trituriraju sa 1:1 smjesom od CH2Cl2-etera, filtriraju, i suše kako bi se dobilo 106 g (84%) intermedijera 19a u vidu bijele krutine: Rf = 0.38 (75% etil acetata u heksanima): 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.60 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.60 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.41 (t, 1H, J=8.0 Hz), 7.22 (t, 1H, J=8.0 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.44 (s, 3H). Anal. (C10H11N3O2) C, H, N.
(b) Intermedijer 19b: 5-jod-1H-indazol-3-karboksilne kiseline metoksi-metil-amida:
U amid 19a (20 g, 97,4 mmol) u 1 L CH2Cl2 dodan je bis(trifluoroacetoksi)jodobenzen (46 g,107 mmol) praćen dodavanjem joda u obrocima (14,84 g, 58,5 mmol) na 25ºC. Nakon 1 sata, dodano je 600 mL zasićenog Na2HSO3, a krutina se počinje taložiti što je kasnije filtrirano i isprano s prekomjernim CH2Cl2. Filtrat je opran s rasolom, sušen preko MgSO4 i koncentriran, a ostatak krutine trituriran je s minimalno količinom prekomjernog CH2Cl2. Kombinirane krutine su sušene pod vakuumom preko KOH kako bi se dobilo 29.26 g (91%) jodida 19b u vidu bjeličaste krutine: Rf = 0.31 (50% etil acetata u heksanu); 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.79 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.48 (d, 1H, J=8.7 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.44 (s, 3H). Anal. (C10H10N3IO2) C, H.
(c) Intermedijer 19c: 5-jod-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-3-karboksilne kiseline metoksi-metil-amida:
U jodid 19b (15 g, 45,3 mmol) u 200 mL THF-a dodan je NaH (1.9 g 60%-tne disperzije mineralnog ulja, 1,14 g, 47,6 mmol), u obrocima uz razvijanje plina. Nakon 15 minuta reakcija je ohlađena do 0oC, a dodan je p-metoksibenzil klorid (8,51g, 54,4 mmol) koji je praćen NaI (679 mg, 4,5 mmol). Smjesa se zagrijavala do 450C 9h a onda je ostavljena da se ohladi do 25ºC. Otopina je isprana s etil acetatom, oprana sa zasićenom vodenom NH4Cl, rasolom i sušena preko MgSO4 i koncentrirana u viskozno ulje. U ulje je dodan je eter, nastala je oblikovana krutina koja je prethodno filtrirana i isprana s eterom kako bi se dobio 14,18 g (70%) 19c u vidu svijetlo žute krutine: Rf = 0.42 (50% etil acetata u heksanima); 1H NMR (CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H, J=8.8, 1.6 Hz), 7.11 (m, 3H), 6.80 (dd, 2H, J=6.7, 2.1 Hz), 5.52 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.51 (s, 3H). Anal. (C18H18N3O3I) C, H, N, I.
(d) Intermedijer 19d: 5-jodo-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-3-karbaldehid:
Amid l9c (12,8 g, 28,3 mmol) u 300 mL THF-a ohlađen je do -5ºC i dodan je LiAIH4 (1,29 g, 34 mmol) u obrocima tijekom 10 minuta. Nakon 30 minuta reakcija je ugašena polaganim dodavanjem etil acetata na -5ºC i sve je izliveno u 0.4 N NaHSO4. Organski sloj se prao s rasolom, sušio preko MgSO4, i koncentrirao kako bi se dobila bjeličasta krutina koja je bila triturirana s minimalnom količinom etera, filtrirana, oprana s eterom, i sušena kako bi se dobilo 9,79 g (88%) aldehida 19d u vidu bijele krutine: Rf = 0.57 (50% etil acetata u heksanu); 1H NMR (CDCl3) δ 10.20 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=8.8, 1.6 Hz), 7.18 (m, 3H), 6.83 (d, 1 H, J=8.7 Hz), 5.57 (s, 3H), 3.75 (s, OH). Anal. (C16H13N2O2I•0.1 etil acetat) C, H,N,I.
(e) Intermedijer 19e: 1-(4--Metoksi-benzil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioksaborolan-2-iI)-1H-indazol-3-karbaldehid:
Bis(pinakolato)dibor (Aldrich Chemicals) (7,05 g, 27,8 mmol), jodid 19d (9,90 g, 25,24 mmol), kalij acetat (12,4g, 126 mmol), i 1,1'-bis(difenil-fosfino)ferocendikloropaladij(II) (515 mg, 0.631 mmol) su razblaženi u dimetilsulfoksidu (150 mL), degazirani, i zagrijavani u 80ºC uljnoj kupki 1 sat. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa se razdvaja između etil acetata (200 mL) i vode (150 mL). Organski sloj se sušio preko magnezij sulfata, filtrirao, koncentrirao, i pročistio silika gel kromatografijom (25% etil acetata u heksanima) kako bi se dobio borni ester 19e (9,75 g, 98%) u vidu bezbojne krutine: Rf = 0.37 (25% ethil acetata u heksanima); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (s, 12H), 3.69 (s, 3H), 5.75 (s, 2H), 6.87 (d, 2H, J= 8.7 Hz), 7.27 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.74 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.91 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.52 (s, 1H), 10.17 (s, 1H). Anal. (C22H25BN2O4) C, H, N.
(f) Intermedijer 19f: 5-izokinolin-4-il-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-3-karbaldehid:
U degaziranu otopinu bor estera 19a (6,00 g, 15,30 mmol) i 4-bromoizokinolina (5,17 g, 24,8 mmol) u etilen glikol dimetil eteru (DMF, 76 mL) dodana je zasićena vodena otopina karbonata (2,0 M, 38,2 mL, 76,4 mmol) praćena tetrakis(trifenilfosfin)paladijem(0) (883 mg, 0,76 mmol). Smjesa se zagrijavala u 80ºC uljnoj kupki 5 sati, održavajući maksimalnu unutarnju temperaturu od 780C. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa je razrijeđena s etil acetatom (200 mL), oprana s vodom (100 mL), i zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (50 mL). Organske izlučevine su se sušile preko magnezij sulfata, filtrirale, koncentrirale i stavljene u kolonu (silika gel, 30 do 70% etil acetata u heksanima) dajući 19f (3,56g, 59%) u vidu bjeličaste krute tvari: Rf = 0,16 (50% etil acetata u heksanu); 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.71 (s, 3H), 5.83 (s, 2H), 6.92 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.74 (m, 4H), 8.10 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.22 (m, 2H), 8.48 (s, 1 H), 9.37 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
(g) Intermedijer 19g: 3-kloro-benzen-1,2-diamin:
Otopina natrij borhidrida (1,90 g, 50,2 mmol) u vodi (40 mL) dodana je u suspenziju 10% paladija na ugljiku (250 mg) u vodi (50 mL) za koje vrijeme se argon propuhuje u drugoj otopini putem pipete. Tome je dodano otopina 3-kloro-2-nitroanilina (Astatech Chemicals) (4,33 g, 25,1 mmol) u 2N vodenom natrij hidroksidu (125 mL) u kapljicama putem dodatnog lijevka, dovoljno polako kako bi se pod kontrolom održala evolucija plina. Smjesa se miješala do sobne temperature 10 minuta, filtrirala kroz Celit, kiselila sa 3N vodenom klorovodičnom kiselinom, i izlučila s diklorometanom (3 x 200 mL). Kombinirani organski slojevi sušeni su preko magnezij sulfata, filtrirani, koncentrirani, i pročišćeni silika gel kromatografijom (1 do 20% etil acetata u diklormetanu) kako bi se dobio diamin 19g (2,13 g, 60%) u vidu žutog ulja: Rf = 0.30 (diklormetan); 1H NMR (DMSO-d6) δ 4.60 (br s, 2H), 4.80 (br s, 2H), 6.37 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.48 (m, 2H). Anal. (C6H7CIN) C, H, Cl, N.
(h) Intermedijer 19h: 4-[3-(4-kloro-1H-benzoimidazol-2-iI)-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-5-il]-izokinolin:
Aldehid 19f (405,6 mg, 1,03 mmol) i diamin 10g (147 mg, 1,03 mmol) kondenzirani su u nazočnosti elementarnog sumpora (50 mg, 1,55 mmol) analogno sintezi intermedijera 7c', dajući intermedijer 19h (275,5 mg, 52%) u vidu blijedo-žute krutine: Rf = 0,12 (50% etil acetata u heksanima); 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.74 (s, 3H), 5.83 (s, 2H), 6.93 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.22 (m, 2H), 7.38 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.48 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.67 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.76 (m, 3H), 8.04 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.26 (dd, 1H, J=7.4, 1.5 Hz), 8.54 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 13.41 (s, 1H).
(i) Primjer 19: 4-[3-(4-kloro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-izokinolin:
Koncentrirana sumporna kiselina (0,3 mL) dodana je u otopinu od 19h (121,6 mg, 0,236 mmol) u trifluoroctenoj kiselini (3,0 mL), i miješala se na sobnoj temperaturi 19 sati. Smjesa se tada isprala s vodom (50 mL), tretirala s koncentriranim vodenim amonij hidroksidom do pH = 8, a izlučena je s etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinirane organske izlučevine su se sušile preko magnezij sulfata, filtrirale, koncentrirale, i pročistile silika gel kromatografijom kako bi se dobio 19 (41,5 mg, 44%) u vidu bijele krutine: Rf = 0.40 (75% etil acetata u heksanu); 1H NMR (DMSO-d6) [Neke vršne vrijednosti su udvostručene zbog tautomerne izomerizacije] δ 7.22 (m, 2H), 7.48 (d, 1 H, J=7.2 Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.7), 7.79 (m, 4H), 8.27 (d, 1H, J=7.5), 8.55 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 13.39 i 13.56 (2s, 1H zajedno), 13.94 (s, 1H). Anal.(C23H14CIN5•1.2 CH3OH) C, H, Cl, N.
Primjer 20:
4-{3-[5-(4-Metil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-indazol-5-il}-izokinolin
[image]
(a) Intermedijer 20a: 4-{1-(4-Metoksi-benzil)-3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-indazol-5-il}-izokinolin:
Suspenzija 5-(4-Metil-piperazin-1-il)-2-nitro-fenilamina (513,0 mg, 2,17 mmol) (Vidi Kim, Jung Sun; i sur.; J. Med. Chem.; 39; 992 (1996) za sintezu ovih spojeva i 10% paladija na ugljiku (200,8 mg) u etil acetatu (50 mL) mućkana je pod tlakom H2 od 40 psi (pound per square inch, funte po četvornoj inči, op. prev.) 17 sati. Katalizator je bio uklonjen filtracijom kroz Celit, a smjesa se koncentrirala kako bi se dobio sirovi 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzen-1,4-diamin (522 mg) u vidu žute pjene. Ovaj sirovi diamin dodan je u otopinu aldehida 19f (853,7 mg, 2,17 mmol) i elementarnog sumpora (83 mg, 2,60 mmol) u anhidriranom dimetilformamidu (40 mL), a otopina se zagrijavala u 80ºC uljnoj kupki 6 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, otopina je isprana s etil acetatom (150 mL) i oprana s vodom (50 mL) i zasićenom vodenom otopinom natrij klorida (50 mL). Organski sloj se sušio preko magnezij sulfata, filtrirao, koncentrirao, i pročistio silika gel kromatografijom (1:20:400 koncentriranog vodenog NH4OH: EtOH:CH2Cl2), dajući 20a (623 mg, 50%) u vidu narančasto-smeđe pjene: Rf = 0.20 (10% etanola u diklormetanu); 1H NMR (DMSO-d6) [Neke vršne vrijednosti su udvostručene zbog tautomerne izomerizacije] δ 2.23 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 3.10 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 5.80 (s, 2H), 6.91 (m, 4H), 7.36 i 7.47 (2d, 3H zajedno, J=8.3, 8.7 Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.77 (m, 3H), 7.99 (m, 1H), 8.25 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.53 (s, 1H), 8.62 i 8.64 (2s, 1H zajedno), 9.39 (s, 1H), 12.78 i 12.83 (2s, 1H zajedno). Anal. (C36H33N7O•0.9 H2O) C, H, N.
(b) Primjer 20: 4-{3-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il-1H-indazol-5-il)-izokinolin:
Anisol (229,4 mg, 2,12 mmol) je dodan u otopinu 20a (123,0 mg, 0,212 mmol) u ledeno octenoj kiselini (2,12 mL). Dodana je koncentrirana vodena bromovodikova kiselina (2.12 mL), a smjesa s zagrijavala do refluksa 21 sat. Nakon hlađenja, reakcijska otopina se dodala u kapljicama u jako miješanu smjesu diklormetana (50 mL), tetrahidrofurana (20 mL), i zasićenog vodenog natrij bikarbonata (30 mL). Slojevi se razdvajaju, a organski sloj se pere sa zasićenim vodenim natrij bikarbonatom (20 mL), praćenim vodom (20 mL). Organski sloj se sušio preko magnezij sulfata, filtrirao, koncentrirao, i pročistio silika gel kromatografijom (1:20:100 koncentrirani vodeni NH4OH:EtOH:CH2Cl2), dajući malo nečisti 20 (76,0 mg, 78%) u vidu crvene pjene. Daljnjim pročišćavanje putem taloženja od diklorometan/heksana dobiven je čisti 20 (47,1 mg, 48%) u vidu ružičaste krutine:Rf = 0.20 (1:20:50 koncentriranog vodenog NH4OH: EtOH:CH2CI2); 1H NMR (DMSO-d6) [Neke vršne vrijednosti su udvostručene zbog tautomerne izomerizacije] δ 2.23 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 6.91 (m, 2H), 7.35 i 7.47 (2d, 1H zajedno, J=9.0, 8.9 Hz), 7.61 (d, 1H, J=8.9 Hz). 7.80 (m, 4H), 8.26 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.54 (s, 1H), 8.59 i 8.62 (2s, 1H zajedno), 9.39 (s, 1H), 12.74 i 12.79 (2s, 1H zajedno), 13.73 i 13.76 (2s, 1H zajedno). Anal. (C28H25N7•0.7 H2O) C, H, N.
Primjer 21:
2-[5-(3-Hidroksi-2-metil-fenil)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-ol
[image]
(a) Intermedijer 21a: 2-[5-jodo-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-ol:
Aldehid 7b' (2,66 g, 6,62 mmol) i 2,3-diaminofenol (dostupan iz Aldrich Chemicals) (822 mg, 6,62 mmol) kondenzirani su u nazočnosti elementarnog sumpora analogno sintezi intermedijera 7c', dajući 21a (2,04 g, 61%) u vidu žute krutine: Rf = 0.15 (25% etil acetata u heksanu); 1H NMR (DMSO-d6) [Neke vršne vrijednosti su udvostručene zbog tautomerne izomerizacije] δ -0.13 (s, 9H), 0.82 (t, 2H, J=8.1 Hz), 3.59 (t, 2H, J=7.8 Hz), 5.85 (s, 2H), 6.59 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.01 (m, 2H), 7.71 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.81 (dd, 1H, J= 8.8, 1.5 Hz), 8.90 i 9.04 (2s, 1H zajedno), 9.49 i 9.74 (2s,1H zajedno), 12.69 i 12.96 (2s,1H zajedno). Anal. (C20H23IN4O2Si) C, H, N.
(b) Intermedijer 21 b: 2-[5-(3-metoksi-2-metil-fenil)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-ol:
Bor ester 9c’ (250 mg, 1,01 mmol) i jodid 21a (510,6 mg, 1,01 mmol) spareni su postupkom analogno sintezi intermedijera 9d', dajući 21b (256,7 mg, 51%) u vidu žute pjene: Rf = 0,22 (30% etil acetata u heksanu, zajedničke točke sa 21a); 1H NMR (DMSO-d6) [Neke vršne vrijednosti su udvostručene zbog tautomerne izomerizacije] δ- 0.11 (s, 9H), 0.85 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.06 (s, 3H), 3.64 (t, 2H, J=7.7 Hz), 3.85 (s, 3H), 5.90 (s, 2H), 6.55 (dd, 1H, J=7.2, 1.1 Hz), 6.96 (m, 4H), 7.26 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.46 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.87 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.40 i 8.55 (2s, 1H zajedno), 9.45 i 9.61 (2s, 1H zajedno), 12.62 i 12.91 (2s, 1H zajedno). Anal. (C28H32N4O3Si•0.4 H2O) C, H, N.
(c) Intermedijer 21 c: 2-[5-(3-Metoksi-2-metil-fenil)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-ol:
Analogno Primjeru 3, tretiranjem 21b (174,5 mg, 0,349 mmol) sa tetrabutilamonij fluoridom dobiven je 21c (59,8 mg, 46%) u vidu bjelkaste krute tvari: Rf = 0.26 (5% metanola u diklormetanu); 1H NMR (DMSO-d6) [Neke vršne vrijednosti su udvostručene zbog tautomerne izomerizacije] δ 2.07 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.53 i 6.62 (2 d, 1 H zajedno, J=7.4, 7.7 Hz), 6.96 (m, 4H), 7.26 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.37 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.66 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.35 i 8.49 (2s, 1H zajedno), 9.45 i 9.55 (2s, 1H zajedno), 12.53 i 12.78 (2s, 1H zajedno), 13.57 i 13.62 (2s, 1H zajedno). HRMS izračunato za C22H19N4O2 371.1508 (MH+), nađeno 371.1523.
(d) Primjer 21: 2-[5-(3-Hidroksi-2-metil-fenil)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-ol:
Analognim postupkom sinteze fenola 8', tretiranjem 21c (45,9 mg, 0,124 mmol) s piridin klorovodikom dobiven je 21 (29,0 mg, 66%) u vidu praška bež boje: Rf= 0.28 (10% metanola u diklormetanu); 1H NMR (DMSO-d6) [Neke vršne vrijednosti su udvostručene zbog tautomerne izomerizacije] δ 2.04 (s, 3H), 6.54 i 6.62 (dd i d, 1H zajedno, J=7.2, 1.3 i 7.7 Hz), 6.75 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 6.85 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.01 (m, 3H), 7.37 i 7.38 (dd i dd, 1H zajedno, J=8.5, 1.5 Hz za svaki), 7.65 i 7.66 (2d, 1H zajedno, J= 8.7 Hz za svaki), 8.35 i 8.48 (2s,1H zajedno), 9.38 i 9.39 (2 s, 1H zajedno), 9.46 i 9.56 (2s, 1H zajedno), 12.52 i 12.77 (2s, 1H zajedno), 13.55 i 13.60 (2s, 1H zajedno). HRMS izračunato za C21H17N4O2 357.1351 (MH+), nađeno 357.1360. Anal. (C21H16N4O2•0.8 CH3OH) C, H, N.
Primjer 22:
6-(3-Hidroksi-propil)-2-metil-3-[3-((E)-stiril)-1H-indazol-5-il]-fenol
[image]
a) Intermedijer 22a: 3-Amino-2-metil-fenol:
Suspenzija 2-metil-3-nitro-fenola (Aldrich Chemicals) (29,8 g, 194,6 mmol) i 10% paladija na ugljiku (3,01 g ) u etanolu (350 mL) mućkano je pod tlakom 40 psi vodika 3,5 sata. Nakon filtracije kroz Celit, otopina se koncentrirala i pročistila silika gel kromatografijom (50% etil acetat u heksanima) kako bi se dobio anilin 22a (20,32 g, 85%) u vidu bezbojne krutine: Rf = 0,50 (50% etil acetate/heksan); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.87 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 6.08 (dd, 2H, J=7.9, 10.5 Hz), 6.64 (t, 1H, J=7.9 Hz), 8.76 (s, 1H). Anal. (C7H9NO) C, H, N.
(b) Intermedijer 22b: 3-Jodo-2-metil-fenol:
3-Amino-2-metil-fenol 22a (18,35 g, 149 mmol) diazotiziran je u skladu s metodom DeGraw-a i sur. [DeGraw, J.I.; Brown, V.H.; Colwell, W.T.; Morrison, N.E., J. Med. Chem., 17, 762 (1974). Nakon kromatografije na koloni (10-50% etil acetata u heksanima), aril jodid 22b (9,06 g, 26%) je izoliran u vidu narančaste krutine. Daljnje pročišćavanje ponovnom kristalizacijom iz heksana dobiveno je 5,63 g blijedo narančastih iglica: Rf = 0,35 (20% etil acetat/heksani); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.22 (s, 3H), 6.80 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H, J= 7.5, 1.5 Hz), 9.75 (s, 1 H).
(c) Intermedijer 22c: 1-Aliloksi-3-jodo-2-metil-benzen:
Alil bromid (1,57 g, 13,0 mmol) je dodan u otopinu 3-jodo-2-metil fenola (2,026 g, 8,66 mmol) u acetonu (18 mL). Otopina se zagrijavala na refluksu 2 sata, tada se hladila do sobne temperature, isprala s etil acetatom (50 mL), i kiselila sa 1N vodenom klorovodičnom kiselinom dok se ne dobije vodeni pH = 2. Slojevi se razdvajaju, a vodeni sloj se izlučuje s etil acetatom (2 x 10 mL). Kombinirane organske izlučevine su se sušile preko magnezij sulfata, filtrirale, koncentrirale i pročistile silika gel kromatografijom (5% etil acetat u heksanima) kako bi se dobio alil eter 22c (2,1353 g, 90%) u vidu žutog ulja: Rf = 0,60 (20% etil acetat/heksani); 1H NMR (CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 4.53 (d od t, 2H, J=5.1, 1.5 Hz), 5.28 (d od q, 1H, J=10.6, 1.5 Hz), 5.42 (d od q, 1H, J=17.3, 1.5 Hz), 6.05 (m, 1H), 6.82 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H, J=7.2, 1.9 Hz).
(d) Intermedijer 22d: 6-Alil-3-jodo-2-metil-fenol:
Intermedijer 22c (1,0954 g, 3,996 mmol) zagrijavao se je u zapečaćenoj cijevi u 2000C uljnoj kupki 2 sata. Nakon hlađenja i kromatografije na koloni, dobiven je fenol 22d (767,2 mg, 70%) u vidu smeđeg ulja: Rf = 0,31 (10% etil acetat/heksani); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.30 (s, 3H), 3.28 (d, 2H, J= 6.6 Hz), 5.02 (m, 2H), 5.90 (m, 1H), 6.66 (d, 1 H, J=7.9 Hz), 7.26 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.63 (s, 1H).
(e) Intermedijer 22e: 6-(3-Hidroksi-propil)-3-jodo-2-metil-fenoI:
Kompleks boran-dimetilsulfida (0,159 mL, 1,68 mmol borana) u kapljicama je dodavan u zamrznutu otopinu (0oC) intermedijera 22d (459,5 mg, 1,677 mmol) u suhom eteru (5,0 mL). Ohlađena kupka se uklonila, a miješanje je nastavljeno još 1 sat. Dodan je apsolutni etanol (2,5 mL), praćen vodenim natrij hidroksidom (2,5 N, 3,35 mL). Smjesa se ponovno hladila do 0oC, a dodan je vodikov peroksid (30 tež. % u H2O, 0,27 mL). Nakon miješanja na 0oC 15 minuta, ohlađena kupka se uklonila, a smjesa je ostavljena da se zagrijava do sobne temperature više od 1 sat. Otopina se razdijelila između etera (50 mL) i 1N vodene klorovodične kiseline (konačna vodena pH vrijednost 2-3). Organski sloj se sušio preko magnezij sulfata, filtrirao, i koncentrirao dok se ne dobije narančasto ulje. Pročišćavanje silika gel kromatografijom dobiva se alkohol 22e (353,1 mg, 72%) u vidu žutog ulja: Rf = 0,11 (20% etil acetat/heksani); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.64 (kvint, 2H, J=7.0 Hz), 2.29 (s, 3H), 2.54 (t, 2H, J=7.5 Hz), 3.39 (t, 2H, J=6.5 Hz), 4.54 (br s, 1H), 6.68 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.23 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.58 (s, 1H).
(f) Intermedijer 22f: 6-(3-Hidroksi-propil)-2-metil-3-[3-((E)-stiril)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-5-il]-fenol:
Otopina vodenog natrij karbonata (2M, 1,79 mL) dodana je u degaziranu otopinu bornog estera 16a (534,1 mg, 1,12 mmol), aril jodida 22e (209,1 mg, 0,716 mmol), i 1,1-bis(difenilfosfino)ferocenediklorpaladija(II) (29 mg, 0,036 mmol) u DMF-u (3,2 mL). Smjesa se zagrijavala u 80 0C uljnoj kupki 1,5 sat, tada ohladila i razdijelila između etil acetata (50 mL) i vode (10 mL). Organski sloj se sušio preko magnezij sulfata, filtrirao, i koncentrirao. Pročišćavanje silika gel kromatografijom (20 to 50% etil acetata u heksanima) dobiva se 22f (301,9 mg, 82%) u vidu žute pjene: Rf = 0,07 (20% etil acetat/heksani); 1H NMR (DMSO-d6)
δ-0.09 (s, 9H), 0.83 (t, 2H, J= 7.9 Hz), 1.73 (kvint, 2H, J=7.5 Hz), 2.09 (s, 3H), 2.65 (t, 2H, J=7.5 Hz), 3.46 (t, 2H, J= 6.5 Hz), 3.58 (t, 2H, J= 8.0 Hz), 5.78 (s, 2H), 6.74 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 6.98 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.27 (m, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.56 (m, 2H), 7.73 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 8.25 (br s, 1H). Anal. (C31H38N2O3Si•0.5 CH2Cl2) C, H, N.
(g) Intermedijer 22: 6-(3-Hidroksi-propil)-2-metil-3-[3-((E)-stiril)-1H-
indazol-5-il)-fenol:
22 bio je pripravljen slično kao Primjer 3, tretiranjem intermedijera 22f (202,9 mg, 0,394 mmol) sa tetrabutilamonij fluoridom dobiva se 22 (34,3 mg, 23%) u vidu bijelog praška: Rf = 0,19 (50% etil acetat/heksani); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.72 (kvint, 2H, J=7.4 Hz) 2.10 (s, 3H), 2.64 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.45 (t, 2H, J= 6.2 Hz), 4.59 (br s, 1H), 6.74 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.97 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.33 (m, 4H), 7.45 (m, 5H), 8.02 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 13.18 (s, 1H). Anal. (C25H24N2O2•0.6 H2O) C, H, N.
Primjer 23:
3-[3-(4-Hidroksimetil-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-il]-2-metil-fenol
[image]
(a) Intermedijer 23a: (2-Amino-3-nitro-fenil)-metanol:
3-Nitroantranilna kiselina [Vidi Chapman, E. i Stephen, H. J. Chem. Soc., 127, 1791, (1925) za sintezu ovog reagensa (5,00 g, 27,45 mmol) reducirana je sa kompleksom boran-dimetilsulfida sukladno metodi Mikelsona, i sur. [Mickelson, John W.; i sur. J. Med. Chem.; 39; 4654 (1996), dajući benzil alkohol 23a (4,27 g, 93%) u vidu narančaste kristalne krutine: Rf = 0,22 (75% etil acetat u heksanima); 1H NMR (DMSO-d6) δ 4.50 (d, 2H, J= 5.4 Hz), 5.43 (t, 1H, J=5.4 Hz), 6.65 (dd, 1H, J=8.7, 7.2 Hz), 7.10 (br s, 2H), 7.47 (d, 1H, J=7.0 Hz). 7.94 (dd, 1H, J=8.8, 1.5 Hz). Anal. (C7H8N2O3) C, H, N.
(b) Intermedijer 23b: (2,3-Diamino-fenil)-metanol:
Na način analogan sintezi 9a’, intermedijer 23a (3,16 g, 18,8 mmol) je hidrogeniran u etanolu (300 mL) kako bi se dobio 23b (2,23g, 86%) u vidu žuto-smeđe krutine. Daljnjim pročišćavanjem ponovnom kristalizacijom iz etanola dobiva se 23b (1,04 g, 40%) u vidu žutih iglica: Rf = 0,17 (75% etil acetat u heksanima); 1H NMR (DMSO-d6) δ 4.36 (br s, 6H), 4.90 (br s, 1H), 6.42 (m, 3H). Anal. (C7H10N2O) C, H, N.
(c) Intermedijer 23c: {2-[5-Jodo-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-il}-metanol:
23c bio je pripravljen slično sintezi 7c'. Kondenzacijom diamina 23b (587,3 mg, 4,25 mmol) s aldehidom 7b' (1,71 g, 4,25 mmol) u nazočnosti elementarnoh sumpora dobiven je 23c (1,57 g, 71%) u vidu žute krutine: 1H NMR (DMSO-d6) [Neke vršne vrijednosti su udvostručene zgog tautomerne izomerizacije] δ -0.13 (s, 9H), 0.82 (t, 2H, J=7.7 Hz), 3.58 (t, 2H, J=7.9 Hz), 4.87 (br s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 5.87 (s, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.39 i 7.67 (m i br s, 1H zajedno), 7.75 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.83 (dd, 1H, J= 8.8, 1.5Hz), 8.95 (d, 1H, J=1.1 Hz), 12.97 i 13.13 (2s, 1H zajedno). Anal. (C21H25IN4O2Si) C, H, I, N.
(d) Intermedijer 23d: 2-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenol:
Postupkom sinteze analognim sintezi 9c', jodid 22b (1,21 g, 5,17 mmol) preobraćen je u borni ester 23d (1,15 9,95%), bijelu, kristalnu krutinu: Rf = 0,18 (10% etil acetat u heksanima): 1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (s, 12H), 2.46 (s, 3H), 6.87 (dd, 1H, J= 7.9, 1.0 Hz), 7.08 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.35 (dd, 1H, J=7.4, 1.1 Hz). Anal. (C13H19BO3•0.2 H2O) C, H.
(e) Intermedijer 23e: 3-[3-(4-Hidroksimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-5-il]-2-metil-fenol:
23e bio je pripravljen sličino sintezi 9d'. Jodid 23c (276,3 mg, 0,514 mmol) i borni ester 23d (300 mg, 1,28 mmol) spareni su kako bi se dobio 23e (128,2 mg, 50%) u vidu žute krutine: Rf = 0,16 (40% etil acetata u heksanima); 1H NMR (DMSO-d6) [ Neke vršne vrijednosti su udvostručene zbog tautomerne izomerizacije] δ-0.11 (s, 9H), 0.85 (t, 2H, J=7.9 Hz), 2.03 i 2.07 (2s, 3H zajedno), 3.63 (t, 2H, J=7.7 Hz), 4.87 i 4.97 (2 d, 2H zajedno, J=5.8 i 5.5 Hz), 5.11 i 5.25 (2t, 1H zajedno, J= 5.6 i 6.1 Hz), 5.92 i 5.93 (2s, 2H zajedno), 6.76 (dd, 1H, J=7.5, 3.4 Hz), 6.86 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.17 (m, 3H), 7.39 i 7.60 (dd i d, 1H zajedno, J=6.8, 2.1 i 7.9 Hz), 7.49 (d, 1H, J= 8.7 Hz), 7.89 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 8.44 i 8.47 (2s, 1H zajedno), 9.46 i 9.48 (2s, 1H zajedno), 12.91 i 13.09 (2s, 1H zajedno).
Anal. (C28H32N4O3Si•0.3 H2O) C, H, N.
