UA75880C2 - Indazole compounds as antiproliferative agents, a pharmaceutical composition (variants) and a method for treatment of diseases and disorders (variants) associated wiyh unwanted angiogenesis and/or cellular proliferation - Google Patents

Indazole compounds as antiproliferative agents, a pharmaceutical composition (variants) and a method for treatment of diseases and disorders (variants) associated wiyh unwanted angiogenesis and/or cellular proliferation Download PDF

Info

Publication number
UA75880C2
UA75880C2 UA2002086633A UA2002086633A UA75880C2 UA 75880 C2 UA75880 C2 UA 75880C2 UA 2002086633 A UA2002086633 A UA 2002086633A UA 2002086633 A UA2002086633 A UA 2002086633A UA 75880 C2 UA75880 C2 UA 75880C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
ring atoms
compound
nitrogen heteroatoms
substituted
carbocycle
Prior art date
Application number
UA2002086633A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Agouron Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agouron Pharma filed Critical Agouron Pharma
Publication of UA75880C2 publication Critical patent/UA75880C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B22—CASTING; POWDER METALLURGY
    • B22D—CASTING OF METALS; CASTING OF OTHER SUBSTANCES BY THE SAME PROCESSES OR DEVICES
    • B22D41/00—Casting melt-holding vessels, e.g. ladles, tundishes, cups or the like
    • B22D41/50—Pouring-nozzles
    • B22D41/56—Means for supporting, manipulating or changing a pouring-nozzle
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Description

Опис винаходу
Дана заявка використовує пріоритет та в цілому включає попередню заявку США за реєстраційним номером вол 76,484, подану 18 січня 2000 року.
Даний винахід спрямовано на отримання індазольних сполук, які опосередковують та/або інгібують клітинну проліферацію, наприклад, інгібуванням активності протеїн-кіназ, таких як МЕСЕ, СНК-1, та циклінозалежних кіназ (СОК), таких як СОК!І, СОК2, СОКА4 та СОКб. Крім того, цей винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки та їх композиції, та способи лікування раку, а також інших станів 70 захворювань, пов'язаних із небажаним ангіогенезом та/або клітинною проліферацією, шляхом введення ефективних доз таких сполук.
Нерегульована клітинна проліферація є характерною відзнакою раку. Про клітинну проліферацію, викликану різними побудниками, свідчить розрегульований цикл поділу клітин, процес, за яким клітини розмножуються та поділяються. Пухлинні клітини звичайно пошкоджують гени, які безпосередньо або посередньо регулюють 12 прогресію протягом циклу поділу клітин.
Для гіперпроліферативної симптоматики, включаючи рак, характерними є клітини, які інтенсивно звиваються протягом циклу із нерегульованою енергією, наприклад, за рахунок пошкодження генів, які безпосередньо або посередньо регулюють розвиток протягом циклу. Таким чином, агенти, які модулюють клітинний цикл та при цьому гіперпроліферацію, можна використовувати для лікування різних хворобливих станів, асоційованих із нерегульованою або небажаною клітинною проліферацією. Крім агентів хіміотерапії раку, інгібітори клітинного циклу також було запропоновано як антипаразити |дивись, Огау еї а)., Си. Мед. Спет. 6, 859-875 (1999)) та недавно показали себе як потенційний противірусний засіб |дивись Зспапод еї аї., 9. Мігоії. 74, 2107-2120 (2000). Більш того, застосовність антипроліферативних агентів можна поширити для лікування серцево-судинних порушень, таких як артеросклероз або рестеноз |дивись Вгашп-ОцІІаеиз еї аї., Сігоціайоп, с 98, 82-89 (1998))| та запалювальних станів, таких як артрит |дивись Тапідиспі еї аІ., Майте Меай., 5, 760-767 Ге) (1999)) або псоріаз.
Зараз активно проводяться дослідження механізмів клітинної проліферації на клітинному та молекулярному рівнях. На клітинному рівні розрегульованість напрямків сигналів, втрата контролю клітинного циклу, нестриманого ангіогенезу або стимуляція запального спрямування знаходиться під уважним спостереженням, в о той час як на молекулярному рівні ці процеси модулюються різними протеїнами, серед яких протеїн-кінази є с найбільш вірогідними. Загальне усування проліферації може також бути викликане програмованою смертю клітин, або апоптозом, який також регулюється багатьма різними шляхами, деякі з яких включають протеолітичні со ферментні протеши. Як варіант регуляторних протеїнів протеїн кінази є сімейством ферментів, яке прискорює ою фосфориляцію гідроксильних груп визначених залишків тирозину, серину або треоніну в протеїнах. Звичайно така фосфориляція в значній мірі порушує функцію протеїну, та при цьому протеїн-кінази відіграють керівну в роль в регулюванні різноманітних клітинних процесів, включаючи метаболізм, клітинну проліферацію, клітинну диференціацію та виживання клітин. Із багатьох різних функцій клітин, виконання яких потребує, як відомо, активності протеїн-кіназ, деякі процеси є привабливими мішенями для терапевтичного втручання при наявності « певних хворобливих станів. Двома прикладами цього є ангіогенез та регуляція клітинного циклу, в яких З 50 протеїн-кінази відіграють керівну роль; ці процеси суттєво впливають на розвиток солідних пухлин, а також с інших захворювань.
Із» СОК складають клас ферментів, які відіграють критичну роль у регуляції переходів одних стадій клітинного циклу в інші, таких як розвиток із стану спокою 0.4 (проміжок між мітозом та початком реплікації ДНК для нового циклу поділу клітин) у 5 (період активного синтезу ДНК), або розвиток із Со у фазу М, в якій наступає активний мітоз та поділ клітин. |Дивись, наприклад, статті, зібрані в Зсіепсе, том 274 (1996) стор.1643-1677; та Апп. і Кеу. СеїІ Оеу. Віої, том 13 (1997), стор.261-291.). Комплекси СОК утворюються під час з'єднання регуляторної 4! субодиниці цикліну (наприклад, циклін А, ВІ, 82, 0І, 02, 03, та Е) та субодиниці каталітичної кінази (наприклад, сас2 (СОКІ), СОК2, СОКА, СОК5 та СОКб). Як видно з назви, СОК повністю залежать від субодиниці бо цикліну для фосфориляції їх субстратів-мішеней та від функції комплексів кіназа/циклін для регуляції о 20 прогресії протягом специфічних фаз клітинного циклу.
Цикліни ОЮО є чуттєвими до сигналів позаклітинного розростання та активуються у відповідь на мітогени с протягом фази С 4 клітинного циклу. Комплекс СОКа/циклін ОО відіграє важливу роль у прогресії клітинного циклу за рахунок фосфориляції та при цьому інактивації ретинобластомного протеїну (КБ).
Гіперфосфорильований КЬ з'єднується із сімейством транскрипційних регуляторів, але після гіперфосфориляції 22 ДЬ за рахунок СОКА4/цикліну Ю транскрипційні фактори вивільнюються для активації генів, продукт яких
ГФ) відповідає за розвиток фази 5. Фосфориляція КЬ та інактивація СОКА/циклін ОО дозволяє проходження клітин поза обмежувальним пунктом фази б. в наслідок чого втрачається чутливість до позаклітинного розростання о або інгібіторного сигналу та клітина піддається поділу. Протягом останньої фази С 4 КБ також фосфорилюється та інактивується комплексом СОК2/циклін Е та ця нова відзнака вказує на те, що СОК2/циклін Е може також 60 регулювати розвиток у фазу 5 по паралельному шляху, який не залежить від фосфориляції КЬ І|дивись І иКаз еї аІ.,, "СуКіп Е-іпдисей 5 РНазе УУйпоці Асіїмайоп ої Ше рКБ/Е2Е Раїпжау" (Індукована цикліном Е фаза 5 без активації шляху РКБ/Е2Е) Сепез апа Оему., том 11 (1997)6 стор.1479-1492).
На розвиток із С в фазу 5 під дією СОКа/цикліну ЮО та СОК2/цикліну Е впливають різні регулювальні механізми росту, як негативні, так і позитивні. Ростовий стимул, такий як мітоген, викликає збільшений синтез бо цикліну 01 і, таким чином, збільшену функціональну СОКА. Навпаки розростання клітин може бути "зупинено" у відповідь на пошкодження ДНК або негативний стимул росту шляхом стимулювання ендогенних інгібіторних протеїнів. Такі натуральні протеїнові інгібітори включають сімейства рот1/АРтСІР! р27КІР! та р1б!МКї, причому останнє інгібує виключно СОК4А4 |дивись Нагрег, "СуСіп ЮОерепаепі Кіпазе Іппірйоге" Сапсег Зигм., том 29 (1997), стор.91-107). Відхилення в цій системі регулювання, зокрема ті, що впливають на функцію СОКА та СОКО, включаються в розвиток клітин до відзнаки злоякісностей високо проліферативного стану, таких як спадкоємні мелономи, стравохідні карциноми та різновиди раків підшлункової залози. (Дивись, наприклад, Наї апа Регегзв, "Сепеїйіс АГегайопе ої СусСіїпв, СуСіїп-Оерепдепі Кіпазез5, апа СОК Іппірйоге іп Нитап Сапсег" (Генетичні зміни циклінів, цикліно-залежних кіназ та інгібіторів циклінозалежних кіназ при раці людини", |Аду. Сапсег 70 Кев., том 68 (1996), стор.67-108; та Катр еї аїЇ.,, "А се) СуСіе Кедшіайг РоїепііаПйу Іпмоїмейд іп Сепевів ої
Мапу Титог Турев", Зсіепсе, том 264 (1994), стор.436-4401). Надмірна експрессія цикліну 01 з'єднується із карциномами стравоходу, грудної клітки та плоскоклітинною карциномою, (дивись, наприклад, ОеїЗаї еї аї., "Се! СуСіе апа Сапсег: Стйісаї Емепів ай (Ше сі Кезігісйоп Роїіпі" (Клітинний цикл та рак: критичні події в межовій ділянці фази 1), (Стйіса! Кем. Опсодепевзівз, том 71 (1996), стор.127-1421). Генне кодування СОКА 75 інгібіторів сімейства ріб часто мають делеції та мутації у спадкоємних мелономах, гліомах, лейкеміях, саркомах та карциномах підшлункової залози, недрібноклітинних карциномах легенів та карциномах голови та шиї (дивись Моброгі еї аї.,, "ОеїІейопе ої Ше СусСііп-Оерепдепі Кіпазе-4 Іппірйог Сепе іп МиКіріе Нитап
Сапсегве" (Делеції гену інгібітору циклінозалежних кіназ- 4 в різних формах раків людини), (Маїшге, том 368 (1994), стор.753-7561). Крім того, в різноманітних твердих пухлинах спостерігалися амплифікація та/або надмірна експрессія цикліну Е, а підвищені рівні цикліну Е були пов'язані із поганими прогнозами. Більш того, клітинні рівні СОК інгібітору р27, який діє як субстрат, так і інгібітор СОК2/цикліну Е, є ненормально низькими при раці груді, ободової кишки та простати, а рівні експресії р27 навпаки пов'язані із станом захворювання (дивись І ода еї аї., "Іпстеазед Ргої(еазоте-дерепаепі Юедгадайоп ої (Те СусСііп-Оерепаепі Кіпазе
Іппірйог р27 іп Аддгеззіме Соіогесіаї! Сагсепотавз", (Підвищена протеазомозалежна деградація інгібітора р27 Га Цциклінозалежної кінази в агресивних колоректальних карциномах) (Маїшге Меаісіпе, том З (1997) стор.231-2341).
Недавно було виявлено, що СОКа/цикліну О міг зв'язувати р27, як було (описано у ЗпПеїт, еї аі., бепез Юем., і9)
Ммо|.13 (1999), р.1501-15021. Крім того, появляються також протеїни р21 для передачі пухлиннопригнічувального сигналу р5З у СОК; таким чином, мутація р5З3 у приблизно 5095 всіх видів раку людини може посередньо викликати розрегулювання активності СОК. ав!