(f) Primjer 23: 3-[3-(4-Hidroksimetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-2-metil-fenol:
23 je bio pripravljen slično Primjeru 3. Tretiranjem 23e (130,7 mg, 0,261 mmol) sa tetrabutilamonij fluoridom dobiven je 23 (61,6 mg, 64%) u vidu bijele krutine: Rf = 0,22 (70% etil acetata u heksanima); 1H NMR (DMSO-d6) [Neke vršne vrijednosti su udvostručene zbog tautomerne izomerizacije] δ 2.04 i 2.07 (2s, 3H zajedno), 4.86 i 4.97 (2d, 2H zajedno, J= 6.0 i 5.7 Hz), 5.10 i 5.23 (2 t, 1H zajedno, J= 5.6 i 6.0 Hz), 6.76 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 6.85 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.14 (m, 3H), 7.37 i 7.58 (dd i d, 1H zajedno, J=7.2, 1.9 i 7.7 Hz), 7.40 (dd, 1H, J=8.5, 1.5 Hz), 7.67 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.39 i 8.42 (2s, 1H zajedno), 9.43 i 9.45 (2s, 1H zajedno), 12.81 i 12.96 (2s, 1H zajedno), 13.65 i 13.70 (2s, 1H zajedno). Anal. (C224H18N4O2•1.0 CH3OH) C, H, N
Primjer 24:
7-[3- ((E)-Stiril)-1H-indazol-5-il]-izokinolin
[image]
(a) Intermedijer 24a: 1,1,1-Trifluoro-metansulfonična kiselina izokinolin-7-il ester:
Trifluorometansulfonski anhidrid (4,549, 16,10 mmol) nakapan je u ledenu (0°C) smjesu 7-hidroksiizokinolina (1,9477 g, 13,24 mmol, Lancaster Chemicals) u piridinu (14 mL). Miješanje je nastavljeno na 0°C 1 sat, potom na sobnoj temperaturi 24 sata. Otopina se razdijelila između diklorometana i zasićene vodene otopine natrij bikarbonata. Organski sloj se sušio preko magnezij sulfata, filtrirao, koncentrirao, i pročistio silika gel kromatografijom (50% etil acetat u heksanima) kako bi se dobio triflat 24a (3,27 g, 88%) u vidu blijedo-žutog ulja: Rf = 0,23 (50% etil acetat/heksani); 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (dd, 1H, J=9.0, 2.5 Hz), 7.80 (d, 1H, J= 5.8 Hz), 8.06 (d, 1H, J=9.0 Hz), 8.23 (d, 1H, J= 2.5 Hz), 8.55 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 9.39 (s, 1H). 13C NMR (DMSO-d6) δ 118.33 (q, J=320 Hz), 119.35, 119.99, 124.17, 128.03, 129.9, 134.31, 144.09, 147.02, 152.46. Anal. (C10H6F3NO3S•0.1 H2O) C, H, N, S.
(b) Intermedijer 24b: 7-[3-((E)-Stiril)-1-(2--trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-5-il]-izokinolin:
Izokinolin triflat 24a (150 mg, 0,540 mmol) dodan je u degaziranu otopinu bornog estera 16a (282,9 mg, 0,594 mmol), praškastog kalij fosfata (344 mg, 1,62 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen dikloropaladija(II) (13 mg, 0,016 mmol), i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocena (9 mg, 0,016 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL). Smjesa se zagrijavala u 800C uljnoj kupki 6 sati, tada se hladila i razdjelila između etil acetata (50 mL) i zasićene vodene otopine natrij klorida (25 mL). Organski sloj se sušio preko magnezij sulfata, filtrirao, i koncentrirao. Pročišćavanje silika gel kromatografijom (10 to 75% etil acetata u heksanima) dobiven je 24b (92,7 mg, 36%) u vidu fluorescentno-ružičastog gela: Rf = 0,06 (20% etil acetat/heksani); 1H NMR (CDCl3) δ-0.04 (s, 9H), 0.94 (t, 2H, J=8.4 Hz), 3.64 (t, 2H, J=8.1 Hz), 5.79 (s, 2H), 7.30-8.09 (m, 14H), 8.26 (d, 2H, J=12.9 Hz).
(c) Primjer 24: 7-[3-((E)-Stiril)-1H-indazol-5-i]-izokinolin:
Slično Primjeru 3, tretiranjem intermedijera 24b (86 mg, 0,18 mmol) sa tetrabutilamonij fluoridom dobiven je 24 (27,2 mg, 43%) u vidu bijele krutine: Rf = 0,11 (70% etil acetata u heksanima); 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.29 (t, 1H, J=7.2 Hz), 7.41 (t, 2H, J=7.2 Hz), 7.66 (m, 5H), 7.88 (t, 2H, J=5.7 Hz), 8.09 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.29 (dd, 1H, J=8.4, 1.8 Hz), 8.51 (m, 3H), 9.41 (s, 1H), 13.28 (s, 1H). Anal. (C24H17N3•0.6 CH2OH) C, H, N.
Primjer 25:
4-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-izokinolin
[image]
(a) Intermedijer 25a: 3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,2,3]-dioksaborolan-2-il)-1-1(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol:
Postupkom analognim sintezi bornog ester 19f, jodid 7c' (2,36 g, 4,81 mmol) je preobraćen u borni ester 25a (1,43 g, 61%), bijelu, kristalnu krutinu: 1H NMR (DMSO-d6) δ-0.13 (s, 9H), 0.82 (t, 2H, J=7.7 Hz), 1.35 (s, 12H), 3.59 (t, 2H, J=7.9 Hz), 5.89 (s, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.83 (m, 3H), 8.95 (s, 1H), 13.15 (s, 1H). Anal. (C26H35BN4O3Si) C, H, N.
(b) Intermedijer 25b: 4-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazoI-5-il]-izokinolin:
Postupkom analognim sintezi 19f, 4-bromoizokinolin (238 mg, 1,14 mmol) je sparen sa bornim esterom 25a (280,4 mg, 0,572 mmoi) kako bi se dobio 25b (237,5 mg, 84%) u vidu bijele krutine: Rf = 0,20 (50% etil acetat u heksanima); 1H NMR (DMSO-d6) δ-0.07 (s, 9H), 0.86 (m, 2H), 3.67 (t, 2H, J= 7.9 Hz), 5.98 (s, 2H), 7.20 (br m, 2H), 7.55 (br m, 1H), 7.65 (br m, 1H), 7.71 (m, 4H), 8.07 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.27 (dd, 1H, J=7.2, 1.7 Hz), 8.56 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=0.8 Hz), 9.41 (s, 1H), 13.17 (s, 1H).
(c) Primjer 25: 4-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-izokinolin:
25 bio je pripravljen slično kao Primjer 3. Intermedijer 25b (152,4 mg, 0,310 mmol) tretiran je sa tetrabutilamonij fluoridom kako bi se dobio 25 (61,9 mg, 55%) u vidu bijele pjene: Rf = 0,16 (70% etil acetata u heksanima); 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.18 (br m, 2H), 7.56 (br m, 2H), 7.63 (dd, 1 H, J=8.5, 1.7 Hz), 7.81 (m, 4H), 8.27 (dd, 1 H, J= 7.4, 1.2 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 13.05 (br s, 1H), 13.84 (s, 1H).
Primjer 26:
3-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazoI-5-il]-6-(3-hidroksi-propil)-2-metil-fenol
[image]
(a) Intermedijer 26a: 3-[3-(1H-Benzoimidazol-2-iI)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-5-il]-6-(3-hidroksi-propil)-2-metil-fenol:
Postupkom analognim sintezi 25b, borni ester 25a (303 mg, 0,618 mmol) je sparen s jodidom 22e (180,5 mg, 0.618 mmol), dajući 26a (124,4 mg, 38%) u vidu bijele krutine: Rf = 0,30 (50% etil acetat u heksanima): 1H NMR (DMSO-d6) δ-0.11 (s, 9H), 0.85 (t, 2H, J=7.9 Hz), 1.74 (kvint, 2H, J=7.0 Hz), 2.08 (s, 3H), 2.66 (t, 2H, J=7.7 Hz), 3.47 (q, 2H, J=5.3 Hz), 3.63 (t, 2H, J=7.9 Hz), 4.60 (t, 1H, J=5.0 Hz), 5.91 (s, 2H), 6.75 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.01 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.20 (kvint, 2H, J=8.1 Hz), 7.49 (m, 2H), 7.71 (d, 1H J=7.7 Hz), 7.88 (d, 1H, J=8.7Hz), 8.33 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 13.11 (s, 1H). Anal. (C30H36N4O3Si•0.6 etil acetat) C, H, N.
(b) Primjer 26: 3-[3-(lH-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(3-hidroksi-propil)-2-metil-fenol:
Jednakim postupkom kao za Primjer 3, skidanjem zaštite 26a (99,4 mg, 0,188 mmol) sa tetrabutilamonij fluoridom dobiva se 26 (26,9 mg, 36%) u vidu bijele krutine: Rf = 0,19 (70% etil acetat u heksanima); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.74 (kvint, 2H, J=7.4 Hz), 2.08 (s, 3H) 2.66 (t, 2H, J=7.4 Hz), 3.47 (q, 2H, J=5.1 Hz), 4.59 (t, 1H, J=5.1 Hz), 6.74 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.00 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.19 (kvint, 2H, J=7.9 Hz), 7.38 (dd, 1H J=8.5, 1.5 Hz), 7.50 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.67 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 12.96 (s, 1H), 13.66 (s, 1H). Anal. (C24H22N4O2•0.4 etil acetat) C, H, N.
Primjer 27:
1-[3-((E)-Stiril)- 1H-indazol-5-il]-piperidin-4-ol
[image]
(a) Intermedijer 27a: 4-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-piperidin:
Imidazol (4,18 g, 61,4 mmol), 4-hidroksipiperidin (2.07 g, 20.46 mmol), i terc-butildimetilsilil klorid (4,63 g, 30,7 mmol) razblaženi su u diklormetanu (50 mL) i miješani na 230C 4 sata. Smjesa se tada prala sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (3 x 50 mL) i vodom (50 mL), sušila preko magnezij sulfata, filtrirala, i koncentrirala pod visokim vakuumom kako bi se dobio 27a (2,60 g, 59%) u vidu žutog ulja koje stajanjem kristalizira: 1H NMR (CDCl3) δ 0.05 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.46 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.09 (m, 3H), 3.77 (septet, 1H, J=3.9 Hz). Anal. (C11H25NOSi•0.2 CH2Cl2) C, H, N.
(b) Intermedijer 27b: 5-{4-[(Dimetil-etil)-dimetil-silaniloksi]-piperidin-1-il}-3-((E)-stiril)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazole:
Natrij terc-butoksid (163 mg, 1,70 mmol), tris(dibenzilidinaceton)-dipaladij(0) (26 mg, 0,03 mmol), i CyMAP-1 (Vidi Old i sur, J. Am. Chem. Soc., 120, 9722 (1998) za strukturu ovog liganda) (33 mg, 0,085 mmol) dodani su u degaziranu otopinu 27a (241,1 mg, 1,12 mmol) i jodid 7a’ (269,3 mg, 0,565 mmol), u etilen glikol dimetil eteru (DMF, 2,0 mL). Smjesa se zagrijavala u 80oC uljnoj kupki 17 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature, smjesa se isprala s etil acetatom (50 mL) i filtrirala do uklanjanja crnog taloga. Filtrat se oprao s vodom (10 mL) i zasićenim vodenim natrij kloridom (10 mL), sušio preko magnezij sulfata, filtrirao, koncentrirao, i pročistio silika gel kromatografijom (10 to 50% etil acetate u heksanima) kako bi se dobio 27b (177,7 mg, 56%) u vidu narančastog ulja: Rf = 0,28 (20% etil acetat u heksanima); 1H NMR (CDCl3) δ-0.06 (s, 9H), 0.09 (s, 6H), 0.90 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 1.80 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.58 (t, 2H, J=8.4 Hz), 3.92 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.41 (m, 6H), 7.61 (d, 2H, J=8.7 Hz).
(c) Primjer 21: 1-[3-((E)-Stiril)-1H-indazol-5-il-piperidin-4-ol:
Analognim postupkom kao za Primjer 3, tretiranjem intermedijera 27b (121,4 mg, 0,22 mmol) sa tetrabutilamonij fluoridom dobiven je 27 (33,1 mg, 47%) u vidu žute pjene: Rf = 0,15 (70% ethil acetat/heksani); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.55 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 4.68 (d, 1H, J=4.2 Hz), 7.22 (m, 2H), 7.37 (m, 5H), 7.55 (d, 1H, J=16.5 Hz), 7.69 (d, 2H, J=7.2 Hz), 12.89 (s, 1H). Anal. (C20H21N3O•0.4 H2O•0.4 ethyl acetate) C, H, N.
Primjer 28:
1-[3-((E)-Stiril)-1H-indazol-5-il]-piperidin-3-ol
[image]
(a) Intermedijer 28a: 3-(terc-Butil-dimetil-silaniloksi)-piperidin:
Postupkom analognim sintezi 27a, 3-hidroksipiperidin klorovodik (2,76 g, 20,06 mmol) preobraćen je u 28a (2,92 g1 68%), žuto ulje koje stajanjem kristalizira: 1H NMR (CDCl3) δ 0.05 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.46 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.39 (br s, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H, J=12.3, 2.7 Hz), 3.66 (septet, 1H, J=3.6 Hz). Anal. (C11H25NOSi•0.2 CH2Cl2) C, H, N.
(b) Intermedijer 28b: 5-{3-[(Dimetil-etil)-dimetil-silaniloksi-piperidin-1-il)-3-((E)-stiril)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazole:
28b bio je pripravljen postupkom analognim sintezi 27b. Intermedijeri 7a' (269,3 mg, 0,565 mmol) i 28a (244 mg, 1,13 mmol) korišteni su za tvorbu 28b (212,0 mg, 66%) u vidu smeđeg ulja: Rf = 0,17 (10% etil acetat u heksanima); 1H NMR (CDCl3) δ-0.05 (s, 9H), 0.09 (s, 6H), 0.92 (m, 2H), 0.96 (s, 9H), 1.44 (m, 1H), 1.65-2.05 (m, 3H), 2.69 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.92 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.40 (m, 6H), 7.60 (d, 2H, J=8.4 Hz).
Anal. (C32H49N3O2Si2•0.6 H2O) C, H, N.
(c) Primjer 28: 1-[3-((E)-Stiril)- lH-indazol-5-il]-piperidin-3-ol:
Analognim postupkom kao za Primjer 3, tretiranjem intermedijera 28b (181,5 mg, 0,322 mmol) sa tetrabutilamonij fluoridom dobiven je 28 (47,6 mg, 46%) u vidu žute pjene: Rf = 0,19 (70% etil acetat/heksani); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.34 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.63 (m, lH), 3.74 (m, 1H), 4.88 (d, 1H, J=4.5 Hz), 7.24 (dd, lH, J=9.0, 1.8 Hz), 7.83 (t , 1H, J=7.2 Hz), 7.42 (m, 5H), 7.63 (d, 1H, J=16.5 Hz), 7.76 (d, 2H, J=7.2 Hz), 12.97 (s, 1H). Anal. (C20H21N3O•0.3 H2O) C, H, N.
Primjer 29:
[2-(5-Izokinolin-4-il-1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-4-il]-metanol
[image]
(a) Intermedijer 29a: {2-[5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-il}-metanol:
Postupkom sličnim kao sinteza bornog estera 19e, jodid 23c (512,6 mg, 0,985 mmol) preobraćen je u borni ester 29a (312,0 mg, 61%), u vidu bijele pjene: Rf = 0,28 (5% metanol u diklormetanu); 1H NMR (DMSO-d6) [Neke vršne vrijednosti su udvostručene zbog tautomerne izomerizacije] δ -0.13 (s, 9H), 0.83 (t, 2H, J=7.7 Hz), 1.35 (s, 12H), 3.60 (t, 2H, J=8.1 Hz), 4.87 (br s, 1H), 5.06 (br s, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.40 i 7.71 (2d, 1H zajedno, J=7.2 i 7.9 Hz), 7.82 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 12.93 i 13.10 (2s, 1H zajedno). Anal. (C27H37BN4O4Si•0.5 H2O) C, H, N.
(b) Intermedijer 29b: {2-[5-Izokinolin-4-il-1-(2-trimetilsilanil-etoksi-metil)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-il}-metanol:
Postupkom sličnim kao sinteza 19f, 4-bromoizokinolin (193 mg, 0.927 mmol) je sparen sa bornim esterom 29a (241,2 mg, 0,463 mmol) kako bi se dobio 29b (171,1 mg, 71%) u vidu bijele pjene: Rf = 0,22 (75% etil acetat u heksanima); 1H NMR (DMSO-d6) [Neke vršne vrijednosti udvostručene su zbog tautomerne izomerizacije] δ-0.08 (s, 9H), 0.88 (t, 2H, J=7.7 Hz), 3.68 (t, 2H, J=7.9 Hz), 4.88 (d, 2H, J=5.3 Hz), 5.05 i 5.25 (2 br s, 1H zajedno), 5.98 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.40 i 7.57 (2m, 1H zajedno), 7.77 (m, 4H), 8.07 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.27 (dd, 1H, J=7.2, 1.5 Hz), 8.57 (s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 9.41 (s, 1H), 12.97 i 13.14 (2 s, 1H zajedno). Anal. (C30H31N5O2Si•0.4 H2O) C, H, N.
(c) Primjer 29: [2-(5-Izokinolin-4-il-1H-indazoI-3-il]-1H-
benzoimidazol-4-il]-metanol:
29 je bio pripravljen slično kao Primjer 3. Tretiranjem intermedijera 29b (129,0 mg, 0,247 mmol) s tetrabutilamonij fluoridom dobiven je 29 (58,3 mg, 60%) u vidu bijelog praška: 1H NMR (DMSO-d6) [Neke vršne vrijednosti udvostručene su zbog tautomerne izomerizacije] δ 4.88 (t, 2H, J=6.2 Hz), 5.03 i 5.23 (2t, 1H zajedno, J=5.6 i 6.2 Hz), 7.20 (m, 2H), 7.38 i 7.53 (m i d, 1H zajedno, J=7.4 Hz za dublet), 7.63 (dd, 1H, J=8.7, 1.3 Hz), 7.82 (m, 4H), 8.27 (d, 1H, J=7.4 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.63 i 8.66 (2s, 1H zajedno), 9.40 (s, 1H), 12.87 i 13.02 (2s, 1H zajedno), 13.81 i 13.86 (2s, 1H zajedno). Anal. (C24H17N5O•0.4 H2O•0.3 CH2Cl2) C, H, N.
Primjer 30:
2-[2-(5-Izokinolin-4-il-1H-indazoI-3-il)-1H-benzoimidazol-4-il]-etanol
[image]
(a) Intermedijer 30a: 2-{2-[5-Izokinolin-4-il-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-3-yI]-1H-benzoimidazol-4-il}-etanol:
Suspenzija 10% palladija na ugljiku (66 mg) i 2-(2-amino-3-nitrofenil)etanola [vidi Seno, Kaoru: Hagishita, Sanji; Sato, Tomohiro; Kunyama, Kaoru: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 2012 (1984) za sintezu ovog reagensa (531,5 mg, 2,92 mmol) u apsolutnom etanolu (50 mL) mućkano je pod tlakom vodika od 40 psi 3 sata. Nakon filtracije i koncentracije, dobiven je sirovi 2-(2,3-diaminofenil)etanol (474,4 mg) u vidu crvenog ulja koje se stajanjem kristalizira: Rf = 0,08 (75% etil acetat u heksanima); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.58 (t, 2H, J=6.9 Hz), 3.53 (t, 2H, J=7.2 Hz), 4.32 (br s, 5H), 6.29 (m, 2H), 6.40 (dd, 1H, J=6.9, 2.1 Hz).
Bez daljnjeg pročišćavanja, ovaj sirovi diamin se kondenzira aldehidom 19f (1,10 g, 2,81 mmol) u nazočnosti sumpora, slično sinthezi intermedijera 7c’, i daje 30a (930,8 mg, 63%) u vidu žute pjene: Rf = 0,19 (etil acetat); 1H NMR (DMSO-d6) [Neke vršne vrijednosti udvostručene su zbog tautomerne izomerizacije] δ 3.10 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 4.66 i 4.80 (2 br s, 1H zajedno), 5.82 (s, 2H), 6.93 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.05 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.65 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.81 (m, 3H), 8.00 (m, 1H), 8.26 (dd, 1H, J=7.2, 2.1 Hz), 8.54 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 12.96 i 13.02 (2s, 1H zajedno).
(b) Primjer 30: 2-[2-(5-Izokinolin-4-il-1H-indazoI-3-il)-1H-benzoimidazol-4-il]-etanol:
Intermedijeru 30a (169,1 mg, 0,322 mmol) skinuta je zaštita postupkom sinteze analogno Primjeru 19, i dobiva se 30 (28,2 mg, 22%) u vidu bijelog praška: Rf = 0,33 (etil acetat); 1H NMR (DMSO-d6) [Neke vršne vrijednosti udvostručene su zbog tautomerne izomerizacije] δ 3.11 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 4.68 i 4.85 (2 t, 1H zajedno, J=5.2 i 5.5 Hz), 7.04 (m, 2H), 7.35 i 7.47 (2 d, 1H zajedno, J=7.9 i 7.2 Hz), 7.63 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.83 (m, 4H), 8.26 (d, 1H, J= 7.5), 8.55 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 12.9 i 13.01 (2s, 1H zajedno), 13.86 i 13.87 (2s, 1H zajedno). Anal. (C25H19N5O•0.3 H2O•0.4 etil acetat•0.06 S) C, H, N.
Primjer 31:
[2-(5-Izokinolin-4-il-1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-4-ilmetil]-dimetil-amin
[image]
(a) Intermedijer 31a: {2-[5-Izokinolin-4-il-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-il}-metanol:
Sintezom sličnoj sintezi 19h, aldehid 19f (3,67 g, 9,33 mmol) i diamin 23b (1,29 g, 9,33 mmol) kondenzirani su u nazočnosti sumpora kako bi se dobio 31a (2,60 g, 54%) u vidu žute krutine: Rf = 0,19 (76% etil acetat u heksanima); 1H NMR (DMSO-d6) [Neke vršne vrijednosti udvostručene su zbog tautomerne izomerizacije] δ 3.71 (s, 3H), 4.88 (d, 2H, J=5.5 Hz), 5.04 i 5.25 (2t, 1H zajedno, J=5.6 i 6.1 Hz), 5.81 i 5.83 (2s, 2H zajedno), 6.93 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.21 (m, 2H), 7.38 i 7.54 (2 d, 3H zajedno, J=7.4 i 7.5Hz), 7.66 (d, 1H, J=8.7 Hz)1 7.77 (m, 3H), 8.01 (dd, 1H, J=8.7, 4.0 Hz), 8.26 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.54 i 8.55 (2s, 1H zajedno), 8.65 i 8.68 (2 s, 1H zajedno), 9.39 (s, 1H), 12.88 i 13.05 (2 s, 1H zajedno). Anal. (C32H25N5O2•0.3 H2O) C, H, N.
(b) Intermedijer 31b: {2-[5-Izokinolin-4-il-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-3-il-1H-benzoimidazol-4-ilmetil)-dimetil-amin:
Metan sulfonil klorid (119,3 mg. 1,04 mmol) nakapan je u otopinu 31a (527,5 mg, 1,03 mmol) i diizopropiletil amina (153,3 mg, 1,19 mmol) u tetrahidrofuranu (12,0 mL), ohlađen do 00C u ledenoj kupki. Nakon miješanja na 00C 2.5 sata, na reakcijsku tikvicu priključen je kondenzatorska cijev hlađena suhim ledom, i dimetil amin plin kondenziran je u reakcijsku otopinu sve do povećanja volumen za oko 5 mL. Miješanje je nastavljeno na 0oC 4 sata, potom na sobnoj temperaturi 15 sati. Smjesa se razdijelila između etil acetata (100 mL) i zasićene vodene otopine natrij bikarbonata (20 mL). Organske izlučevine su sušene preko magnezij sulfata, filtrirane, koncentrirane, i stavljene u kolonu (silika gel, 5 do 10% metanola u diklormetanu), i dobiva se 31b (250,2 mg, 45%) u vidu blijedo-žute krutine: Rf = 0,26 (10% metanol u diklormetanu); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.20 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.93 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.14 (m, 2H), 7.36 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.48 (m, 1H), 7.67 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.77 (kvintet, 2H, J=6.4 Hz), 7.89 (m, 1H), 8.00 (d, 1H, J=8.9 Hz), 8.26 (d, 1H, J=7.5 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 13.03 (br s, 1H). Anal. (C34H30N6O•1.1 H2O) C, H, N.
(c) Primjer 31: [2-(5-Izokinolin-4-il-1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-4-ilmetil]-dimetil-amin:
Smjesa 31b (125,7 mg, 0,233 mmol), anisola (252 mg, 2,33 mmol), trifluoroctene kiseline (2,3 mL), i koncentrirane sumporne kiseline (0,2 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 66 sati, potom je nakapana u brzo miješanu smjesu zasićenog vodenog natrij bikarbonata (75 mL) i etil acetata (25 mL). Slojevi su se razdvojili, a vodeni sloj je izlučen etil acetatom (2 x 50 mL). Kombinirani organski slojevi sušeni su preko magnezij sulfata, filtrirani, koncentrirani, i pročišćeni silika gel kromatografijom (25 do 40% metanola u diklormetanu) kako bi se dobio 31 (35,8 mg, 37%) u vidu bijelog praška: Rf = 0,09 (10% metanola u diklormetanu); 1H NMR (DMSO-d6) [Neke vršne vrijednosti udvostručene su zbog tautomerne izomerizacije] δ 2.15 i 2.21 (2 br s, 6H zajedno), 3.80 (s, 2H), 7.12 (br s, 2H), 7.40 i 7.54 (2m, 1 H zajedno), 7.64 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.83 (m, 4H), 8.26 (d, 1H, J=7.5 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.63 i 8.73 (2 br s, 1H zajedno), 9.39 (s, 1H), 13.02 (br s, 1H), 13.83 (br s, 1H). Anal. (C26H22N6•0.7 H2O•1.0 CH3OH) C, H, N.
Primjer 32:
[2-(5-Izokinolin-4-il-1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-4-ilmetil]-metil-amin
[image]
(a) Intermedijer 32a: {2-[5-Izokinolin-4-il-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-ilmetil}-metil-amin:
Postupkom koji je sličan sintezi 31b, alkohol 31a (516,6 mg, 1,01 mmol) tretiran je sa metansulfonil kloridom i diizopropiletil aminom na 00C 1 sat. Međutim, umjesto kondenziranog plina, dodana je zatim otopina metilamina u tetrahidrofuranu (2,0 M, 5,0 mL), a miješanje se nastavilo na sobnoj temperaturi 15 sati. Izlučivanje i silika gel kromatografija slična 31b daje mono-metil analog 32a (170,5 mg, 32%) u vidu bezbojne krutine: Rf = 0,16 (1:20:300 koncentrirani vodeni NH4OH:etanol:diklormetan); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.26 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 6.93 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.14 (d, 2H, J=4.7 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.46 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H, J=8.7, 1.3 Hz), 7.77 (m, 2H), 7.89 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.01 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.25 (dd, 1H, J=7.0, 1.8 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.39 (s, 1H). Anal. (C33H28N6O•0.6 H2O) C, H, N.
(b) Primjer 32: [2-(5-Izokinolin-4-il-1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-4-ilmetil)-metil-amin:
Skidanjem zaštite postupkom koji je sličan sintezi 31 dobiva se 32 (47,5 mg, 63%) u vidu bezbojne pjene: Rf = 0,29 (1:20:100 koncentrirani vodeni NH4OH:etanol:diklormetan); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.30 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 7.15 (d, 2H, J=4.5 Hz), 7.47 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H, J=8.5, 1.5 Hz), 7.83 (m, 4H), 8.26 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.56 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.39 (s, 1H).
Anal. (C25H20N6•1.0 EtOH•0.2 heksan) C, H, N.
Primjer 33:
4-[3-(4-Pirolidin-1-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-izokinolin
[image]
(a) Intermedijer 33a: 4-[1-(4-Metoksi-benzil)-3-(4-pirolidin-1-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-izokinolin:
Postupkom sinteze analogno sintezi 31b, alkohol 31a (435,0 mg, 0,850 mmol) tretiran je s metansulfonil kloridom i diizopropiletil aminom na 00C 2 sata. Dodan je pirolidin (605 mg, 8,5 mmol), a smjesa se ostavi zagrijavati do sobne temperature preko 20 sati. Izlučivanje i silika gel kromatografija slična 31b daju 33a (303,0 mg, 63%) u vidu žute pjene: Rf = 0,13 (1:20:400 koncentrirani vodeni NH4OH:etanol:diklormetan); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.61 (br s, 4H), 2.51 (br s, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.93 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.14 (d, 2H, J=3.6 Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.45 (m, 1H), 7.67 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 7.76 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 8.00 (d, 1H, J= 8.7Hz), 8.25 (d, 1H, J= 6.6 Hz), 8.54 (s, 1H), 8.70 (br s, 1 H), 9.39 (s, 1H), 13.03 (br s, 1H). Anal. (C36H32N6O•0.2 CH2Cl2) C, H, N.
(b) Primjer 33: 4-[3-(4-Pirolidin-1-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-izokinolin:
Otopina 33a (109,2 mg, 0,193 mmol) u 25% koncentriranoj sumpornoj kiselini/trifluoroctenoj kiselini (2,0 mL) miješana je na sobnoj temperaturi 21 sat, tada je nakapana u brzo miješanu smjesu tetrahidrofurana (25 mL) i zasićenog vodenog natrij karbonata (25 mL). Dodani su etil acetat (25 mL) i voda (15 mL), a slojevi se razdvajaju. Vodeni sloj se izlučuje s etil acetatom (3 x 50 mL), a kombinirane organske frakcije su se sušile preko magnezij sulfata, filtrirale i koncentrirale. Pročišćavanjem silika gel kromatografijom (1:20:100 koncentrirani vodeni NH4OH:etanol:diklormetan) dobiven je 33 (25,4 mg 30%) u vidu bijelog praška: 1H NMR (CD3OD) δ 1.77 (br s, 4H), 2.69 (br s, 4H), 4.12 (s, 2H), 7.24 (d, 2H, J=4.0 Hz), 7.80 (m, 5H), 8.06 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.23 (d, 1H, J=7.5 Hz), 8.53 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.29 (s, 1H). Anal. (C28H24N6•0.9 MeOH) C, H, N.
Primjer 34:
4-{3-[4-(2-Pirolidin-1-il-etil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H- indazol5-il)-izokinolin
[image]
(a) Intermedijer 34a: 4-{1-(4-Metoksi-benzil)-3-[4E(2-pirolidin-1-il-
etil)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-indazol-5-il}-izokinolin:
Postupkom koji je sličan sintezi 33a, alkohol 30a (441,5 mg, 0,84 mmol) je preobraćen u 34a (204,6 mg, 42%), u vidu bezbojne pjene: Rf = 0,08 (1:20:400 koncentrirani vodeni NH4OH:etanol:diklormetan); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.38 (br s, 4H), 2.31 (br s, 4H), 2.79 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 5.81 (s, 2H), 6.93 (d, 2H, J=8.8 Hz), 6.98 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.08 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.36 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.39 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H, J=8.5, 1.5 Hz), 7.76 (m, 2H), 7.89 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.01 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.25 (d, 1H, J=7.4 Hz), 8.53 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 9.38 (s, 1H), 13.00 (br s, 1H). Anal. (C37H34N6O•0.6 H2O) C, H, N.