Вихідні дані підтверджують ефективну застосовність сполук, інгібуючих СОК, та зокрема особливо СОКА та
СОКО, як антипроліферативних агентів. З цією метою були запропоновані певні біомолекули. |Наприклад, в со патенті США 5,621,082, Хіопд еї аІ.описано нуклеїнову кислоту, яка кодує інгібітори СОКб, та в заявці УМО ее) 99/065401 описано інгібітори СОК. Пептиди та пептидоподібні інгібітори (описані в Європейському патенті Моб 666 270 А2, Вапаага еї аї., Майте ВіоїесппоЇоду, том 15 (1997), стор.896-901 та Спеп, еї аї., Ргосеедіпдв ої о
Ше Маїшіопа! Асадету ої Зсіепсе, США, моІ.96 (1999), рр.4325-4329). Пептидні аптамери були визначені р. відбором (у Сопеп, еї аї., Ргос. Маїї. Асад. Зсі. О.5.А., том 95 (1998), стор.14272-14277)|. Декілька дрібних молекул були визначені як СОК інгібітори (із останніх оглядів дивись УУерзіег, "ТПегареціїс Роїепііа! ої
Тагдейпд (Ше СеїЇ СуСіє" (Терапевтична еффективність виконання мішенів в клітинному циклі), (Ехр. Оріп. «
Іпмеві. ЮОгидв, том 7 (1998), стор.865-887)|, та 5іомег, еї аіЇ., "Кесепі Адмапсез іп Ргоївіп Кіпазе Іппірйіоп: 50 Смитепі Моїесшаг Зсапйоідз зей ог о Іппіріог Зупіпевзів" (Нові досягнення в галузі інгібування - с протеїн-кіназ: Поточні молекулярні клітинні каркаси у використанні для інгібіторного синтезу), |Ситепі ц Оріпіосп іп Огид Оівсомегу апа ЮОемеортепі, том 2 (1999), стор.274-285)). Флавопіридол флавону показав "» обмежену селективність для інгібування СОК у порівнянні із іншими кіназами, але виявив еквіпотенціальне інгібування СОК4, СОК2 та СОКІ1 із ІС 50 в діапазоні 0,1-О0,3мкМ. Флавопіридол зараз проходить клінічні випробування у фазі Ії онкологічний хіміотерапевтичний агент |ЗедіасекК еї аї., "Ріаморігідо! ((86-8275; МЗС -І 649890), А Мем Кіпазе іппірйог ог Титог Тпегару" (Флавопіридол (1186-8275; МЗС 649890), новий інгібітор кіназ при лікуванні пухлин), пі. 9). Опсої, моІ.9 (1996), рр.1143-1168). Аналоги флавопіридолу розглядались в іні інших публікаціях, |наприклад, в патенті США 5,733,920 Мавигі еї аІ., (Міжнародна заявка УУО 97/16447) та в (ее) міжнародних заявках МУО 97/42949 та МО 98/17662). Результати досліджень із похідними на основі пурину (описані в Зспом/ еї аї.,, Віогуо. Мей. Спет. Гей, моїЇ.7 (1997), рр.2697-2702; Огапі еї аїЇ.,, Ргос. Атег. бо Аввос. Сапсег Кев., моІЇ.39 (1998), Арзеї.,1207; Іедгамепа еї аїЇ., Віогд. Мей. Спет. ей, моіІ.8 (1998), о рр.793-798; Огау еї аїЇ., 5сіепсе, том 281 (1998), стор.533-538; Спапо, еї аІ., Спетівігу « Віоіоду, том 6 (1999), стор.361-375, МО 99/02162, МО 99/43675 та МУО 99/43676|. Крім того, наступні публікації описують певні піримідини, які інгібують циклінозалежні кінази та кінази, опосередковані ростовим фактором: |Міжнародні публікації МО 98/33798; Кицеї? еї аі., Ргос. Атег. Аввос. Сапсег Кев., моі.39 (1998), арзіМ. 3796; та Меуег еї аІ,, Ргос. Атег. Авззос. Сапсег Кез., том 39 (1998), арвіг. 3794. Бензолсульфонаміди, які блокують клітини в іФ) 01 досліджуються у ЕїЇзаїі, дивись Оума, еї аї., У. Мед. Спет. Том 42 (1999), стор. 3789-3799. Оксидольний СОК ко інгібітор досліджується у СіІаг2о-МУеїЙсоте, дивись І и27іо, еї аІ., Ргос. Атег. Авзвос. Сапсег Кев., том (1999), рефю 4102 та М/О99/15500. Паулони були винайдені у сполученні із МСІ, спи, еї аІ., У. Меда. Спет. ТОМ 60 (1999), стор. 2909-2919. Індопіразоли описані в УУО 99/17769 та у Зей», еї аіІ., 2187 АС5 Маїї. Мід. (Аца. 22-26, 1999, Мем Огпіеапв) Арзі. МЕОІ 316. Амінотіазоли використовуються у М/О 99/24416 та УУО 99/21845.)
СНКІ є іншою протеїн-кіназою. В процесі розвитку клітинного циклу СНКІ важливу роль відіграє як контрольна точка. Контрольні точки є системами керування, які координують розвиток клітинного циклу шляхом впливу на утворення, активацію та наступну інактивацію цикліно-залежних кіназ. Контрольні точки припиняють 65 розвиток клітинного циклу у невідповідні періоди, підтримують метаболічний баланс клітин при затримці клітин та у деяких випадках можуть індикувати апоптоз (запрограмовану смерть клітин), якщо вимоги для контрольних точок не були виконані. |Дивись, наприклад, О'Соппог, Сапсег зигмеуз, 29 151-182 (1997); Мигзе, СеїЇ, 91, 865-867 (1997); Нагімеї! еї а!., Зсіепсе, 266, 1821-1828 (1994); Нагімеї! еї аі., Зсіепсе, 246, 629-634 (1989)).
Одна послідовність контрольних точок відслідковує цілісність геному та при наявності пошкоджень ДНК ці "контрольні точки пошкоджень ДНК" блокують розвиток циклу клітин у фазах б. та Со та повільнюють розвиток протягом фази 5. |Дивись О'Соппог, Сапсег зигмеуз, 29 151-182 (1997); НагіжеїЇ еї аїЇ., Зсіепсе, 266, 1821-1828 (1994)). Ця дія дозволяє виконання процесів відновлення ДНК для завершення їх функцій перед тим, як розпочнеться реплікація геному та наступне розділення цього генетичного матеріалу на нові дочірні клітини.
Дуже важливим моментом є те, що ген, який найчастіше мутує при раку у людини, це ген р53, що пригнічує /о пухлину, виробляє протеїн контрольних точок пошкодження ДНК, який блокує розвиток клітинного циклу в фазі С. та/або індукує апоптоз (запрограмована смерть клітин), який наступає за пошкодженням ДНК. |Дивись
Нагомеї! еї аїЇ., Зсіепсе, 266, 1821-1828 (1994)). Було виявлено, що ген р5З3З - пригнічувач пухлин -підсилює дію "контрольної точки пошкодження ДНК" у фазі б о клітинного циклу. Дивись, (наприклад, Вип еї аї.,
Зсіепсе, 28, 1497-1501 (1998); МУіпіеге еї аЇ,, Опсодепе, 17, 673-684 (1998); Тпотрзоп, Опсодепе, 15, 75 3025-3035 (1997)). Після визначення суттєвої ролі провідного спрямування роЗ як пригнічувача пухлин в розвитку раку людини були проведені активні пошуки способів терапевтичних впливів на рак, викликаний дефектом ро3. При появі таких вразливих місць, вони розташовуються в полі дії контрольної точки б 2 в клітинах раку, викликаного дефектом ро53. Ракові клітини через недостатнє керування контрольних точок о 4 особливо вразливі при знищенні останнього бар'єру, що залишився для захисту їх від знищувального ефекту пошкоджувальних ДНК агентів: контрольна точка б». Контрольна точка б» регулюється системою керування, яка збереглася у процесі еволюції від дріжджових клітин до клітин людей. Важливою в цій збереженій системі є кіназа, СНКІ, яка трансдукує сигнали із сенсорного комплексу пошкодженої ДНК для інгібування активації кінази цикліну В/Сас2, що сприяє входженню клітин у мітотичну стадію. Дивись, (наприклад, Реп еї аї., Зсіепсе, 277, 1501-1505 (1997); Запспе еї аїЇ., Зсіепсе, 277, 1497-1501 (1997)) Була показана інактивація СНКІ в обох сч ов випадках пригнічення б викликаних пошкодженням ДНК, яке відбувається внаслідок дії антиракових агентів або за рахунок ендогенного пошкодження ДНК, а також у результаті переважного знищення клітин, в яких і) спостерігається дефект функції контрольних точок. Дивись, (наприклад, Мигве, СеїЇ, 91, 865-867 (1997);
МУеіпегії, Зсіепсе, 277, 1450-1451 (1997); МУамогій еї аїЇ., Маїшге, 363, 368-371 (1993); АІ-Кподаїгу еї аї.,
Моїес. Віої. СеїІ. 5, 147-160 (1994)). Селективні маніпуляції, спрямовані на регуляцію контрольних точок о зо ракових клітин, можуть знайти широке застосування у радіотерапії та хіміотерапії раку та, крім того, приведуть до виведення загальної відзнаки "геномної нестійкості" раку людини, що можна буде застосовувати як со базу для руйнування ракових клітин. Ряд факторів свідчить про керівну роль СНК!І у регулюванні пошкоджень со
ДНК контрольними точками. Трактування інгібіторів цієї та функціонально подібних кіназ, таких як СОБТ/СНКО, кінази, що, як недавно винайдено, зв'язуються із СНКІ при регулюванні розвитку 5 фази |дивись 7епо еї аї., о
Маїцге, 395, 507-510 (1998); МаївцоКа, Зсіепсе, 282, 1893-1897 (1998)) і може забезпечити нові цінні ї- терапевтичні заходи для лікування раку.
Іншою групою кіназ є тирозин-кінази. Тирозин - кінази можуть бути рецепторного типу (маючи позаклітинні, трансмембранні або внутрішньо клітинні домени) або нерецепторного типу (якщо вони повністю внутрішньоклітинні). Принаймні одна із протеїнових кіназ тиразину нерецепторного типу, а саме, ІСК, « опосередковує трансдукцію в Т-клітинах сигналу із взаємодії протеїну, що знаходиться на поверхні клітини, з с (Сад) із перехресно-зв'язаним анти-Са4 антитілом. Більш детальний опис нерецепторних тирозин-кіназ надано в . Воїеп, Опсодепе, 8, 2025-2031 (1993), на що в описі даного винаходу зроблено посилання. Крім їх значення при и?» регулюванні клітинного циклу протеїн-кінази також відіграють ключову роль у ангіогенезі, який є механізмом, при якому із існуючих судин утворюються нові капіляри. При необхідності судинна система здатна утворювати
Нові капілярні мережі для підтримки належного функціонування тканин та органів. Однак, у дорослих ангіогенез -І достатньо обмежений і наступає тільки в процесі загоювання ран та неоваскуляризації ендометрія протягом менструального циклу. Дивись |Мегептіев, .)., Рагада, І.Р., НепКетеуег, М., Сей Стоп 5 Оійегепііайоп, 8, о 3-10 (1997)Ї. З другого боку, небажаний ангіогенез є відзнакою декількох захворювань, таких як ретинопатія,
Го! псоріаз, ревматоїдний артрит, вікова дегенерація рогівки (ВДР) та рак (солідні пухлини). Дивись (БоїКтап, Маїшге Меа./, 27-31 (1995)). Протеїн-кінази, які, як було виявлено, втягуються в ангіогенний процес, містять со три члени сімейства тирозин-кіназ рецепторів фактора росту: МЕСЕ - К2 (судинний ендотеліальний рецептор о фактора росту 2, відомий також як КОК (рецептор ділянки вставки кінази) та РІК - 1); БОР - К (рецептор фактора росту фібробластів) та ТЕК (також відомий як Тіе-2). МЕСБ-К2, який експресується тільки на ендотеліальних клітинах, зв'язує сильний ангіогенний фактор росту МЕСЕ та опосередковує наступну ов трансдукцію сигналу за рахунок підвищення активності внутрішньоклітинних кіназ. Таким чином, припускається, що безпосереднє інгібування активності кіназ рецептора МЕСБЕ-К2 повинно привести до послаблення ангіогенезу
Ф) навіть в присутності екзогенного МЕСЕ |дивись Зігамуп еї аіІ, Сапсег Кезеагсі, 56, 3540-3545 (1996)), як було ка показано на мутантних МЕСЕ - К2, які не опосередковували трансдукцію сигналу. |Дивись МіМансег еї аіІ., Сапсег
Кезеагсі, 56, 1615-1620 (1996)). Крім того, МЕСЕ - К2 у дорослих, як виявилось, не має іншої функції, крім бо опосередковування ангіогенної активності МЕСР. Отже, припускається, що вибраний інгібітор активності кіназ
МЕС - К2 показує незначну токсичність.
Аналогічно БОБ - К зв'язує фактори росту судин агБОб та БЕОБ та опосередковує наступну внутрішньоклітинну сигнальну трансдукцію. Недавно було висловлено думку, що фактори росту, такі як БЕОБЕ, можуть грати критичну роль в ініціації ангіогенезу в солідних твердих пухлинах, які досягай певного розміру. 65 Дивись Мовгпїї еї аЇ., Сапсег Кезеагсі, 57, 3924-3928 (1997). Однак, на відміну від МЕСЕ - К2, ЕОБ - Кк проявляється в цілому ряді різних типів клітин у всьому тілі і може відігравати важливу роль у інших нормальних фізіологічних процесах у дорослих. Не дивлячись на це, як було виявлено, систематичне введення інгібітора активності кінази ЕСЕ - К малої молекулярної маси блокує індукований БЕСЕ ангіогенез у миші, не викликаючи явної токсичності. Дивись Мопйаттай еї аЇ., ЕМВО дШоишгпаї, 17, 5996-5904 (1998)). ТЕК (також відомий як Тіе-2) є іншим рецептором тирозин-кінази, виявленим тільки у ендотеліальних клітинах, які, як було показано, приймають участь у ангіогенезі. Зв'язування фактора ангіопоіїетину-1 викликає аутофосфориляцію домена ТЕК-кіназ та в результаті цього процес сигнальної трансдукції, що, як виявилося, опосередковує взаємодію ендотеліальних клітин із періендотеліальними підтримуючими клітинами, цим полегшуючи утворення нових кров'яних судин. З іншого боку, виявилось, що фактор ангіопоіїетин-2 справляє протилежну ангіопоіетину-1 7/0 дію на ТЕК та перериває ангіогенез. |Дивись Маїізопріегте еї а!., Зсіепсе, 277, 55-60 (1997).
На основі результатів вищеописаних досліджень було запропоновано пригнічувати ангіогенез шляхом застосування сполук, які інгібують активність кіназ МЕСЕ - К2, ЕСЕ - К та/або ТЕК. Наприклад, |в міжнародній публікації МЛРО Мо УУО 97/34876)| описано певні похідні сіноліну, які є інгібіторами МЕСЕ - К2, що можна використовувати для лікування хворобливих станів, пов'язаних із патологічним ангіогенезом та/або судинною проникністю, наприклад, рак, діабет, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркома Капоші, гемангіома, гострі або хронічні нефропатії, атерома, рестиноз артерій, аутоїмунні захворювання, гострі запальні захворювання та очні захворювання з проліферацією судин сітківки.
Крім протеїн-кіназ, вказаних вище, можна розглядати багато інших протеїн-кіназ як терапевтичні цілі, та багато публікацій описують інгібітори активності кіназ, як надано в наступних роботах: |МеМаноп еї аї., Смитепі Оріпіоп іп Огид Оізсомегу 5 Оемеіортепі, 1, 131-146 (1998); Зігамуп еї аі., Ехр. Оріп. Іпмеві. Огидв, 7, 553-573 (1998)). Однак, досі існує потреба в дрібномолекулярних сполуках, які можуть легко синтезуватись та є ефективними інгібіторами клітинної проліферації, наприклад, інгібіторами однієї або більше протеїн-кіназ, таких як СНКІ, МЕСЕ, СОК або СОК/циклінових комплексів. За рахунок того, що СОКА може служити основним активатором поділу більшості клітин, а комплекси СОКА/циклін О та СОК2/циклін Е впливають сч ов на ранню фазу б. клітинного циклу, виникає потреба в ефективних інгібіторах СОКА та/або СОК2 для лікування одного або більше видів ракових пухлин. і)
Отже цей винахід спрямовано на створення сильних антипроліферативних агентів. Відповідно одним об'єктом винаходу є отримання сполук та лікувальних композиції, які інгібують активність однієї або більше кіназ, таких як СОК, МЕСЕ та СНК-1 або їх циклінових комплексів. Крім того, об'єктом даного винаходу є о зо створення ефективного способу лікування симптоматики раку шляхом інгібування МЕСЕ, СНКІ, СОКА або
СрК/комплексів циклінів О типу та/"або СОК2 або СОК2/комплексів циклінів Е типу. Іншим об'єктом є отримання со фармацевтичних композицій, які містять сполуки, ефективні для блокування переходу ракових клітин у їх со проліферативну фазу. Ці та інші об'єкти та переваги даного винаходу, що стануть очевидними із детального опису, наведеного нижче, створюються шляхом використання регулювальних агентів даного винаходу, описаних о з5 Нижче. За поставленими задачами згідно із цим винаходом створюється сполука формули І: ча ()
Не, « й хх шт - - с ря "МИ ї» їй ї : ; її жд «З Ж В - " са 5, АХ. з пд о 50 ве Я ї Ок (42)
Де:
Кі є заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, гетероарилом, карбоциклічною або гетероциклічною групою або
Ф) іме) жо й п : 60 . . . | ші, Ще й й й і й б5 Де К. є воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, гетероарилом,
карбоциклічною або гетероциклічною групою; та
Ко є заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, гетероарилом, карбоциклічною або гетероциклічною групою або --
Я. я
Е С і шт щи щі й 70 ще Ж хе ще
Ве.
Де К,; є воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, карбоциклічною або гетероциклічною групою; або фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І; або проліки або фармацевтично активний метаболіт сполуки формули І; або фармацевтично прийнятна сіль проліку або метаболіту.
За цими задачами також створюється сполука формули ІІ: (1) од - І . пит
В й тя с сон стад ді г В ге) в ак.
Ше В о зо п от по й як чо юю 35 . й й й , й че
КУ є заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, гетероарилом, карбоциклічною або гетероциклічною і-й групою й - а щ і щи їх з і де Ку; у кожній реалізації незалежно є воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним -І алкілом, арилом, гетероарилом, карбоциклічною або гетероциклічною групою, та сл К 2 є заміщеною або незаміщеною аміногрупою, нітрогрупою, алкенілом, алкілом, арилом, гетероарилом, карбоциклічною або гетероциклічнок я. групою (ее) х (ее) о я і й де Ку; у кожній реалізації незалежно є воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним во арилом, гетероарилом, карбоциклічною або гетероциклічною групою, або фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули ІІ; або проліки або фармацевтично активний метаболіт сполуки формули ІЇ; або фармацевтично прийнятна сіль проліку або метаболіту.
Згідно із цим винаходом фармацевтична композиція містить: в (а) агент регулювання клітинного циклу, вибраний із: (Ї) сполуки формули І або Ії,
(ї) фармацевтично прийнятної солі сполуки формули І або ІІ; або (ії) проліку або фармацевтично активного метаболіту сполуки формули або ІІ, або фармацевтично прийнятної солі проліку або метаболіту; та (б) фармацевтично прийнятний носій.
Крім того, даний винахід спрямовано на створення способів отримання сполук формули | та ЇЇ.
Далі цим винаходом забезпечено створення способу використання сполуки як агенту регулювання клітинного циклу для лікування захворювання або порушення, опосередкованого інгібуванням кінази, за яким призначають пацієнту у разі необхідності сполуку формули І або ІІ, проліки або фармацевтично активний метаболіт сполуки 7/0 формули І або ІЇ або фармацевтично прийнятну сіль метаболіту або проліку. Подальшим об'єктом винаходу є спосіб лікування микозної інфекції, злоякісностей або раку а також інші хворобливі стани, пов'язані із небажаними ангіогенезом та/або клітинною проліферацією, за яким пацієнту у разі необхідності призначають ефективні кількості сполуки формули І або ІІ або фармацевтично прийнятної солі сполуки формули І або ІІ; або проліку або фармацевтично активного метаболіту сполуки формули І або Ії; або фармацевтично прийнятної солі /5 проліку або метаболіту.
За цим винаходом також створюється спосіб модулювання та/або інгібування активності кінази, за яким пацієнту у разі необхідності призначають сполуку формули І або ІЇ або фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули !/ або ІІ; або проліки або фармацевтично активний метаболіт сполуки формули І або ІІ; або фармацевтично прийнятну сіль проліків або метаболіту.
Подальшим об'єктом цього винаходу є отримання фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули І або ІЇ або фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І! або ІІ; або проліки або фармацевтично активний метаболіт сполуки формули | або ІІ; або фармацевтично прийнятну сіль проліку або метаболіту, а також терапевтичне використання композиції для лікування захворювань, опосередкованих активністю кіназ, таких як рак, а також інших хворобливих станів, пов'язаних із небажаними ангіогенезом та/або клітинною проліферацією, сч об таких як діабетична ангіопатія сітківки, неоваскулярна глаукома, ревматоїдний артрит та псоріаз.
Для таких об'єктів цього винаходу як фармацевтична композиція та спосіб у формулі | та І К 4 може бути і) також воднем.
Агенти цього винаходу та композиції, що їх містять, можуть використовуватись у лікування різних порушень або хворобливих станів, пов'язаних із нерегульованою або небажаною клітинною проліферацією, таких як рак, о зо аутоїмунні порушення, вірусні та грибкові захворювання, нейродегенеративні захворювання та серцевосудинні захворювання. Таким чином, винахід також спрямовано на створення способів лікування таких захворювань со шляхом введення пацієнту ефективної кількості агенту даного винаходу. со
Інші аспекти, переваги та відзнаки цього винаходу стануть очевидними із детального опису, поданого нижче.
Сполуки та композиції даного винаходу є корисними як антипроліферативні агенти та як інгібітори о комплексів кіназ у ссавців, комплексів кіназ комах або грибкових кіназ. Наприклад, можуть бути інгібовані ї-
МЕС, СНК-1 та/"або СОК. Такі сполуки та композиції також є корисними для регулювання проліферації, диференціації та/або апоптозу. Переважними прикладами Ку, Ко, К'. та К'» в сполуках формул І та ІЇ показані нижче: « - с ;» -І 1 (ее) о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 я Е ви й
Й роли ! ши ше а й СХ. ! ЖК, о ють ой зо не; і. до і і их С і ою 40 ! Ба. Що що с | й з» Переважно К. та К'. є: 45 - Б -і . Я бо 0 | Я. о А ж (Ф) а: : ла
По) т, бо б5
«Й. Ї з.
Ж ши Бан, Й . не. ШИ і я щ- . Ох У
Н. у, Зо 706 ї й -: Шк ил й 2. . ше 5 й є. й й . Ф 7, г,
Де У є СН або М або СК», Х є такими, як визначено вище та Кз є Н або одним або більше замісником, розміщеним на кільці, таким як заміщений або незаміщений алкіл, алкеніл, арил, гетероарил, карбоцикл, гетероцикл, гідроксигрупа, галоген, алкоксигрупа, арилоксигрупа, гетероарилоксигрупа, тіоарил, тіоацил, тіогетероарил або аміно; або 2 й Не й. Бо с
КІ сонній п З о «в)
Зо со
Де два У можуть бути однаковими або різними.
В цих варіантах, де Кі або К4 є може бути один або білеіше о й с - й ї- са н Я», « замісників на фенільному кільці.
Більш переважно К. та К'/ заміщені або незаміщені шк - ч нй тах «р. НЕ ї. о іс ! У е. ВИШНЯ ЩІ: . й Н - Но й й | ! . р ; В » Я й АЙ не ня ї- в -Я А це ль ні ні 7
Ге» ШИН Щі Я. те З і
Де групи Кз є такими як визначено вище. Крім того, два Кз разом із суміжним азотом можуть утворювати гетероарильне або гетероциклічне кільце. (Ф) Переважно К» та К'» є заміщеним або незаміщеним фенілом або іме) їх - : а 1 б5 ке як
Де К, є воднем або нижчим алкілом, а Х є заміщеною або незаміщеною групою, вибраною із алкілу, арилу, гетероарилу, карбоциклу або гетероциклу.
Інші переважні групи К» та К'» є заміщеними або незаміщеними гетероарилами, такими як спін
БЕ стю й зо. З сн ря й хи 7 Як Й . й Й ін ; ранні у 70 о ще 'й і ее де р й «М. й В .
Інші переважні групи К» та К 25 є
Ше
Де К» є таким, як визначено вище. о 30 Особливо переважні замісники фенілу в Ко включають фтор, хлор, гідроксильну або алкоксильну групу, таку с як метоксигрупа. Приклади переважних К груп, груп Х або У надані нижче в ілюстративних сполуках.
У є переважно азотом со
Х є переважно арилом, гетероарилом, карбоциклом або гетероциклом та найбільш переважно фенілом. ою
ЕК» та Ко можуть також бути аміногрупою (-МАК'К), де К та КК" незалежно є такими, як визначено для К з 35 вище, та разом із суміжним азотом можуть утворювати кільце. -
К. переважно є воднем або може бути нижчим алкілом, який має 1-6 атомів вуглецю та який може бути заміщеним або незаміщеним. Два К. можуть бути однаковими або різними.
Інші переважні групи Ку, Ко, К'4 та К'» можна побачити в ілюстративних сполуках, поданих нижче. «
Можна використовувати будь-яку бажану алкільну груп, наприклад, К 5 або Ко, КК або Ко, Кз або Х. З 70 Алкільна група може бути групою прямого або розгалуженого ланцюга алкілу, яка має від одного до дванадцяти с атомів вуглецю. ілюстративні групи алкілу містять метил, етил (ЕЮ, н-пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, з» втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, трет-пентил, гексил, ізогексил та подібні. Алкіл може бути заміщеним або незаміщеним. Переважні заміщені алкіли включають фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторметил, З-фторпропіл, гідроксиметил, 2-гідроксиетил, З-гідроксипропіл та подібні. 45 Будь-які бажані арил, гетегоарил, карбоциклічна або гетероциклічна група може бути використана, і наприклад, як Кі або Ко або К'4 або К'о або Кз або Х. Групи можуть бути конденсовані або не конденсовані, ос моноциклічні або поліциклічні.
Переважні арильні та гетероарильні групи включають моноциклічні та поліциклічні ненасичені або ароматичні со кільцеві структури, причому "арил" стосується структур, що є карбоциклами, а "гетероарил" стосується о 250 структур, що є гетероциклами. Приклади ароматичних кільцевих структур включають феніл, нафтил, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, фурил, тієніл, піроліл, піридил, піридиніл, піразоліл, імідазоліл, піразиніл, с піридазиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1-Н-тетразол-б5-іл, індоліл, хінолініл, бензотіофеніл (тіанафтеніл), фураніл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, ізохінолініл, акридиніл, піримідиніл, бензімідазоліл, бензофураніл та подібні. Переважні карбоциклічні групи включають такі групи, які мають від трьох до дванадцяти атомів вуглецю, включаючи
ГФ) біциклічні та трициклічні циклоалкільні структури. Переважні карбоциклічні групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та подібні. о Переважні гетероциклічні групи включають групи, що мають 4 або 5 атомів вуглецю у кільці, та принаймні один гетероатом, вибраний з азоту, кисню або сірки, та є насиченими. Переважні гетероциклічні групи включають 60 піролідиніл, піперідиніл, тіазиніл та морфолініл. Кі, Ко, М, Х та інші групи К можуть бути незаміщені або заміщені будь-яким бажаним замісником або замісниками, які не мають зворотного ефекту на бажану активність сполуки. Приклади переважних замісників можна знайти у складі ілюстративних сполук, що надані нижче, наприклад, галоген (хлоро, йодо, бромо або фторо), Сі.валкіл, Сі. валкеніл, С. валкиніл, гідроксил, С. валкоксил; аміногрупа, нітрогрупа, тіол, тіоефір, імін, ціаногрупа, амідогрупа, фосфонатогрупа, фосфін, карбоксил, бо тіокарбоніл, сульфаніл, сульфонамід, кетон, альдегід, естер, кисень (-0О), галоалкіл (наприклад,
трифторметил), карбоциклічний циклоалкіл, який може бути моноциклічним або конденсованим або неконденсованим поліциклічним (наприклад, піролідиніл, піперазиніл, морфолініл або тіазиніл), карбоциклічний або гетероциклічний, моноциклічний або конденсований або неконденсований поліциклічний арил (наприклад, феніл, нафтил, піроліл, індоліл, фураніл, тіофеніл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тріазоліл, тетразоліл, піразоліл, піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, акридиніл, піразиніл, пирідазиніл, піримідиніл, бензімідазоліл, бензотіофеніл або бензофураніл), аміногрупа (первинні, вторинні або третинні), нітрогрупа, тіол, тіоефір, О-нижчий алкіл, О-арил, арил, арил-нижчий алкіл, СО2СНз, СОМНо, ОСНоСОМН», МН», ЗО2МН»,
ОСНЕ», СЕз, ОСЕ», та подібні. 70 Такі частки можна також при необхідності замістити конденсованою кільцевою структурою або містком, наприклад, ОСНО-О.
Ці замісники можна при необхідності далі замістити замісником із інших груп.
Переважні сполуки показані в прикладах нижче а також: сь, і Її і Не аль 45 "з ці - хе тн,
ЇЇ Ж в й Й ож,
Н іш . а І ой й й й і "7 7 "п лій . о
Крім того, даний винахід стосується проміжних сполук, корисних при отриманні сполук формули І або І.
Особливо переважні проміжні сполуки мають структуру о сли, п -й че ї Її М.