(b) Primjer 34: 4-{3-[4-(2-Pirolidin-1-il-eti1)-1H-benzoimidazol-2-il]-1H-indazol-5-il}-izokinolin:
34 bio je pripravljen slično kao Primjer 33. Tretiranje 34a (66,2 mg, 0,114 mmol) sa 3:1 trifluoroctenom kiselinom/sumpornom kiselinom daje 34 (24,7 mg, 47%) u vidu bijelog praška: Rf = 0,38 (1:20:100 koncentrirani vodeni NH4OH:etanol:diklormetan); 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.37 (br m, 6H), 2.27 (br m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 6.98 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.09 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.36 (br s, 1 H), 7.63 (dd, 1H, J=8.5, 1.5 Hz), 7.82 (m, 4H), 8.26 (d, 1H, J=7.4 Hz), 8.54 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 12.98 (br s, 1H), 13.79 (s, 1H). Anal. (C29H26N6•0.7 EtOH) C, H, N.
Primjer 35:
3-{[2-(5-Izokinolin-4-il-1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-4-ilmetil]-amino}-2-metil-propan-1-ol
[image]
(a) Intermedijer 35a: Ciklopropilmetil-{2-[5-izokinolin-4-il-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-ilmetil}-amin:
Postupkom sličnim sintezi 31b, alkohol 31a (512,0 mg, 1,00 mmol) tretiran je sa metansulfonil kloridom i diizopropiletil aminom na 00C 1 sat. Tada je dodan aminometilciklopropan (712 mg, 10,0 mmol), a miješanje se nastavlja na sobnoj temperaturi 15 sati. Izlučivanjem i kromatografijom na koloni slično kao 31b, dobiven je intermedijer 35a (209,3 mg, 37%) u vidu bezbojnog praška: Rf = 0,16 (1:20:300 koncentrirani vodeni NH4OH:etanol:diklormetan); 1H NMR (DMSO-d6) δ-0.24 (br s, 2H), -0.04 (br s, 2H), 0.66 (br s, 1H), 2.30 (br s, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.04 (br s, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.93 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.11 (m, 2H), 7.37 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.42 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.76 (m, 2H), 7.87 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.02 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.25 (dd, 1H, J=6.8, 1.9 Hz), 8.53 (s, 1H), 8.68 (br s, 1 H), 9.38 (s, 1H). Anal. (C36H32N6O•0.5 H2O) C, H, N.
(b) Primjer 35: 3-{[2-(5-Izokinolin-4-il-1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-4-ilmetil]-amino}-2-metil-propan-1-ol:
35 je bio pripravljen slično kao Primjer 33. Tretiranje 35a (107,1 mg, 0,19 mmol) sa 3:1 trifluoroctenom kiselinom/sumpornom kiselinom dovelo je do stvaranja analoga otvorenog prstena 35 (25,3 mg, 29%) u vidu bijelog praška: Rf = 0,35 (1:20:100 koncentrirani vodeni NH4OH:etanol:diklormetan); 1H NMR (CD3OD) δ 0.67 (d, 3H, J=6.8 Hz), 1.33 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.57 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.63 (dd, 1H, J=8.7, 1.7 Hz), 7.79 (m, 3H), 7.99 (d, 1H, J=7.5 Hz), 8.22 (d, 1H, J=7.5 Hz), 8.51 (s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 9.29 (s, 1H). 13C NMR (CD3OD, DEPT) δ 15.0 (CH3), 35.6 (CH), 50.9 (CH2), 54.0 (CH2), 67.4 (CH2), 111.7 (CH), 123.4 (CH), 124.0 (CH), 124.3 (CH), 125.8 (CH), 128.9 (CH), 129.3 (CH), 130.4 (CH), 132.6 (CH), 142.9 (CH), 152.6 (CH). Anal. (C28H26N6O•0.6 CH2Cl2•0.4 heksani) C, H, N.
Primjer 36:
Dietil-[2-(5-izokinolin-4-il-1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-4-ilmetil-amin
[image]
(a) Intermedijer 36a: Dietil-{2-[5-izokilnolin-4-il-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-ilmetil)-amin:
Postupkom koji je sličan 31b, alkohol 31a (511,4 mg, 1,00 mmol) tretiran je s metansulfonil kloridom i diizopropiletil aminom na 00C 2,5 sata. Dodan je dietilamin (781,4 mg, 10,0 mmol), a miješanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi 25 sati. Izlučivanjem i kromatografijom na koloni koja je slična 31b, dobiven je intermedijer 36a (434,6 mg, 77%) u vidu žute pjene: Rf = 0,22 (1:20:400 koncentrirani vodeni NH4OH:etanol:diklormetan); 1H NMR (DMSO-d6) [Neke vršne vrijednosti udvostručene su zbog tautomerne izomerizacije] δ 0.87 i 1.01 (2 br s, 6H zajedno), 2.41 i 2.56 (2 br s, 4H zajedno), 3.71 (s, 3H), 3.89 i 3.94 (2 br s, 2H zajedno), 5.82 (s, 2H), 6.92 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.13 (m, 2H), 7.37 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.50 (m, 1H), 7.67 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.76 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 8.01 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.25 (dd, 1H, J=6.6, 1.9 Hz), 8.53 (s, 1H), 8.63 i 8.77 (2 br s, 1H zajedno), 9.38 (s, 1H), 13.02 (s, 1H). Anal. (C36H34N6O•0.4 H2O) C, H, N.
(b) Primjer 36: Dietil-[2-(5-izokinolin-4-il-1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-4-ilmetil]-amin:
Slično Primjeru 33, tretiranjem 36a (266,5 mg, 0,47 mmol) sa 3:1 trifluoroctenom kiselinom/sumpornom kiselinom dobiven je 36 (67,5 mg, 32%) u vidu bijelog praška: Rf = 0,30 (1:20:200 koncentrirani vodeni NH4OH:etanol:diklormetan); 1H NMR (DMSO-d6) [Neke vršne vrijednosti udvostručene su zbog tautomerne izomerizacije] δ 0.94 (br m, 6H), 2.44 i 2.55 (2 br s, 4H zajedno), 3.94 (br s, 2H), 7.14 (br s, 2H), 7.39 i 7.50 (2 br s, 1H zajedno), 7.64 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.77 (m, 4H), 8.25 (d, 1H, J=7.4 Hz), 8.54 (s, 1H), 8.63 i 8.74 (2 br s, lH zajedno), 9.39 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 13.81 (s, 1H). Anal. (C28H26N6•0.5 EtOH) C, H, N
Primjer 37:
Etil-[2-(5-izokinolin-4-il-1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-4-ilmetil-amin
[image]
(a) Intermedijer 37a: Etil-{2-[5-izokinolin-4-il-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-ilmetil}-amin:
Postupkom sinteze slično kao 31b, alkohol 31a (371,5 mg, 0,726 mmol) tretiran je s metansulfonil kloridom i diizopropiletil aminom na 00C 2,5 sata. Na reakcijsku tikvicu priključena je kondenzatorska cijev hlađena suhim ledom, a etilaminski plin je bio kondenziran u reakcijskoj otopini sve do povećanja volumen za oko 5 mL. Miješanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi 15 sati. Izlučivanjem i kromatografijom na koloni sličnoj 31 b, dobiven je intermedijer 37a (260,1 mg, 67%) u vidu blijedo-žute pjene: 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.84 (br s, 3H), 3.39 (br s, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 6.93 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.12 (m, 2H), 7.37 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.44 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.76 (m, 2H), 7.89 (m, 1 H), 8.01 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.25 (dd, 1H, J=6.6, 1.9 Hz), 8.54 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.39 (s, 1H). Anal. (C34H30N6O•0.7 H2O) C, H, N.
(b) Primjer 37: Etil-[2-(5-izokinolin-4-il-1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-4-ilmethil]-amin:
Slično Primjeru 33, tretiranjem 37a (123,3 mg, 0,229 mmol) sa 3:1 trifluoroctenom kiselinom/sumpornom kiselinom dobiven je 37 (21,8 mg, 23%) u vidu bjeličastog praha: 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.84 (br s, 3H), 2.57 (br s, 2H), 4.10 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H, J=8.7, 1.7 Hz), 7.80 (m, 4H), 8.26 (dd, 1H, J=7.2, 1.7 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 13.85 (br s, 1H). Anal. (C26H22N6•0.6 EtOH•1.0 CH2C12) C, H, N.
Primjer 38:
Izopropil-[2-(5-izokinolin-4-il-1H-i-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-4-ilmetil]-amin
[image]
(a) lntermedijer 38a: Izopropil-{2-[5-izokinolin-4-il-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-ilmetil}-amin:
Postupkom koji je sličan 31b, alkohol 31a (518,0 mg, 1,01 mmol) je bio tretiran sa metansulfonil kloridom i diizopropiletil aminom na 00C 2,5 sata. Tada je dodan izopropil amin (597 mg, 10,1 mmol), a miješanje se nastavilo na sobnoj temperaturi 24 sata. Izlučivanjem i kromatografijom na koloni sličnoj 31b, dobiven je intermedijer 38a (417,8 mg, 75%) u vidu žute pjene: 1H NMR (DMSO-d6) δ 0.77 (br s, 6H), 2.63 (br s, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 5.82 (s, 2H), 6.93 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.11 (m, 2H), 7.37 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.42 (m, 1 H), 7.67 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.76 (m, 2H), 7.88 (d, 1H, J=7.7 Hz), 8.02 (d, 1H, J=8.7 Hz), 8.25 (dd, 1H, J= 6.6, 2.1 Hz), 8.53 (s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 9.38 (s, 1H).
Anal. (C35H32N6O•0.7 H2O) C, H, N.
(b) Primjer 38: Izopropil-[2-(5-izokinolin-4-il-1H-indazol-3-il)-1H-benzo-imidazol-4-ilmetil]-amin:
38 bio je pripravljen slično kao Primjer 33. Tretiranjem 38a (243,3 mg, 0,44 mmol) sa 3:1 trifluoroctenom kiselinom/sumpornom kiselinom dobiven je 38 (89,9 mg, 47%) u vidu bjeličastog praška: 1H NMR (CD3OD) δ 1.03 (d, 6H, J=6.4 Hz), 2.99 (septet, 1H, J=6.4 Hz), 4.27 (s, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H, J=7.7, 1.1 Hz), 7.67 (dd, 1H, J=8.7, 1.7 Hz), 7.81 (m, 3H), 8.01 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.23 (d, 1H, J=7.5 Hz), 8.51 (s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 9.30 (s, 1H).
Primjer 39:
terc-Butil-[2-(5-izokinolin-4-il-1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-4-ilmetil]-amin
[image]
(a) Intermedijer 39a: terc-Butil-{2-[5-izokinolin-4-il-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-ilmetil}-amin:
Analognim postupkom kao 31b, alkohol 31a (623,2 mg, 1,22 mmol) bio je tretiran sa metansulfonil kloridom i diizopropiletil aminom na 00C 1 sat. Dodan je terc-butilamin (690 mg, 12,2 mmol), a miješanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi 20 sati. Nakon izlučivanja i kromatografije na koloni slično kao za 31b, dobiven je intermedijer 39a (299,7 mg, 43%) u vidu žute pjene: 1H NMR (CD3OD) δ 1.01 (s, 9H), 3.76 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.91 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.19 (m, 2H), 7.36 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.50 (dd, 1H, J=7.9, 1.1 Hz), 7.62 (dd, 1H, J=8.7, 1.7 Hz), 7.77 (m, 3H), 7.95 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.22 (dd, 1H, J=7.0, 1.7 Hz), 8.48 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.29 (s, 1H). Anal. (C38H34N6O•0.3 H2O) C, H, N.
(b) Primjer 39: terc-Butil-[2-(5-izokinolin-4-il-1H-indazol-3-yl)-1H-benzo-imidazol-4-ilmetil]-amin:
Otopina 39b (103,7 mg, 0,183 mmol), trifluormetansulfonska kiselina (0.48 mL) i trifluoroctena kiselina (1.6 mL) miješane su na sobnoj temperaturi 17 sati, a zatim na 100 0C 1,5 sat. Otopina je nakapana u bvrzo miješanu smjesu koncentrirane vodene NH4OH (10 mL), vode (10 mL) i etil acetata (10 mL). Izlučivanjem i pročišćavanjem slično Primjeru 33, dobiven je 39 (40,2 mg, 49%) u vidu bijelog praška: 1H NMR (CD3OD) δ 1.30 (s, 9H), 4.56 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.81 (m, 3H), 8.01 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.25 (d, 1H, J=8.5 Hz), 8.51 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.32 (s, 1H). Anal. (C28H26N6•1.6 HOAc) C, H, N.
Primjer 40:
4-[3-(4-Imidazol-1-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-izokinolin
[image]
(a) Intermedijer 40a: 4-[3-(4-Imidazol-1-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-iI)-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-5-il]-izokinolin:
Postupkom analognim postupku 31b, alkohol 31a (572.0 mg, 1.12 mmol) je bio tretiran sa metanesulfonil kloridom i diizopropiletil aminom na 00C 1 sat. Dodan je imidazol (761 mg, 11.2 mmol), a miješanje je nastavljeno na sobnoj temperaturi 24 sata. Nakon izlučivanja i kromatografije na koloni slične 31b, dobiven je intermedijer 40a (269.1 mg, 43%) u vidu bijelog praška: 1H NMR (CD3OD) δ 3.77 (s, 3H), 5.58 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 6.73 (br s, 1H), 6.91 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.07 (d, 1H, J=7.4 Hz), 7.23 (m, 2H), 7.36 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.53-7.83 (m, 6H), 8.03 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.22 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.51 (s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 9.28 (s, 1H). Anal. (C35H27N7O) C, H, N.
(b) Primjer 40: 4-[3-(4-Imidazol-1-ilmetil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-izokinolin:
Otopina 40a (152,0 mg, 0,271 mmol), trifluormetansulfonska kiselina (0.271 mL) i trifluoroctena kiselina (2,71 mL) miješane su na 60oC 1 sat. Otopina je nakapana u koncentriranu u brzo miješanu smjesu koncentrirane vodene NH4OH (10 mL), vode (10 mL), THF (10 mL) i etil acetata (20 mL). Izlučivanje i pročišćavanje slično Primjeru 33, daje sirovi 40 u vidu ružičaste krutine (24,9 mg), koje još uvijek pokazuje nečistoću u 1H NMR spektrumu. Trituracijom iz acetonitrila dobiva se čisti 40 (11,0 mg, 9%) u vidu ružičastog praška: 1H NMR (CD3OD) δ 5.59 (s, 2H), 6.74 (br s, 1H), 7.08 (d, lH, J=7.4 Hz), 7.25 (m, 2H), 7.55-7.85 (m, 6H), 8.07 (d, 1H, J=7.9 Hz), 8.24 (d, 1H, J=7.5 Hz), 8.54 (s, lH), 8.72 (br s, lH), 9.30 (s, lH). HRMS izračunato za C27H20N7 442.1780 (MH+), nađeno 442.1794.
Primjer 41:
5-(3-Metil-piridin-4-il)-3-(E)-stiril-1H-indazol
[image]
(a) Intermedijer 41a: 5-(3-Metil-piridin-4-il)-3-((E)-stiril)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol:
Intermedijer 16a (300 mg, 0,63 mmol), 4-brom-3-metil-piridin (Vidi Baliki i sur., Gazz. Chem. Ital. 124, 9, 1994, 385-386) (112 mg, 0,65 mmol) i natrij karbonata (140 mg, 1,3 mmol) miješani su u DME-u (6 mL)/H2O (1 mL) u tikvici proćišćenoj s argonom. Dodan je tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (60 mg, 0,05 mmol), a reakcija se miješa na refluksu pod argonom 24 sata. Otopina se razrijedila s etil acetatom, oprala s H2O i rasolom, sušila preko Na2SO4 i koncentrirala in vacuo. Pročišćavanjem silika gel kromatografijom (20% etil acetat/heksani) dobiva se 234 mg (64%) intermedijera 41a u vidu bistrog ulja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.24-7.67 (m, 10H), 5.78 (s, 2H), 3.64 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.33 (s, 3H), 0.94 (t, 2H, J=8.1 Hz), -0.04 (s, 9H). Anal. (C27H31N3OSi•0.2 H2O) C, H, N.
(b) Primjer 41: 5-(3-Metil-piridin-4-il)-3-(E)-stiril-1H-indazol:
Intermedijer 41a (218 mg, 0,49 mmol) miješan je u smjesi etilendiamina (0,34 mL, 4,9 mmol) i TBAF (1M u THF-u, 2,5 mL, 2,5 mmol) na 720C 20 sati. Otopina je razrijeđena s etil acetatom, oprana sa zasićenom NaHCO3 i rasolom, sušena (Na2SO4) i koncentrirana in vacuo. Pročišćavanjem silika gel kromatografijom (1:1:1 etil acetat/THF/heksani) dobiveno je 122 mg (79%) naslovnog spoja u vidu bijele krutine. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J=4.8 Hz), 8.22 (s, 1H), 7.55-7.73 (m, 5H), 7.26-7.44 (m, 5H), 2.31 (s, 3H). Anal. (C21H17N3) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 312, nađeno 312; [m-H]/z izračunato 310, nađeno 310.
Primjer 42:
5-(Kloro-piridin-3-il)-3-(E)-stiril-1H-indazol
[image]
(a) Intermedijer 42a: 5-(Kloro-piridin-3-il)-3-((E)-stiril)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 73%-tnom prinosu od intermedijera 16a i 4-kloro-3-jodo-piridina (Vidi Cho i sur., Heterocycles, 43, 8, 1998, 1641-1652) analogno intermedijeru 41a. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.08 (s, 1H), 7.26-7.70 (m, 10H), 5.79 (s, 2H), 3.64 (t, 2H, J=8.1 Hz), 0.94 (t, 2H, J=8.1 Hz), -0.03 (s, 9H). Anal. (C26H28CIN3OSi•0.3 H2O) C, H, N.
(b) Primjer 42: 5-(Kloro-piridin-3-il)-3-(E)-stiril-1H-indazol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 66%-tnom prinosu putem SEM-skidanja zaštite intermedijera 42a postupkom analogno primjeru 41. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.31 (s, 1H), 7.63-7.73 (m, 4H), 7.57 (d, 2H, J=4.2 Hz), 7.50 (dd, 1H, J=8.4, 1.2 Hz), 7.26-7.40 (m, 3H). Anal. (C20H14CIN3.•0.05 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 332/334, nađeno 332/334; [m-H]/z izračunato 330/332, nađeno 330/332.
Primjer 43:
5-(4-Metil-piridin-3-il)-3-(E)-stiril-1H-indazol
[image]
(a) Intermedijer 43a: 5-(4-Metil-piridin-3-il)-3-((E)-stiril)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 90%-tnom prinosu od intermedijera 16a i 3-bromo-4-metil-piridina slično kao u postupku za intermedijer 41a. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.23-7.67 (m, 10H), 5.78 (s, 2H), 3.64 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.33 (s, 3H), 0.94 (t, 2H, J=8.1 Hz), -0.04 (s, 9H). Anal. (C27H31N3OSi) C, H, N.
(b) Primjer 43: 5-(4-Metil-piridin-3-il)-3-(E)-stiril-1H-indazol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 48%-tnom prinosu putem SEM-skidanja zaštite intermedijera 43a postupkom analogno Primjeru 41. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J=4.8 Hz), 8.20 (s, 1H), 7.71 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.55-7.64 (m, 3H), 7.26-7.42 (m, 5H), 2.31 (s, 3H). Anal. (C21H17N3•0.13 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 312, nađeno 312; [m-H]/z izračunato 310, nađeno 310.
Primjer 44:
5-Fluoro-4-[3-((E)-stiril)-1H-indazol-5-il]-izokinolin
[image]
(a) Intermedijer 44a: 4-Bromo-5-fluoro-izokinolin:
5-Amino-4-bromo-izokinolin (Vidi Gordon i sur., J Heterocycl. Chem., 4, 1967, 410-411) (1,86 g, 8,34 mmol) miješan je u 48% fluorobornoj kiselini (15 mL)/EtOH (15 mL) do potpunog rastapanja. Otopina se hladila do 00C, a natrij nitrit (660 mg, 9,59 mmol) u H2O (1 mL) je dodan u kapljicama. Otopina se isprala s Et2O (30 mL), a sol diazonij fluoroborata bež boje je prikupljena putem filtracije i sušena pod vakuumom. Krutina je smještena u tikvicu i pažljivo zagrijavana preko plamena kako bi se uklonio dušik. Tamno smeđi ostatak ispran je s 10% NaOH i izlučen s kloroformom. Organske tvari su se prale s rasolom, sušile preko MgSO4, i koncentrirale in vacuo. Pročišćavanjem silika gel kromatografijom (40% do 50% etil acetat/heksani) dobiveno je 798 mg (42%) 4-bromo-5-fluoro-izokinolina u vidu bijele krutine. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.36 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.74 (s, 1H), 8.07-8.11 (m, 1H), 7.70-7.80 (m, 2H). Anal. (C9H5BrFN) C, H, N.
(b) Intermedijer 44b: 5-Fluoro-4-[3-((E)-stiril)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-5-il]-izokinolin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 83%-tnom prinosu iz intermedijera l6a i 4-bromo-5-fluoro-izokinolina slično Intermedijeru 41a. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.52 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H, J=8.1, 0.9 Hz), 7.26-7.66 (m, 11H), 5.80 (s, 2H), 3.67 (t, 2H, J=8.1 Hz), 0.95 (t, 2H, J=8.1 Hz), -0.03 (s, 9H). Anal. (C30H30FN3OS•0.2 H2O) C, H, N.
c) Primjer 44: 5-Fluoro-4-[3-((E)-stiril)-1H-indazol-5-il]-izokinolin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 83%-tnom prinosu putem SEM-skidanja zaštite intermedijera 44b analogno Primjeru 41. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 (s, 1H), 9.44 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.47 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.44-7.78 (m, 8H), 7.35 (t, 2H, J=7.2 Hz), 7.24 (t, 1H, J=7.2 Hz). Anal.(C24H16FN3•0.6 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 366, nađeno 366; [m-H]/z izračunato 364, nađeno 364.
Primjer 45:
4-[3-((E)-Stiril)-1H-indazol-5-il]-izokinolin-8-ilamin
[image]
(a) Intermedijer 45a: 4-[3-((E)-Stiril)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-5-il]-izokinolin-8-ilamin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 82%-tnom prinosu iz intermedijera l6a i 8-amino-4-bromo-izokinolina (Vidi Elpern i sur., J. Amer. Chem. Soc., 68, 1946, 1436) slično postupku za intermedijer 41a. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.36 (d, 1H, J=0.6 Hz), 8.53 (s, 1H), 8.13 (s, 1H) 7.26-7.72 (m, 11H), 6.86 (dd, 1H, J= 7.5, 0.6 Hz), 5.81 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.66 (t, 2H, J=8.1 Hz), 0.96 (t, 2H, J=8.1 Hz), -0.03 (s, 9H). Anal. (C30H32N4OSi) C, H, N.
(b) Primjer 45: 4-[3-((E)-Stiril)-1H-indazol-5-il]-izokinolin-8-ilamin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 70%-tnom prinosu putem SEM-skidanja zaštite intermedijera 45a analogno postupku za Primjer 41. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.24-7.71 (m, 10H), 6.91 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.77 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.33 (s, 2H). Anal. (C24H18N4•0.45 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 363, nađeno 363.
Primjer 46:
5-(4-Kloro-5-etil-piridin-3-il)-3-(E)-stiril-1H-indazol
[image]
(a) Intermedijer 46a: 4-Kloro-3-etil-5-jodo-piridin:
LDA je bio pripravljen dodavanjem n-butil litija (2,5 M u heksanima, 0,95 mL, 2,38 mmol) u otopinu diizopropilamina (0,345 mL, 2,42 mmol) u THF-u (5 mL) na -20oC. Nakon 10 minuta, otopina se ohladila do –780C. 4-Kloro-3-jodo-piridin (500 mg, 2,09 mmol) u THF-u (3 mL) dodan je u kapljicama, a reakcija se miješala 30 minuta. Dodan je jodoetan (0,2 mL, 2,5 mmol), a reakcija se miješala 1 sat na -780C, potom 1 sat dok se zagrijavala do 00C. Reakcija je ugašena sa zasićenom NH4Cl, preobraćena u lužinu sa zasićenim NaHCO3, i izlučena s etil acetatom. Organske tvari su oprane s rasolom, sušene preko Na2SO4 i koncentrirane in vacuo. Pročišćavanjem silika gel kromatografijom (20% etil acetat/heksan) dobiveno je 429 mg (77%) 4-kloro-3-etil-5-jodo-piridina u vidu voštane bijele krutine. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 2.83 (q, 2H, J=7.5 Hz), 1.26 (t, 3H, J=7.5 Hz). Anal. (C7H7CIIN) C, H, N.
(b) Intermedijer 46b: 5-(4-Kloro-5-etil-piridin-3-il)-3-((E)-stiril)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 69%-tnom prinosu iz intermedijera 16a i 4-kloro-3-etil-5-jodo-piridina slično postupku za intermedijer 41a. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, 2H, J=3.3 Hz), 8.06 (s, 1H), 7.26-7.69 (m, 9H), 5.79 (s, 2H), 3.65 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.88 (q, 2H, J=7.5 Hz), 1.35 (t, 3H, J=7.5 Hz), 0.95 (t, 2H, J=8.1 Hz), -0.03 (s, 9H). Anal. (C28H32CIN3OSi) C, H, N.
(c) Primjer 46: 5-(4-Kloro-5-etil-piridin-3-il)-3-(E)-stiril-1H-indazol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 80%-tnom prinosu uz pomoć SEM-skidanja zaštite Intermedijera 46b analogno postupku za Primjer 41. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.55-7.72 (m, 5H), 7.26-7.48 (m, 4H), 2.83 (q, 2H, J=7.5 Hz), 1.26 (t, 2H, J=7.5 Hz). Anal.(C22H18N3Cl•0.3 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 360, nađeno 360.
Primjer 47:
3-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-2-metoksi-fenol
[image]
(a) Intermedijer 47a: 3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-{2-metoksi-3-{2-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-etoksi-fenil}-1 -(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 92%-tnom prinosu iz intermedijera 7c' i 2- metoksi-3-[2-(2-trimetilsilanil-etoksi)-etoksi-borne kiseline (Nađeno u: Kania, Braganza, i sur., Patentna prijava "Spojevi i farmaceutski pripravci za sprečavanje kinaza bjelančevina i postupak za njihovu uporabu", str.52, red 10 do str.53, red 26; i str.59, red 16 str. 60, red 4, S.A.D. Privremena prijava Serijski Br.60/142,130, podnesene 2. srpnja, 1999., koja je ovdje uključena referencom u cjelosti), slično postupku za intermedijer 7d'. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.92 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.79 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.63 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 3H), 7.19 (dd, 1H, J= 8.4, 1.8 Hz), 7.15 (d, 1H, J=7.8 Hz), 5.82 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.86 (t, 2H, J=8.4 Hz), 3.65 (t, 2H, J=8.1 Hz), 3.59 (s, 3H), 0.92-1.02 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -0.03 (s, 9H).
(b) Primjer 47: 3-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il]-1H-indazol-5-il]-2-metoksi-fenol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 61%-tnom prinosu putem SEM-skidanja zaštite intermedijera 47a analogno postupku za primjer 41. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.64 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H, J=8.4, 0.6 Hz), 7.60 (br s, 2H), 7.59 (dd, 1H, J=8.4, 1.5 Hz), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.03 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.83-6.92 (m, 2H), 3.46 (s, 3H). Anal. (C21H16N4O2•1.0 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 357, nađeno 357; [m-H]/z izračunato 355, nađeno 355.
Primjer 48:
3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-(1H-indol-4-il)-1H-indazol
[image]
(a) Intermedijer 48a: 4-Bromo-(terc-butil-dimetil-silanil)-1H-indol:
Natrij hidrid (60%-tna disperzija u mineralnom ulju, 1,84 g, 46 mmol) opran je s heksanima i potom miješan u THF-u (30 mL) pod argonom na 00C. 4-Bromoindol (3,0 g, 15,3 mmol) u THF-u (10 mL) polako je dodavan, a reakcija se miješala 1 sat dok se zagrijavala do sobne temperature. Dodan je terc-butil-dimetilsilil klorid (3,5 g, 23 mmol), a reakcija se miješala 16 sati prije razblaživanja s eterom (100 mL) i polako gasila s H2O. Organski slojevi su se razdvojili i prali s rasolom, sušili preko Na2SO4, i koncentrirali in vacuo. Pročišćavanje silika gel kromatografiom (5% eter/heksan) daje 4.28 g (90%) intermedijera 48a u vidu bijele krutine. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.27 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.22 (d, 1H, J=3.3 Hz), 7.00 (t, 1H, J=8.1 Hz), 6.67 (dd, 1H, J= 3.3, 0.9 Hz), 0.92 (s, 9H), 0.60 (s, 6H). Anal. (C14H20BrNSi) C, H, N.
(b) Intermedijer 48b: 1-(terc-Butil-dimetil-silanil)-1H-indol-4-borna kiselina:
Intermedijer 48a (2,22 g, 7,16 mmol) miješan je u suhom THF-u (15 mL) na –780C. n-Butil litij (2,5 M u heksanima, 3,45 mL, 8,6 mmol) polako je dodavan. Reakcija se miješala 20 minuta prije nego je premještena kapaljkom u tikvicu trimetil borata (8,0 mL, 72 mmol) u suhom THF-u (10 mL) na -78oC. Reakcija se miješala 30 minuta na -780C i onda 3 sata dok se ne zagrije do sobne temperature. Onda je ugašena s H2O i izlučena s eterom. Organski slojevi se peru s rasolom, suše preko Na2SO4, i koncentriraju in vacuo. Pročišćavanjem silika gel kromatografijom (33% etil acetat/heksani) dobiveno je 1,28 g (65%) intermedijera 48b u vidu bijele pjene. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6w/D2O) δ 7.55 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.28 (s, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.57 (s, 6H). Anal. (C14H22BNO2Si•0.9 H2O) C, H, N.
(c) Intermedijer 48c: 3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-[1 -(terc-butil-dimetil-silanil)-1H-indol-4-il]-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazole:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 95%-tnom prinosu iz intermedijera 7c' i intermedijera 48b slično postupku za intermedijer 7d'. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.96 (d, 1H, J=0.9 Hz), 7.84-7.90 (m, 2H), 7.69 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.23-7.33 (m, 5H), 6.82 (d, 1H, J=3.3 Hz), 5.84 (s, 2H), 3.67 (t, 2H, J=8.1 Hz), 0.96 (s, 9H), 0.94 (t, 2H, J=8.1 Hz), 0.65 (s, 6H), -0.03 (s, 9H). Anal. (C34H43N5OSi2) C, H, N.
(d) Primjer 48: 3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-(1H-indol-4-il)-1H-indazol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 79%-tnom prinosu putem SEM, TBDMS-skidanja zaštite intermedijera 48c analogno postupku za primjer 41. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 (s, 1H), 12.97 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.68-7.81 (m, 3H), 751 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.14-7.26 (m, 4H), 6.59 (t, 1H, J=2.1 Hz).
Anal. (C22H15N5•0.3 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 350, nađeno 350; [m-H]/z izračunato 348, nađeno 348.
Primjer 49:
3-[-3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-2,4-difluoro-fenol
[image]
(a) Intermedijer 49a: [2-(2,4-Difluoro-fenoksimetoksi)-etil]-trimetil-silan:
2,4-Difluoro-fenol (6,0 g, 46,1 mmol) i DIEA (9,64 mL, 55,3 mmol) miješani su u suhom CH2Cl2 (100 mL) na sobnoj temperaturi. Dodan je 2-(trimetilsilil)etoksimetil klorid (9,0 mL, 50,8 mmol), a reakcija se miješala 1sat. Otopina se oprala s H2O i rasolom, sušila preko Na2SO4 i koncentrirala in vacuo. Pročišćavanje silika gel kromatografijom daje 10,88 g (91%) naslovnog spoj u vidu bistrog ulja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.20 (m, 1H), 6.74-6.89 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.77-3.83 (m, 2H), 0.93-0.99 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
(b) Intermedijer 49b: 3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-{2,6-difluoro-3-[2-(2-trimetilsilanil-etoksi-etoksi]-fenil]-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol:
Intermedijer 49a (1,4 g, 5,38 mmol) miješan je u suhom THF-u (16 mL) pod argonom na -780C. U kapljicama je dodan n-butil litij (2,5 M u heksanima, 2,32 mL, 5,8 mmol), a reakcija se miješala 20 minuta. Otopina je tada premještena uz pomoć kapaljke u tikvicu suhog cink klorida pod argonom na sobnoj temperaturi. Nakon 30 minuta dodani su intermedijer 7c' (320 mg, 0,65 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (60 mg, 0,05 mmol), a reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 2 sata. Otopina je razrijeđena s eterom i oprana s H2O, zasićenim NaHCO3 i rasolom. Organski slojevi su se sušili preko Na2SO4 i koncentrirali in vacuo. Pročišćavanjem silika gel kromatografijom (20% do 30% Et2O/heksan) dobiveno je 372 mg (92%) naslovnog spoja u vidu bijele krutine. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.86-7.89 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H, J= 8.7, 0.9 Hz), 7.58 (dd, 1H, J= 8.7, 1.2 Hz), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.17-7.31 (m, 3H), 6.90-6.97 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.86 (t, 2H, J=8.4 Hz), 3.67 (t, 2H, J=8.1 Hz), 0.92-1.04 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -0.02 (s, 9H). Anal. (C32H40F2N4O3Si2•0.25 H2O) C, H, N.
(c) Primjer 49: 3-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-2,4-difluoro-fenol:
Naslovni spoj je bio priptavljen u 70%-tnom prinosu putem SEM-skidanja zaštite intermedijera 49b analogno postupku za primjer 41. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.75 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H). Anal. (C20H12FN4O•0.33 H2O) C, H, N.
MS (ES) [m+H]/z izračunato 363, nađeno 363; [m-H]/z izračunato 361, nađeno 361.
Primjer 50:
4-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-3,5-difluoro-fenol
i
Primjer 51:
2-[3-(1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-3,5-difluoro-fenol
[image]
(a) Intermedijer 50a: [2-(3,5-Difluorofenoksimetoksi)-etil-trimetil-silan:
Naslovni spoj bio je pripravljen u 94%-tnom prinosu iz 3,5-difluorofenola analogno postupku za intermedijer 49a. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.55-6.60 (m, 2H), 6.40-6.48 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.70-3.76 (m, 2H), 0.92-0.98 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
(b) Smjesa intermedijera 50b i 50c: 3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5{2,6-difluoro-4-[2-(2-trimetilsilanil-etoksi-etoksi]-fenil}-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol i 3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5{2,4-difluoro-6-[2-(2-trimetilsilanil-etoksi-etoksi-fenil}-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol:
Naslovni spojevi bili su pripravljeni u 52%-tnom prinosu kao nerazdvojiva smjesa iz intermedijera 50a slično postupku za intermedijer 49b. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 8.44-8.75 (m, 1H), 7.83-7.93 (m, 1H), 7.45-7.69 (m, 3H), 7.26-7-39 (m, 2.5H), 6.58-6.88 (m, 1.5H), 5.81 (s, lH), 5.80 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.57-3.82 (m, 4H), 0.86-1.04 (m, 4H), -0.06-0.02 (m, 18H).
(c) Primjer 50: 4-[-3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-3,5-difluoro-fenol:
Naslovni spoj bio je pripravljen u 36%-tnom prinosu putem SEM-skidanja zaštite smjesi intermedijera 50b i 50c analogno postupku za primjer 41. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.70-7.74 (m, 2H). 7.43-7.52 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 6.62 (dd, 2H, J=13.8, 1.5 Hz). Anal. (C20H12FN4O•0.7 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 363, nađeno 363; [m-H]/z izračunato 361, nađeno 361.
(d) Primjer 51: 2-[-3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-3,5-difluoro-fenol
Naslovni spoj bio je pripravljen u 40%-tnom prinosu putem SEM-skidanja zaštite smjese intermedijera 50b i 50c analogno postupku za primjer 41. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.65 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 10.39 (s, 1 H), 8.47 (s, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.50 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.40 (d. 1 H, J=8.4 Hz), 7.14-7.24 (m, 2H), 6.73-6.80 (m, 1H), 6.64 (d, 1H, J=10.5 Hz). Anal. (C20H12FN4O•0.9 H2O) C, H, N.
MS (ES) [m+H]/z izračunato 363, nađeno 363; [m-H]/z izračunato 361, nađeno 361.
Primjer 52:
3-(1H-Benzoimidazol-2-il) -5-(4-kloro-piridin-3-il)-1H-indazol
[image]
(a) Intermedijer 52a: 3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-(4-kloro-piridin-3-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol:
Naslovni spoj bio je pripravljen u 88%-tnom prinosu od intermedijera 25a i 4-kloro-3-jodo-piridina slično postupku za intermedijer 41a. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.53 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H, J=8.7, 0.9 Hz), 7.61 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz). 7.50-7.53 (m, 1H), 7.47 (d, 1H, J=5.4 Hz), 7.28-7.35 (m, 2H), 5.84 (s, 2H), 3.65 (t, 2H, J=8.1 Hz), 0.95 (t, 2H, J=8.1 Hz), -0.03 (s, 9H).
(b) Primjer 52: 3-(1H-Benzoimidazal-2-il) -5-(4-kloro-piridin-3-il)-1H-indazol:
Naslovni spoj bio je prirpavljen u 54%-tnom prinosu putem SEM-skidanja zaštite intermedijera 52a analogno postupku za primjer 41. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56-8.60 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.55-7.80 (m, 5H), 7.20 (d, 5H, J=3.6 Hz). Anal. (C22H18CIN3•0.5 H2O) C, H, N.
MS (ES) [m+H]/z izračunato 346, nađeno 346.
Primjer 53:
5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-[3,4’]bipiridinil
[image]
(a) Intermedijer 53a: 5-(Bromo-4-metil-[3,4']bipiridinil:
3,5-Dibromo-4-metil-piridin (2,21 g, 8,8 mmol), 4-piridilborna kiselina (1,08 g, 8,8 mmol) i kalij fosfat (2,8 g, 13,2 mmol) miješani su u DMF-u (50 mL), H2O (6 mL) u tikvici pročišćenpj s argonom. Dodan je tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (812 mg, 0,7 mmol), a reakcija se miješala na 92°C pod argonom 16 sati. Otopina se koncentrirala in vacuo, a talog je rastvoren u etil acetatu. Organski slojevi su se prali sa H2O rasolom, sušili (Na2SO4), i koncentrirali in vacuo. Pročišćavanje silika gel kromatografijom (40% do 50% etil acetat/heksani) daje 1.14 g (60%) intermedijera 53a u vidu bijele krutine. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.73 (dd, 2H, J= 4.5, 1.5 Hz), 8.72 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.25 (dd, 2H, J=4.5, 1.5 Hz), 2.35 (s, 3H). Anal. (C11H9BrN2) C, H, N.
(b) Intermedijer 53b: 5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-5-il]-4-metil-[3,4']bipiridinil:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 64%-tnom prinosu od intermedijera 25a i intermedijera 53a slično postupku za intermedijer 41a. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.21 (s, 1H), 8.70-8.76 (m, 3H), 8.61 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H, J=8.7, 0.9 Hz), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.24-7.37 (m, 4H), 5.84 (s, 2H), 3.64 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.19 (s, 3H), 0.94 (t, 2H, J=8.1 Hz), -0.04 (s, 9H).
(c) Primjer 53: 5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-[3,4']bipiridinil:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 71%-tnom prinosu putem SEM-skidanja zaštite intermedijera 53b analogno postupku za primjer 41. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 13.79 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 8.71 (d, 2H, J=4.8 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.52-7.58 (m, 5H), 7.18-7.21 (m, 2H), 2.17 (s, 3H). Anal. (C25H18N6•0.75 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 403, nađeno 403; [m-H]/z izračunato 401, nađeno 401.
Primjer 54:
5-[3-(1H-Benzolimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-1,2,3,4,4a,8a-heksahidro-[1,7]naftiridin
[image]
(a) Intermedijer 54a: 3-(3,5-Dibromo-piridin-4-il)-propilamin:
LDA je bio pripravljen dodavanjem n-butil litija (2,5 M u heksanima, 6,8 mL, 17,0 mmol) u otopinu diizopropilamina (2,5 mL, 17,5 mmol) u THF-u (40 mL) na -200C. Nakon 10 minuta, otopina se hladila do -780C. U kapljicama je dodan 3,5-dibromopiridin (3,84 g, 16,2 mmol) u THF-u (25 mL), a reakcija se miješa 30 minuta. Dodan je 1-(3-bromopropil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciklopentat (5 g, 17.8 mmol), a reakcija se miješala 1 sat na -78oC i onda 1 sat dok se ne zagrije do 00C. Reakcija je bila ugašena sa zasićenom NH4Cl, preobraćena u lužinu sa zasićenim NaHCO3 i izlučena s etil acetatom. Organski slojevi su oprani s rasolom, sušeni preko Na2SO4 i koncentrirani in vacuo. Pročišćavanjem silika gel kromatografijom (15% MeOH/CHCl3) dobiveno je 2,72 g (54%) intermedijera 54a u vidu svijetlo-smeđeg ulja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, 2H), 2.72-3.05 (m, 6H), 1.70-1.77 (m, 2H).
(b) Intermedijer 54b: 2-Trimetilsilanil-etansulfonska kiselina [3-(3,5-dibromo-piridin-4-il)-propil]-amid:
Intermedijer 54a (2,7 g, 9,2 mmol) miješan je s trietilaminom (1,92 mL, 13,8 mmol) u suhom DMF-u (20 mL) na 0oC. Polagano su dodavani 2-trimetilsilanil-etansulfonil klorid, SES-Cl (Vidi Weinreb i sur., Tet. Lett. 27, 19, 1986, 2099-2102) (1,9 g, 9,5 mmol), a reakcija se miješala 1,5 sat na 0oC. Reakcija je bila rastvorena sa H2O i izlučena s eterom. Organski slojevi su bili oprani s rasolom, sušeni preko Na2SO4, i koncentrirani in vacuo. Pročišćavanje silika gel kromatografijom (33% etil acetat/heksani) daje 2,37 g (56%) intermedijera 54b u vidu bijele krutine. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 2H), 4.36 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.26 (q, 2H, J=6.3 Hz), 2.93-3.06 (m, 4H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.00-1.07 (m, 2H), 0.07 (s, 9H). Anal. (C13H22Br2N2O2SSi) C, H, N, S.
(c) Intermedijer 54c: 5-Bromo-1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-[1,7]naftiridin:
Intermedijer 54b (860 mg, 1,85 mmol) i kalij karbonat (390 mg, 2,52 mmol) miješani su u suhom toluenu (15 mL) u tikvici pročišćenoj s argonom. Dodan je tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (218 mg, 0,19 mmol), a reakcija se miješala pod argonom na 1020C 46 sati. Reakcija je bila razrijeđena s etil acetatom i oprana s rasolom, sušena (Na2SO4) i koncentrirana in vacuo. Pročišćavanje silika gel kromatografijom (25% etil acetat/heksani) daje 372 mg (52%) intermedijera 54c u vidu voštane bijele krutine. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 3.72-3.76 (m, 2H), 3.07-3.14 (m, 2H), 2.83 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.07-2.12 (m, 2H), 1.04-1.11 (m, 2H), 0.05 (s, 9H). Anal. (C13H21BrN2O2SSi) C, H, N, S.
(d) Intermedijer 54d: 5-[3-(1H-Benzolimidazol-2-il)-1-(2-trimetilsilani-etoksimetil)-1H-indazol-5-il]-1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1,2,3,4,4a,8a-heksahidro-[1,7]naftiridin:
Naslovni spoj bio je pripravljen u 51%-tnom prinosu od intermedijera 25a i intermedijera 54c slično postupku za intermedijer 41a 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.36 (s, lH), 8.88 (s, 1H), 8.64 (t, 1H, J=0.9 Hz), 8.29 (s, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 7.69 (dd, lH, J=8.7, 0.9 Hz), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.26-7.33 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.80 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.63 (t, 2H, J=8.1 Hz), 3.13-3.20 (m, 2H), 2.72 (t, 2H, J=6.6 Hz), 1.93-1.99 (m, 2H), 1.10-1.16 (m, 2H), 0.94 (t, 2H, J=8.1 Hz), 0.09 (s, 9H), -0.05 (s, 9H).
(e) Primjer 54: 5-[3-(1H-Benzolimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-1,2,3,4,4a,8a-heksahidro-[1,7 ]naftiridin:
Naslovni spoj bio je pripravljen u 64%-tnom prinosu putem SEM, SES-skidanja zaštite intermedijera 54d analogno postupku za primjer 41. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.44 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.16-7.22 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 3.23 (br s, 2H), 2.55 (t, 2H, J=6.0 Hz), 1.68-1.73 (m, 2H). Anal. {C22H18N6•0.45 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 366, nađeno 366.
Primjer 55:
N-{4-[3-(1H-Benzomidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-izokinolin-8-il)-nikotinamid
[image]
(a) Intermedijer 55a: N-(4-Bromo-izokinolin-8-il)-nikotinamid:
8-Amino-4-bromo-izokinolin (328 mg, 1,47 mmol), trietilamin (820 μL, 5,9 mmol) i DMAP (10 mg) miješani su u CH2C12 (50 mL). Dodan je nikotinoil klorid, klorovodik (395 mg, 2,2 mmol), a reakcija se miješala na refluksu 18 sati. Reakcija je bila koncentrirana in vacuo i pročišćena silika gel kromatografijom (3% MeOH/etil acetat) kako bi se dobilo 272 mg (56%) intermedijera 55a u vidu bijele krutine. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.95 (s, 1H), 9.46 (s, lH), 9.25 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.81 (dd, 2H, J= 4.8, 1.5 Hz), 8.40-8.45 (m, 1H), 7.92-8.06 (m, 3H), 7.59-7.64 (m, 1H). Anal. (C15H10BrN3O) C, H, N.
(b) Intermedijer 55b: N-{4-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-5-il]-izokinolin-8-il]-nikotinamid:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 76%-tnom prinosu od intermedijera 25a i intermedijera 55a slično postupku za intermedijer 41a. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.27 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.29 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.83-8.88 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.02 (d, 1H, J=6.9 Hz), 7.73-7.81 (m, 3H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 5.86 (s, 2H), 3.67 (t, 2H, J=8.1 Hz), 0.96 (t, 2H, J=8.1 Hz), -0.04 (s, 9H).
(c) Primjer 55: N-{4-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-izokinolin-8-il}-nikotinamid:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 78%-tnom prinosu putem SEM-skidanja zaštite intermedijera 55b analogno postupku za primjer 41. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 13.04 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.30 (d, 2H, J=1.8 Hz), 8.83 (dd, 1H, J= 4.8, 1.8 Hz), 8.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45-8.50 (m, 4H), 7.52-7.66 (m, 4H), 7.18 (br s, 2H). Anal. (C29H19N7O•0.5 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 482, nađeno 482.
Primjer 56:
N-{4-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)- 1H-indazol-5-il]-izokinolin-8-il}-acetamid
[image]
(a) Intermedijer 56a: N-(4-Bromo-izokinolin-8-il)-acetamid:
8-Amino-4-bromo-izokinolin (300 mg, 1,35 mmol), DIEA (0,94 mL, 5,38 mmol) i octeni anhidrid (255 μL, 2,7 mmol) miješani su u kloroformu (20 mL) na refluksu 16 sati. Otopina se oprala sa H2O i rasolom, sušila (Na2SO4) i koncentrirala in vacuo. Talog se miješao u etanolu (6 mL) sa HOAc (2 mL) na 72oC 20 sati. Otopina se ostavila ohladiti i razblažila s etil acetatom. Organski slojevi su se oprali sa 1 N NaOH i rasolom, sušili (MgSO4) i koncentrirali in vacuo. Pročišćavanjem silika gel kromatografijom (etil acetat) dobiveno je 232 mg (65%) intermedijera 56a u vidu bijele krutine. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.31 (s, 1H), 9.47 (s, 1H). 8.77 (s, 1H), 7.90-7.97 (m, 3H), 2.21 (s, 3H). Anal. (C11H9BrN2O) C, H, N.
(b) Intermedijer 56b: N-{4-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-5-il]-izokinolin-8-il)-acetamid:
Naslovni spoj pripravljen je u 80%-tnom prinosu od intermedijera 25a i intermedijera 56a slično postupku za intermedijer 41a. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.89 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.62-7.72 (m, 3H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.65 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.35 (s, 3H), 0.95 (t, 2H, J=8.1 Hz), -0.04 (s, 9H).
(c) Primjer 56: N-{4-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5il]-izokinolin-8-il}-acetamid:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 68%-tnom prinosu putem SEM-skidanja zaštite intermedijera 56b analogno postupku za primjer 41. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 13.03 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.82-7.89 (m, 2H), 7.74 (t, 1H, J=7.2 Hz), 7.59-7.66 (m, 3H), 7.51 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.13-7.21 (m, 2H), 2.25 (s, 3H). Anal. (C25H18N6O•0.4 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 419, nađeno 419.
Primjer 57:
N-{4-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)1H-indazol-5-il]-izokinolin-8-il}-benzil-amin
[image]
(a) Intermedijer 57a: Benzil-(4-bromo-izokinolin-8-il)-amin:
8-Amino-4-bromo-izokinolin (220 mg, 0,99 mmol) i benzaldehid (110 μL, 1,1 mmol) miješani su u etanolu (15 mL)/HOAc (0,2 mL) na refluksu 24 sata. Reakcija je ohlađena do 00C, a natrij cijanoborhidrid (622 mg, 9,9 mmol) je dodavan u obrocima. Nakon jednosatnog miješanja, reakcija je razblažena sa H2O i izlučena s etil acetatom. Organski slojevi su se oprali s rasolom, sušili (Na2SO4) i koncentrirali in vacuo. Pročišćavanje silika gel kromatografijom (33% etil acetat/heksani) daje 136 mg (44%) intermedijera 57a u vidu svijetlo-žute krutine. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.79 (t, 1H, J=5.7 Hz), 7.55 (t, 1H, J=8.1 Hz), 7.28-7.42 (m, 4H), 7.15-7.24 (m, 2H), 6.58 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.53 (d, 2H, J=5.7 Hz). Anal. (C16H13BrN3) C, H, N
(b) Intermedijer 57b: N-{4-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etioksimetil)-1H-indazol-5-il]-izokinolin-8-il}-benzil-amin:
Naslovni spoj je pripravljen u 72%-tnom prinosu od intermedijera 25a i intermedijera 57a slično postupku za intermedijer 41a. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.73 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.63 (dd, 1H, J=8.4, 1.5 Hz), 7.24-7.52 (m, 9H), 7.17 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.69 (d, 1H, J=7.5 Hz), 5.86 (s, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.58 (d, 2H, J=4.5 Hz), 3.67 (t, 2H, J=8.1 Hz), 0.97 (t, 2H, J= 8.1 Hz), -0.03 (s, 9H).
(c) Primjer 57: N-{4-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)1H-indazol-5-il-izokinolin-8-il}-benzil-amin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 72%-tnom prinosu putem SEM-skidanja zaštite intermedijera 57b analogno postupku za primjer 41. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.71-7.81 (m, 2H), 7.30-7.63 (m, 8H), 7.17-7.25 (m, 3H), 6.90 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.52 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.57 (d, 2H, J=5.4 Hz). Anal. (C30H22N6•0.5 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 467, nađeno 467.
Primjer 58:
3-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-[3.3']bipiridinil
[image]
(a) Intermedijer 58a: 5-Bromo-4-metil-[3,3']bipiridinil:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 54%-tnom prinosu od 3,5-dibromo-4-metil-piridina i 3-piridil borne kiseline analogno postupku za intermedijer 53a. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67-8.71 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H, J=2.4, 0.6Hz), 8.33 (s, 1H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 2.35 (m, 3H). Anal. (C11H9BrN2•0.1 H2O) C,H,N.
(b) Intermedijer 58b: 3-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-5-il]-4-metil-[3,3']bipiridinil:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 37%-tnom prinosu od intermedijera 25a i intermedijera 58a analogno postupku za intermedijer 41a. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.24 (s, 1H), 8.68-8.71 (m, 3H), 8.61 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.64 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.19 (s, 3H), 0.95 (t, 2H, J=8.1 Hz), -0.05 (s, 9H).
(c) Primjer 58: 3-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil- [3,3']bipiridinil:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 74% prinosu putem SEM-skidanja zaštite intermedijera 58b analogno postupku za primjer 41. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 13.79 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 8.72 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.65 (dd, 1H, J=4.8, 1.5 Hz), 8.54 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.96-8.00 (m, 1H), 7.78 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.69 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.49-7.57 (m, 3H), 7.17-7.23 (m, 2H), 2.16 (s, 3H). Anal. (C25H18N6•0.6 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 403, nađeno 403.
Primjer 59:
(E)-3-{5-[3(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-il]-prop-2-en-1-ol
i
Primjer 60:
(E)-3-{5-[3(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-il]-propan-2-en-1-ol
[image]
(a) Intermedijer 59a: 5-Bromo-4-metil-piridin-3-karbaldehid:
3,5-Dibromo-4-metil-piridin (3,8 g, 15,1 mmol) miješan je u suhom THF-u (150 mL) na
-100 0C (N2/eter) pod argonom.. U kapljicama je dodan n-butil litij (2,5 M u heksanima, 6,2 mL, 15,4 mmol), a reakcija se miješala 5 minuta. DMF (1,8 mL, 23,2 mmol) je dodan, a reakcija se miješala 20 minuta na -1000C i zatim 1 sat na -780C. Reakcija je ugašena sa zasićenom NH4Cl i izlučena s eterom. Organski slojevi su bili oprani s rasolom, sušeni preko Na2SO4 i koncentrirani in vacuo. Pročišćavanjem silika gel kromatografijom (20% etil aceate/heksani) dobiveno je 2,18 g (72%) intermedijera 59a u vidu bistrog ulja koje se polako ukrućuje. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.25 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 2.76 (s, 3H). Anal. (C7H6BrNO) C, H, N.
(b) Intermedijer 59b: (E)-3-(5-Bromo-4-metil-piridin-3-yl)-etil ester akrilne kiseline
Intermedijer 59a (690 mg, 3,45 mmol), etil hidrogen malonat (600 mg, 4,5 mmol), i piperidin (170 μL, 1,73 mmol) otjecali su u piridine (5 mL) 7 sati. Reakcija se koncentrirala in vacuo a pročišćenje silika gel kromatografijom (20% etil acetat/heksani) dalo je 560 mg (60%) intermedijera 59b u vidu voštane bijele krutine. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J=15.9 Hz), 6.39 (d, 1H, J=15.9 Hz), 4.29 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.50 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J=7.2 Hz). Anal. (C11H12BrNO2) OH, N.
(c) Intermedijer 59c: (E)-3-{5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-il)-etil ester akrilne kiseline:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 83%-tnom prinosu od intermedijera 25a i intermedijera 59b slično postupku za intermedijer 41a. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=15.9 Hz), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.27-7.32 (m, 2H), 6.50 (d, 1H, J=15.9 Hz), 5.84 (s, 2H), 4.31 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.65 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.36 (s, 3H), 1.37 (t, 3H, J=7.2 Hz), 0.95 (t, 2H, J=8.1 Hz), -0.04 (s, 9H).
(d) Intermedijer 59d: (E)-3-{5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-5-yl]-4-metil-piridin-3-yl}-prop-2-en-1-ol:
Otopina intermedijera 59c (402 mg, 0,73 mmol) u eteru (10 mL) dodana je u kapljicama u izmješanu suspenziju LAH (180 mg, 4,74 mmol) u eteru (10 mL) na 00C. Reakcija se ostavila miješati 3 sata dok se ne zagrije do sobne temperature. Reakcija je ugašena s vodom i izlučena s etil acetatom. Organski slojevi su bili oprani s rasolom, sušeni preko Na2SO4 i koncentrirani in vacuo. Pročišćavanje silika gel kromatografijom (50% do 100% etil acetat/heksan) dalo je 72 mg (19%) intermedijera 59d u vidu bijele pjene (praćeno sa 186 mg (50%) intermedijera 59e). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.45 (s, lH), 7.83-7.87 (m, lH), 7.69 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.26-7.32 (m, 2H), 6.86 (d, 1H, J=15.9 Hz), 6.33-6.41 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.42 (br s, 2H), 3.65 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.28 (s, 3H), 1.73 (br s, 1H), 0.95 (t, 2H, J=8.1 Hz), -0.04 (s, 9H).
(e) Intermedijer 59e: (E)-3{5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-il}-propan-1-ol:
Vidi postupak za intermedijer 59d gore. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.17 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.68 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.26-7.31 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.77 (t, 2H, J=6.3 Hz), 3.65 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.82 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.24 (s, 3H), 1.88-1.95 (m, 2H), 1.74 (br s, 1H), 0.94 (t, 2H, J=8.1 Hz), -0.05 (s, 9H).
(f) Primjer 59: (E)-3-{5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-il)-prop-2-en-1-ol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 50%-tnom prinosu SEM-skidanja zaštite intermedijera 59d analogno postupku za primjer 41. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.63 (br s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.46 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.20 (br s, 2H), 6.83 (d, 1H, J= 15.9 Hz), 6.37-6.46 (m, 1H), 4.99 (t, 1H, J=5.4Hz), 4.19 (s, 2H), 2.23 (s, 3H). Anal. (C23H19N5O•0.6 H2O) C, H, N.
MS (ES) [m+H]/z izračunato 382, nađeno 382.
(g) Primjer 60: (E)-3-{5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-il}-propan-1-ol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 62%-tnom prinosu SEM-skidanja zaštite intermedijera 59e analogno postupku za primjer 41. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.67 (br s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.44 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.19 (br s, 2H), 4.57 (t, 1H, J=5.1 Hz), 3.49 (q, 2H, J=6.0 Hz), 2.74 (t, 2H, J=7.8 Hz), 2.21 (s, 3H), 1.69-1.79 (m, 2H).
Anal. (C23H21N5O•0.5 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 384, nađeno 384.
Primjer 61:
5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-etil-[3.4']bipiridinil
[image]
(a) Intermedijer 61a: 3,5-Dibromo-4-etil-piridin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 74%-tnom prinosu supstitucijom jodoetana za jodometan u postupku za pripravu 3,5-dibromo-4-metil-piridina (Vidi Gu i sur., Tet. Lett., 37, 15, 1996, 2565-2568). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 2H), 2.92 (q, 2H, J=7.5 Hz), 1.12 (t, 3H, J=7.5 Hz).
(b) Intermedijer 61b: 5-(Bromo-4-etil-[3,4']bipiridinil:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 51%-tnom prinosu od intermedijera 61a i 4-piridil borne kiseline slično postupku za intermedijer 53a. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71-8.74 (m, 3H), 8.28 (s, 1H), 7.24 (dd, 2H, J=4.5, 1.5 Hz), 2.70 (q, 2H, J=7.5 Hz), 1.10 (t, 3H, J=7.5 Hz). Anal. (C12H11BrN2) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 263/265, nađeno 263/265.
(c) Intermedijer 61c:- 5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-i1)-1 -(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-5-il]-4-etil-[3,4']bipiridinil:
Intermedijer 61b (188 mg, 0,71 mmol), intermedijer 25a (385 mg, 0,79 mmol) i kalij fosfat (226 mg, 1,06 mmol) miješani su u DMA (6 mL)/H2O (0,8 mL) u tikvici pročišćenoj s argonom. Dodan je tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0) (82 mg, 0,07 mmol), a reakcija se miješala na 920C pod argonom 16 sati. Otopina je razblažena s etil acetatom, oprana sa H2O i rasolom, sušena preko Na2SO4, i koncentrirana in vacuo. Pročišćavanje silika gel kromatografijom (75% to 100% etil acetat/heksani) dalo je 232 mg (60%) intermedijera 61c u vidu bistrog ulja. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.18 (s, 1H), 8.71-8.75 (m, 3H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (s, lH), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.36 (dd, 2H, J=4.5, 1.5 Hz), 7.26-7.32 (m, 2H), 5.84 (s, 2H), 3.65 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.64 (q, 2H, J=7.5 Hz), 0.94 (t, 2H, J=8.1 Hz), 0.77 (t, 3H, J=7.5 Hz). -0.04 (s, 9H).
(d) Primjer 61: 5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-etil-[3,4']bipiridinil:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 61%-tnom prinosu putem SEM-skidanja zaštite intermedijera 61c analogno postupku za primjer 41. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.79 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 8.71 (dd, 2H, J= 4.5, 1.5 Hz), 8.51 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.68 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.49-7.56 (m, 4H), 7.14-7.25 (m, 2H), 2.59 (q, 2H, J=7.5 Hz), 0.69 (t, 3H, J=7.5 Hz). Anal.(C26H20N6•0.3 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 417, nađeno 417.
Primjer 62:
3-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-[2.3']bipiridinil
[image]
(a) Intermedijer 62a: 3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-jodo-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 59%-tnom prinosu od intermedijera 19d i fenilendiamina slično postupku za intermedijer 7c'. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.70-7.78 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H, J=6.3, 2.1 Hz), 7.19-7.28 (m, 4H), 6.88 (dd, 2H, J=6.6, 2.1 Hz), 5.72 (s, 2H), 3.69 (s, 3H). Anal. (C22H17IN4O) C, H, N.
(b) Intermedijer 62b: 3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1-(4-metoksi-benzil)-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-indazol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 73%-tnom prinosu od intermedijera 62a analogno pripravljanju intermedijera 19e. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 8.93 (d, 1H, J=4.2 Hz), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H, J=8.7, 0.9 Hz), 7.51 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.20-7.27 (m, 4H), 6.87 (d, 2H, J=8.7 Hz), 5.74 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.34 (s, 12H). Anal. (C28H29BN4O3) C, H, N.