Інша проміжна сполука має структуру в :з» ЗЕМ»: - рн вія хе й 7 «Я со й р: о 50 Інша проміжна сполука має структуру (42) іме) 60 б5
ЩА. щи, " ни й Яислеж 9 Н й: Й Ше що й нт й. і І С. : б - щ. . Щі че :
І - й ч й є М 00 ХЖнплоги мо, хи гетапогренимо,
Замість ЗЕМ, показаних вище у проміжних сполуках, можна використовувати інші відомі захисні групи, такі як бензилоксікарбоніл о /(СВ72), трет-бутокси карбоніл (ВОС), тетрагідропіранілї (ТНР) ("та флуорен-9-метилоксикарбоніл (ЕМОС).
Інші переважні проміжні сполуки включають з зок й 25а гу
Б й (ее) ц зва. М. и? м ЧУ
Фо Ж Ж. Ще 2 з щи: ВА СТННИ Є паї.
Ге! Абревіатури "ЗЕМ" та "РМВ" стосуються (триметилсілил) етоксиметилу та р-метоксибензилу відповідно.
Переважна проміжна сполука має структуру: де Де РО є захисною групою, Т є реактивною групою, такою як заміщений або незаміщений бор, галоген, група
МО» або МН», а ГТ є реактивною групою, такою як СНО, СО2ОН, СО2НРз, СОМ», де Кз групи були визначені 60 вище.
Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом альтернативно або додатково із сполукою формули або ІІ можуть містити як активний інгредієнт фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули | або ІІ або проліки або фармацевтично активний метаболіт такої сполуки або солі або сіль проліків або метаболіту. Такі сполуки, солі, проліки та метаболіти іноді означають загально названі в цьому описі " агенти регулювання б5 клітинного циклу".
Термін "проліки" означає метаболічний попередник сполуки формули І або | (або їх солей), який є фармацевтично прийнятним. Проліки можуть бути неактивними, при їх введенні пацієнту, але перетворюються іп мімо в активну сполуку формули І! або ІІ. Термін "активний метаболіт" означає метаболічний продукт сполуки формули І! або ІІ, який є фармацевтично прийнятним та ефективним. Проліки та активні метаболіти можна визначити за відомими методиками в цій галузі. Проліки та активні метаболіти сполуки можна ідентифікувати за звичайними методиками, відомими з рівня техніки. Дивись, (наприклад, Вегіоїїпі, С еї аї., У. Мед. Спет., 40, 2011-2016 (1997); пап, О. еї аї.,, 9. Ріапт. Зеї, 86 (7), 765-767; Вадзпамжше К., Огид ЮОем. Кев., 34, 220-230 (1995); Водог, М., Адмапсез іп ЮОгид Кев., 13, 224-331 (1984); Випддаага, ЮОевідп ої Ргодгидз (ЕІвеміег Ргевзв5 1985); та Іагзеп, ЮОезідп апа Арріїсайоп ої Ргодгидз, Огид Оевзідп апа ЮОемеіортепі (Кгодздаага-І агвеп еї аї., 70 Нагмосада Асадетіс РибіїзНегв, 19911.
Слід розуміти, що сполука формули І або ІЇ може виражати явище таутомерності, та структури формули в межах цього опису показують тільки одну із можливих таутомерних форм. Отже слід розуміти, що в межах цього винаходу формули включені будь-які таутомерні форм, які модулюють та/або інгібують активність кінази та які не обмежуються будь-якою однією таутомерною формою, використаною в межах структур формули.
Деякі сполуки цього винаходу можуть існувати як одиничні стереоізомери (тобто практично вільні від інших стереоізомерів), рацемати та/або суміші енантіомерів та/або діастереомери. Всі такі одиничні стереоізомери, рацемати та їх суміші входять в обсяг даного винаходу. Переважно оптично активні сполуки, що заявляються, надаються в оптично чистій формі.
Як буде зрозуміло для фахівця в цій галузі, оптично чиста сполука, що має один хіральний центр (тобто один асиметричний атом вуглецю), містить, по суті, один з двох можливих енантіомерів (тобто є енантімерно чистим), а оптично чиста сполука, що містить більше одного хірального центру, є як діастереомерно, так і енантіомерно чистою. Переважно сполуки цього винаходу використовуються у формі, яка принаймні на 90 відсотків є енантіомерно чистою, тобто форма, що містить принаймні 90 відсотків одиничного ізомеру (8095 енантіомерного надлишку ("е.н.") або діастереомерного надлишку ("д.н."), більш переважно принаймні 95905 (9095 с ге ен. або д.е.), ще більш переважно принаймні 97,5 905 (9590 е.н. або д.е.) та більш переважно принаймні 9995 (9890 ен. або д.е.). Крім того, формулами охоплюються сольвати, а також нерозчинні форми ідентифікованих і) структур. Наприклад, формули І! або ІІ містять сполуки вказаної структури як в гідратній, так і не в гідратній формах. Інші приклади сольватів включають структури в комбінації із ізопропанолом, етанолом, метанолом,
РМ5О, етилацетатом, оцтовою кислотою або етаноламіном. о зо "Фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль, що зберігає біологічну ефективність вільних кислот та основ визначеної сполуки та не може бути біологічно або інакше небажаною. Сполука цього винаходу може мати со практично кислотну, практично основну або обидві функціональні групи та відповідно реагувати з будь-якою з. ду ряду або неорганічних, або органічних основ, або неорганічних та органічних кислот для утворення фармацевтично прийнятної солі. |Ілюстративні фармацевтично прийнятні солі включають солі, отримані шляхом о зв проведення реакції сполук цього винаходу із мінеральною або органічною кислотою або неорганічною основою, ї- наприклад, солі, що включають сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфати, моногідрогенфосфати, дигідрогенфосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, бромиди, йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлати, акрилати, формати, ізобутирати, капроати, гептаноати, пропіолати, оксалати, малонати, суксінати, суберати, себакати, фумарати, малеати, бутин-1,4-діоати, гексин-1,6-діоати, бензоати, « Хпоробензоати, метилбензоати, динітробензоати, гідроксибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, - с ксиленсульфонати, фенілацетати, фенілпропіонати, фенілбутирати, цитрати, лактати, -гідроксибутирати, . гліколяти, тартрати, метан-сульфонати, пропансульфонати, нафтален-1-сульфонати, нафтален-2-сульфонати та а манделати. Якщо сполука, що заявляється, є основою, то бажану фармацевтично прийнятну сіль можна отримати за будь-яким відповідним існуючим способом, наприклад, обробкою вільної основи неорганічною
Кислотою, такою як хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, азотна, фосфорна та подібні, або органічною -І кислотою, такою як оцтова, малеїнова, бурштинова, мигдалева, фумарова, малонова, піровиноградна, щавлева, гліколева, саліцилова, піраносидильною кислотою, такою як, глюциронова або галактуронова кислота, о альфагідрозиновою кислотою, такою як лимонна або винна, амінокислотою, такою як аспарагінова або о глутамінова, ароматочною кислотою, такою як бензойна або корична, сульфоновою кислотою, такою як 5р п-толуолсульфонова або етансульфонова кислота та подібні. со Якщо сполука, що заявляється, є кислотою, то бажану фармацевтично прийнятну сіль можна отримати о будь-яким відповідним способом, наприклад, шляхом обробки вільної кислоти органічною або неорганічною основою, наприклад, аміном (первинним, вторинним або третинним), гідроксидом лужних або лужноземельних металів та подібним. Ілюстративні приклади відповідних солей включають органічні солі, похідні від ов амінокислот, такі як гліцин та аргінін, аміак, первинні, вторинні та третинні аміни та циклічні аміни, такі як піперідин, морфолін та піперазин та органічні солі, похідні від натрію, кальцію, калію, магнію, марганцю, (Ф) заліза, міді, цинку, алюмінію та літію. ка У випадку агентів у вигляді твердих речовин для фахівців зрозуміло, що сполуки цього винаходу та їх солі можуть існувати у різних кристалічних або поліморфних формах, які входять в обсяг винаходу та визначених бо формул.
Агенти регулювання клітинного циклу згідно із цим винаходом є корисними як фармацевтичні агенти для лікування проліферативних порушень у ссавців, зокрема людей, із характерними небажаними проліфераціями ендогенних тканин. Сполуки формули І або І можна використовувати для пацієнтів, що мають порушення, пов'язані із надмірною клітинною проліферацією, наприклад, раки, псоріаз, імунологічні порушення, включаючи 65 небажану проліферацію лейкоцитів, та рестеноз та інші порушення гладкої мускулатури. Крім того, такі сполуки можна використовувати для припинення дедиференціації постмітотичних тканин та/або клітин. Захворювання або порушення, пов'язані із нерегульованою або ненормальною клітинною проліферацією, включають, але без обмежень, наступні:
Різні види раків, включаючи, але без обмежень, карціному, гематопоіїетичні пухлини лімфовузлів, гематопоіетичні пухлини мієлоїдного походження, пухлини мезенхимного походження, пухлини центральної та периферійної нервової системи та інші пухлини, включаючи меланому, семіному та саркому Капоші та подібні.
Хворобливий процес, для якого характерна ненормальна клітинна проліферація, наприклад, доброякісна гіперплазія простати, спадкоємний аденоматозний поліпоз, нейрофіброматоз, атеросклероз, легеневий фіброз, артрит, псоріаз, гломерулонефрит, рестеноз з наступною хірургічною операцією ангіопластики або судин, 7/0 утворення гіпертрофічних шрамів, запальні кишкові захворювання, відторгнення трансплантованих органів, ендотоксичний шок та грибкові інфекції.
Симптоми дефектів, пов'язаних із апоптозом, такі як раки (включаючи без обмежень згадані вище види), вірусні інфекції (включаючи без обмежень герпесвірус, поксвірус, вірус Епстайна-Барра, вірус Сінбіс та аденовірус), припинення розвитку СНІДу у ВІЧ-інфікованих пацієнтів, аутоїмунні захворювання (включаючи без обмежень хронічну червону волчанку, ревматоїдний артрит, псоріаз, гломерулонефрит на засаді автоїмунного порушення, запальне кишечне захворювання, аутоімунний цукровий діабет), нейродегенеративні захворювання (включаючи без обмежень хворобу Альцгеймера, аміотрофний латеральний склероз, пігментоз сітківки, захворювання Паркінсона, слабоумство на засаді СНІДу, спинальна атрофія мускулатури та мозжечкова дегенерація), мієлодиспластичні синдроми, апластична анемія, ішемічна травма на засаді інфарктів міокарду, 2о ударів та реперфузійних травм, аритмія, атеросклероз, захворювання печінки, викликані токсинами або алкоголем, гематологічні захворювання (включаючи без обмежень хронічну та апластичну анемії), дегенеративні захворювання скелетно-м'язової системи (включаючи без обмежень остеропороз та артрит), риносинусит, з реакцією на аспірин, кістозний фіброз, розсіяний склероз, ниркові захворювання та болі при раках.
Активні агенти цього винаходу можна також застосовувати при інгібуванні розвитку інвазивних раків, сч ангіогенезу пухлин та метастаз. Більше того, активні інгредієнти за цим винаходом, наприклад, як СОК інгібітори, можуть модулювати рівень клітинного синтезу РНК та ДНК та отже є корисними при лікуванні вірусних і) інфекцій, таких як ВІЧ, вірус папіломи у людей, герпес вірус, вірус Епстайна-Барра, аденовірус, вірус
Синдбіс, поксвірус та подібні.
Сполуки та композиції за цим винаходом інгібують активність кіназ, наприклад, комплекси СОК/цикліну, о зо такі, що є активними в фазах Со або с. клітинного циклу, наприклад, комплекси СОК2, СОКА та/або СОКб.
Специфічні дози агенту для регулювання клітинного циклу, призначені для отримання терапевтичного або со інгібіторного ефекту, можна визначити згідно із звичайно прийнятими методиками та визначеними умовами со стосовно конкретного випадку, включаючи, наприклад, призначений специфічний агент, спосіб введення, умов лікування, особистого стану пацієнта. Наприклад, денна доза агенту для регулювання клітинного циклу, який о зв Може бути призначений в разовій або багаторазових дозах, може містити приблизно від 0,01мг/кг до 5Омг/кг ваги ї- тіла.
Агенти для регулювання клітинного циклу за цим винаходом можна вводити за будь-яким відповідним способом, наприклад, орально, ректально, трансдермально, підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово або інтраносально. Агенти для регулювання клітинного циклу переважно вводять у склад композицій до їх введення « пацієнту відповідно із призначенням. з с Фармацевтичні композиції або препарати згідно із цим винаходом містять ефективну кількість агенту для . регулювання клітинного циклу, при необхідності один або більше активних агентів, та фармацевтично а прийнятний носій, такий як розріджувач або наповнювач для агенту; якщо носій служить розріджувачем, він може бути твердою речовиною, напівтвердою речовиною або рідиною, які діють як транспортний засіб, наповнювач або середовище для активного (них) інгредієнту (тів). Композиції згідно із винаходом можуть бути отримані -І шляхом змішування активного (них) інгредієнту (тів) із носієм, або розрідження його із носієм або капсулювання його в носій, та можуть бути у формі капсул, маленьких пакетиків, паперових коробок тощо. о Приклади інгредієнтів, які комбінують із одним або більше агентом для регулювання клітинного циклу та із
Го! будь-якими іншими активними інгредієнтами, включають Авіцель (мікрокристалічну целюлозу), крохмаль, лактозу, дигідрат сульфату кальцію, білу трубчасту глину, цукрозу, тальк, желатин, агар, пектин, гуміарабік, со стеарат магнію, стеаринову кислоту, горіхове масло, оливкове масло, моностеарат гліцерилу, Туееп 80 о (полісорбат 80), 1,3-бутандіол, масло какао, бджолиний віск, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, моностеарат сорбіту, полісорбат 60, 2-октилдодесанол, бензильний спирт, гліцин, сорбінову кислоту, сорбат калію, дікальцієвий гідрофосфат, хлорид натрію та воду.