(c) Intermedijer 62c: 5’-Bromo-4'-metil-[2,3']bipiridinil:
3,5-Dibromo-4-metil-piridin (2,0 g, 7,8 mmol) i 2-tributilstananil-piridin (2,4 g, 6,5 mmol) miješani su u dioksanu (20 mL) u tikvici proščišćenoj s argonom. Dodan je tetrakis(trifenilfosfin)-paladij(0) (600 mg, 0,5 mmol), a reakcija se miješala na 1000C 80 sati. Otopina se koncentrirala in vacuo i pročistila silika gel kromatografijom (30% do 50% etil acetat/heksan, dva pročišćavanja) kako bi se dobilo 788 mg (49%) intermedijera 62c u vidu bijele krutine. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72-8.75 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 7.31-7.42 (m, 2H), 2.42 (s, 3H). Anal. (C11H9BrN2) C, H, N.
(d) Intermedijer 62d: 3-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-5-il]-4-metil-[2,3']bipiridinil:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 76%-tnom prinosu od intermedijera 62b i intermedijera 62c slično postupku za intermedijer 61c. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 8.73 (d, 1H, J=4.2 Hz), 8.52-8.57 (m, 3H), 7.92-7.98 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.51 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.36 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.17-7.23 (m, 2H), 6.91 (d, 2H, J=8.7 Hz), 5.79 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). Anal. (C33H26N6O) C, H, N.
(e) Primjer 62: 3-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-[2,3']bipiridinil:
Intermedijer 62d (400 mg, 9,77 mmol) miješan je u otopini koncentrirane H2SO4 (1 mL) i anisola (1 mL) u TFA-u (8 mL) 48 sati. Otopina se koncentrirala do -3 mL in vacuo, i onda je bila ugašena sa zasićenom NaHCO3 i izlučena s 4:1 etil acetat/THF-om. Organski slojevi su oprani s rasolom, sušeni (MgSO4) i koncentrirani in vacuo. Pročišćavanje silika gel kromatografijom (0,2% NH4OH/6% - 10% MeOH/etil acetat) daje 102 mg (33%) primjera 62 u vidu bijele krutine. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 8.74 (d, 1H, J=4.2 Hz), 8.57 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.93-7.99 (m, 1H), 7.77 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.70 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.43-7.56 (m, 3H), 7.20 (br s, 2H), 2.23 (s, 3H). Anal. (C25H18N6•0.5 H2O) C, H, N.
MS (ES) [m+H]/z izračunato 403, nađeno 403.
Primjer 63:
1 -{5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-3,4-dihidro-2H-[1,7]naftiridin-1-il)-etanon
[image]
(a) Intermedijer 63a: 5-Bromo-1,2,3,4-tetrahidro-[1,7]naftiridin:
Intermedijer 54c (1,16 g, 3,08 mmol) miješan je sa tetrabutilamonij fluorid hidratom (2,0g, 7,65 mmol) u acetonitrilu (16 mL) na 72oC 18 sati. Otopina se ostavila ohladiti i onda se razblažila s etil acetatom. Organski slojevi su se oprali sa zasićenom NaHCO3 i rasolom, sušili (Na2SO4), i koncentrirali in vacuo. Pročišćavanjem silika gel kromatografijom dobiveno je 524 mg (80%) intermedijera 63a u vidu bijele krutine. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1 H), 7.74 (s, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.28-3.33 (m, 2H), 2.74 (q, 2H, J=6.6 Hz), 1.92-2.01 (m, 2H). Anal. (C8H9BrN2) C, H, N.
(b) Intermedijer 63b: 1-(5-Bromo-3,4-dihidro-2H-[1,7]naftiridin-1-il)-etanon:
Intermedijer 63a (212 mg, 1.0 mmol), DIEA (1,4 mL, 8,0 mmol), i kiseli anhidrid (4,0 mmol) miješani su u suhom kloroformu (10 mL) na 680C 40 sati. Otopina se oprala sa zasićenim NaHCO3 i rasolom, sušila (Na2SO4) i koncentrirala in vacuo. Pročišćavanje silika gel kromatografijom (70% etil acetat/heksan) daje 242 mg (95%) intermedijera 63b u vidu bijele krutine. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 3.79 (q, 2H, J=6.0 Hz), 2.83 (t, 2H, J=6.9 Hz), 2.93 (s, 3H), 2.01-2.08 (m, 2H). Anal. (C10H11BrN2O) C, H, N.
(c) Intermedijer 63c: 1-{5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-i1)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-5-il]-3,4-dihidro-2H-[1,7]naftiridin-1-il}-etanon:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 83%-tnom prinosu od intermedijera 25a i intermedijera 63c slično postupku za intermedijer 61c. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.84-7.87 (m, 1H), 7.71 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.27-7.32 (m, 2H), 5.84 (s, 2H), 3.84 (t, 2H, J=6.6 Hz), 3.64 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.70 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.36 (s, 3H), 1.87-1.93 (m, 2H), 0.94 (t, 2H, J=8.1 Hz), -0.04 (s, 9H). Anal. (C30H34N6O2Si•0.5 H2O) C, H, N.
(d) Primjer 63: 1-{5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-3,4-dihidro-2H-(1,7]naftiridin-1-il}-etanon:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 65%-tnom prinosu putem SEM-skidanja zaštite intermedijera 63c analogno postupku za primjer 41. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.67 (br s, 1H), 7.49 (dd, 2H, J=5.7, 1.5 Hz), 7.20 (br s, 2H), 3.74 (t, 2H, J=6.3 Hz), 2.63 (t, 2H, J=6.3Hz), 2.27 (s, 3H), 1.79-1.85 (m, 2H). Anal. (C24H20N6O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 409, nađeno 409.
Primjer 64:
5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-nikotinamid
[image]
(a) Intermedijer 64a: 3-Bromo-4-metil-5-karboksamoil-piridin:
Otopina 3,5-dibromopiridina (3g, 11,9 mmol) u 150 mL suhog THF-a ohlađena je do -100 0C (eter-N2 kupka) i otopina BuLi (5 mL od 2,5 M otopine u heksanima, 12,5 mmol) dodavana je u kapljicama tijekom 3 minuta. Nakon dodatne 2 minute trimetilsililizocijanat (3,8 mL 85% otopine, 3,24 g, 24 mmol) dodan je u žuti anion, a sve se miješalo 30 minuta na -100 oC, 30 minuta na –600C i onda ostavljeno do 250C i miješano 12 sati. Reakcija je izlivena u zasićenu vodenu NH4CI, izlučena s etil acetatom, organski slojevi su se oprali s rasolom, sušili (Na2SO4) i koncentrirali. Pročišćavanje taloga putem kromatografije na siliciju (5:1 do 10:1 heksan-etil acetat, zatim 100% etil acetata) omogućava 236 mg (9%) amida 64a. Rf = 0.09 (50% etil acetatu heksanima): 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.70 (bs, 1H), 8.54 (bs, 1H), 5.98 (bs, 1H), 5.93 (bs, 1H). (LCMS: M+ 215).
(b) Intermedijer 64b: 5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-5-il]-4-metil-nikotinamid:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 75%-tnom prinosu od intermedijera 25a i intermedijera 64a slično postupku za intermedijer 61c. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.18 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.70 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H, J=8.4, 1.5 Hz), 7.26-7.31 (m, 2H), 6.13 (br s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.64 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.40 (s, 3H), 0.94 (t, 2H, J=8.1 Hz), -0.04 (s, 9H).
(c) Primjer 64: 5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-nikotinamid:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 77%-tnom prinosu putem SEM-skidanja zaštite intermedijera 64b analogno postupku za primjer 41. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 13.03 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.68 (br s, 2H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 2.29 (s, 3H). Anal. (C21H16N6O•0.55 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 369, nađeno 369.
Primjer 65:
3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-[5-(1H-imidazol-4-il)-4-metil-piridin-3-il]-1H-indazol
[image]
(a) Intermedijer 65a: 3-Bromo-4-metil-5-1H-imidazol-4-il-piridin:
U izmješanu suspenziju tozilmetil izocijanida (1,02 g, 5,25 mmol) i 3-bromo-4-metil-5-formil piridina (1,0 g, 5 mmol) u 5 mL suhog etanola na kraju je dodan praškasti NaCN (25mg, 0.5 mmol) na 25oC. Nakon 30 minuta reakcija je koncentrirana do ulja. Dobiveno ulje dodano je u zasićenu otopinu amonijaka u suhom metanolu u zapečaćenoj cijevi i zagrijavalo se do 1000C 24 sata. Hlađenje i koncentriranje praćeno kromatografijom na siliciju (10:1 etil acetat-heksan) omogućava 167 mg (14%) 65a u vidu bijele krutine. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (b s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 2.56 (s, 3H).
(b) Intermedijer 65b: 3-Bromo-4-metil-5-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-4-il]-piridin:
Intermedijer 65a bio je SEM-zaštićen u 45%-tnom prinosu analogno postupku za intermedijer 49a. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J=1.2 Hz), 5.33 (s, 2H), 3.56 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.58 (s, 3H), 0.94 (t, 2H, J=8.1 Hz), 0.00 (s, 9H). Anal. (C15H22BrN3OSi) C, H, N.
(c) Intermedijer 65c: 3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-{5-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-4-il]-4-metil-piridin-3-il}-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 83%-tnom prinosu od intermedijera 25a i intermedijera 65b slično postupku za intermedijer 61c. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.84-7.58 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 3H), 5.84 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.55-3.68 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 0.92-0.95 (m, 4H), -0.01 (s, 9H), -0.05 (s, 9H).
(d) Primjer 65: 3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-[5-(1H-imidazol-4-il)-4-metil-piridin-3-il]-1H-indazol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 43%-tnom prinosu putem SEM-skidanja zaštite intermedijera 65c analogno postupku za primjer 41. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 12.38 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.35 (s, 1 H), 7.83 (d, 1H, J=0.9 Hz), 7.76 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.69 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.47-7.51 (m, 3H), 7.16-7.22 (m, 2H), 2.37 (s, 3H). Anal. (C23H17N7•2.5 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 392, nađeno 392.
Primjer 68:
4-[3-(4,5,6,7-Tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-izokinolin
[image]
(a) Intermedijer 66a: 5-Jodo-3-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-il)-indazol:
Otopina intermedijera 7b' (500 mg. 1,24 mmol), 1,2-cikloheksandiona (146 mg, 1,3 mmol) i amonij acetata (575 mg, 7,44 mmol) u etanolu (12 mL) miješana je na refluksu 4 sata. Reakcija je razblažena s etil acetatom i oprana s rasolom, sušena (Na2SO4) i koncentrirana in vacuo. Pročišćavanje silika gel kromatografijom (20% etil acetat/heksani) dobiveno je 366 mg (60%) naslovnog spoja u vidu svijetlo-žute pjene. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (br s, 1H), 8.88 (d, 1H, J=0.9 Hz), 7.69 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.31 (d, 1H, J= 8.7Hz), 5.67 (s, 2H), 3.52 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.70 (br s, 4H), 1.89 (br s, 4H), 0.88 (t, 2H, J=8.1 Hz), -0.06 (s, 9H). Anal. (C20H27IN4OSi) C, H. N.
(b) Intermedijer 66b: 4-[3-(4,5,6,7-Tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-il)-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-5-il-izokinolin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 75%-tnom prinosu od intermedijera 66a i izokinolin-4-borne kiseline (EP 976747) slično postupku za intermedijer 7d'.
1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.57 (br s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.04-8.08 (m, 1H), 7.85-7.89 (s, 1H), 7.57-7.70 (m, 4H), 5.80 (a, 2H), 3.63 (t, 2H, J=8.1 Hz), 2.7 (br s, 4H), 1.86 (br s, 4H), 0.96 (t, 2H, J=8.1 Hz), -0.03 (s, 9H).
(c) Primjer 66: 4-[3-(4,5,6,7-Tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-izokinolin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 64%-tnom prinosu putem SEM-skidanja zaštite intermedijera 66b analogno postupku za primjer 41. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 12.25 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.69-7.85 (m, 4H), 7.53 (dd, 1H, J= 8.7, 1.8 Hz), 2.50 (br s, 4H), 1.73 (br s, 4H). Anal. (C23H19N5•0.2 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H/z] izračunato 366, nađeno 366.
Primjer 67:
4-[3-(4-Metil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-izokinolin
[image]
(a) Intermedijer 67a: 5-Jodo-1-(4-metoksi-benzil)-3-(4-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)-1H-indazol:
Naslovni spoj je bio pripravljen od intermedijera 19d i 1-fenil-1,2-propandiona slično postupku za intermedijer 66a. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.87 (br s, 0.5H), 9.71 (br s, 0.5H), 8.98 (br s, 0.5H), 8.92 (br s, 0.5H), 7.84 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.61 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.44-7.53 (m, 3H), 7.31 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.11 (app d, 1H, J=8.7 Hz), 6.81 (dd, 2H, J=6.6, 1.8 Hz), 5.49 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). Anal. (C25H21IN4O) C, H, N.
(b) Intermedijer 67b: 4-[1-(4-Metoksi-benzil)-3-(4-metil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-izokinolin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 75%-tnom prinosu od intermedijera 67a i izokinolin-4-borne kiseline (EP 976747) na način analogno postupku za intermedijer 7d'. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.97 (br s, 0.5H), 9.85 (br s, 0.5H), 9.28 (s, 1H), 8.76 (br s, 0.5H), 8.70 (br s, 0.5H), 8.59 (s, 1H), 8.03-8.10 (m, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.37-7.68 (m, 8H), 7.20-7.26 (m, 2H), 6.86 (dd, 2H, J=6.6, 1.5 Hz), 5.60 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.54 (br s, 1.5H), 2.49 (br s, 1.5H).
Primjer 67: 4-[3-(4-Metil-5-fenil-1H-imidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-izokinolin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 15%-tnom prinosu putem PMB-skidanja zaštite intermedijera 67b analogno postupku za primjer 62. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.66-7.91 (m, 6H), 7.57 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 1H), 2.50 (s, 3H). Anal. (C26H19N5•0.5 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H/z izračunato 402, nađeno 402.
Primjer 68:
Dimetil-{2-[5-(4-metil-[3,4']bipiridinil-5-il)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-ilmetil)-amin
[image]
(a) Intermedijer 68a: {2-[5-Jodo-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-3-il-1H-benzoimidazol-4-ilmetil}-metanol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 40%-tnom prinosu od intermedijera 19d i intermedijera 23b slično postupku za intermedijer 7c'. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 0.5H), 12.87 (s, 0.5H), 8.91 (s, 1H), 7.64-7.77 (m, 2.5H), 7.37 (dd, 0.5H, J=7.5, 1.5 Hz), 7.18-7.27 (m, 4H), 6.88 (d, 2H, J=8.4 Hz), 5.73 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.14-5.24 (m, 1H), 5.03 (d, 1H, J=5.7 Hz), 4.86 (d, 1H, J=5.7 Hz), 3.69 (s, 3H).
(b) Intermedijer 68b: (2-[5-Jodo-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-ilmetil}-dimetil-amin:
Intermedijer 68a (2,5 g, 4,9 mmol) i DIEA (1,38 mL, 10 mmol) miješani su u THF-u (90 mL) na 0°C. Dodan je metansulfonil klorid (0,76 mL, 9,8 mmol), a reakcija se miješala 2,5 sata na 0°C. Dimetilamin je propuhivan 1 minutu kroz otopinu, a reakcija se ostavila miješati 2 sata dok se ne zagrije do sobne temperature. Otopina je bila ugašena sa H2O i izlučena s etil acetatom. Organski slojevi su se oprali sa zasićenom NaHCO3 i rasolom, sušili (Na2SO4), i koncentrirale in vacuo. Pročišćavanje silika gel kromatografijom (0,2% NH4OH/3% MeOH/etil acetat) daje 2,56 g (97%) intermedijera 68b u vidu bijele pjene. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.07 (d, 1H, J= 0.9Hz), 7.80 (d, 1H, J= 7.8Hz), 7.63 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.07-7.25 (m, 5H), 6.85 (dd, 2H, J=6.6, 1.8 Hz), 5.61 (s, 2H), 3.77 (app s, 5H), 2.33 (s, 6H).
(c) Intermedijer 68c: {2-(1-(4-Metoksi-benzil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-ilmetil}-dimetil-amin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 62%-tnom prinosu od intermedijera 68b slično postupku za pripravu intermedijera 19e. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 7.82 (dd, 2H, J=8.4, 0.9 Hz), 7.35 (dd, 1H, J=8.4, 0.9 Hz), 7.16-7.21 (m, 4H), 6.85 (dd, 2H, J=6.9, 1.8 Hz), 5.64 (s, 2H), 3.80 (br s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 1.37 (s, 12H).
(d) Intermedijer 68d: Dimetil-{2-[5-(4-metil-[3,4']bipiridinil-5-il)-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-ilmetil}-amin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 85%-tnom prinosu od intermedijera 68c i intermedijera 53a slično postupku za intermedijer 61c. 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.69-8.75 (m, 4H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.19 (t, 1H, J=7.6 Hz), 7.08 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.89 (d, 2H, J=8.7 Hz), 5.70 (s, 2H), 3.79 (app s, 5H), 2.34 (s, 6H), 2.19 (s, 3H).
(e) Primjer 68: Dimetil-{2-[5-(4-metil-[3,4']bipiridinil-5-il)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-ilmetil}-amin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 20%-tnom prinosu putem PMB-skidanja zaštite intermedijera 68d analogno postupku za primjer 62. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 8.71 (dd, 2H, J=4.5, 1.5 Hz), 8.56 (br s, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.39-7.58 (m, 4H). 7.17 (br s, 2H), 3.76-3.99 (m, 2H), 2.14-7.29 (m, 9H).
Anal. (C28H25N7•1.5 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H/z] izračunato 460, nađeno 460.
Primjer 69:
(3-{5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-il}-fenil)-metanol
[image]
(a) Intermedijer 69a: [3-(5-Bromo-4-metil-piridin-3-il)-fenil]-metanol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 79%-tnom prinosu od 3,5-dibromo-4-metil-piridinu i 3-(hidroksimetil)-fenil-borne kiseline, slično postupku za intermedijer 53a. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 4.76 (d, 2H, J=5.7 Hz), 2.48 (t, 1H, J=5.7 Hz), 2.32 (s, 3H). Anal. (C13H12BrNO•0.2 H2O) C, H, N.
(b) Intermedijer 69b: (3-{5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1-(4-metoksibenzil)-1H-indazol-5-il-4-metil-piridin-3-il]-fenil)-metanol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 83%-tnom prinosu od intermedijera 52b i intermedijera 69a slično postupku za intermedijer 61c. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.36-7.49 (m, 7H), 7.22-7.31 (m, 4H), 6.84 (d, 2H, J=8.7 Hz), 5.60 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.76 (s, 3H),2.51 (br s, 1H), 2.11 (s, 3H).
(c) Primjer 69: (3-{5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-il}-fenil)-metanol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 41%-tnom prinosu putem PMB-skidanja zaštite intermedijera 69b analogno postupku za primjer 62. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 13.79 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 8.49 (d, 2H, J=6.3 Hz), 8.41 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.34-7.69 (m, 7H), 7.19-7.22 (m, 2H), 5.25 (br s, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.15 (s, 3H). Anal. (C27H21N5O2•1.2 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H/z] izračunato 432, nađeno 432.
Primjer 70:
N-[2-(5-Izokinolin-4-il-1H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-metansulfonamid
[image]
(a) Intermedijer 70a: N-{2-[5-Izokinolin-4-il-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-3-il]-3H-benzoimidazol-5-il}-metansulfonamid:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 89%-tnom prinosu od intermedijera 19f i N-(3,4-diaminofenil)metansulfonamida (vidi Rajappa i sur., Indian J. Chem. Sect. B, 19, 7, 1980, 533-535), slično postupku za intermedijer 7c'. 1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 9.26 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.96 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.72-7.81 (m, 3H), 7.58-7.63 (m, 3H), 7.35 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.16 (br s, 1H), 6.89 (d, 2H, J=8.7 Hz), 5.76 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.93 (s, 3H).
(b) Primjer 70: N-[2-(5-Izokinolin-4-il-1H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-metansulfonamid:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 48%-tnom prinosu putem PMB-skidanja zaštite intermedijera 70a analogno opstupku za primjer 62. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 13.04 (s, 1H), 9.54 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.72-7.88 (m, 4H), 7.63 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.54 (br s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J=7.8 Hz), 2.91 (s, 3H). Anal. (C24H18N6O2S•1.05 H2O) C, H, N, S. MS (ES) [m+H]/z izračunato 455, nađeno 455.
Primjer 71:
N-{2-[5-(4-metil-(3,4']bipiridinil-5-il)-1H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-metansulfonamid
[image]
(a) Intermedijer 71a: 1-(4-Metoksi-benzil)-5-(4-metil-[3,4']bipiridinil-5-il)-1H-indazol-3-karbaldehid:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 76%-tnom prinosu od intermedijera 19e i intermedijera 53a, slično postupku za intermedijer 61c. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.28 (s, 1H), 8.73 (dd, 2H, J=4.5, 1.5 Hz), 8.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.53 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.40 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.26-7.34 (m, 4H), 6.89 (d, 2H, J=8.7 Hz), 5.67 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). Anal. (C27H22N4O2•0.25 H2O) C, H, N
(b) Intermedijer 71b: N-{2-[5-(4-metil-[3,4']bipiridinil-5-il)-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-metansulfonamid:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 96%-tnom prinosu od intermedijera 71a i N-(3,4-diaminofenil)metansulfonamida, slično postupku za intermedijera 7c'. 1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 8.66 (dd, 2H, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.52 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.47-7.65 (m, 5H), 7.35 (d, 2H, J=8.7 Hz). 7.17 (br s, 1H), 6.86 (d, 2H, J=8.7 Hz), 5.72 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
(c) Primjer 71: N-{2-[5-(4-metil-[3,4']bipiridinil-5-il)-1H-indazol-3-il)-3H-benzoimidazol-5-il]-metansulfonamid:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 35%-tnom prinosu putem PMB-skidanja zaštite intermedijera 71b na način analogno postupku za primjer 62. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ 13.79 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.70 (d, 2H, J=5.7 Hz), 8.54 (s, 1H), 8.47 (d, 2H, J=7.8 Hz), 7.78 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.49-7.58 (m, 5H), 7.10 (d, 1H, J=8.7 Hz), 2.93 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). Anal. (C26H21N7O2S•1.45 H2O) C. H, N, S. MS (ES) [m+H]/z izračunato 496, nađeno 496.
Primjer 72:
{5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-il}-metanol
[image]
(a) Intermedijer 72a: (5-Bromo-4-metil-piridin-3-il)-metanol:
Intermedijer 59a (1,5 g, 7,5 mmol) miješan je u MeOH na 0°C. Natrij borhidrid (850 mg, 22,5 mmol) dodavan je u obrocima, a reakcija se miješala 1 sat. Otopina je bila razblažena s etil acetatom, a organski slojevi su se oprali sa H2O i rasolom, sušili (MgSO4) i koncentrirali in vacuo. Pročišćavanje silika gel kromatografijom (80% do 100% etil acetat/heksani) daje 1,39 g (92%) intermedijera 72a u vidu bijele krutine. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 4.75 (d, 1H, J=5.4 Hz), 2.45 (s, 3H), 2.37 (t, 1H, J=5.4 Hz).
(b) Intermedijer 72b: {5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-il}-metanol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 92%-tnom prinosu od intermedijera 62b i intermedijera 72a slično postupku za intermedijer 61c. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.48 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.45 (s, 2H, J=8.7 Hz), 7.21-7.32 (m, 5H), 6.83 (d, 2H, J=8.7 Hz), 5.60 (d, 2H, J= 4.5 Hz, 4.80 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.94 (br s, 1H).
(c) Primjer 72: {5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-metil-piridin-3-il}-metanol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 59%-tnom prinosu putem PMB-skidanja zaštite intermedijera 72b na način analogno postupku za primjer 62. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ 13.78 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H, J=8.4, 0.6 Hz), 7.68 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.50 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.44 (dd, 1H, J=8.4, 1.5 Hz), 7.15-7.23 (m, 2H), 5.29 (t, 1H, J=5.4 Hz), 4.64 (d, 2H, J=5.4 Hz), 2.22 (s, 3H). Anal. (C21H17N5O•1.25 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 356, nađeno 356.
Primjer 73:
{5-[3-1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-ilmetil}-dimetil-amin
[image]
(a) Primjer 73: {5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-ilmetil}-dimetil-amin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 36%-tnom prinosu od primjera 72 i dimetilamina postupkom sinteze analogno intermedijeru 58b. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 8.38-8.42 (m, 3H), 7.67-7.76 (m, 2H), 7.50 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.44 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.14-7.24 (m, 2H), 3.48 (br s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 6H). Anal. (C23H22N6•0.8 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 383, nađeno 383.
Primjer 74:
{5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-ilmetil}-etil-amin
[image]
(a) Primjer 74: {5-[3-(1H-Benzaimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-ilmetil}-etil-amin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 23%-tnom prinosu od primjera 72 i etilamina postupkom sinteze analogno intermedijeru 68b. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.76 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.68 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.50 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.43 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.14-7.23 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.65 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.26 (s, 3H), 1.08 (t, 3H, J=7.2 Hz). Anal. (C23H22N6•0.5 H2O) C, H, N.
MS (ES) [m+H]/z izračunato 383, nađeno 383.
Primjer 75:
(3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-(4,5-dimetil-piridin-3-il)-1H-indazol
[image]
(a) Intermedijer 75a: 5-Bromo-3,4-dimetil-piridin:
Naslovni spoj je bio pripravljen od 3,5-dibromo-4-metil-piridina i jodometana slično postupku za intermedijer 59a. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
(b) Intermedijer 75b: 3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-(4,5-dimetil-piridin-3-il)-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 79%-tnom prinosu od intermedijera 62b i intermedijera 75a slično postupku za intermedijer 61c. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.66 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.18-7.27 (m, 5H), 6.81 (d, 2H, J=4.5 Hz), 5.57 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
(c) Primjer 75: 3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-(4,5-dimetil-piridin-3-il)-1H-indazol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 37%-tnom prinosu putem PMB-skidanja zaštite intermedijera 75b analogno primjeru 62. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.76 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H, J=8.4, 0.6Hz), 7.51-7.69 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H, J=8.7, 1.8 Hz), 7.17-7.22 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). Anal. (C21H17N7•1.0 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 340, nađeno 340.
Primjer 76:
3-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-metil-kinolin
[image]
(a) Intermedijer 76a: 3-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-5-il]-4-metil-kinolin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 86%-tnom prinosu od intermedijera 62b i 3-bromo-4-metilkinolina (Vidi Kwon i sur., Synthesis, 1976, 249) slično postupku za intermedijer 61c. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.24 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H, J=7.8, 0.3 Hz), 8.14 (dd, 1H, J=7.8, 0.3Hz), 7.75-7.88 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 3H), 7.27-7.35 (m, 4H), 6.91 (d, 2H, J=6.9 Hz), 5.68 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). Anal. (C32H25N5O•0.15 H2O) C, H, N.
(b) Primjer 76: 3-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-kinolin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 72%-tnom prinosu putem PMB-skidanja zaštite ili intermedijera 76a analogno postupku za primjer 62. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 13.06 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J=7.8 Hz). 8.09 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.68-7.84 (m, 3H), 7.55-7.59 (m, 3H), 7.17-7.23 (m, 2H), 2.66 (s, 3H). Anal. (C24H17N6•0.8 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 376, nađeno 376.
Primjer 77:
5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-ol
[image]
(a) Intermedijer 77a: 5-Bromo-4-metil-piridin-3-ol:
3,5-Dibromo-4-metil-piridin (2,42 g, 9,64 mmol) i natrij metoksid (3,12 g, 57,8 mmol) miješani su u smjesi DMF-a (8 mL) i MeOH (2 mL) u zapečaćenoj cijevi na 180ºC 24 sata. Reakcija se ostavila hladiti i koncentrirati in vacuo. Pročišćavanje silika gel kromatografijom (100% etil acetat) daje 1,10 g (61%) intermedijera 77a uvidu bijele krutine. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 2.21 (s, 3H). Anal. (C8H6BrNO) C, H, N.
(b) Intermedijer 77b: 3-Bromo-5-(4-metoksi-benziloksi)-4-metil-piridin:
Intermedijer 77a (1,0 g, 5,3 mmol), tetrametilamonij jodid (107 mg, 0,53 mmol) i kalij karbonat (1,47g, 10,6 mmol) miješani su u acetonu (30 mL). Dodan je p-Metoksibenzil klorid (1,08 mL, 7,98 mmol), a reakcija se miješala na 55ºC 8 sati. Otopina je razblažena s etil acetatom. Organski slojevi su se oprali sa H2O i rasolom, sušili (MgSO4) i koncentrirali in vacuo. Pročišćavanje silika gel kromatografijom (25% etil acetate/heksani) daje 648 mg (40%) intermedijera 77b u vidu bijele krutine. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.34 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.93 (d, 2H, J=8.7 Hz), 5.08 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). Anal. (C14H14BrNO2) C, H, N.
(c) Intermedijer 77c: 5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-ol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 89%-tnom prinosu od intermedijera 62b i intermedijera 77b, slično postupku za intermedijer 61c. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.17 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 7.34-7.49 (m, 5H), 7.21-7.29 (m, 4H), 6.95 (d, 2H, J=8.7 Hz), 6.85 (d, 2H, J=8.7 nHz), 5.61 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
(d) Primjer 77: 5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-ol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 47%-tnom prinosu putem PMB-skidanja zaštite intermedijera 77c analogno postupku za primjer 62. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.74 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H, J=8.4, 0.6 Hz), 7.69 (bs, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.45 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.17-7.22 (m, 2H), 2.09 (s, 3H). Anal. (C20H15N5O•0.3 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 340, nađeno 340.
Primjer 78:
{5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-ilmetil)-izopropil-amin
[image]
(a) Primjer 78: {5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-ilmetil}-izopropil-amin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 28%-tnom prinosu od primjera 72 i izopropilamina uporabom analognog postupka za pripravu intermedijera 68b. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)
δ 13.76 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.68 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.50 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.43 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.15-7.25 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.80-2.86 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.07 (d, 6H, J=6.6 Hz). Anal. (C24H24N6•0.7 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 397, nađeno 397.
Primjer 79:
(5-Izokinolin-4-il-1H-indazol-3-ilmetilen)-pirol-1-il-amin:
[image]
(a) Intermedijer 79a: 5-izokinolin-4-il-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-3-karbaldehid:
Naslovni spoj je bio pripravljen na način analogno pripravljanju intermedijera 19f, zamjenom SEM-zaštite (vidi intermedijer 3a) za PMBH zaštitu intermedijera 19c. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H, J=6.6, 2.4Hz), 7.86 (dd, 1H, J=6.6, 0.6 Hz), 7.81 (dd, 1H, J=8.7, 0.9 Hz), 7.64-7.70 (m, 3H), 5.91 (s, 2H), 3.66 (1, 2H, J= 8.4Hz), 0.97 (t, 2H, J=8.4 Hz), -0.02 (s, 9H).
(b) Intermedijer 79b: [5-izokinolin-4-il-1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-indazol-3-ilmetilen]-pirol-1-il-amin:
Intermedijer 79a (400 mg, 0,99 mmol) i 1-aminopirol (98 mg, 1,2 mmol) miješani su sa p- toluensulfonskom kiselinom (10 mg) u toluenu (6 mL) na 80ºC 2 sata. Otopina se koncentrirala in vacuo i pročistila silika gel kromatografijom (50% etil acetat/heksani) kako bi se dobilo 410 mg (89%) intermedijera 79b u vidu žutog ulja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.58-8.60 (m, 2H), 8.09 (dd, 1H, J=7.2, 0.9 Hz), 7.92 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.76 (dd, 1H, J=8.7, 0.9 Hz), 7.63-7.70 (m, 3H), 7.19 (t, 2H, J=2.4 Hz), 6.26 (t, 2H, J=2.4 Hz), 5.85 (s, 2H), 3.66 (t, 2H, J=8.4 Hz), 0.97 (t, 2H, J=8.4 Hz), -0.02 (s, 9H).
(c) Primjer 79: (5-Izokinolin-4-il-1H-indazol-3-ilmetilen)-pirol-1-il-amin
Naslovni spoj je bio pripravljen u 68%-tnom prinosu putem SEM-skidanja zaštite intermedijera 79b analogno postupku za primjer . 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H, J=7.2, 1.5 Hz), 7.71-7.85 (m, 4H), 7.61 (dd, 1H, J= 8.4, 1.5 Hz), 7.46 (t, 2H, J=2.4 Hz), 6.15 (t, 2H, J=2.4 Hz). Anal. (C21H15N5) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 338, nađeno 338.
Primjer 80:
2-[5-(5-Etilaminometil-4-metil-piridin-3-il)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-metilamid karboksilne kiseline
[image]
(a) Intermedijer 80a: (5-Bromo-4-metil-piridin-3-ilmetil)-etil-amin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 95%-tnom prinosu od intermedijera 72a i etilamina korištenjem analognog postupka kao za metodu opisanu u pripravljanju intermedijera 68b. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.73 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.48 (s, 3H), 1.16 (t, 3H, J= 7.2 Hz).
(b) Intermedijer 80b: 5-Bromo-4-metil-piridin-3-ilmetil)-etil-dimetil-etil ester karbamične kiseline:
Intermedijer 80a (850 mg, 3,7 mmol) miješan je u otopinu THF (80 mL) i 1 N NaOH (10 mL). Dodan je di-terc-butil dikarbonat (1,09 g, 5 mmol), a reakcija se miješala 2 sata na sobnoj temperaturi. Otopina se razblažila s etil acetatom. Organski slojevi su se oprali sa H2O i rasolom, sušili (MgSO4) i koncentrirali in vacuo. Pročišćavanje silika gel kromatografijom (33% etil acetate/heksani) dobiveno je 760 mg (62%) intermedijera 80b u vidu bistrog ulja. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.18 (bs, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.05 (t, 3H, J=7.2 Hz).
(c) Intermedijer 80c: Etil-[5-(3-formil-1H-indazol-5-il)-4-metil-piridin-3-ilmetil] dimetil-etil ester karbamične kiseline:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 85% prinosu od intermedijera 19e i intermedijera 80b slično postupku za intermedijer 61c. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.27 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H, J=8.7, 0.6Hz), 7.26-7.51 (m, 3H), 6.89 (dd, 2H, J=6.6, 2.1 Hz), 5.66 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.24 (bs, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.10 (t, 3H, J=7.2 Hz).
(d) Intermedijer 80d: Etil-{5-[1-(4-metoksi-benzil)-3-(4-metilkarbamoil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-ilmetil}-dimetil-ester karbamične kiseline:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 78%-tnom prinosu od intermedijera 80c i 2-amino-N-metil-3-nitro-benzamida (Nađeno u: Kania, Braganza, i sur., patentna prijava "Spojevi i farmaceutski prirpavci za sprečavanje kinaza bjelančevina i postupci za uporabu", str. 52, red 10 do str.53, red 26; i str. 59, red 16 do str. 60, red 4, S.A.D. Privremena prijava Serijski Br.60/142, 130, podnesene 2. srpnja, 1999., koja je ovdje u cjelosti uključena referencom), slično postupku za intermedijer 7c'. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.50 (s, 0.3H), 10.21 (s, 0.7H), 9.86 (bs, 1H), 8.36-8.57 (m, 3H), 8.18 (dd, 0.7H, J=7.8, 1.2 Hz), 7.97 (dd, 0.3H, J=7.8, 1.2 Hz), 7.68 (dd, 0.7H, J=7.8, 1.2 Hz), 7.24 (m, 5.3H), 6.88 (d, 2H, J=6.3 Hz), 5.65 (s, 1.4H), 5.63 (s, 0.6H), 4.57 (bs, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.27 (bs, 2H), 3.12 (d, 0.9H, J=4.8 Hz), 3.06 (d, 2.1H, J= 4.8 Hz), 2.29 (s, 2.1H), 2.21 (s, 0.9H), 1.48 (s, 9H), 1.11 (t, 3H, J=6.9 Hz).
(e) Primjer 80: 2-[5-(5-Etilaminometil-4-metil-piridin-3-il)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-metilamid karboksilne kiseline:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 36%-tnom prinosu putem PMB-skidanja zaštite intermedijera 80d analogno postupku za primjer 62, s finalnim pročišćavanje preparativnom HPLC (0.1% TFA-ACN/0.1%TFA-H2O). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 14.02 (s, 1H), 13.62 (bs, 1H), 9.72 (bs, 1H), 8.88 (bs, 2H), 8.63 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.72 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.52 (dd, 1H, J=8.4, 1.5 Hz), 7.36 (t, 1H, J=7.8 Hz), 4.33 (bs, 2H), 3.15 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.90 (d, 3H, J=4.5 Hz), 2.43 (s, 3H), 1.27 (1, 3H, J=7.2 Hz). Anal. (C25H25N7O•3 TFA) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 440, nađeno 440.
Primjer 81:
Etil-4-{metil-5-[3-(4-metilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-piridin-3-ilmetil}-amin
[image]
(a) Intermedijer 81a: 3-Metilsulfanil-2-nitro-fenilamin:
3-Kloro-2-nitro-anilin (1,0 g, 5,8 mmol) i kalij karbonat (880 mg, 6,4 mmol) miješani su u suhom DMF-u (15 mL) u zapečaćenoj cijevi na 0°C. Metantiol je propuhivan kroz otopinu 4 minute. Cijev je bila zapečaćena a rekacija se miješala na 122°C 16 sati. Ohlađena reakcija se razblažila sa H2O i izlučila s etil acetatom. Organski slojevi su se oprali s rasolom, sušili (Na2SO4) i koncentrirali in vacuo. Pročišćavanje silika gel kromatografijom (33% etil acetat6/heksani) dali su 950 mg (89%) intermedijera 81a u vidu svijetlo crveno-narančaste krutine. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21 (t, 1H, J=8.1 Hz), 6.55 (d, 2H, J=8.1 Hz), 5.93 (bs, 2H), 2.42 (s, 3H). Anal. (C7H8N2O2S) C, H, N, S.
(b) Intermedijer 81b: 3-Metilsulfanil-benzen-1,2-diamin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 96%-tnom prinosu od intermedijera 81a, slično postupku hidrogenacije opisanog za intermedijer 9a'. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.93-6.97 (m, 1H), 6.63-8.70 (m, 2H), 3.71 (bs, 4H), 2.36 (s, 3H). Anal. (C7H10N2S) C, H, N, S.
(c) Intermedijer 81c: Etil-{5-[1-(4-metoksi-benzil)-3-(4-metilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-ilmetil}-dimetil ester karbamične kiseline:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 80%-tnom prinosu od intermedijera 81b i intermedijera 80c, slično postupku za intermedijer 7c'. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 0.6H), 10.12 (s, 0.4H), 8.64 (s, 0.4H), 8.59 (s, 0.6H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.72 (d, 0.6H, J=7.5 Hz), 7.45 (t, 1H, J=7.2 Hz), 7.19-7.34 (m, 5H), 7.10 (d, 0.4H, J=7.5 Hz), 6.83-6.89 (m, 2H), 5.65 (s, 1.2H), 5.61 (s, 0.8H), 4.55 (bs, 2H), 3.78 (s, 1.8 H), 3.77 (s, 1.2H), 3.26 (bs, 2H), 2.67 (s, 1.2H), 2.57 (s, 1.8H), 2.24 (s, 1.2H), 2.22 (s, 1.8H), 1.49 (s, 9H), 1.12 (t, 3H, J= 6.9 Hz).
(d) Primjer 81: Etil-4-{metil-5-[3-(4-metilsulfanil-1H-benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-piridin-3-ilmetil)-amin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 25%-tnom prinosu putem PMB-skidanja zaštite intermedijera 81c analogno postupku za primjer 62. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 13.10 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.7, 1.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.19 (t, 1H, J=7.8 Hz), 6.99 (d, 1H, J=7.2 Hz), 3.82 (s, 2H), 2.66 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.56 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.08 (t, 3H, J=7.2 Hz). Anal. (C24H24N6S•1.5 H2O) C, H, N, S. MS (ES) [m+H]/z izračunato 429, nađeno 429.
Primjer 82:
N-(2-[5-(5-Etilaminometil-4-metil-piridin-3-il)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-il}-acetamid
[image]
(a) Intermedijer 82a: N-(2,3-diaminofenil)-acetamid:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 98%-tnom prinosu od N-(2-amino-3-nitro-fenil)-acetamid (vidi Harvey i sur., J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1, 1988, 1939-1944) analogno hidrogenaciji intermedijera 9a'. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 6.35-6.49 (m, 3H), 4.38 (bs, 4H), 2.00 (s, 3H).
(b) Intermedijer 82b: {5-[3-(4-Acetilamino-1H-benzoimidazol-2-il)-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-ilmetil}-etil-dimetil-ester karbamična kiselina:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 65%-tnom prinosu od intermedijera 82a i intermedijera 80c slično postupku za intermedijer 7c'. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.35 (bs, 1H), 10.80 (bs, 1H), 7.90-8.85 (m, 4H), 6.76-7.46 (m, 8H), 5.60 (bs, 2H), 4.51 (bs, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (bs, 2H), 3.19 (bs, 3H), 1.74 (bs, 12H), 1.18 (bs, 3H). MS (ES) [m+H]/z izračunato 660, nađeno 660.
(c) Primjer 82: N-{2-[5-(5-Etilaminometil-4-metil-piridin-3-il)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-il}-acetamid:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 6%-tnom prinosu putem PMB-skidanja zaštite intermedijera 82b analogno postupku za primjer 62. 1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 8.64 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.82 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.57 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.50 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.34 (t, 1H, J=8.4 Hz), 4.44 (s, 2H), 3.27 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.41 (t, 3H, J=7.5 Hz). MS (ES) [m+H]/z izračunato 440, nađeno 440.
Primjer 83:
5-{2,6-Difluorofenil)-3-Fenil-1H- indazol
[image]
(a) Intermedijer 83a: 5-(2,6-Difluorofenil)-3-fenil-1-[2-(trimetilsilanil)etoksimetil-1H-indazol:
Postupkom sinteze analogno intermedijeru 11e, sparivanjem intermedijera 11d sa 2,6-difluorofenilbornom kiselinom i paladijem kao katalizatorom daje 83a (65%) u vidu blijedo-žute pjene: 1H NMR (DMSO-d6) δ-0.09 (s, 9H), 0.84 (t, 2H, J=8.0 Hz), 3.62 (t, 2H, J=8.0 Hz), 5.86 (s, 2H), 7.24 (dd, 2H, J= 8.1, 8.3 Hz), 7.44 (tt, 1H, J=1.3, 7.2 Hz), 7.47-7.58 (m, 4H), 7.92 (dd, 1H, J=0.5, 8.8 Hz), 7.98 (dd, 2H, J=1.3, 8.2 Hz), 8.14 (d, 1H, J=0.5 Hz).
(a) Primjer 83: 5-(2,6-Difluorofenil)-3-fenil-1H-indazol:
Slično primjeru 7', tretiranje 83a sa tetrabutilamonij fluoridom omogućilo je 5-(2,6-difluorofenil)-3-fenil-1H-indazol 83 (95%) u vidu žute krutine: 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.23 (dd, 2H, J = 8.1, 8.3 Hz), 7.40 (tt, 1H, J=1.3, 7.2 Hz), 7.43-7.56 (m, 4H), 7.70 (dd, 1H, J=0.6, 8.7 Hz), 7.98 (dd, 2H, J=1.3, 8.4 Hz), 8.11 (d, 1H, J=0.6 Hz), 13.38 (s, 1H). Anal. (C19H12N2F2) C, H, N.
Primjer 84:
5-Amino-3-(2-Pirolil)-1H-indazol
[image]
Postupkom sinteze analogno intermedijeru 18c, hidrogenacija 5-nitro-3-(2-pirolil)-1H-indazola 18b' preko 10% paladija na ugljiku omogućila je 5-amino-3-(2-pirolil)-1H-indazol 84 (99%) u vidu bež krutine: 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.13 (dd, 1H, J=2.4, 2.6Hz), 6.49 (dd, 1H, J=1.5, 2.4 Hz), 6.76 (dd, 1H, J=1.5, 2.6 Hz), 6.79 (dd, 1H, J=2.1, 8.9 Hz), 7.03 (d, 1H, J=2.1 Hz), 1.22 (d, 1H, J=8.9 Hz), 11.16 (s, 1H), 12.45 (s, 1H). Anal. (C11H10N4•0.2 etil acetat) C, H, N.
Primjer 85:
5-(Benzilamino)-3-(2-Pirolil)-1H-indazol
Benzaldehid (100 mg, 1 mmol) dodan je u otopinu 5-amino-3-(2-pirolil)-1H-indazola 84 (100 mg, 0,5 mmol) u EtOH (100 ml). Dobivena otopina se miješala 2 sata na sobnoj temperaturi prije dodavanja NaBH3CN (50 mg, 0,8 mmol) u jednom obroku u obliku krutine. Nakon dodatnog 2-satnog miješanja, sirova rekacijska smjesa se ulila u H2O (200 ml) i izlučila s etil acetatom (2 x 100 ml). Kombinirane organske izlučevine su se sušile preko natrij sulfata i koncentrirale. Silika gel kromatografija (60% etil acetat/heksani) daje 85 (21%) u vidu bež krutine: 1H NMR (DMSO-d6) δ 4.33 (8, 2H), 6.11 (dd, 1H, J=2.5, 2.6 Hz), 6.38 (dd, 1H, J=1.5, 2.5Hz), 6.74 (dd, 1H, J=1.5, 2.6 Hz), 6.81 (s, 1H), 6.91 (dd, 1H, J=1.9, 8.9 Hz), 7.17-7.36 (m, 5H), 7.43 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.45 (d, 1H, J=1.9 Hz), 11.13 (s, 1H), 12.48 (s, 1H). Anal. (C18H18N4•0.33 H2O) C, H, N.
Primjer 86:
5-(3-Metoksifenil)-3-(fenil)-1H-indazol
[image]
(a) Intermedijer 86a: 5-(3-Metoksifenil)-3-fenil-1-[2-(trimetilsilanil)etoksimetil]-1H-indazol:
Postupkom sinteze na intermedijeru 11e, sparivanje intermedijera 11d sa 3-metoksifenilbornom kiselinom i paladijem kao katalizatorom dalo je 86a (46%) u vidu blijedo-žute krutine: 1H NMR (DMSO-d6) δ -0.10 (s, 9H), 0.84 (t, 2H, J=8.0 Hz), 3.62 (t, 2H, J=8.0 Hz), 5.86 (s, 2H), 7.24-7.34 (m, 4H), 7.38-7.56 (m, 4H), 7.84 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.91-8.03 (m, 3H).
(b) Primjer 86: 5-(3-Metoksifenil)- 3-fenil-1H-indazol:
Slično primjeru 11, tretiranjem 86a sa tetrabutilamonij fluoridom omogućen je 5-(3-metoksifenil)-3-fenil-1H-indazol 86 (71%) u vidu bijele krutine: 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.83 (s, 3H), 6.93 (dd, 1H, J=1.9, 8.0 Hz), 7.22-7.75 (m, 8H), 8.04 (dd, 2H, J=1.3, 7.2 Hz), 8.20 (d, 1H, J=0.3 Hz), 13.27 (s, 1H). Anal. (C20H16N2O•0.2 H2O) C, H, N.
Primjer 87:
{5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-ilmetil}-izobutil-amin:
[image]
(a) Primjer 87: (5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-ilmetil)-izobutil-amin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 81%-tnom prinosu od primjera 72 i izobutilamina analogno postupku za pripravu intermedijera 68b.
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.68 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.50 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.43 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.14-7.24 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.49 (bs, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.73-1.79 (m, 1H), 0.90 (d, 6H, J=6.6 Hz). Anal. (C25H26N6•0.3 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 411, nađeno 411.
Primjer 88:
{5-[3-1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-ilmetil}-benzil-amin
[image]
(b) Primjer 88: {5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-ilmetil}-benzil-amin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 73%-tnom prinosu od primjera 72 i benzilamina slično kao za intermedijer 68b. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (s, 13.02 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (s. 1H), 7.74 (d, 1H, J= 8.7Hz), 7.68 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.50 (d. 1H, J=7.5 Hz), 7.16-7.44 (m, 8H), 3.90 (bs, 4H), 2.23 (s, 3H). Anal. (C28H24N6•1.2 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 445, nađeno 445
Primjer 89:
2-({5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-ilmetil}-amino)-etanol
[image]
(a) Primjer 89: 2-({5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-ilmetil}-amino)-etanol
Naslovni spoj je bio pripravljen u 54%-tnom prinosu od primjera 72 i etanolamina, slično intermedijeru 68b. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J =8.7 Hz), 7.67 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.51 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.43 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.15-7.23 (m, 2H), 4.82 (bs, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.60 (d, 2H, J=2.7 Hz), 2.87 (t, 2H, J=2.7 Hz), 2.29 (s, 3H). Anal. (C23H22N6O•0.1 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 399, nađeno 399.
Primjer 90:
{1-[2-(5-Izokinolin-4-il-1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-4-il]-etil}-metil-amin
[image]
(a) Intermedijer 90a: N-(2-Acetil-6-nitro-fenil)-acetamid:
Otopina 2,3-dimetil-7-nitroindola (Acros Organics, 13,55 g, 71,24 mmol) u diklormetanu (1,0 L) ohlađena je do -60ºC unutarnje temperature, a tretirana je s ozonskim plinom 1,5 sat. Uočena je promjena boje od narančaste do žuto-zelene unutar navedenog vremena. Argon se propuhao kroz otopinu jedan sat, izazivajući promjenu boje u žutu. Dodan je dimetilsulfid (10,5 mL, 142,5 mmol), a miješanje je nastavljeno na -60ºC 1,5 sat. Nakon zagrijavanja do sobne temperature, otopina se koncentrirala in vacuo do 200 mL, oprala s vodom (2 x 50 mL), sušila preko magnezij sulfata, filtrirala, koncentrirala i pročistila silika gel kromatografijom (50 do 100% etil acetata u heksanima), dajući 90a (11,85 g, 75%) u vidu narančaste krutine. Rf = 0.36 (75% etil acetat/heksani); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.02 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 7.52 (t 1H, J=7.9 Hz), 8.00 (dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 8.05 (dd, 1H, J=8.1, 1.5 Hz), 10.32 (s, 1H). Anal. (C10H10N2O4•0.4 H2O) C, H, N.
(b) Intermedijer 90b: 1-(2-Amin-3-nitro-fenil)-etanon:
Koncentrirana klorovodična kiselina (40 mL) dodana je u otopinu 90a (4,00 g, 18,0 mmol) u apsolutnom etanolu (80 mL) i vodi (40 mL). Smjesa se zagrijavala do refluksa (87ºC unutarnja temperatura) 1 sat. Nakon hlađenja do sobne temperature, otopina zasićenog vodenog natrij bikarbonata dodana je kako bi se pH dovela do 8. Otopina se izlučila s etil acetatom (2 x 200 mL). Kombinirane organske izlučevine su se sušile preko magnezij sulfata, filtrirale, koncentrirale i pročistile silika gel kromatografijom (20 do 70% etil acetata u heksanima) kako bi se dobio 90b (2,67 g, 82%) u vidu žute krutine. Rf = 0.45 (50% etil acetat/heksani); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.62 (s, 3H), 6.74 (t, 1H, J=8.1 Hz), 8.31 (m, 2H), 8.85 (br s, 2H). Anal. (C8H8N2O3) C, H, N.
(c) Intermedijer 90c: 1-(2-[5-Diaminofenil)-etanon:
Postupkom sinteze analognom sintezi 9a, hidrogenacija 90b (2,00 g, 11,1 mmol) u etanolu dobiven je 90c (1,54 g, 92%). U vidu svijetlo žutih kristala. Rf = 0.34 (50% etil acetat/heksani); 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.47 (s, 3H), 4.75 (br s, 2H), 6.40 (dd, 1H, J=7.5, 8.1 Hz), 6.69 (dd, 1H, J=7.5, 1.3 Hz), 6.79 (br s, 2H), 7.10 (dd, 1H, J=8.1, 1.3 Hz). Anal. (C8H10N2O) C, H, N.
(d) Intermedijer 90d: 1-{2-[5-Izokinolin-4-il-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-il}-etanon:
Slično sintezi 19h, aldehid 19f (2,02 g, 5,13 mmol) i diamin 90c (771 mg, 5,13 mmol) kondenzirani su u nazočnosti sumpora kako bi se dobio 90d (1,83 g, 68%) u vidu svijetlo-žute krutine. Rf = 0.19 (75% etil acetat/heksani); 1H NMR (DMSO-d6) [Neke vršne vrijednosti su udvostručene zbog tautomerične izomerizacije] δ 2.72 i 2.87 (2 br s, 3H zajedno), 3.71 (s, 3H), 5.85 (s, 2H), 6.93 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.34 (m, 3H), 7.75 (m, 5H), 8.07 (m, 2H), 8.25 (d, 1H, J=7.5 Hz), 8.56 i 8.80 (2 br s, 2H zajedno), 9.38 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 13.53 (s, 1H).
(e) Intermedijer 90e: (1-{2-[5-Izokinolin-4-il-1-(4-metoksi-benzil)-1H-indazol-3-il]-1H-benzoimidazol-4-il}-etil)-metil-amin:
Otopina metilamina u metanolu (2,0 M, 3,02 mL, 6.04 mmol) dodan je ketonu 90d (527,8 mg, 1,01 mmol) na sobnoj temperaturi, praćeno klorovodičnom kiselinom (4,0 mL u dioksanu, 0,504 mL, 2,02 mmol), metanolu (6,0 mL), i natrij cijanoborohidridu (38,0 mg, 0,605 mmol). Suspenzija se miješala na sobnoj temperaturi 23 sata, ali TLC analizom nije uočena nikakva reakcija. Anhidridni THF (10 mL) dodan je kako bi se povećala topljivost, a miješanje je nastavljeno 70 sati. Smjesa se podijeli u obroke između etil acetata i otopine zasićenog vodenog natrij bikarbonata. Organska faza se sušila preko magnezij sulfata, filtrirala, koncentrirala i pročistila silika gel kromatografijom (1:20:200 vodeni NH4OH:etanol:diklormetan), dajući 90e (275,0 mg, 51%) u vidu žute pjene. Rf = 0.09 (1:20:400 vodenog NH4OH: etanol:diklormetana); 1H NMR (CD3OD) δ 1.53 (d, 3H, J=6.8 Hz), 2.24 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.28 (q, 1H, J=6.8 Hz), 5.45 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 6.89 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.22 (m, 2H), 7.34 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.52 (d, 1H, J= 7.9 Hz).7.61 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.76 (m, 3H), 7.99 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.20 (dd, 1H, J=7.2, 1.7 Hz). 8.48 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.27 (s, 1H). Anal. (C34H30N6O•1.0 H2O) C, H, N.
(f) Primjer 90: {l -[2-(5-Izokinolin-4-il-1H-indazol-3-il)-1H-benzoimidazol-4-il]-etil}-metil-amin:
Otopina 90e (179,7 mg, 0,334 mmol), trifluorometansulfonske kiseline (0,84 mL) i trifluoroctene kiseline (3,34 mL) miješana je na 50ºC 2 sata. Otopina je u kapljicama dodana u jako izmješanu smjesu koncentriranog vodenog NH4OH (10 mL) i etil acetata (30 mL). Izlučivanje i pročišćavanje izvodi se slično kao za primjer 33, čime se dobiva 90 u vidu bezbojne krute tvari (140,9 mg). Iako se analizom HPLC-a i 1H NMR ovaj materijal izgledao čist, analiza elemenata pokazala je znatnu nečistoću. Nečisti materijal je otopljen u etil acetatu (50 mL) i opran s vodom (10 mL), otopinom zasićenog vodenog natrij bikarbonata (10 mL) i otopinom zasićenog vodenog natrij klorida (10 mL). Organski sloj se sušio preko magnezij sulfata, filtrirao i koncentrirao kako bi se dobio 90 (49,4 mg, 35%) u vidu bijele krutine: 1H NMR (CD3OD) δ 1.71 (d, 3H, J=6.8 Hz), 2.45 (s, 3H), 4.66 (q, 1H, J=7.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.5 Hz), 7.32 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.61 (dd, 1H, J=7.9, 1.0 Hz),7.67 (dd, 1H, J=8.5, 1.5 Hz), 7.82 (m, 3H), 8.03 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.24 (d, 1H, J=7.5 Hz), 8.53 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.30 (s, 1H). Anal. (C26H22N6•0.4 CH2Cl2) C, H, N.
Primjer 91:
3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-(4-metil-5-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-1H-indazol
[image]
(a) Primjer 91: 3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-5-(4-metil-5-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-1 H-indazol:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 68%-tnom prinosu od primjera 72 i morfolina analognim postupkom kao za pripravu intermedijera 68b. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.59 (br s, 2H). 7.44 (dd, 1H, J=8.7, 1.5 Hz), 7.17-7.22 (m, 2H), 3.58-3.67 (m, 6H), 2.48 (br s, 4H), 2.30 (s, 3H). Anal. (C25H24N6O•0.7 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 425, nađeno 425.
Primjer 92:
{5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-ilmetil)-ciklopentil-amin
[image]
(a) Primjer 92: (5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-ilmetil}-ciklopentil-amin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 49%-tnom prinosu od primjera 72 i ciklopentilamina analogno postupku za pripravu intermedijera 58b. 1H NMR (300 MHz, MeOD-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.64 (br s, 2H), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.24-7.28 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.25 (br s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.96-2.02 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.46-1.67 (m, 4H). Anal. (C26H26N6•0.25 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 423, nađeno 423.
Primjer 93:
{5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-ilmetil)-piridin-3-il-amin
[image]
(a) Primjer 93: (5-[3-(1H-Benzoimidazol-2-il)-1H-indazol-5-il]-4-metil-piridin-3-ilmetil}-piridin-3-il-amin:
Naslovni spoj je bio pripravljen u 10% prinosu od primjera 72 i 3-amino-piridina analogno postupku za pripravu intermedijera 68b. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.79 (s, 1H). 13.03 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.59 (br s, 2H), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.09-7.22 (m, 4H), 6.55 (br s, 1H), 4.40 (d, 1H, J=6.0 Hz), 2.28 (s, 3H). Anal. (C26H21N7•0.5 H2O) C, H, N. MS (ES) [m+H]/z izračunato 432, nađeno 432.
BIOKEMIJSKA I BIOLOŠKA PROCJENA
Ciklin-ovisna kinazna aktivnost mjerena je određivanjem količine kataliziranog enzima, ovisnog o vremenu uključivanja radioaktivnog fosfata iz [32P]ATP ili [33P]ATP u proteinski supstrat. Ukoliko nije drugačije naznačeno, analize su izvođene u pločicama od 96-jamica ukupne količine od 50 μL, u nazočnosti 10 mM HEPES-a (N-[2-hidroksietil]piperazin-N'-[2-etansulfonska kiselina) (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 25 μM adenozin trifosfata (ATP), 1 mg/mL ovalbumina, 5 μg/mL leupeptina, 1mM ditiotreitola, 10 mM beta-glicerofosfata, 0,1 mM natrij vandata, 1 mM natrij fluorida, 2.5 mM etil glikol-bis(β-aminoetil etKer)-N,N,N',N'-tetraoctene kiseline (EGTA), 2% (v/v) dimetilsulfoksida, i 0,03-0,4 μCi [32/33P]ATP po reakciji. Reakcije su započete s odgovarajućim enzimom, inkubirane na 30ºC, i prekinute nakon 20 minuta dodavanjem etilendiamintetraoctene kiseline (EDTA) do 250 mM. Fosforilirani supstrat je tada bio zadržan na nitroceluloznoj ili fosfoceluloznoj opni uz korištenje sabirnice sa 96-jamica skupljenih filtracijom, a neuključena radioaktivnost uklonjena je opetovanim pranjem s 0,85% fosfornom kiselinom. Radioaktivnost je kvantificirana izlaganjem osušenih opni na fosfornom zaslonu.
Prividne vrijednosti Ki mjerene su analizom enzimske aktivnosti u nazočnosti različitih koncentracija spojeva inhibitora i oduzimanjem pozadinske radioaktivnosti mjerene u odsutnosti enzima. Podaci o inhibiciji umetnuti su u jednadžbu za konkurentnu inhibiciju uporabom kaleidografa (Synergy Software), ili su umetnute u jednadžbu za konkurentne usko-vežuće inhibicije korištenjem računalnog programa KineTic (BioKin, Ltd.).
Inhibicija CDK4/ciklina D kinazne aktivnosti retinoblastoma
Kompleks humanog CDK4 i ciklina D3, ili kompleksa humanog CDK4 i genetski oštećenog (1-264) ciklina D3, pročišćen je korištenjem tradicionalnih biokemijskih kromatografskih tehnika iz stanica kukaca koje su bile ko-inficirane s odgovarajućim ekprimiranim vektorima bakulovirusa (vidi, Meijer i Kim, «Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases», Methods in Enzymol, vol. 283 (1997), str. 113-128). Enzimski kompleks (5 ili 50 nM) analiziran je s 0.3-0.5 μg proteinskog fragmenta pročišćenog rekombinantnog retinoblastoma (Rb) u vidu supstrata. Inžinjerski konstruirani Rb fragment (ostaci 386-928 izvornog proteina retinoblasta; 62.3 kDa) sadrži većinu fosforilacijskih mjesta nađenih u izvornoj 106-kDa bjelančevini, kao i oznaka od šest histidinskih ostataka za lakše pročišćavanje. Fosforilirani Rb supstrat zadržan je mikrofiltracijom na nitroceluloznoj opni i kvantificiran korištenjem fosfornog zaslona kako je gore opisano. Za mjerenje tijesno vezanih inhibitora, koncentracija enzimskog kompleksa je bila smanjena do 5 nM, a trajanje analize je bilo produljeno na 60 minuta, tijekom kojeg vremenska ovisnost za stvaranje proizvoda jeste pravocrtna.
Inhibicija CDK2/ciklina A kinazne aktivnosti retinoblastoma
CDK2 je pročišćen korištenjem objavljene tehnologije (Rosenblatt i sur., «Purification and Crystallization of Human Cyclin-dependent Kinase 2», J. Mol. Biol., vol. 230, 1993, str. 1317-1319). Ciklin A je bio pročišćen od stanica E. Coli eksprimirajući ciklin A pune dužine, a oštećeni konstrukt ciklina A nastao je ograničenom proteolizom i pročišćen kako je ranije opisano (Jeffrey i sur., «Mechanism of CDK activation revealed by the structure of a cyclin A-CDK2 complex», Nature, vol. 376 (27. srpanj, 1995.), str. 313-320). Kompleks CDK2 i proteolizirani ciklin A pripravljeni su i pročišćeni gel filtracijom. Supstrat za ovu analizu bio je isti fragment Rb supstrata korišten za analize CDK4, a metodologija analiza za CDK2/ciklin A i CDK4/ciklin D3 je u osnovi ista, osim što je CDK2 bio nazočan na 150 nM ili 5 nM. Ki vrijednosti izmjerene su kako je gore opisano.