Композиції можна отримати в різних формах згідно із бажаним призначенням. Наприклад, фармацевтичні композиції можна виготовити у формі таблеток, пілюль, порошків, драже, капсул, еліксирів, суспензій,
Ф) емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (як твердий препарат або у рідкому середовищі), мастила (наприклад, ка яке містить агенту для регулювання клітинного циклу до 1095 від ваги тіла), твердо- або м'якожелатинових капсул, супозиторіїв стерильних ін'єкційних розчинів, стерильно упакованих порошків та ін. во Аналогічно носій або розріджувач можуть включати відомі речовини з витримкою або вивільненням у часі, такі як гліцерильний моностеарат або гліцерильний дістеарат у чистому вигляді або змішані із воском, етилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилметакрилат та ін. Можна застосовувати різні фармацевтичні форми. Таким чином, якщо використовується твердий носій, препарат можна виготовляти у вигляді таблеток, поміщати у желатинові капсули у формі порошку або таблетки. Кількість твердого носія можна змінювати, але 65 взагалі в межах від приблизно 25мг до 1г. При використанні рідкого носія препарат буде у формі сиропу, емульсії, м'яких желатинових капсул, стерильних інжекційних розчинів або суспензій в ампулах або флаконах або неводних рідких суспензіях.
Для отримання стійкої водорозчинної дозованої форми фармацевтично прийнятну сіль агента за цим винаходом розчиняли у водному розчині органічної або неорганічної кислоти, такій як О0,3М розчин бурштинової або лимонної кислоти. Якщо розчинної сольової форми не існує, агент може бути розчинений у відповідному сорозчиннику або суміші сорозчинників. Приклади відповідних сорозчинників включають, але не обмежують, спирт, пропіленгліколь, поліетиленгліколь 300, полісосорбат 80, гліцерин, та подібні у концентраціях в діапазоні від О до 6095 від загального об'єму. У проїілюстрованому варіанті сполуку формули І або Ії розчиняють у ДМСО та розріджували водою. Композиція може бути також у формі розчину солі активного інгредієнта у 7/0 Відповідному водному носію, такому як вода або ізотонічний сольовий розчин або розчин декстрози.
Композиції за цим винаходом можна виготовляти за загально відомими способами отримання композицій, наприклад, використовуючи такі прийняті технології, як змішування, розчинення, гранулювання, виготовлення драже, виготовлення порошків, емульсій, капсулювання, уловлювання або ліофілізування. Фармацевтичні композиції можна скласти за звичайним способом, використовуючи фізіологічно прийнятні носії, які можна 7/5 Підібрати із наповнювачів та добавок, які полегшують переробку активних сполук у препарати, принадні для фармацевтичного застосування.
Принадна рецептура залежить від вибраного способу введення. Для ін'єкцій агенти за цим винаходом можна виготовити у формі водних розчинів, переважно у фізіологічно сумісних буферах, таких як розчин Хенкса, розчин
Ринжера або фізіологічний розчин. Для трансмукозального введення проникливі агенти відповідають допустимим нормам, що використовуються у рецептурі. Такі проникливі агенти взагалі відомі в цій галузі.
Для орального введення сполуки можна включити у композицію шляхом комбінування активних сполук з фармацевтично прийнятними носіями, відомими в цій галузі. Такі носії дають можливість виготовити композиції із сполуками даного винаходу у вигляді таблеток, пілюль, драже, капсул, рідин, гелів, сиропів, гідросумішей, суспензій та ін. для орального сприйняття пацієнтом, який лікується. Фармацевтичні композиції для орального сч призначення можна отримати, використовуючи твердий наповнювач у суміші з активним інгредієнтом (агентом), при необхідності розтираючи результуючу суміш у порошок та обробляючи суміш гранул після додавання і) відповідних добавок за бажанням для отримання таблеток або ядер драже. Відповідні наповнювачі включають: цукри, що містять лактозу, манітол або сорбіт; кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, желатин, смолу, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, о зо карбоксиметилцелюлозу натрію або полівінілліролідон (ПВП). При бажанні можна додавати дезінтегрувальні агенти, такі як полівінілліролідон із перехресними зв'язками, агар, або алгінову кислоту або її сіль, со наприклад, алгінат натрію. со
На ядра драже наносять відповідне покриття. Для цього застосовують концентровані цукрові розчини, які можуть при необхідності містити гумоарабік, полівінілпіролідон, гель Карбополь, поліетиленгліколь та/або о тітановий діоксид, розчини глазурі та відповідні органічні розчинники або їх суміші. До таблеток або драже ї- можна додавати барвники або пігменти для ідентифікації або розрізняння різних комбінацій активних агентів.
Фармацевтичні препарати, які можна застосовувати орально, включають капсули для проковтування, вироблені із желатину, а також м'які герметичні капсули, виготовлені із желатину та пластифікатору, такого як гліцерол або сорбіт. Капсули для проковтування можуть містити активні інгредієнти в суміші з наповнювачами, « 70 такими як лактоза, зв'язувальними агентами, такими як крохмалі, та/ або із мастилами, такими як тальк або в с стеарат магнію, та при необхідності стабілізатори. В м'яких капсулах активні агенти можуть бути розчинені або суспендовані у відповідних рідинах, таких як жирні олії, зріджений парафін або рідкі поліетиленгліколі. Крім з того, можна додавати стабілізатори. Всі рецептури для орального ведення повинні бути у дозах, відповідних для такого призначення. Для введення в ротову порожнину композиції можуть приймати форму таблеток або пілюль, Виготовлених за звичайними рецептурами. -І Для призначення в ніс або шляхом інгаляцій сполуки для використання згідно з цим винаходом зручно поступають у формі аерозолю з контейнерів під тиском або балонів з використанням переносного агенту, о наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, діоксиду вуглецю або іншого о відповідного газу. У випадку стиснутого аерозолю доза може бути визначена вмонтованим клапаном для подачі 5р дозованої кількості. Капсули та картриджі желатину для використання у інгаляторі або вдувному апараті та со подібних можна отримати з порошкової суміші сполуки та відповідного порошку основи, наприклад, лактози або о крохмалю.
Сполуки можна приготувати для парентерального введення шляхом ін'єкцій, наприклад, болюсним або безперервним влиттям. Рецептури ін'єкцій можуть бути надані в одиничній дозі, наприклад, в ампулах або багаторазових упаковках з додатковим консервантом. Композиції можуть мати такі форми як суспензії, розчини або емульсії в олії або водних носіях та можуть містити формулюючі агенти, наприклад, суспензійні,
Ф) стабілізатори та/або диспергувальні агенти. ка Фармацевтичні рецептури для парентерального введення включають водні розчини активних сполук у водорозчинній формі. Крім того, суспензії активних агентів можна отримати як відповідні масляні інжекційні бо суспензії. Відповідні ліпофільні розчинники або носії включають жирні масла, такі як масло сезаму, або синтетичні естери жирних кислот, такі як етилалеати або тригліцериди або ліпосоми. Водні ін'єкційні розчини можуть містити речовини, які збільшують в'язкість суспензії, такі як карбоксиметильна натрієва целюлоза, сорбіт або декстран. При необхідності в суспензії можна також ввести відповідні стабілізатори або агенти, які збільшують розчинність сполук для можливості отримання високо концентрованих розчинів. Для введення в око 65 активний інгредієнт вводять у такий фармацевтично прийнятний офтальмологічний носій, щоб сполука зберігалася у контакті з очною поверхнею протягом досить значного часу для можливості проникнення сполуки в рогівкову та внутрішню оболонку ока, включаючи, наприклад, передню камеру ока, задню камеру ока, склоподібне тіло, водянисту вільготу ока, рогівку, радужну оболонку, тіло вій, хрусталик ока, судинну оболонку /сітчатку та селеру. Фармацевтично прийнятний офтальмологічний носій може бути у вигляді мазі, овочевої олії або матеріалу для капсул. Сполука цього винаходу може бути також видавлена безпосередньо в склоподібне тіло ока та водянисту вільготу ока.
Альтернативно активний інгредієнт може бути у вигляді порошку для змішування перед використанням із відповідним носієм, наприклад, із стерильною водою, вільною від пірогену. Сполуки можна також приготувати у вигляді ректальних композицій, таких як свічки або стримувальна клізма, наприклад, що містить звичайну 7/0 свічкову основу, таку як масло какао або гліцериди.
Крім складів, описаних вище, сполуки можна отримати як препарат пролонгованої дії. Такі довгодіючі композиції можна вводити шляхом імплантації (наприклад, підшкірно, внутрішньом'язово або внутрішньо очно) або шляхом внутрішньом'язових ін'єкцій. Таким чином, наприклад, сполуки можна скласти у композицію з відповідним полімерним або гідрофобним матеріалом (наприклад, як емульсію у прийнятному маслі) або іонообмінними полімерами, або як мало розчинні похідні, наприклад, як малорозчинна сіль.
Фармацевтичний носій для гідрофобних сполук є сорозчинною системою, що містить бензильний спирт, неполярний сурфактант, водозмішувальний органічний полімер та водну фазу. Сорозчинна система може бути
МРО. МРО - це розчин З об'ємно-масових відсотка бензильного спирту, 8об./мас. відсотка неполярного поверхнево-активного полісорбату 80 та бБоб./мас. відсотка поліетиленгліколя 300, доведеного до об'єму у абсолютному етанолі. Сорозчинна система МРО (МРО:Б5МУ) містить МРО, розчинений 1:1 із 595 декстрозою у водному розчині. Сорозчинна система МРО добре розчинює гідрофобні сполуки та сама майже не має токсичності при систематичному введенні. Звичайно пропорції сорозчинної системи можна міняти в широкому діапазоні, не порушуючи її властивостей розчинності та токсичності. Крім того, ідентичність сорозчинних компонентів можна змінювати: наприклад, інші низько токсичні неполярні сурфактанти можна використовувати сч ов Замість полісорбату 80; розмір фракції поліетиленгліколю можна змінювати; поліетиленгліколь можна замінювати іншими біосумісними полімерами, наприклад, полівініловим пиролідоном; та декстрозу можна замінювати іншими (8) цукрами або полісахаридами.
Альтернативно можна застосовувати інші системи постачання для гідрофобних фармацевтичних сполук. Як приклади постачальних носіїв або переносних засобів для гідрофобних ліків відомо ліпосоми та емульсії. Можна о зо застосовувати визначені органічні розчинники, такі як диметилсульфоксид, хоча вони мають підвищену токсичність. Крім того, сполуки можна вводити, використовуючи системи підтримання виділення, такі як со напівпроникні матриці твердих гідрофобних полімерів, що містять терапевтичні агенти. Були визначені со принадними різні відомі в даній галузі матеріали, що підтримують виділення. Капсули поступового виділення в залежності від їх хімічного походження можуть виділяти сполуки протягом від декількох тижнів до більше, ніж Щео, 100 днів. В залежності від їх хімічного походження та біостійкості терапевтичних реагентів можна ї- застосовувати додаткові заходи для стійкості протеїнів. Фармацевтичні композиції також можуть містити носії або наповнювачі твердої або гелевої фази. Приклади таких носіїв або наповнювачів включають карбонат кальцію, фосфат кальцію, цукри, крохмалі, похідні целюлози, желатин та полімери, такі як поліетиленгліколь.
Деякі сполуки цього винаходу можна отримати у вигляді солей з фармацевтично прийнятними протиіонами. « Фармацевтично прийнятні солі можна утворювати з багатьма кислотами, включаючи хлористоводневу, сірчану, /-З с оцтову, молочну, винну, яблучну, бурштинову та інші кислоти. Солі мають тенденцію розчинюватись краще у водних та інших апротонних розчинниках, ніж існувати у відповідних формах вільних основ. ;» Фармацевтична композиція згідно з цим винаходом містить агент регулювання клітинного циклу та, при необхідності один або більше інших активних інгредієнтів, таких як відомий антипроліферативний агент, який узгоджується із агентом регулювання клітинного циклу та є принадним для лікування даної симптоматики. -І Сполуки можна використовувати як антиангіогенні агенти та агенти для модулювання та/або інгібування активності протеїн-кіназ, таким чином забезпечуючи лікування раку або інших захворювань, пов'язаних із о клітинною проліферацією, опосередкованою протеїн-кіназами. Терапевтично ефективні кількості агентів за цим о винаходом можна використовувати для лікування захворювань, опосередкованих модуляцією або регулюванням 5о протеїн-кіназ. "Ефективна кількість" означає кількість агента, яка при введенні її ссавцям в разі бо необхідності, є достатньою для ефективного лікування захворювання, опосередкованого активністю однієї або о більше протеїн-кінази. Таким чином, наприклад, терапевтично ефективною кількістю сполуки формули І, її солі, активного метаболіту або проліку є кількість, достатня для модуляції, регулювання або інгібіції активності однієї або більше кіназ таким чином, щоб послабити або частково зняти хворобливий стан, опосередкований дв цією активністю. "Лікування" означає принаймні послаблення хворобливого стану у ссавця, наприклад, людини, яка (Ф) знаходиться, принаймні частково, під дією активності однієї або більше протеїн-кіназ та включає: запобігання ка виникнення хворобливого стану у ссавців, зокрема, коли відомо, що ссавець схильний до хворобливого стану, але його наявність не була продіагностована; модуляцію та/або інгібіцію хворобливого стану; та/або бо послаблення хворобливого стану.
Агенти, що заявляються, можна отримати, використовуючи схеми реакцій та схеми синтезу, описані нижче, застосовуючи відомі методики з використанням вихідних речовин, які існують.
Ілюстративні загальні схеми 1-6, показані нижче, можна використати для отримання сполук за цим винаходом
СХЕМА 1 б5
ЖЕ А й
Де ЕМ. . ВЕ: М
Галогеновану проміжну сполуку А можна отримати за стандартною діатозацією 5-аміноіндазолу та обробкою отриманої солі діазонію відповідною сіллю галіду, наприклад, СисСІ або КІ. Потім для отримання З-галоіндазолу
В подальша галогенізація досягається обробкою відповідною основою, такою як гідроксид натрію або калію та елементарним галогеном, наприклад, йодом. Проміжна сполука В захищається за допомогою будь-якою із відповідних захисних груп та обробляється (переважно стоїхометрично) алкільною або арильною борною кислотою або естером та відповідним паладієвим каталізатором, наприклад, РаЯ(РРз)4, для прискорення сч вибіркової реакції в позиції С-3. Потім шляхом реакції із другою алкільною або арильною борною кислотою або естером та відповідним паладієвим каталізатором отримується бажана З3,5-дизаміщена проміжна сполука Е, яка о) потім звільнюється від захисту для отримання кінцевої сполуки ЕР. Умови звільнення від захисту узгоджуються із визначеною захисною групою, для якої були застосовані, наприклад, кислотні умови для зняття ТГП захисної групи. К. та К»о є такими, як визначено вище, та можуть бути К 4, К ». о зо Варіант Схеми 1 з 2 дні рок п гай че й а: І их ти . ль п
Ен | інте піні тІМІтя і Й р: нт дае й ол певен гої : Ь ЕН й - «Бе: с Ця.
Цех СН п ї . ЧИ а х лат. ти а -І й й . . .
Вище показаний альтернативний варіант схеми синтезу 1 включає обробку проміжної сполуки С, де Х є СІ, 1 частками алкільного дітину, наприклад, гексаметильний дітин, у супроводі відповідного паладієвого со каталізатора для отримання проміжної сполуки б. За реакцією проміжної сполуки С із алкільним або арильним галідом та відповідним паладієвим каталізатором отримали бажану проміжну сполуку О, яка далі (ос 50 перетворюється, як вказано вище.
СХЕМА 2 (42) іме) бо б5 кю й г й «2: мо Б и фе; у а о. ' о ми: й :
ЗЕ НЕТ.
НО :-гаря КУ Я й ц Шк Ще ДИ "ше "КВ АТ Ши й в. РУ ет ни л Й що й й . К, ! й с. н р я 4 т ЕЕ сш й Б Б.
Ко я п Й | ся ія з: ро й я й жк: | Що т. дя й о «і ч 7 Б. є я я п В
ЩЕ І й Й у 12 її ши Зк Ех со
Бесннне Ніні ши: о ИЙ й й кни з в веж Й во аЙТВ дак й МО Е Ще ї-
Альтернативно, як показано на схемі 2 вище, 5-нітро індазол можна галогенізувати, як показано вище для « проміжної А при отриманні нітросполуки Н, шляхом обробки відповідною основою, такою як гідроксид натрію або калію та елементарним галоген, наприклад, йод, для отримання проміжної сполуки | після проведення - с стандартного захисту відповідної захисною групою. Обробка проміжної сполуки | видами алкільного дітину, ч» наприклад, гексаметильним дітином, у супроводі відповідного паладієвого каталізатора для отримання " проміжної сполуки У. Далі проведенням реакції нітросполуки ./ із алкільною або арильною борною кислотою або естером та відповідним паладієвим каталізатором отримали 3-заміщений індазол К. Відновленням К відповідним відновлювальним агентом, таким як водень, у супроводі паладієвого каталізатора або ЗпСіІ» отримується амін. -| Діазотизацією отриманого 5-аміно індазолу та обробкою отриманої солі діазонію відповідною сіллю галіду, сл наприклад, СисСІ або КІ, отримали проміжну галосполуку І. Проведенням реакції І. із алкільною або арильною борною кислотою або естером та відповідним паладієвим каталізатором отримали проміжну сполуку М, яку (ее) звільнили від захисту, як вказано вище, для отримання кінцевої сполуки Б. К - та Ко є такими, як визначено со 50 вище, та можуть бути КК, К ».
СХЕМА З
«2 ко бо б5 я ще дез у яко ВЕ Женева но ік Вста ло ня щої З т й я йнрийй с; ПЕТ УТ вн ст и т І: т зв і Е ЛИ и ще : : | шк се. В | щі.
Їмо. нен. Фа; ж ЖИ в. РУКИ «В п НИ й: . ра, шанс ги га де вк яй ї Й її я й що - М 7 тій «ля Ко я сн кй М: зал Би вк НТ
Ж в жа. пра: я ну правник: зву,
Еріка й Й І і. ТЗ пяти ями щі й : " І л - У т ШИ й р рат се п прий рі й -щ : гх ж Ще «І ез Ок д. Є
На схемі 3, показаній вище, З-карбоксиіндазол активується для отримання ацильованої сполуки, такої як с карбонілдиімідазол, яка потім обробляється відповідним алкокси-алкільним аміном, таким як
М,М-диметилгідроксиламін, для отримання аміду А". Вибірковою галогенізацією проміжної сполуки А елементарним галогеном, таким як бром або йод, та переважно каталізатором, таким як біс(трифторацетокси)йодозобензол або біс(ацетокси)йодозобензол отримали 5-гало-індазол В'. Шляхом захисту проміжної В' при стандартних умовах відповідною захисною групою, такою як ПМБ або ТГП, отримали захисний о зо амід С. Відновленням С відповідним відновлювальним агентом, таким як гідрид алюмолітію або подібним гідридним відновлювальним агентом, отримали проміжний альдегід 0. Кз є таким як описано вище, та є со переважно заміщеним або незаміщеним алкілом, переважно нижчим алкілом. со
СХЕМА 4
ІФ) і - - . и? -і 1 (ее) (ее) (42) іме) бо б5 цк Шк Щ я я т ес " й не - Я й й . Що Й З , МЕ 7 Й щі
Ї ут у -
У о Вин ; фа -е
Ей: м. й тек, М ; ще, ооо я | ві й о: -ин у п йде у Бл ши НН з ЯН З 2 | ши ще ш о | пд ЕІ ї я Щі - ї со а: Й ле жо. ю
Н (А - Сл Н "Я аз в 40 и С 2 и І ібн Й ! ор к,. со 50 Т. їв жа ее - В
В схемі 4, показаній вище, проміжна сполука 0 реагує із заміщеним діаміном В' та відповідним ов бкислювальним агентом, таким як сірка, для отримання бензімідазолу С". Перетворення сполуки С у відповідний борний естер 0 супроводжується реакцією із відповідної сполукою дибору, наприклад, (Ф) дипінаколатодибор або інше електрофільне джерело бору, та паладієвим каталізатором. Проміжна сполука 0" г далі реагує із галогенованим арильним або алкільним галідом у супроводі паладієвого каталізатора для отримання 5-заміщеної проміжної індазольної сполуки Е", яка після відповідного звільнення від захисту бр приведе до отримання кінцевої сполуки Н".
Альтернативно проводять реакцію вихідної сполуки ОС із відповідним видом дибору, таким як біс(пінаколато)дибор або інше електрофільне джерело бору, та відповідним паладієвим каталізатором для отримання борного естеру ЕЕ". Перетворенням сполуки ЕЕ" у проміжну сполуку 0 виконується, як описано вище для проміжної сполуки 0. ве Інше альтернативне перетворення можна виконати проведенням реакції проміжного альдегіду ЕЕ із заміщеним арильним або алкільним галідом для забезпечення К» паладієвим каталізатором для отримання С,
яка далі реагує із заміщеним діаміном В' та відповідним окислювальним агентом, таким як сірка для отримання бензімідазолу Е". Звільненням від захисту, аналогічно описаному вище, отримали кінцеву сполуку Н". К/ та Ко є такими, як визначено вище, та можуть бути К 2, Кз є таким, як визначено вище.
За іншим способом отримання проміжної сполуки Е" можна виконати реакцію сполуки, такої як С" безпосередньо із відповідною алкільною борною кислотою або естером в умовах відповідного паладієвого каталізу.
Додаткові види електрофільного бору, які можна використовувати, мають наступну структуру: , де Ка є таким як визначено вище, а дві Кз групи можуть утворювати кільце во з в- в в з
Специфічні приклади включають:
ЛЬ Е «Я Й Б'є хо Й Де ча. - що | з ж учи
Ї В С те о а: У. - ! с о м ; .
З «АЖ, се й й й ей іні но З 2 яті А ОВ; пе ни ее Й я и нео я
СХЕМА 5 сч що о й ня в ; ще я л.ВВОосу и ї як г ЗИ | ВИНИ й с. і «й со шк ни А іспиту тів: си ГЖ : ИГЛИНеННЯ вору хисту пу КА. : й зі "т .- ти тя дя: «6 --й Шк: й - й ККіси яй що ролів й Ж ВІ їй ще тя со так ЩЕ 8 у пн ШИ я г ДН те ТОК, й зро. ї міо Я ще р ДИ ІС о)
Що пи в
ЖК ща - с Ху
Схема 5 :з» я. щ 1
Ге. Шк й ЩЕ впдтх пнів: ЩО - Не шЕх Бай я ій ше о "ВЕЛаХИсту і; че Б н й» вий виб Я б5 Шо Ж
В схемі 5 вище спиртова проміжна сполука Хі може бути активована, наприклад, проведенням реакції із сульфоновим галідом, таким як метансульфоновий хлорид, та відповідною основою, такою як заміщений амін для отримання проміжної сполуки Х 5, яка потім звільнюється від захисту у відповідних умовах. Ко є таким, як визначено вище, та може бути К ». Кз є таким, як визначено вище.
СХЕМА 6
Гст . ій й ай. педюлій сор - т ай я. й. І й а сни кі о. св ва Я й ше я . дк: ЩЕ о ТК пінні піні тінйнині і й нак Ще. й й (М ДАШКИ МЕНШИНИ гіфи ї щ. йо че сч щі 6)
Щ; і ща; со ВАВ ТНЕ. й Ще й. ий і со
Ше І ї: й й ее шо -
В схемі 6, опоказаній вище, структура ядра індазолу формується при утворенні структури 2-гало-5-нітрофеніл-арильного кетону У1 із гідразином для отримання необхідного З-арил-5-нітроіїндазолу У2.
Наступним захистом та відновленням отримали амін У4. Як описано в схемі 2, диазотизацією, обробкою солі « дю діазонію за допомогою Кі та потім з'єднанням йодної проміжної сполуки із арильною борною кислотою отримали - захищену 3,5-бісариліндазольну проміжну сполуку Уб6. Потім стандартним звільненням від захисту отримали с кінцеві продукти. К/ та К» є такими, як визначено вище, та можуть бути К 4 та К ». :з» Отримання певних переважних сполук цього винаходу описано детально в наступних прикладах. Фахівцю в цій галузі стане очевидним, що описані хімічні реакції можна легко прилаштували для отримання ряду інших 15 інгібіторів кіназ за цим винаходом. Наприклад, синтез непоказаних сполук згідно із цим винаходом можна - успішно виконати в різних модифікаціях, очевидних для фахівця, наприклад, використовуючи інші відповідні реагенти, відомі з рівня технікию, або змінюючи звичайними способами умови реакцій. Альтернативно інші 1 реакції, надані в цьому описі або відомі із рівня техніки можна визнати застосовними для отримання інших бо сполук цього винаходу.
В прикладах, описаних нижче, якщо іншого не обумовлено, всі значення температур подані в градусах за (ее) Цельсієм та всі долі та проценти - за масою. Реагенти були поставлені від комерційних постачальників, таких о як АїІагісп Спетіса! Сотрапу або І апсазіег Зупіпезів ЦЯ, та були використані без подальшого очищення, якщо іншого не вказано. Тетрагідрофуран (ТГФ) та М,М-диметилформамід (ДМФ) придбали від АЇагіспй у якісно герметизованих пляшках та використовували в отриманому вигляді. Всі розчинники очищали, використовуючи стандартні методики, відомі фахівцям, якщо іншого не обумовлено. Реакції, подані нижче, проводили під позитивним тиском аргону або азоту або в осушувальній трубці при температурі оточуючого середовища (якщо
ГФ) іншого не обумовлено) у безводних розчинниках, а реакційні колби були оснащені каучуковою перегородкою для
ГФ введення підкладок та реагентів шприцом. Скляний посуд був осушений у сушильній шафі та/або нагрівальному пристрої. Аналітична тонкошарова хроматографія (ТШХ) була виконана на 60 ЕЕ 254 тарілках Апайесй із во силікагелем та скляною підкладкою (0,25мм) та елюйована з відповідними співвідношеннями розчинників (о/о), і позначена, де відповідність дотримується. Реакції були досліджені за допомогою ТШХ та припинені по мірі витрат вихідних матеріалів.
Візуалізація верхніх тарілок була зроблена п-анізальдегідним розпилювальним реагентом або реагентом фосфомолібденової кислоти (АїЇагісй Спетіса! 2095 за масою в етанолі) та активована нагріванням. Обробка в була типово виконана шляхом подвоєння об'єму реакції з реакційним або екстрагувальним розчинником та потім промивкою вказаним водним розчином з використанням 2595 за об'ємом відносно об'єму екстракції, якщо іншого не обумовлено. Кінцеві розчини були осушені крізь безводний розчин Ма».5О) до фільтрації та випарювання розчинників під зниженим тиском на обертальному випарювачі та відмічені як розчинники, вилучені під вакуумом.
Флеш колоночну хроматографію |З еї. аіІ., 9У.Огд. Спет., 43, 2923 (1978)| виконували чистим тонким шаром силікагелю Бейкерра (47-61-м) та силікагелем: співвідношення сировини 20:11 до 50:1, якщо іншого не обумовлено. Гідрогеноліз було виконано під тиском, вказаним в прикладах, або під атмосферним тиском. "Н-ЯМР спектри були зареєстровані на інструменті Брукера при частоті ЗООМГцЦ та ЗС-ЯМР спектри були зареєстровані на інструменті Брукера при частоті 75МГц. ЯМР спектри були отримані як розчини СОСІ з (результати занотовані у частинах на мільйон) з використанням хлороформу як контрольну речовину (7,25 70 частин на мільйон та 77,00 частин на мільйон) або СОЗОО (3,4 та 4,8 частин на мільйон та 49,3 частин на мільйон), або внутрішньо тетраметилсілан (0,00 частин на мільйон) при відповідності. Інші ЯМР розчинники були використані при необхідності. При реєстрації максимальних мультиплетних рівнів використовують наступні абревіатури: з (синглет), 4 (дуплет), Її (триплет), т (мультиплет), Бг (поширений), ад (дуплет дуплетів), а (дуплет триплетів). Зв'язувальні константи, при їх наявності, подані в герцах (Нг). Інфрачервоні спектри (ІК) 75 записані на спектрометрі Регкіп-ЕІтег ЕТ-ІК як кісткове масло, пігулки КВг або розчини СОСІ з, та при наявності реєструються у хвильових числах (см 7"). Масові спектри були отримані з використанням І 5ІМ5 або електропульверізацією. Всі точки плавлення (ТП) не коригуються.