Stimulacija stanične proliferacije čimbenikom rasta kakav je VEGF i drugih zavisi od njihove indukcije autofosforilacije svakog od njihovih receptorskih tirozin kinaza. Stoga, sposobnost inhibitora kinaze bjelančevina da zaustavi staničnu proliferaciju izazvanu ovim čimbenicima rasta izravno je u odnosu sa sposobnošću zaustavljanja receptora autofosforilacije. Za mjerenje aktivnosti inhibicije kinaza bjelančevina spojeva, korišteni su sljedeći konstrukti.
VEGF-R2 Konstrukt za testiranje
Ovaj konstrukt određuje sposobnost testiranog spoja za sprečavanje aktivnost tirozin kinaza. Konstrukt (VEGF-R2Δ50) citosolne domene receptora 2 humanog krvožilnog endotelnog čimbenika rasta (VEGF-R2) kojoj nedostaje 50 središnjih aminokiselinskih ostataka od 68 ostataka koji čine kinaznu domenu za umetanje, nazočnu u sustavu bakulovirusa/stanicama kukaca. Od 1356 ostataka koji čine VEGF-R2 pune dužine, VEGF-R2Δ50 sadržava aminokiseline 806-939 i 990-1171, a u usporedbi sa divljim tipom VEGF-R2 sadržava i jednu točkastu mutaciju (E990V) unutar kinazne domene za umetanje. Autofosforilacija pročišćenog konstrukta izvedena je inkubacijom enzima u koncentraciji od 4 μM u nazočnosti 3 mM ATP i 40 mM MgCl2 u 100 mM HEPES-a, pH 7.5, koji sadržava 5% glicerola i 5 mM DTT, pri 40ºC 2 sata. Nakon autofosforilacije, ovaj konstrukt pokazao je svojstva katalitičke aktivnosti koja su u biti ekvivalentna konstruktima s divljim tipom autofosforilirane kinazne domene. Vidi kod Parast i sur., Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998.)
CHK1 – Konstrukt za testiranje
C-terminalno histidinom obilježeni humani CHK1 (FL-CHK1) pune dužine nazočan je u sustavu bakulovirusa/stanicama kukaca. Humani CHK1 sadrži 6 histidinskih ostataka (6 x His-tag) na svojem C-terminusu od ukupno 476 aminokiselina. Bjelančevina se pročišćava uobičajenim kromatografskim tehnikama.
VEGF-R2-test
Spregnuti spektrometrijski (FLVK-P) Test
Nastajanje molekula ADP iz molekula ATP koje prati fosforilni prijenos spregnuto je s oksidacijom NADH uz uporabu fosfoenolpiruvata (PEP) i sustava s piruvat-kinazom (PK) i laktat dehidrogenazom (LDH). Oksidacija NADH praćena je promatranjem smanjenja apsorpcije pri 340 nm (e340=6.22 cm-1 mM-1) korištenjem Beckman DU 650 spektrofotometra. Uvjeti testa za fosforilirani VEGF-R2Δ50 (navedeni kao FLVK-P u tablicama niže u tekstu) bili su sljedeći: 1 mM PEP; 250 nM NADH; 50 jedinica LDH/mL; 20 jedinica PK/mL; 5 mM DTT; 5.1 mM poli(E4Y1); 1 mM ATP; i 25 mM MgCl2 u 200 mM HEPES-a, pH 7.5. Uvjeti testa za nefosforilirani VEGF-R2Δ50 (navedeni kao FLVK u tablicama) bili su sljedeći: 1 mM PEP; 250 μM, NADH; 50 jedinica LDH/mL; 20 jedinica PK/mL; 5 mM DTT; 20 mM poli(E4Y1); 3 mM ATP; i 60 mM MgCl2 i 2 mM MnCl2 u 200 mM HEPES-a, pH 7.5. Testovi su započinjani sa 5 do 40 mM enzima. Vrijednosti Ki određivane su mjerenjem enzimske aktivnosti u nazočnosti različitih koncentracija testiranih spojeva. Dobiveni podaci analizirani su uz pomoć računalnih programa Enzyme Kinetic i Kaleidograph software.
ELISA Test
Nastajanje fosfogastrina praćeno je uporabom biotiniliranog gastrin-peptida (1-17) kao supstrata. Biotinilirani fosfogastrin imobiliziran je na miktrotitarnim pločicama sa 96 jamica obloženih streptavidinom nakon čega je usljedila detekcija pomoću anti-fosfotirozinskog protutijela konjugiranog s peroksidazom iz hrena. Aktivnost peroksidaze iz hrena praćeno je uz pomoć 2,2'-azino-di-[3-etilbenzatioazolin sulfonat(6)]diaminske soli (ABTS). Tipične otopine za testiranje sadržavale su: 2 μM biotiniliranog gastrin peptida; 5 mM DTT; 20 μM ATP; 26 mM MgCl2; i 2 mM MnCl2 u 200 mM HEPES-a, pH 7.5. Testiranje započinje sa 0.8 nM fosforiliranog VEGF-R2Δ50. Aktivnost peroksidaze iz hrena mjerena je uz pomoć BATS, 10 mM. Reakcija peroksidaze iz hrena bila je zaustavljena dodatkom kiseline (H2SO4) nakon čega je slijedilo očitovanje apsorpcije kod 405 nm. Vrijednosti Ki određivane su mjerenjem enzimske aktivnosti u nazočnosti različitih koncentracija testiranih spojeva. Dobiveni podaci su analizirani pomoću računalnih programa Enzyme Kinetic i Kaleidograph software.
Test CHK-1
Stvaranje molekula ADP iz molekula ATP koje prati fosforilni prijenos na supstrat sintetičkog peptida Sintida-2 (PLARTLSVAGLPGKK) bilo je spregnuto oksidacijom NADH uz uporabu fosfoenolpiruvata (PEP) i djelovanjem piruvat-kinaze (PK) i laktat dehidrogenaze (LDH). Oksidacija NADH praćena je promatranjem smanjenja apsorpcije na 340 nm (ε340 = 6.22 cm-1 mM-1) uporabom HP8452 spektrofotometra. Tipične testne otopine sadrže: 4 mN PEP; 0.15 mM NADH; 28 jedinica od LDH/mL; 16 jedinica PK/mL; 3 mM DTT; 0.125 mM Sintida-2; 0.15 mM ATP; 25 mM MgCl2 u 50 mM TRIS, pH 7.5; i 400 mM NaCl. Testovi su započinjani s 10 mM FL-CHK-1. Vrijednosti Ki bile su utvrđene mjerenjem početne enzimske aktivnosti u nazočnosti različitih koncentracija testnih spojeva. Dobiveni podaci analizirani su pomoću računalnih programa Enzyme Kinetic i Kaleidograph software.
Inhibicija fosforiliranog FGF receptora i LCK aktivnosti tirozin kinaze
Kloniranje, eksprimiranje i pročišćavanje citosolne domene FGFR1 tirozin kinaze (aminokiseline 456-766) sadrži tri aminokiselinske zamjene (L457V, C488A, i C584S) koje su bile izvedene kako je ranije opisano (Mohammadi, M., Schlessinger, J., & Hubbard, S.R. (1996) Cell 86, 577-587). Ova domena eksprimirana je u Sf9 stanicama kukaca uporabom ekprimiranja vektora bakulovirusa, a bjelančevina je bila pročišćena korištenjem uobičajenih tehnika. LCK tirozin kinaza bila je eksprimirana u stanicama kukaca kao N-terminalno brisanje, počevši od aminokiseline 223 do kraja bjelančevine na aminokiselini 509. N-terminus bjelančevine također je imao dvije aminokiselinske zamjene, P223M i C 224D. Kinaze su pročišćene uporabom uobičajenih kromatografskih metoda.
Aktivnost tirozin kinaza mjerena je uporabom spregnutog, neprekinutog spektrofotometrijskog testa, u kojem je proizvodnja fosforiliranog poli(Glu, Tyr; 4:1) supstrata i ADP-a spregnuta do prijenosa fosfata kataliziranjem piruvat kinaze do ADP, uz stvaranje piruvata i regeneracije ATP-a. Stvaranje piruvata je zauzvrat spregnuto do redukcije piruvata putem katalizirane laktat dehidrogenaze do oblika laktata, s pripadajućom konverzijom NADH do NAD+. Gubitak NADH praćen je mjerenjem apsorpcije na 340 nm (vidi npr., Technikova-Dobrova i sur., “Spectrophotometric determination of functional characteristics of protein kinases with coupled enzymatic assay”, FEBS Letters, vol. 292 (1991), str. 69-72. Enzimska aktivnost mjerena je u nazočnosti 200 mM HEPES-a (pH 7.5), 2 mM fosfoenolpiruvata, 0.3 mM NADH, 20 mM MgCl2, 100 μM ATP, 5 mM DTT, 5.1 ili 25 mM poli (Glu, Tyr) 4:1 za P-FGF ili P-LCK testove, odnosno, i 15 jedinica/mL svaka od piruvat kinaze i laktat dehidrogenaze.
Fosforilirani FGF kinazni receptor bio je nazočan na 10 nM a fosforilirana LCK kinaza pri 50 nM. Testovi su izvođeni pod početnim uvjetima na 37ºC, a uvjeti su prilagođavani bilo kojim pozadinskim uvjetima u odsutnosti enzima. Postotak inhibicije izračunat je u odnosu na testirane kontrolne enzime u nazočnosti od 2% (v/v) DMSO. Rezultati su prikazani u Tablici 1.
Spregnuti Spektrofotometrijski (FAK) Test
Testovi tirozin kinaza praćeni su korištenjem Beckman DU 650 Spektrofotometra. Stvaranje ADP bilo je spregnuto oksidacijom NADH korištenjem fosfoenolpiruvata (PEP) kroz djelovanje piruvat kinaze (PK) i mliječne dehidrogenaze (LDH). Oksidacija NADH je bila promatrana praćenjem smanjenja u apsorpciji na 340 nm (ε340 = 6.22 cm-1, mM-1). Tipična reakcijska otopina sadržavala je: 1 mM PEP, 250 μM NADH, 50 jedinica LDH/mL, 20 jedinica PK/mL, 5 mM DTT, u 200 mM HEPES-a, pH 7.5 i različitim koncentracijama poli (E4Y1), ATP-a i MgCl2. Testovi su započinjani sa 40 nM cdFGFR1.
Rezultati testova izvođenih na spojevima, koji uključuju specifične primjere koji su gore opisani, prikazani su u Tablici 1, dolje. Ukoliko nije drugačije naznačeno, u posebnom odjeljku, jedinice i testovi naznačeni su u odgovarajućem stupcu tablice.
Tablica I: Ki s Kinazama
[image] [image]
[image]
[image]
[image]
Inhibicija staničnog rasta: Procjena citotoksičnosti
Sprečavanje rasta stanica mjereno je uporabom testa tetrazolijeve soli, koji se temelji na sposobnosti vitalnih stanica da smanje 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-[2H]-difeniltetrazolij bromid (MTT) do formazana (Mossman, Journal of Immunological Methods, vol. 65 (1983), str. 55-58). Vodo-nerastvorljivi purpurni proizvod formazana je tada bio uočen putem spektrofotometrije. Linija HCT 116 stanica narasla je u 96-jamica. Stanice su bile smještene u odgovarajućem mediju pri volumenu od 135 μl/jamica u McCoy-evom 5A mediju. Pločice su inkubirane četiri sata prije dodavanja spojeva inhibitora. Različite koncentracije spojeva inhibitora bile su dodane u 0.5% (v/v) dimetilsulfoksidu (15 μL/jažica), a stanice su inkubirane na 37 ̊C (5% CO2) četiri do šest dana (ovisno o tipu stanice). Na kraju inkubacije, u završnu inkubaciju od 0.2 mg/mL bio je dodan MTT, a stanice su bile inkubirane 4 sata na više od 37 ̊C. Nakon centrifugiranja pločica i uklanjanja medija, apsorpcija formazana (topljivog u dimetilsulfoksidu) mjereno je na 540 nm. Koncentracija spoja inhibitora uzrokujući 50% sprečavanje rasta bilo je određeno iz pravocrtnog omjera polu-zabilježenog tlorisa koncentracije inhibitora u odnosu na postotak inhibicije. Svi rezultati su bili uspoređeni s kontrolnim stanicama koje su tretirane sa samo 0.5% (v/v) dimetilsulfoksidom.
[image]
[image]
Gornji primjeri prikazuju spojeve u skladu s Formulom I ili II i testovima koji se mogu odmah izvoditi kako bi se odredio njihov stupanj aktivnosti u odnosu na različite kinazne komplekse. Biće očigledno kako takvi testovi ili drugi prikladni testovi koji su poznati u struci mogu biti korišteni za selekciju inhibitora koji imaju poželjnu razinu aktivnosti u odnosu na izabrani cilj.
Spojevi iz primjera koji su gore opisani mogu biti formulirani u farmaceutske pripravke u skladu sa sljedećim općim primjerima.
Parenteralni Pripravci
Kako bi se pripravio farmaceutski pripravak za primjenu uštrcavanjem, 100 mg u vodeno-rastvorljive soli spoja Formule I ili II rastvorena je u DMSO a onda miješana sa 10 mL 0.9 % sterilne fiziološke otopine. Smjesa je uključena u dozu u obliku jedinice za primjenu uštrcavanjem.
Oralni pripravci
Kako bi se pripravio farmaceutski pripravak za oralnu primjenu, 100 mg spoja Formule I ili II pomiješa se sa 750 mg laktoze. Smjesa je uključena u jedinicu za orlano doziranje, u vidu čvrstih želatinskih kapsula, koje su prikladne za orlanu primjenu.
Treba razumjeti kako je gore spomenuti opis ogledan i koji je razjašnjen u prirodi, te prikazuje izum i njegova poželjna utjelovljenja. Stoga, opseg izuma trebao bi biti shvaćen i definiran ne samo prema gornjem opisu, već i prema sljedećim zahtjevima i njihovim ekvivalentima.
Claims (26)
1. Spoj predstavljen Formulom I, naznačen time da je:
[image]
R1 supstituirana ili nesupstituirana arilna, heteroarilna, karbociklička, ili heterociklička skupina, ili
[image]
pri čemu R4 jest H ili niži alkil, a X je supstituirana ili nesupstituirana arilna, heteroarilna, karbociklička, ili heterociklička skupina; i
R2 je supstituirana ili nesupstituirana arilna, heteroarilna, karbociklička, ili heterociklička skupina; ili
[image]
pri čemu je R4 H ili niži alkil, a X je supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička, ili heterociklička skupina; ili
farmaceutski prihvatljiva sol spoja Fromule I; ili prolijek ili farmaceutski aktivni metabolit spoja Formule I, ili farmaceutski prihvatljiva sol prolijeka ili njihovog metabolita.
2. Spoj, farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek ili farmaceutski aktivni metabolit u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time da je:
R1
[image]
pričemu je R4 vodik; ili
[image]
pri čemu Y jest CH ili N, a R3 je H, ili supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, ili heterociklička skupina; ili
[image]
pri čemu Y jest C ili N, a R3 je H ili supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička ili heterociklička skupina.
3. Spoj odabran iz skupine naznačen time da se sastoji od
[image]
[image]
i
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, prolijekova ili njihovog farmaceutski aktivnog metabolita, ili farmaceutski prihvatljive soli prolijeka ili njihovog metabolita.
4. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži:
(a) količinu sredstva za kontrolu staničnog ciklusa koji je učinkovit u sprečavanju kinaze bjelančevina, rečeno sredstvo za kontrolu staničnog ciklusa predstavljeno Formulom I:
[image]
pri čemu je R1 vodik ili supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička ili heterociklička skupina, ili
[image]
pri čemu R4 jest H ili niži alkil, a X je supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička ili heterociklička skupina; i
R2 je supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička, ili heterociklička skupina, ili
[image]
pri čemu R4 jest H ili niži alkil, a X je supstituirana ili nesupstituirana arilna, heteroarilna, karbociklička, ili heterociklička skupina; ili
farmaceutski prihvatljiva sol spoja Formule I; ili prolijek ili farmaceutski aktivni metabolit spoja Formule I, ili farmaceutski prihvatljiva sol prolijeka ili njihovog metabolita; i farmaceutski prihvatljivi nosač.
5. Postupak liječenja bolesti ili poremećaja povezanih s inhibicijom kinaznog kompleksa, naznačen time, da sadrži primjenu na subjekta kojem je potrebito liječenje, sredstva za kontrolu staničnog ciklusa odabranog iz skupine koja se sastoji od spoja predstavljenog Formulom I:
[image]
pri čemu je R1 vodik ili supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička ili heterociklička skupina, ili
[image]
pri čemu R4 jest H ili niži alkil, a X je supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička ili heterociklička skupina, ili
[image]
pri čemu R4 jest H ili niži alkil, a X je supstituirana ili nesupstituirana arilna, heteroarilna, karbociklička ili heterociklička skupina; ili
farmaceutski prihvatljiva sol spoja Formule I; ili
prolijek ili farmaceutski aktivni metabolit ili spoj Formule I, ili farmaceutski prihvatljiva sol prolijeka ili njihovog metabolita.
6. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži:
(a) terapeutski učinkovitu količinu spoja predstavljenu Formulom I:
[image]
pri čemu je R1 vodik ili supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička ili heterociklička
[image]
skupina, ili
pri čemu R4 jest H ili niži alkil, a X je supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička ili heterociklička skupina; a
R2 je supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička ili heterociklička skupina, ili
[image]
pri čemu R4 jest H ili niži alkil, a X je supstituirana ili nesupstituirana arilna, heteroarilna, karbociklička ili heterociklička skupina; ili
farmaceutski prihvatljiva sol spoja Formule I; ili
prolijek ili farmaceutski aktivni metabolit spoja Formule I; ili
farmaceutski prihvatljiva sol prolijeka ili njihovog metabolita; i
(b) farmaceutski prihvatljivi nosač, rastvarač, vehikul ili njihov ekscipijens.
7. Postupak za liječenje bolesnih stanja u sisavaca koja su posredovane kinaznom aktivnosti, naznačen time, da se sastoji od primjene na sisavca terapeutski učinkovite količine spoja predstavljenog Formulom I:
[image]
pri čemu je R1 vodik ili supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička ili heterociklička skupina, ili
[image]
pri čemu R4 jest H ili niži alkil, a X je supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička ili heterociklička skupina; a
R2 je supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička ili heterociklička skupina, ili
pri čemu R4 jest H ili niži alkil, a X je supstituirana ili nesupstituirana arilna, heteroarilna, karbociklička ili heterociklička skupina; ili
[image]
farmaceutski prihvatljiva sol spoja Formule I; ili
prolijek ili farmaceutski aktivni metabolit spoja Formule I, ili
farmaceutski prihvatljiva sol prolijeka ili njihovog metabolita.
8. Postupak prema zahtjevu 7, naznačen time, da su bolesna stanja u sisavaca povezana s rastom tumora, staničnom proliferacijom ili angiogenezom.
9. Postupak prilagođavanja ili sprečavanja aktivnosti receptora kinaza bjelančevina, naznačen time, da sadrži uspostavljanje veze receptora s učinkovitom količinom spoja predstavljenog Formulom I:
[image]
pri čemu je R1 vodik ili supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička ili heterociklička skupina, ili
[image]
pri čemu R4 jest H ili niži alkil, a X je supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička ili heterociklička skupina; i
R2 je supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička ili heterociklička skupina, ili
[image]
pri čemu R4 jest H ili niži alkil, a X je supstituirana ili nesupstituirana arilna, heteroarilna, karbociklička ili heterociklička skupina; ili
farmaceutski prihvatljiva sol spoja Formule I; ili
prolijek ili farmaceutski aktivan metabolit spoja Formule I, ili
farmaceutski prihvatljiva sol prolijeka ili njihovog metabolita.
10. Postupak prema zahtjevu 9, naznačen time, da je receptor kinaze bjelančevine CDK kompleks, VEGF ili CHK1.
11. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži učinkovitu količinu sredstva za inhibiciju kinaznog kompleksa za kontrolu staniče proliferacije, predstavljenog Formulom I:
[image]
pri čemu je R1 vodik ili supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbocikličks ili heterociklička skupina, ili
[image]
pri čemu je R4 H ili niži alkil, a X je supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna ili heteroarilna, karbociklička ili heterociklička skupina; a
R2 je supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička, heterociklička skupina, ili
[image]
pri čemu R4 jest H ili niži alkil, a X je supstituirana ili nesupstituirana arilna, heteroarilna, karbociklička ili heterociklička skupina; ili
farmaceutski prihvatljiva sol spoja Formule I; ili prolijek ili farmaceutski aktivan metabolit spoja Formule I, ili
farmaceutski prihvatljiva sol prolijeka ili njihovog metabolita.
12. Postupak za liječenje bolesnog stanja ili poremećaja povezanog sa nekontroliranom staničnom proliferacijom, naznačen time, da se sastoji od primjene na subjekta kojem je takvo liječenje potrebito učinkovite količine spoja predstavljenog Formulom I:
[image]
pri čemu je R1 vodik ili supstituirana ili nesuptituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička ili heterociklička skupina; ili
[image]
pri čemu R4 jest H ili niži alkil, a X je supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička, ili heterociklička skupina; i
R2 je supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička ili heterociklička skupina, ili
[image]
pri čemu R4 jest H ili niži alkil, a X je supstituirana ili nesupstituirana arilna, heteroarilna, karbociklička ili heterociklička skupina; ili
farmaceutski prihvatljiva sol spoja Formule I; ili
prolijek ili farmaceutski aktivni metabolit spoja Formule I; ili
farmaceutski prihvatljiva sol prolijeka ili njihovog metabolita.
13. Spoj predstavljen Formulom II, naznačen time, da
[image]
je R’1 supstituirana ili nesupstituirana alikilna, arilna, heteroarilna, karbociklička ili
heterociklička skupina ili
[image]
ili
[image]
pri čemu je svaki R4 pojedinačno H ili niži alkil, a X je supstituirana ili nesupstituirana alkilna, arilna, heteroarilna, karbociklička ili heterociklička skupina; i
R’2 je supstituirana ili nesupstituirna amino, nitro, alkenilna, alkilna, arilna
heteroarilna, karbociklička, heterociklička
[image]
ili
[image]
skupina
kada su R4 skupine neovisno H ili niži alkil, a X je odabran iz supstituirane ili nesupstituirane alkilne, arilne, heteroarilne, karbocikličke, ili heterocikličke skupine; ili
farmaceutski prihvatljive soli spoja Formule II; ili
prolijeka ili farmaceutski aktivnog metabolita spoja Formule II, ili farmaceutski prihvatljive soli prolijeka ili njhovog metabolita.
14. Spoj, farmaceutski prihvatljiva sol, prolijek, ili njihov farmaceutski aktivni metabolit u skladu sa zahtjevom 13, naznačen time, da je R’1
[image]
pri čemu je Y neovisno CH, CR3 ili N, a R3 skupine su neovisno jedan ili više od H, supstituirani ili nesupstituirani alkil, alkenil, aril, karbocikl, heteroaril, hidroksi, halogen, alkoksi, ariloksi, heteroariloksi, tioaril, tioheteroaril, tioacil ili amino, pod uvjetom da može biti više od jedne R3 skupine.
15. Spoj u skladu za zahtjevom 14, naznačen time, da je R’2 supstituirani ili nesupstituirani heteroaril koji sadrži dušik a R’1 je
[image]
16. Spoj u skladu sa zahtjevom 13, naznačen time, da je R’2 supstituirani ili nesupstituirani heterocikl koji sadrži dušik.
17. Spoj u skladu sa zahtjevom 13, naznačen time, da je R’2 supstituirana ili nesupstituirana skupina formula
[image]
18. Spoj u skladu sa zahtjevom 13, naznačen time, da je R’2 supstituirana ili nesupstituirana skupina formula
[image]
19. Spoj u skladu sa zahtjevom 13, naznačen time, da je R’2 supstituirana ili nesupstituirana skupina formule
[image]
20. Spoj u skladu sa zahtjevom 14, naznačen time, da R’2 sadrži supstituiranu ili nesupstituiranu skupinu formula
[image]
21. Spoj u skladu sa zahtjevom 13, naznačen time, da R’2 sadrži supstituiranu ili nesupstituiranu skupinu formula
[image]
22. Spoj naznačen time da je odabran iz skupine koja se sastoji od
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
i
[image]
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, prolijeka ili njihovog farmaceutski aktivnog metabolita, ili farmaceutski prihvatljive soli prolijeka ili njihovog metabolita.
23. Farmaceutski pripravak za liječenje bolesnog stanja povezanog sa nekontroliranom staničnom proliferacijom, naznačen time da se sastoji od:
i. spoja prema zahtjevu 13 ili farmaceutski prihvatljive soli, prolijeka ili farmaceutski aktivnog metabolita ili farmaceutski prihvatljive soli metabolita ili njihovog prolijeka, i
ii. farmaceutski prihvatljivog nosača.
24. Postupak liječenja bolesnog stanja ili poremećaja povezanog sa nekontroliranom staničnom proliferacijom, naznačen time, da se sastoji od primjene na subjekta kojem je takvo liječenje potrebito, terapeutski učinkovite količine spoja iz zahtjeva 13, ili
farmaceutski prihvatljive soli spoja Formule II; ili
prolijeka ili farmaceutski aktivnog metabolita spoja Formule II ili farmaceutski prihvatljive soli njihovog prolijeka.