Вихідні матеріали, використані в прикладах, комерційно існують та/(або можуть бути отримані за відомими технологіями.
Приклад 1: 5-феніл-З-стирил-1Н-індазол во Веморненлівко щк
Я звнюннюо см вою с
ЇЇ нашек я ОК вІВемооюнх им, с; У: НН. я ль НЕ ДИН п У, тв о
Я ие з -ї аб стих с -і стік р... -8 «Я (2,0) вий ев ні я. ТИ т тні нні фл. й у м ен ень М
Кс й дос (бін: В х. інн я | й, й з з: 1 о М що Ш 3 7
ГУ . си ВВ Й ан и! Їх фе - ше іде Я
Го) х шо іа со 50 ян й (а) Проміжна сполука Та - 5-хлоро-3-йодо-1Н-індазол: о 5-Аміно-1Н-індазол (15,41г, 11бммоль) суспензували у суміші води (250мл), льоду (250мл) та концентрованої соляної кислоти (10О0мл). Суміш охолоджували в крижаній соляній ванні до внутрішньої температури -520. До цієї суміші додавали нітрит натрію (8,78г, 127ммоль) у воді (75мл), охолодженій до 09 Результуючий розчин діазонію перемішували протягом 15 хвилин при - 5 2С. Розчин хлориду міді (І) (14,9г, 151ммоль) у о концентрованій соляній кислоті (15Омл) охолоджували до 029С та потім по краплях додавали до розчину діазонію, утворюючи при цьому оранжевий осад. Охолоджувальну ванну знімали та дозволили реакційній суміші ю нагрітись до кімнатної температури. Виділення газу починається при внутрішній температурі 10 20. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1,5 годин виділення газу припиналося. Потім колбу нагрівали 60 до 602С протягом 30 хвилин, потім нагрівали до -152С. При цьому утворювався коричневий осад. Його збирали відсосною фільтрацією та осушували у вакуумному ексикаторі крізь МаснН протягом 16 годин для отримання 5-хлоро-1Н-індазол (25,6г) у вигляді жовтувато-коричневого порошку.
Цю необроблену проміжну сполуку розчиняли у 1,4-діоксані (400мл). До розчину додавали ЗМ водний Маон (400мл) та йодні флокени (35,3г, 139ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин 62 реакційну суміш нейтралізували до рН-б 2095 водним розчином лимонної кислоти, викликаючи зміну темного забарвлення на світло зелений. До розчину додавали насичений водний розчин тіосульфату натрію («4О0Омл), викликаючи зміну зеленого забарвлення на жовтий, та розчин екстрагували етил ацетатом (3100Омл).
Комбіновані органічні екстракти осушували крізь сульфат натрію, збирали відсосною фільтрацією крізь грубу фриту та концентрували до зеленого осаду, який потім розчиняли у етилацетаті (500мл), відфільтрованому крізь шар целіту, концентрували до утворення твердої речовини зеленого кольору. Очищенням хроматографією крізь силікагель (2595 етилацетат/гексани) отримали 5-хлоро-3-йодо-1Н-індазол Та (14,18г, 4495 із 5-аміно-1Н-індазолу) у вигляді білуватої твердої речовини. ТП-198-1992С; К.-0,53 (59965 етилацетат/гексани); /Н
ЯМР (0М50О-й5): ц, 7,44 (т, 2Н), 7,60 (а, 1Н, У-8,7 Но), 13,68 (5, 1Н). Анал. (С7НАСІІМ») С, Н, М. 70 (Б) Проміжна сполука 16 - 5-хлоро-3-йодо-1-(2-(триметилсиланіл)-етоксиметилі|-1Н-індазол:
Б-хлоро-3-йодо-1Н-індазол Та (8,86г, 31,9ммоль) розчиняли у ТГФ (100мл) та охолоджували у крижаній соляній ванні до 0 2С. Потім додавали твердий т-бутоксид натрію (3,67г, 38,2ммоль) та суміш перемішували при 02 протягом 1 години. Потім додавали 2-(триметилсиліл)етоксиметильний хлорид (7,96г, 38,2ммоль) та продовжували перемішування при 02С протягом ще 1 години. Розчин розріджували етилацетатом (20Омл), 72 промивали водою (100мл) та розсолом (100мл). Органічний шар осушували сульфатом магнію, відфільтровували та концентрували. Очищенням хроматографією крізь силікагель (5-2095 етилацетат/гексани) отримали 15 (9,75г, 75965) у вигляді жовтого масла: БК е0,39 (595 етилацетат/гексани); "Н ЯМР (СОСІ»): и - 0,06 (5, 9Н), 0,87 (Її, 2Н, 9-81 Но), 3,55 (, 2Н, 92-81 Но), 5,70 (в, 2Н), 7,43 (да, 1Н, У-8,9, 1,7 Нл), 7,49 (т, 2Н). Анал. (СізНівсСІМоО5Іі) С, Н, М. (с) Проміжна сполука 1с - 5-хлоро-З-стирил-1-(2--«триметилсиланіл)-етоксиметил|-1Н-індазол:
Б-хлоро-3-йодо-2-ВЕМ-індазол Ір (553мг, 1,35ммоль), стирилборну кислоту (З00мг, 2,03ммоль) та тетракіс (трифенілфосфін) паладій (78,2мг, 0,0б68ммоль) розчиняли у толуолі (1Омл) та метанолі (1,4мл). Потім додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (1,7мл) та суміш нагрівали у 90 С масляній ванні протягом З годин.
При цьому спостерігається легке кипіння. Після охолодження до кімнатної температури розчин розчиняли водою с 29 (15мл) та екстрагували етилацетатом (450мл). Комбіновані органічні екстракти осушували сульфатом магнію, (У фільтрували та концентрували. Очищенням хроматографією крізь силікагель (толуол) отримали чисту речовину 1с (350,7мг, 6790) у вигляді жовтого масла: К 0,20 (толуол); ІН яЯМР (СОСІ 5): и - 0,09 (в, 9Н), 0,86 (ї, 2Н, 4-81 На), 3,55 (І, 2Н, У-8,3 Но), 5,65 (в, 2Н), 7,2-7,4 (т, 7Н), 7,54 (д, 2Н, 9-7,6 Не), 7,93 (а, 1Н, 9У-1,6 Н2). С яЯМР о зо (СОС15): м -1,5, 17,7, 66,5, 77,9, 111,0, 119,2, 120,3, 123,6, 126,5, 127,3, 127,4, 128,0, 128,7, 131,6, 136,9, 139,4, 142,5. Анал. (С24Но5СІМ2О510,02 СНО») С, Н, М, СІ. со (а) Проміжна сполука 14 - 5-феніл-З3-стирил-1-(2-(триметилсиланіл)-етоксиметил|-1Н-індазол: со
До розчину 5-хлоро-3-стирил-2-8ВЕМ-індазолу 1с (209,4мг, 0,544ммоль) у сухому 1,4-діоксані (О0,5мл) додали феніл борну кислоту (69,бмг, 0,571ммоль), карбонат цезію (21Змг, О,653ммоль) та
Зв тріс(дибензилідинацетон)дипаладій (10,О0мг, 0,0108ммоль). Потім додали розчин фосфін три-трет-бутилу У Кк. 1,4-діоксані (001М, 0,217мл) та сумішнагрівали до 8092 протягом б годин. Після охолодження до кімнатної температури розчин розрідили етильним естером (20мл) та фільтрували крізь шар целіту для вилучення чорного осаду паладію. Фільтрат осушували сульфатом магнію, фільтрували, концентрували та очищали хроматографією крізь силікагель (толуол) для отримання та (77,2мг, 3390) у вигляді безбарвного масла: К -0,09 « (толуол); "Н ЯМР (СОСІв) ш -0,04 (в, 9Н), 0,93 ( 2Н, 9-81 Нг), 3,62 (6 2Н, 9-81 НІ), 5,76 (в, 2Н, 9), - с 7,3-7,7 (т, 14Н), (т, 14Н), 8,17 (в, 1Н). Анал. (СозНзомМ2ОЗіО0,2 НьО) С, Н, М. и (е) Приклад 1 - 5-феніл-З-стирил-1Н-індазол: є» Проміжну сполуку 14 (68,1мг, О,1бммоль) розчиняли у чистому етанолі (2,О0мл) та ЗМ НОЇ (2,Омл). Розчин нагрівали до кипіння із зворотним холодильником протягом 20 годин, охолоджували до кімнатної температури та екстрагували етилацетатом (3ЗОмл). Комбіновані органічні екстракти осушували сульфатом магнію, -і відфільтровували, концентрували, очищали хроматографією крізь силікагель (25-5095 етилацетат/гексани) та с отримали вказану сполуку (19,2мг, 40965) у вигляді білої твердої речовини: К.0,14 (25965 етилацетат/гексани); /Н
ЯМР (СОС) ц 6,92 (а, 1Н, 9-63 Н?з), 7,3-7,7 (т, 1ЗН), 8,20 (в, 1Н), 10,3 (Бг 5, 1Н). НКМ5 обчислено для С24Н47М2 со 297,1392 (МН), знайдено 297,1398. Анал. (С24Ні6М»0,7 Н2О) С, Н, М.
Ге | 20 Приклад 2: 3,5-дистирил-1Н-індазол: (42)
Ф) іме) 60 б5 сяк М пнексна вв юн и, 70 іч жк
В рн кН ШИ ки ж а й ак т ВВЕМОчюКЕ М и. опа З: Аа 1 ї -
КУ Шес-я ве, анна вона ий сч банні о 30 . со (а) Проміжна сполука 2а - 5-йодо-1-1Н-індазол: 5-йодо-1Н-індазол (10,21г, 76,7ммоль) суспендували у суміші води (100мл), льоду (100мл) та концентрованої со соляної кислоти (З5мл). Суміш охолоджували в крижаній соляній ванні до внутрішньої температури -5 С. До ку цієї суміші додавали нітрит натрію (5,82г, 84,4ммоль) у воді (ЗОмл), охолодженій до 09 Результуючий розчин
Зо діазонію перемішували протягом 10 хвилин при -52С, потім повільно по краплях додавали розчин йодиду калію т (15,3г, 92ммоль) у воді (5Омл). При додаванні перших крапель розчину КІ починається значне спінювання, а потім утворюється чорна смола. Після закінчення додавання суміш нагрівали до 90 9С протягом години.
Смолянистий осад розчиняли та при нагріванні виділяється перламутровий пар. Потім реакцію охолоджували до « 20 кімнатної температури і при цьому утворюється дрібнозернистий коричневий осад. Цей осад збирали відсосною -в фільтрацією та осушували у вакуумі для отримання 5-йодоіндазолу 2а (14,12г, 7590) у вигляді коричневого с порошку: 0,28 (50906 етилацетат/гексани); "ІН ЯМР (0М5О-йв) и 7,40 (9, 1Н, 9У-9,0 Нл), 7,56 (аа, 1Н, 9-85, ;» 1,5 Но), 8,01 (в, 1Н), 8,16 (в, 1Н), 13,23 (в, 1Н). Анал. (СНБІМ»о) С, Н, І, М. (Б) Проміжна сполука 26 - 3,5-дийодо-1-1Н-індазол
Проміжну сполуку 25 отримали способом синтезу аналогічно синтезу проміжної сполуки Та. Обробкою -і проміжної сполуки 2а йодом та гідроксидом натрію отримали 3,5-дийодо-1-1Н-індазол 265 (8495) у вигляді жовтої твердої речовини.: К--0,39 (30905 етилацетат/гексани); "Н яЯМР (0М5О-йв) ц 7,41 (а, тн, 9-8,7 Но), 7,66 (аа, і-й 1Н,9-8,7, 1,5 Но), 7,77 (а, 1Н, 9У-0,9 Но) 13,65 (в, 1Н). (ее) (с) Проміжна сполука 2с - 3,5-Дийодо-1-(2-(триметилсиланіл)-етоксиметил!|-1Н-індазол: со 50 За способом синтезу, подібним способу синтезу проміжної сполуки 15, обробкою 3,5-дийодоіндазолу 2р т-бутоксидом натрію та хлоридом 2-(триметилсілил)етоксиметилу отримали 2с (64905) у вигляді жовтого масла: с2 Е0,53 (3095 етилацетат/гексани); ТН яЯМР (СОСІ5) и - 0,05 (в, 9Н), 0,86 (5 2Н, 9-81 Но), 3,54 (ї, 1Н, 3У-8,1 Нз), 5,69 (в, 2Н), 7,34 (а, 1Н, 9У-8,7 Но), 7,69 (да, 1Н, 9-8,7, 1,5 Нз), 7,87 (а, 1Н, 9-1,5 Нз). (4) Проміжна сполука 2а - 3,5-Дистирил-1-(2-(триметилсиланіл)-етоксиметил|-1Н-індазол:
Стирилборну кислоту (18бмг, 1,2бммоль) додали до розчину 2с (210,О0мг, 0,42ммоль) та тетракіс
ГФ! (трифенілфосфін) паладію (48,5мг, О0,042ммоль) у толуолі (3З,5мл) та метанолі (0,5мл). Потім додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію (1,05мл) та суміш нагрівали у 902С масляній ванні (легке кипіння) протягом 4 де годин. Після охолодження до кімнатної температури розчин заливали у воду (15мл) та екстрагували етилацетатом (450мл). Комбіновані органічні екстракти осушували сульфатом магнію, фільтрували, 60 концентрували та очищали хроматографією крізь силікагель (толуол) отримали 24 (170,9мг, 9095) у вигляді жовтого масла: Ке0О,10 (толуол); ІН яЯМР (СОСІ 5) н 0,01 (в, 9Н), 0,98 (Б 2Н, 0-8,5 Но), 3,67 (6 2Н, 9У-8,5
Н2г), 5,73 (в, 2Н), 7,17 (д, 1Н, 9-16 Но), 7,3-7,7 (т, 15Н), 8,05 (з, 1Н), С ЯМР (СОСІ 3) ш - 1,5, 17,6, 66,4, 77,7, 110,1, 119,4, 119,8, 123,3, 125,1, 126,3, 126,5, 127,8, 128,6, 128,7, 128,9, 131,3, 137,1, 137,3, 140,6, 143,3. Анал. 65 (СгоНз2а2М2О5і0,1 СНІ 5) С, Н.М. (е) Приклад 2 - 3,5-дистирил-1Н-індазол:
Обробкою 24 за допомогою ЗМ НОЇ аналогічно прикладу 1 отримали приклад 2 3,5-дистирил-1Н-індазол (3395) у вигляді яскраво жовтої твердої речовини: К 0,11 (2595 етилацетат/гексани); "НЯМР (СОС): ш 72-77 (т, 16Н), 8,076 (в, 1Н), 10,05 (Бг 5, 13). НЕМ5 обчислено для С»2зНіоМо 323,1548 (МН"), знайдено 323,1552.