25. Spoj u skladu sa zahtjevom 1, naznačen time, da je R1
[image]
i kada je R2
[image]
[image]
26. Spoj u skladu sa zahtjevom 13, naznačen time, da je R’1
[image]
i pri čemu je R’2
[image]
[image]
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17648400P | 2000-01-18 | 2000-01-18 | |
PCT/US2001/001477 WO2001053268A2 (en) | 2000-01-18 | 2001-01-18 | Indazole compounds, pharmaceutical compositions, and their use for mediating or inhibiting cell proliferation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20020675A2 true HRP20020675A2 (en) | 2004-12-31 |
Family
ID=22644536
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HRP20020675 HRP20020675A2 (en) | 2000-01-18 | 2002-08-16 | Indazole compounds, pharmaceutical compositions and methods for mediating or inhibiting cell poliferation |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6555539B2 (hr) |
EP (1) | EP1250326A2 (hr) |
JP (1) | JP2003520273A (hr) |
KR (1) | KR20020073505A (hr) |
CN (1) | CN1394205A (hr) |
AP (1) | AP1609A (hr) |
AR (1) | AR032438A1 (hr) |
AU (1) | AU785013B2 (hr) |
BG (1) | BG107011A (hr) |
BR (1) | BR0107783A (hr) |
CA (1) | CA2388885A1 (hr) |
CO (1) | CO5280070A1 (hr) |
CR (1) | CR6630A (hr) |
DO (1) | DOP2001000120A (hr) |
DZ (1) | DZ3301A1 (hr) |
EA (1) | EA200200768A1 (hr) |
EE (1) | EE200200398A (hr) |
GE (1) | GEP20043363B (hr) |
GT (1) | GT200100009A (hr) |
HN (1) | HN2001000007A (hr) |
HR (1) | HRP20020675A2 (hr) |
HU (1) | HUP0203965A3 (hr) |
IL (1) | IL150730A0 (hr) |
IS (1) | IS6474A (hr) |
MA (1) | MA27589A1 (hr) |
MX (1) | MXPA02007058A (hr) |
MY (1) | MY136604A (hr) |
NO (1) | NO20022117L (hr) |
NZ (1) | NZ518531A (hr) |
OA (1) | OA12160A (hr) |
PA (1) | PA8509901A1 (hr) |
PE (1) | PE20011334A1 (hr) |
PL (1) | PL357590A1 (hr) |
SK (1) | SK10052002A3 (hr) |
SV (1) | SV2002000293A (hr) |
UA (1) | UA75880C2 (hr) |
WO (1) | WO2001053268A2 (hr) |
YU (1) | YU54202A (hr) |
ZA (1) | ZA200203040B (hr) |
Families Citing this family (196)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020150921A1 (en) * | 1996-02-09 | 2002-10-17 | Francis Barany | Detection of nucleic acid sequence differences using the ligase detection reaction with addressable arrays |
CN100379734C (zh) | 1999-12-24 | 2008-04-09 | 阿文蒂斯药物有限公司 | 氮杂吲哚类化合物 |
YU54202A (sh) * | 2000-01-18 | 2006-01-16 | Agouron Pharmaceuticals Inc. | Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije |
US20050009876A1 (en) * | 2000-07-31 | 2005-01-13 | Bhagwat Shripad S. | Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith |
US7211594B2 (en) | 2000-07-31 | 2007-05-01 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith |
US6897231B2 (en) | 2000-07-31 | 2005-05-24 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto |
AU2001277621A1 (en) * | 2000-08-09 | 2002-03-04 | Astrazeneca Ab | Antiangiogenic bicyclic derivatives |
ATE309996T1 (de) | 2000-09-11 | 2005-12-15 | Chiron Corp | Chinolinonderivate als tyrosin-kinase inhibitoren |
DE10046029A1 (de) * | 2000-09-18 | 2002-03-28 | Bayer Ag | Indazole |
CA2440842A1 (en) | 2001-04-16 | 2002-10-24 | Eisai Co., Ltd. | Novel 1h-indazole compounds |
GB0115109D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
US7642278B2 (en) | 2001-07-03 | 2010-01-05 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Indazole benzimidazole compounds |
EP1401831A1 (en) * | 2001-07-03 | 2004-03-31 | Chiron Corporation | Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors |
FR2827861B1 (fr) | 2001-07-27 | 2004-04-02 | Aventis Pharma Sa | Derives des indazoles ou des indoles, leur utilisation en medecine humaine et plus particulierement en cancerologie |
US20040077702A1 (en) * | 2001-09-14 | 2004-04-22 | Wen-Mei Fu | Treatment of nuerodegenerative diseases |
CZ2004359A3 (cs) * | 2001-09-26 | 2004-09-15 | Pharmacia Italia S.P.A. | Aminoindazolové deriváty aktivní jako inhibitory kinázy, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky obsahující tyto deriváty |
BR0206161A (pt) * | 2001-10-19 | 2005-02-01 | Ortho Mcneil Pharm Inc | 2-fenil benzimidazóis e imidazo-[4,5]-piridinas como inibidores de cds1/chk2 e adjuvantes para quimioterapia ou terapia por radiação no tratamento de câncer |
US6897208B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-05-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzimidazoles |
IL161576A0 (en) * | 2001-10-26 | 2004-09-27 | Aventis Pharma Inc | Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors |
FR2831537B1 (fr) * | 2001-10-26 | 2008-02-29 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation |
FR2831536A1 (fr) * | 2001-10-26 | 2003-05-02 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr |
US7074805B2 (en) * | 2002-02-20 | 2006-07-11 | Abbott Laboratories | Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor |
US6867320B2 (en) * | 2002-02-21 | 2005-03-15 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Substituted phenylalkanoic acid derivatives and use thereof |
EP1487436A4 (en) * | 2002-03-08 | 2009-06-03 | Signal Pharm Inc | POLYTHERAPY FOR TREATING, PREVENTING OR MANAGING PROLIFERATIVE DISORDERS AND CANCERS |
FR2836914B1 (fr) | 2002-03-11 | 2008-03-14 | Aventis Pharma Sa | Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation |
US7166293B2 (en) | 2002-03-29 | 2007-01-23 | Carlsbad Technology, Inc. | Angiogenesis inhibitors |
US20050119278A1 (en) * | 2002-05-16 | 2005-06-02 | Che-Ming Teng | Anti-angiogenesis methods |
WO2003102151A2 (en) * | 2002-05-30 | 2003-12-11 | Celgene Corporation | Modulating cell differentiation and treating myeloprolifertive disorders with jnk/mkk inhibitors |
WO2003101968A1 (fr) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Eisai Co., Ltd. | Compose de pyrazole et composition medicinale le contenant |
JP2004075673A (ja) * | 2002-06-19 | 2004-03-11 | Mitsubishi Chemicals Corp | 化合物およびこれを用いた有機電界発光素子 |
GB0218625D0 (en) * | 2002-08-10 | 2002-09-18 | Astex Technology Ltd | Pharmaceutical compounds |
AU2003259749A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-25 | Sugen, Inc. | 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors |
US20040087642A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain |
WO2004050088A1 (ja) * | 2002-12-03 | 2004-06-17 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Jnk阻害剤 |
MXPA05006676A (es) | 2002-12-19 | 2005-08-16 | Pfizer | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y procedimientos para su uso. |
US20050019366A1 (en) * | 2002-12-31 | 2005-01-27 | Zeldis Jerome B. | Drug-coated stents and methods of use therefor |
US6933311B2 (en) * | 2003-02-11 | 2005-08-23 | Abbott Laboratories | Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor |
EP1597256A1 (en) * | 2003-02-21 | 2005-11-23 | Pfizer Inc. | N-heterocyclyl-substituted amino-thiazole derivatives as protein kinase inhibitors |
WO2004076450A1 (en) | 2003-02-27 | 2004-09-10 | J. Uriach Y Compañia S.A. | Pyrazolopyridine derivates |
ES2214150B1 (es) * | 2003-02-27 | 2005-12-01 | J. URIACH & CIA S.A. | "nuevos derivados de pirazolopiridinas". |
JP4726235B2 (ja) | 2003-04-17 | 2011-07-20 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 癌の処置のためのチェックポイントキナーゼcds1(chk2)インヒビターとしての2−フェニル−ベンズイミダゾールおよび2−フェニル−イミダゾ−‘4,5!−ピリジン誘導体 |
FR2854159B1 (fr) * | 2003-04-25 | 2008-01-11 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de kdr |
US7015233B2 (en) * | 2003-06-12 | 2006-03-21 | Abbott Laboratories | Fused compounds that inhibit vanilloid subtype 1 (VR1) receptor |
TWI372050B (en) | 2003-07-03 | 2012-09-11 | Astex Therapeutics Ltd | (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles |
ITRM20030355A1 (it) * | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composti ad attivita' citotossica derivati della combretastatina. |
WO2005012256A1 (en) | 2003-07-22 | 2005-02-10 | Astex Therapeutics Limited | 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators |
US7008953B2 (en) * | 2003-07-30 | 2006-03-07 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation |
EP1650194A4 (en) * | 2003-07-30 | 2008-10-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | INHIBITOR OF PROTEIN KINASE |
ATE553092T1 (de) * | 2003-07-30 | 2012-04-15 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Indazolderivate |
US20050090529A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-04-28 | Pfizer Inc | 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation |
TW200517381A (en) * | 2003-08-01 | 2005-06-01 | Genelabs Tech Inc | Bicyclic heteroaryl derivatives |
US20050113576A1 (en) * | 2003-08-05 | 2005-05-26 | Chih-Hung Lee | Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor |
WO2005014554A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Astex Therapeutics Limited | 1h-indazole-3-carboxamide compounds as mapkap kinase modulators |
WO2005016862A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Substituted arylalkanoic acid derivative and use thereof |
JP2005089457A (ja) * | 2003-09-03 | 2005-04-07 | Yung Shin Pharmaceutical Industry Co Ltd | 骨成長を促進するまたは骨吸収を阻害するための薬剤組成物 |
US6984652B2 (en) * | 2003-09-05 | 2006-01-10 | Warner-Lambert Company Llc | Gyrase inhibitors |
DK1682553T3 (da) * | 2003-09-08 | 2010-08-23 | Aventis Pharma Inc | Thienopyrazoler |
CN1863779B (zh) * | 2003-10-15 | 2010-05-05 | 宇部兴产株式会社 | 吲唑衍生物 |
CN1901903A (zh) * | 2003-11-06 | 2007-01-24 | 细胞基因公司 | 用于治疗和控制石棉相关性疾病和病症的包含jnk抑制剂的组合物以及其使用方法 |
EP1692085A4 (en) | 2003-11-07 | 2010-10-13 | Novartis Vaccines & Diagnostic | INHIBITION OF FGFR3 AND TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA |
US20060179711A1 (en) * | 2003-11-17 | 2006-08-17 | Aerogrow International, Inc. | Devices and methods for growing plants |
JP2007511618A (ja) | 2003-11-19 | 2007-05-10 | シグナル ファーマシューティカルズ,エルエルシー | インダゾール化合物およびタンパク質キナーゼ阻害剤としてのその使用方法 |
US7488817B2 (en) * | 2004-02-02 | 2009-02-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Metal complex protein kinase inhibitors |
JPWO2005094823A1 (ja) * | 2004-03-30 | 2007-08-16 | 協和醗酵工業株式会社 | Flt−3阻害剤 |
EP1740184A1 (en) * | 2004-03-30 | 2007-01-10 | Pfizer Products Incorporated | Combinations of signal transduction inhibitors |
GB0409080D0 (en) * | 2004-04-23 | 2004-05-26 | Biofocus Discovery Ltd | Compounds which interact with protein kinases |
CN101027053A (zh) * | 2004-07-27 | 2007-08-29 | 诺瓦提斯公司 | Hsp90抑制剂 |
US20070054916A1 (en) * | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
FR2876584B1 (fr) * | 2004-10-15 | 2007-04-13 | Centre Nat Rech Scient Cnrse | Utilisation de la kenpaullone pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules |
WO2006054143A1 (en) * | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Pfizer Inc. | Polymorphs of {5-[3-(4,6-difluoro-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-indazol-5-yl]-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl}-ethyl-amine |
US20060116519A1 (en) * | 2004-11-17 | 2006-06-01 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 5-bromo-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ethyl-carbamic acid tert-butyl ester |
MX2007006066A (es) * | 2004-11-23 | 2007-07-11 | Celgene Corp | Inhibidores de jnk para el tratamiento de lesiones del snc. |
MX2007008008A (es) | 2004-12-30 | 2007-11-12 | Astex Therapeutics Ltd | Compuestos de pirazol que modulan la actividad de las cinasas cdk, gsk y aurora. |
MX2007008781A (es) | 2005-01-21 | 2007-09-11 | Astex Therapeutics Ltd | Compuestos farmaceuticos. |
AU2006207321B2 (en) | 2005-01-21 | 2012-09-06 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
AU2006209712B2 (en) | 2005-01-27 | 2011-06-09 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | IGF-1R inhibitor |
GT200600042A (es) * | 2005-02-10 | 2006-09-27 | Aventis Pharma Inc | Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a |
US20070004777A1 (en) * | 2005-03-23 | 2007-01-04 | Bhagwat Shripad S | Methods for treating or preventing acute myelogenous leukemia |
RS51616B (en) | 2005-03-29 | 2011-08-31 | Icos Corporation | HETEROARYL UREE DERIVATIVES USEFUL TO INHIBIT CHK1 |
JP2008540345A (ja) * | 2005-04-29 | 2008-11-20 | セルジーン・コーポレーション | 1−(5−(1h−1,2,4−トリアゾール−5−イル)(1h−インダゾール−3−イル))−3−(2−ピペリジルエトキシ)ベンゼンの固体形態 |
BRPI0610355A2 (pt) | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Novartis Ag | métodos par sintetizar compostos heterocìclicos |
US7541367B2 (en) | 2005-05-31 | 2009-06-02 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders |
US7470787B2 (en) | 2005-07-11 | 2008-12-30 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Isoquinoline compounds |
WO2007058626A1 (en) * | 2005-11-16 | 2007-05-24 | S*Bio Pte Ltd | Indazole compounds |
KR20080074143A (ko) | 2005-11-29 | 2008-08-12 | 노파르티스 아게 | 퀴놀리논 제제 |
US20090170847A1 (en) * | 2006-01-23 | 2009-07-02 | Seung Chul Lee | Imidazopyridine Derivatives Inhibiting Protein Kinase Activity, Method for the Preparation Thereof and Pharmaceutical Composition Containing Same |
US20100048660A1 (en) * | 2006-02-10 | 2010-02-25 | Graham Michael Wynne | Treatment of duchenne muscular dystrophy |
CA2645892A1 (en) * | 2006-03-23 | 2007-09-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted indazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
CN101484426A (zh) * | 2006-06-30 | 2009-07-15 | 协和发酵麒麟株式会社 | Aurora抑制剂 |
CN101484427A (zh) | 2006-06-30 | 2009-07-15 | 协和发酵麒麟株式会社 | Abl激酶抑制剂 |
WO2008020606A1 (fr) * | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Agent anti-angiogénique |
US7767705B2 (en) * | 2006-08-25 | 2010-08-03 | Abbott Laboratories | Compounds that inhibit TRPV1 and uses thereof |
CL2007002617A1 (es) | 2006-09-11 | 2008-05-16 | Sanofi Aventis | Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto. |
EP2068878B1 (en) | 2006-09-20 | 2019-04-10 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Rho kinase inhibitors |
JP5528807B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
JP5528806B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
US8071779B2 (en) | 2006-12-18 | 2011-12-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use |
US20100022517A1 (en) * | 2006-12-18 | 2010-01-28 | Richards Lori A | Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound |
EP2450346A1 (en) | 2006-12-20 | 2012-05-09 | Abbott Laboratories | Antagonists of the TRPV1 receptor and uses thereof |
US8455513B2 (en) | 2007-01-10 | 2013-06-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | 6-aminoisoquinoline compounds |
US8063089B2 (en) * | 2007-02-28 | 2011-11-22 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Inhibitors of nucleophosmin (NPM) and methods for inducing apoptosis |
EP2133095A4 (en) | 2007-03-05 | 2012-09-26 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
US8648069B2 (en) | 2007-06-08 | 2014-02-11 | Abbvie Inc. | 5-substituted indazoles as kinase inhibitors |
CN101790526A (zh) * | 2007-06-08 | 2010-07-28 | 雅培制药有限公司 | 用作激酶抑制剂的5-杂芳基取代的吲唑化合物 |
CN101909631B (zh) * | 2007-10-25 | 2012-09-12 | 健泰科生物技术公司 | 制备噻吩并嘧啶化合物的方法 |
US8455514B2 (en) | 2008-01-17 | 2013-06-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same |
JP2011515414A (ja) * | 2008-03-20 | 2011-05-19 | アボット・ラボラトリーズ | Trpv1アンタゴニストである中枢神経系薬剤を作製する方法 |
CA2722102C (en) | 2008-04-28 | 2013-06-11 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Phenylpropionic acid derivative and use thereof |
US8106039B2 (en) * | 2008-04-30 | 2012-01-31 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Metal complex phosphatidyl-inositol-3-kinase inhibitors |
US8450344B2 (en) | 2008-07-25 | 2013-05-28 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds |
CA2756568C (en) | 2009-04-06 | 2018-02-13 | University Health Network | Kinase inhibitors and method of treating cancer with same |
CA2929545C (en) | 2009-05-01 | 2019-04-09 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease |
SI2464232T1 (sl) | 2009-08-10 | 2016-03-31 | Samumed, Llc. | Indazolovi inhibitorji signalne poti WNT in njihova terapevtska uporaba |
CA2770320A1 (en) * | 2009-08-10 | 2011-02-17 | Epitherix, Llc | Indazoles as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors and therapeutic uses thereof |
AR078887A1 (es) | 2009-11-06 | 2011-12-07 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados arilo y heteroarilcarbonilo de hexahidroindenopiridina y octahidrobenzoquinolina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
WO2011084486A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-07-14 | Epitherix, Llc | 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
CN102892766B (zh) | 2010-04-06 | 2015-05-20 | 大学健康网络 | 激酶抑制剂和用其治疗癌症的方法 |
WO2012020725A1 (ja) * | 2010-08-10 | 2012-02-16 | 塩野義製薬株式会社 | Npy y5受容体拮抗作用を有するヘテロ環誘導体 |
PL2605652T3 (pl) | 2010-08-18 | 2018-04-30 | Samumed, Llc | Diketony i hydroksyketony jako aktywatory szlaku sygnalizacji kateninowej |
TWI537258B (zh) | 2010-11-05 | 2016-06-11 | 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基-及雜環芳基羰基衍生物 |
EP2649065A1 (en) * | 2010-12-09 | 2013-10-16 | Amgen Inc. | Bicyclic compounds as pim inhibitors |
JP2014510105A (ja) | 2011-03-22 | 2014-04-24 | アムジエン・インコーポレーテツド | Pim阻害剤としてのアゾール化合物 |
BR112013025142A2 (pt) * | 2011-04-01 | 2019-09-24 | Univ Utah Res Found | análogos de 3-(1h-benzo{d}imidazol-2-il)-1h-indazol substituído como inibidores da cinase pdk1 |
CN103929963A (zh) | 2011-09-14 | 2014-07-16 | 萨穆梅德有限公司 | 吲唑-3-羧酰胺及其作为WNT/β-CATENIN信号传导通路抑制剂的用途 |
US9469606B2 (en) | 2011-10-25 | 2016-10-18 | The General Hospital Corporation | Wnt/b-catenin inhibitors and methods of use |
PH12017500997A1 (en) | 2012-04-04 | 2018-02-19 | Samumed Llc | Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof |
RS59668B1 (sr) | 2012-05-04 | 2020-01-31 | Samumed Llc | 1h-pirazolo[3,4-b]piridini i njihova terapeutska upotreba |
WO2014041518A1 (en) * | 2012-09-14 | 2014-03-20 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Thienopyrrole derivatives as itk inhibitors |
CN105120862A (zh) * | 2013-01-08 | 2015-12-02 | 萨穆梅德有限公司 | Wnt信号途径的3-(苯并咪唑-2-基)-吲唑抑制剂及其治疗应用 |
CN104370889A (zh) * | 2013-01-24 | 2015-02-25 | 韩冰 | 一类降低眼压的化合物及其制备方法和用途 |
CA2901671C (en) | 2013-02-22 | 2021-07-13 | Samumed, Llc | .gamma.-diketones as wnt/.beta. -catenin signaling pathway activators |
WO2014134776A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity |
WO2014134772A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity |
EP2964221B1 (en) | 2013-03-04 | 2017-12-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity |
WO2014134774A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity |
CN109528721B (zh) | 2013-03-15 | 2021-10-01 | 爱瑞制药公司 | 联合治疗 |
MX2016001331A (es) | 2013-07-31 | 2017-02-06 | Council Scient Ind Res | Compuestos novedosos de indazol y un proceso para preparar los mismos. |
US9642856B2 (en) | 2013-10-18 | 2017-05-09 | University Health Network | Treatment for pancreatic cancer |
WO2016014904A1 (en) | 2014-07-24 | 2016-01-28 | Beta Pharma, Inc. | 2-h-indazole derivatives as cyclin-dependent kinase (cdk) inhibitors and therapeutic uses thereof |
RU2727039C2 (ru) | 2014-08-20 | 2020-07-17 | СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи | Гамма-дикетоны для лечения и профилактики старения кожи и морщин |
WO2016040184A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040182A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040185A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040181A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040190A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040193A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040180A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
WO2016040188A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Samumed, Llc | 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof |
GB201506660D0 (en) | 2015-04-20 | 2015-06-03 | Cellcentric Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201506658D0 (en) | 2015-04-20 | 2015-06-03 | Cellcentric Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201511382D0 (en) | 2015-06-29 | 2015-08-12 | Imp Innovations Ltd | Novel compounds and their use in therapy |
US10226453B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-03-12 | Samumed, Llc | 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10206908B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-02-19 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10285982B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-05-14 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10329309B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-06-25 | Samumed, Llc | 3-(3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10206909B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-02-19 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024010A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof |
US10166218B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-01-01 | Samumed, Llc | 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023988A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023972A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10231956B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-03-19 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023987A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017023975A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc. | 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024021A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Samumed, Llc | 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof |
US10285983B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-05-14 | Samumed, Llc | 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof |
WO2017024025A1 (en) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Sunil Kumar Kc | 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10392383B2 (en) | 2015-08-03 | 2019-08-27 | Samumed, Llc | 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
US10604512B2 (en) | 2015-08-03 | 2020-03-31 | Samumed, Llc | 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof |
WO2017024968A1 (zh) * | 2015-08-07 | 2017-02-16 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 作为fgfr和vegfr抑制剂的乙烯基化合物 |
EP3370721A4 (en) | 2015-11-06 | 2019-05-22 | Samumed, LLC | TREATMENT OF OSTEOARTHRITIS |
US9643927B1 (en) | 2015-11-17 | 2017-05-09 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof |
JP6832946B2 (ja) | 2015-11-17 | 2021-02-24 | アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤およびその中間体の調製方法 |
AR108325A1 (es) | 2016-04-27 | 2018-08-08 | Samumed Llc | Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas |
AR108326A1 (es) | 2016-04-27 | 2018-08-08 | Samumed Llc | Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas |
HUE060797T2 (hu) | 2016-06-01 | 2023-04-28 | Biosplice Therapeutics Inc | Eljárás N-(5-(3-(7-(3-fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)- piridin-3-il)-3-metilbutánamid elõállítására |
EP3483142A1 (en) * | 2016-07-05 | 2019-05-15 | Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. | Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof |
US11352328B2 (en) | 2016-07-12 | 2022-06-07 | Arisan Therapeutics Inc. | Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus |
JP6907319B2 (ja) | 2016-08-31 | 2021-07-21 | アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 眼科用組成物 |
EP3528808B1 (en) * | 2016-10-21 | 2021-10-06 | BioSplice Therapeutics, Inc. | Methods of using indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors |
WO2018085865A1 (en) | 2016-11-07 | 2018-05-11 | Samumed, Llc | Single-dose, ready-to-use injectable formulations |
AU2018243687C1 (en) | 2017-03-31 | 2020-12-24 | Alcon Inc. | Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds |
WO2019079626A1 (en) | 2017-10-19 | 2019-04-25 | Samumed, Llc | 6- (HETEROARYL 5-CHAIN) ISOQUINOLIN-3-YL CARBOXAMIDES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE |
US10653688B2 (en) | 2017-10-27 | 2020-05-19 | Samumed, Llc | 6-(6-membered heteroaryl and aryl)isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof |
WO2019084496A1 (en) | 2017-10-27 | 2019-05-02 | Samumed, Llc | 6- (HETEROARYL 5-CHAIN) ISOQUINOLIN-3-YL- (HETEROARYL 5-CHAIN) CARBOXAMIDES, PREPARATION AND USE |
US10703748B2 (en) | 2017-10-31 | 2020-07-07 | Samumed, Llc | Diazanaphthalen-3-yl carboxamides and preparation and use thereof |
WO2019128918A1 (zh) | 2017-12-29 | 2019-07-04 | 广州再极医药科技有限公司 | 芳香乙烯或芳香乙基类衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用 |
MX2020008852A (es) | 2018-02-23 | 2020-10-14 | Samumed Llc | Indazol-3-carboxamidas sustituidas con 5-heteroarilo y preparacion y uso de las mismas. |
WO2019241540A1 (en) | 2018-06-15 | 2019-12-19 | Samumed, Llc | Indazole containing macrocycles and therapeutic uses thereof |
WO2020056345A1 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds |
WO2020150545A1 (en) | 2019-01-17 | 2020-07-23 | Samumed, Llc | Pyrazole derivatives as modulators of the wnt/b-catenin signaling pathway |
EP4056558A4 (en) * | 2019-11-06 | 2023-12-27 | Jinan University | INDAZOLE COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF AND ITS APPLICATIONS |
WO2021125229A1 (ja) * | 2019-12-17 | 2021-06-24 | 富士フイルム株式会社 | インダゾール化合物またはその塩および医薬組成物 |
WO2021121420A1 (zh) * | 2019-12-20 | 2021-06-24 | 江苏凯迪恩医药科技有限公司 | 苯并吡唑类化合物及其中间体、制备方法和应用 |
WO2021168341A1 (en) | 2020-02-21 | 2021-08-26 | Samumed, Llc | Solid forms of 1-(5-(3-(7-(3-fluorophenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)pyridin-3-yl)-n,n-dimethylmethanamine |
CN112724134B (zh) * | 2021-01-14 | 2022-04-01 | 复旦大学 | 氮杂吲唑联吡啶衍生物髓细胞增殖抑制剂及其制备方法与在制药中的应用 |
WO2023240138A1 (en) * | 2022-06-08 | 2023-12-14 | Blossomhill Therapeutics, Inc. | Indazole containing macrocycles and their use |
Family Cites Families (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1376600A (en) * | 1971-02-15 | 1974-12-04 | Agfa Gevaert | Photographic developer compositions |
CH575397A5 (hr) | 1971-11-09 | 1976-05-14 | Basf Ag | |
US3994890A (en) * | 1974-01-31 | 1976-11-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 1-Aminoalkyl, 3-phenyl indazoles |
FR2265739B1 (hr) * | 1974-03-29 | 1976-12-17 | Ugine Kuhlmann | |
JPS5615287A (en) * | 1979-07-16 | 1981-02-14 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Pyrazoloindazole derivative and its preparation |
EP0104029B1 (en) | 1982-09-17 | 1988-08-24 | Kudelski S.A. | Control system for an electric motor |
JPS59228248A (ja) * | 1983-06-08 | 1984-12-21 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | 直接ポジ用ハロゲン化銀写真感光材料 |
JPS604184A (ja) * | 1983-06-23 | 1985-01-10 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | ピラゾロインダゾ−ル誘導体 |
JPH083564B2 (ja) | 1986-07-25 | 1996-01-17 | 三菱化学株式会社 | 偏光フィルム |
US4978603A (en) * | 1987-12-14 | 1990-12-18 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Image forming process comprising developing fine grain silver halide emulsion with a hydroquinone developer |
EP0477436B1 (en) | 1990-09-24 | 1995-12-13 | Agfa-Gevaert N.V. | Roomlight handleable UV sensitive direct positive silver halide photographic material |
EP0494774A1 (en) * | 1991-01-11 | 1992-07-15 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Indazole-substituted fivemembered heteroaromatic compounds |
US5208248A (en) * | 1991-01-11 | 1993-05-04 | Merck Sharpe & Dohme, Ltd. | Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds |
US5612360A (en) | 1992-06-03 | 1997-03-18 | Eli Lilly And Company | Angiotensin II antagonists |
AU5704594A (en) | 1992-12-18 | 1994-07-19 | Wellcome Foundation Limited, The | Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors |
US5625031A (en) | 1994-02-08 | 1997-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Peptide inhibitors of the p33cdk2 and p34cdc2 cell cycle regulatory kinases and human papillomavirus E7 oncoprotein |
US5631156A (en) | 1994-06-21 | 1997-05-20 | The University Of Michigan | DNA encoding and 18 KD CDK6 inhibiting protein |
AU700964B2 (en) | 1994-11-10 | 1999-01-14 | Cor Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases |
ZA951822B (en) * | 1994-12-23 | 1996-09-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
ATE197300T1 (de) | 1995-02-02 | 2000-11-15 | Smithkline Beecham Plc | Indolderivate als 5-ht rezeptorantagoniste |
WO1997003967A1 (en) | 1995-07-22 | 1997-02-06 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use |
US5733920A (en) | 1995-10-31 | 1998-03-31 | Mitotix, Inc. | Inhibitors of cyclin dependent kinases |
US5760028A (en) * | 1995-12-22 | 1998-06-02 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Integrin receptor antagonists |
US6495526B2 (en) | 1996-01-23 | 2002-12-17 | Gpc Biotech, Inc. | Inhibitors of cell-cycle progression and uses related thereto |
EP0888310B1 (en) | 1996-03-15 | 2005-09-07 | AstraZeneca AB | Cinnoline derivatives and use as medicine |
GB9608435D0 (en) | 1996-04-24 | 1996-06-26 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US5849733A (en) | 1996-05-10 | 1998-12-15 | Bristol-Myers Squibb Co. | 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs |
US5821243A (en) | 1996-07-22 | 1998-10-13 | Viropharma Incorporated | Compounds compositions and methods for treating influenza |
GB9621757D0 (en) | 1996-10-18 | 1996-12-11 | Ciba Geigy Ag | Phenyl-substituted bicyclic heterocyclyl derivatives and their use |
AU749750B2 (en) | 1997-02-05 | 2002-07-04 | Warner-Lambert Company | Pyrido {2,3-d} pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
AU6230098A (en) | 1997-02-27 | 1998-09-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
EP0973767A1 (en) * | 1997-03-31 | 2000-01-26 | Dupont Pharmaceuticals Company | Indazoles of cyclic ureas useful as hiv protease inhibitors |
WO1999002162A1 (en) | 1997-07-12 | 1999-01-21 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Cyclin dependent kinase inhibiting purine derivatives |
GB9716324D0 (en) | 1997-08-01 | 1997-10-08 | Mead Corp | Packaging machine and method of carton set up |
FR2767475A1 (fr) * | 1997-08-25 | 1999-02-26 | Oreal | Compositions de teinture des fibres keratiniques contenant des derives d'indazoles et procede |
FR2767827A1 (fr) | 1997-09-03 | 1999-02-26 | Adir | Nouveaux derives de l'indole et de l'indazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
GB9718913D0 (en) | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
ATE249217T1 (de) | 1997-10-06 | 2003-09-15 | Abbott Gmbh & Co Kg | Indeno(1,2-c)-,naphtho(1,2-c)-und benzo(6, 7)cyclohepta(1,2-c)pyrazolderivate |
DE19744026A1 (de) * | 1997-10-06 | 1999-04-08 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln |
HUP0004512A3 (en) | 1997-10-27 | 2003-01-28 | Agouron Pharmaceuticals Inc La | 4-aminothiazole derivatives, their preparation and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases |
YU25400A (sh) | 1997-11-04 | 2003-07-07 | Pfizer Products Inc. | Terapeutski aktivna jedinjenja sa indazolom |
TR200001234T2 (tr) | 1997-11-04 | 2000-08-21 | Pfizer Products Inc. | Terapötik aktif bileşiklerde katelkolün indazol biyoisoster değişimi. |
US6040321A (en) | 1997-11-12 | 2000-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
US6479487B1 (en) | 1998-02-26 | 2002-11-12 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 6, 9-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl)amino] purines |
ES2219038T3 (es) | 1998-02-26 | 2004-11-16 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 2-(trans-(4-aminociclohexil)amino)purinas 6,9-disustituidas. |
EP1454902A1 (en) | 1998-02-27 | 2004-09-08 | Pfizer Products Inc. | N- (substituted five-membered di-or triaza diunsaturated ring)carbonyl guanidine derivateives for the treatment of ischemia |
WO1999054308A1 (en) | 1998-04-21 | 1999-10-28 | Du Pont Pharmaceuticals Company | 5-aminoindeno(1,2-c)pyrazol-4-ones as anti-cancer and anti-proliferative agents |
YU54202A (sh) * | 2000-01-18 | 2006-01-16 | Agouron Pharmaceuticals Inc. | Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije |
US6897231B2 (en) * | 2000-07-31 | 2005-05-24 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto |
AU2003259749A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-25 | Sugen, Inc. | 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors |
-
2000
- 2000-01-18 YU YU54202A patent/YU54202A/sh unknown
-
2001
- 2001-01-17 MY MYPI20010207A patent/MY136604A/en unknown
- 2001-01-17 DO DO2001000120A patent/DOP2001000120A/es unknown
- 2001-01-17 PE PE2001000043A patent/PE20011334A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-18 HU HU0203965A patent/HUP0203965A3/hu unknown
- 2001-01-18 AP APAP/P/2002/002564A patent/AP1609A/en active
- 2001-01-18 SK SK1005-2002A patent/SK10052002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-01-18 KR KR1020027009194A patent/KR20020073505A/ko active IP Right Grant
- 2001-01-18 CA CA002388885A patent/CA2388885A1/en not_active Abandoned
- 2001-01-18 EE EEP200200398A patent/EE200200398A/xx unknown
- 2001-01-18 PL PL01357590A patent/PL357590A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-01-18 PA PA20018509901A patent/PA8509901A1/es unknown
- 2001-01-18 WO PCT/US2001/001477 patent/WO2001053268A2/en active IP Right Grant
- 2001-01-18 BR BR0107783-0A patent/BR0107783A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-01-18 OA OA1200200212A patent/OA12160A/en unknown
- 2001-01-18 JP JP2001553270A patent/JP2003520273A/ja not_active Abandoned
- 2001-01-18 AR ARP010100234A patent/AR032438A1/es unknown
- 2001-01-18 EA EA200200768A patent/EA200200768A1/ru unknown
- 2001-01-18 HN HN2001000007A patent/HN2001000007A/es unknown
- 2001-01-18 NZ NZ518531A patent/NZ518531A/en unknown
- 2001-01-18 CN CN01803552A patent/CN1394205A/zh active Pending
- 2001-01-18 US US09/761,656 patent/US6555539B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-18 EP EP01942620A patent/EP1250326A2/en not_active Withdrawn
- 2001-01-18 DZ DZ013301A patent/DZ3301A1/fr active
- 2001-01-18 CO CO01003496A patent/CO5280070A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-01-18 MX MXPA02007058A patent/MXPA02007058A/es active IP Right Grant
- 2001-01-18 IL IL15073001A patent/IL150730A0/xx unknown
- 2001-01-18 AU AU29539/01A patent/AU785013B2/en not_active Ceased
- 2001-01-18 UA UA2002086633A patent/UA75880C2/uk unknown
- 2001-01-18 GT GT200100009A patent/GT200100009A/es unknown
- 2001-01-18 GE GE4848A patent/GEP20043363B/en unknown
- 2001-01-22 SV SV2001000293A patent/SV2002000293A/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-17 ZA ZA200203040A patent/ZA200203040B/xx unknown
- 2002-04-25 CR CR6630A patent/CR6630A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-03 NO NO20022117A patent/NO20022117L/no unknown
- 2002-07-16 IS IS6474A patent/IS6474A/is unknown
- 2002-08-16 BG BG107011A patent/BG107011A/bg unknown
- 2002-08-16 MA MA26785A patent/MA27589A1/fr unknown
- 2002-08-16 HR HRP20020675 patent/HRP20020675A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-11-08 US US10/291,158 patent/US6919461B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-04-22 US US11/112,423 patent/US7232912B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-01-10 US US11/329,303 patent/US20060111322A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6555539B2 (en) | Indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation | |
EP1614683B1 (en) | Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use | |
US6884890B2 (en) | Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use | |
EP2468729A1 (en) | Novel indazole derivative | |
CN105073742A (zh) | Flap调节剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: AGOURON PHARMACEUTICALS, INC., US |
|
OBST | Application withdrawn |