Анал. (СозНівМ20,5 ноо) С, Н, М.
Приклад 3: 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-феніл-1Н-індазол: то С М ОЕМ КЕ оте Ор (а зді : А ЩЕ шк ій ; й иа І то я КЕ: е ЕЕ Б совки б ЯН с Ї ії Я Є 1 Й Я в СА ЕС, з ж і я кеск в ДИКЕ сен ії Я М. «в: а зам п . й я - се ще «й ши ФІ з Її ; їт- (а) Проміжна сполука За - 1-(2--триметилсиланіл)-етоксиметил|-1Н-бензоімідазол: « (Дивись аналогічну процедуру у МУпійеп еї аїЇ., 9. Огд. Спет. 51, 1891 (1986), на що в цьому описі зроблено посилання): Твердий 1Н-бензоімідазол (З0Ог, 254ммоль) додавали по малих порціях до суспензії - с гідриду натрію (10,2г 6095 дисперсії у мінеральному маслі, 254ммоль) у ДМФ (З5Омл) при кімнатній температурі. а Суміш перемішували протягом З годин та потім охолоджували до 02С у крижаній ванні. Потім по краплях -» додавали 2-(триметилсиліл)етоксиметильний хлорид (46,57г, 279ммоль) протягом 10 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин, нагріваючи до кімнатної температури по мірі розтоплювання льоду, потім заливали у воду (1л) та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали розсолом, осушували -і сульфатом натрію, фільтрували, концентрували та очищали хроматографією крізь силікагель (50-8590 сл етилацетат/гексани) і отримали За (56,6Змг, 9095) у вигляді яскраво-жовтого масла: К -0,40 (5090 етилацетат/гексани); "ІН ЯМР (СОСІ»5) ц - 0,04 (в, 9Н), 0,90 (5 2Н, 9-81 НІ), 3,50 (Б 2Н, 2-81 НІ), 5,53 со (5, 2Н), 7,31 (т, 2Н), 7,54 (т, 1Н), 7,81 (т, 1Н), 7,96 (в, 1Н). Анал. (С43Н2оМ2О510,5 НО) С, Н, М.
Го) 50 (Б) Проміжна сполука ЗЬ - 2-йодо-1-(2-(триметилсиланіл)-етоксиметил|-1Н-бензоімідазол:
Розчин М-ЗЕМ-бензімідазол (проміжна сполука За) (19,19г, 77,25ммоль) у сухому етильному ефірі (15Омл), о охолоджений до -782С у ванні із суміші сухого льоду та ацетону, додали крізь катетер по краплях до розчину н-бутиллітію (4бмл 2,5М у гексанах, 11бммоль) у сухому етильному ефірі (150мл), також охолодженому до -782С у ванні із суміші сухого льоду та ацетону. Додавання розчину бензімідазольного розчину займає 10 хвилин. 99 Перемішування продовжували більше 15 хвилин, протягом цього періоду суміш приймає темно-червоне
ГФ) забарвлення. Результуючий розчин ариллітію по краплях додавали крізь катетер у розчин йодних флокенів (49Гг, т 19З3ммоль) у сухому ефірі (500мл), охолодженому до -7892С у ванні із суміші сухого льоду та ацетону. Після закінчення додавання (10 хвилин) охолоджувальну ванну знімали та реакційній суміші давали нагрітися протягом во ЗО хвилин до внутрішньої температури - 1020. Потім додавали воду (250мл) та суміш промивали насиченим водним розчином бісульфату натрію (2200мл). Органічний шар осушували сульфатом натрію, фільтрували, концентрували та очищали хроматографією крізь силікагель для отримання З3-йодо-п-ЗЕМ-1Н-бензоіїмідазоле Зр (22,84мг, 8095) у вигляді жовтої твердої речовини: ТП-60-632С В-0,70 (етилацетат/гексани); "Н ЯМР (СОСІ з) м - 0,04 (в, 9Н), 0,92 (Б 2Н, 2-81 Но), 3,58 (Б 2Н, 9-81 НІ), 5,53 (в, 2Н), 7,27 (т, 2Н), 7,51 (т, 1Н), вБ 7,73 (т, 1Н). НКМЗ обчислено для С.3НуеІМоО5іІМа 397,0209 (ММа"), знайдено 397,0204. Анал. (С413Н.5ІМоО8І)
С, Н.І, М.
(с) Проміжна сполука Зс - 5-хлоро-1-(2--триметилсиланіл)-етоксиметил|-3-"триметилстаніл)-1Н-індазол:
Суміш проміжної сполуки 15 щЩ (625г, 15,3ммМмоль), гексаметилдитин (10,2г, ЗО,бммоль) та біс(трифенілфосфін)паладій(ІІ)дибромид (242мг, 0,30бммоль) у толуолі (5Омл) нагрівали до кипіння із зворотним
Холодильником протягом 15 хвилин, потім охолоджували, фільтрували та концентрували. Очищенням хроматографією крізь силікагель (5-5095 етилацетат/гексани) отримали речовину Зс (6б,34мг, 9390) у вигляді світло-жовтого масла: Б.-0,21(5965 етилацетат/гексани), Ку-0,23(толуол); "Н ЯМР (СОСІ»): ш - 0,06 (в, 9Н), 0,56 (5, із малими боковими смугами частот 9Н), 0,87 (Її, 2Н, 92-8,4 НІ), 3,54 (Б 2Н, 2-8,4 НІ), 5,75 (в, 2Н), 7,34 (аа, 1Н, 90-8,7, 1,8 Но), 7,51 (9, 1Н, У-8,7 Нл), 7,66 (а, 1Н, 9-1,8 Но). Анал. (С43Но7СІМоОІіЗП) С, Н, І, М. 70 (а) Проміжна сполука за - 5Б-хлоро-1-(2-(триметилсиланіл)-етоксиметил/|-3-11-(2-(триметилстаніл)-етоксиметил/|-1Н-бензоімідазол-2іл)-1Н-інд азол:
Суміш Зс (4,47г, 100Зммоль) ЗБ (4,12г, 11,0З3ммоль), тетракіс (трифенілфосфін) паладій (0) (57Омг,
О,5Оммоль) та йодид міді (І) (190мг, 1,0О0ммоль) у ТГФ (100мл) нагрівали до кипіння із зворотним холодильником 75 протягом 1 години. Додатково додавали каталізатор (58Омг, 0,50 та Си! (200мг, 1,05ммоль) та продовжували кип'ятіння із зворотним холодильником протягом 20 годин. Після охолодження до кімнатної температури чорний осад фільтрували, фільтрат концентрували та залишок очищали хроматографією крізь силікагель (толуол) для отримання чистої За (2,29г, 4390) у вигляді безбарвного масла, яке кристалізується при відстоюванні тп-80-822с; В.-0,10 (1096 етилацетат/гексани), Б-0,13 (толуол); "НЯМР (СОСІ) ш - 0,15 (в, 9Н), -0,06 (в, 9Н), 0,85 (5 2Н, 92-81 НІ), 0,91 (Б 2Н, 9-84 НІ), 3,60 (5 2Н, 9-84 НІ), 3,61 (5 2Н, 9-81 Но), 5,80 (в, 2Н), 6,24 (в, 2Н), 7,36 (т, 2Н), 7,47 (да, 1Н, 2-9,0, 2,1 Но), 7,57(а, 1Н, 9У-9,0 Но), 7,62 (т, 1Н), 7,91 (т, 1Н), 8,73 (9, 1Н, 9У-2,1 Но). Анал. (СовіНз37СІ М.О») С, Н, СІ, М. (є) Проміжна сполука Зе - 5-фенілхлоро-1-(2-«триметилсиланіл)-етоксиметил|/|-3-11-(2-«(триметилсиланіл)-етоксиметил|-1Н-бензоімідазол-2-і с лу1Н-індазол: о
Суміш за (192,Омг, 0,36Зммоль), фенілборної кислоти (66,4мг, 0,544ммоль), ацетату паладію (І) (3,Змг, 0,0145ммоль (СУМАР-1 |дивись аналогічну процедуру у ОІй егаї!., 9). Ат.Спет. бос, 120, 9722 (1998)) (5,7 мг, 0,0145ммоль) та фторид цезію (165мг, 1,09ммоль) у 1,4-діоксані (З3,бмл) нагрівали у 1009С масляній ванні протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури суміш розріджували етилацетатом (20мл) та о фільтрували для вилучення чорного осаду. Фільтрат промивали ЇМ водним розчином гідроксиду натрію (20мл), со осушували сульфатом натрію, концентрували та очищали хроматографією крізь силікагель (0-496 метанолу у дихлорметані) для отримання Зе (107 ,Омг, 5296) у вигляді світло-жовтого масла: Б 0,26 (дихлорметан); "Н ЯМР 09 (СОСІ 53) но - 0,15 (в, 9Н), -0,04 (в, 9Н), 0,86 (Б 2Н, 9-81 Но), 0,95 (5 2Н, 9-81 Но), 3,61 (5 2Н, 9-81 ю
Но), 3,66 (, 2Н, 9-81 Но), 5,85 (в, 2Н), 6,28 (в, 2Н), 7,37 (М, ЗН), 7,49 (Б 2Н, 9У-7,5 Но), 7,63-7,80 (т, 5Н), 7,91 (т, 1Н), 8,88 (в, 1Н). Анал. (Сз2На2М.О»5120,4 НьО) С, Н, М. ге
Приклад 3: 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-феніл-1Н-індазол:
Фторид тетрабутиламонію (1,0М у ТГФ, 3,1бмл) та 1,23-діаміноетан (95мг, 1,58ммоль) додавали до проміжної сполуки Зе (90,2мг, 0,158). Розчин нагрівали у 709С масляній ванні (легке кипіння) протягом 20 годин та « 20 продовжували кип'ятіння із зворотним холодильником протягом ще 24 годин. Після охолодження до кімнатної -в температури розчин розріджували етилацетатом (ЗОмл) та промивали насиченим водним розчином бікарбонату с натрію (2О0мл). Органічний шар осушували сульфатом магнію, фільтрували, концентрували та очищали ; з» хроматографією крізь силікагель (25-5090 етилацетат/гексани) отримали 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-феніл-1Н-індазол З (33,Омг, 6990) у вигляді білої твердої речовини: К,-0,30 (5090 етилацетат/гексани); ІН яЯМР (СОСІ 5) н 7,21 (квінтет 4, 2Н, 9У-5,7, 1,5 Но), 7,39 (Б ТН, 0-74 Но), 7,53 (ї -І ЗН, 9-7,5 Но), 7,76 (т, 5Н), 8,71 (8, 1Н), 13,01 (в, 1Н), 13,70 (в, 1Н). НКМ5 обчислено для С20Ні5МА 311,1297 с (МН), знайдено 311,1283.
Приклад 4: 3-ІЗ-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-фенол: (ее) о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 пря сон зЯ . х - Яні ес Й прут - ВМ. еМ'ЗЕМ ба вшекю ко ок у М з онсля ВО Я Ї й
Ку шк 0000 цем
Що С) са
Ше й фш й сен КМ. ех чн ре З й ; о беж я т, ав! (а) Проміжна сполука 4а - ее 5-(З-метоксифеніл)-1-(2-(триметилсиланіл)-етоксиметил|-3-11-(2-"триметилсиланіл)-етоксиметил!/|-1Н-бензоімідазо л-2-іл)-1Н-індазол: со
Суміш за (371,5мг, 0,702ммоль), З-метоксифенілборної кислоти (160мг, 1,05ммоль), ацетату паладію (І) (7,9мг, 0,0355ммоль) СУМАР-1 |дивись аналогічну процедуру у Ой ейаї!., 9). Ат.Спет. ос, 120, 9722 (1998)), ва яку в цьому описі зроблено посилання, (14мг, О,0355ммоль) та фторид цезію (320мг, 2,11ммоль) у - 1,4-діоксані (7,1мл) нагрівали у 909С масляній ванні протягом 22 години. Після охолодження до кімнатної температури суміш розріджували етилацетатом (50мл) та фільтрували для вилучення чорного осаду. Фільтрат осушували сульфатом магнію, концентрували та очищали хроматографією крізь силікагель (1095 « дю етилацетат/гексани) для отримання 4а (178,Змг, 4290) у вигляді світло-жовтого масла: К-0,20 (1090 з с етилацетат/гексани); "Н яЯМР (СОСІ5) ц - 0,14 (в, 9Н), -0,03 (в, 9Н), 0,86 ( 2Н, 9-81 Но), 0,95 (ї 2Н,
У-8,1 Но), 3,61 (5 2Н, 9-8,1 Но), 3,66 (Б 2Н, 2У-8,1 НІ), 3,91 (8, ЗН), 5,85 (в, 2Н), 6,27 (в, 2Н), 6,93 з (даа, їн, 0-11, 2,5, 8,1 Но), 7,27-7,40 (т, 5Н), 7,63-7,70 (т, 2Н), 7,77 (4, ЯН, 0-1,5, 8,7 Но), 7,93 (т, 1Н), 8,87 (8, 1Н). Анал. (Сз3Н.АаМа4Оззі») С, Н, М.
Приклад 4 -3-І3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-феніл: -1 Розчин проміжної сполуки 4а (88,3мг, 0,147ммоль) у 1,2-дихлоретані (З О0мл) обробляли комплексом трибромиду бору-сульфіду метилу (1,0М у дихлометані, 0,588мл) та нагрівали до кип'ятіння із зворотним о холодильником протягом 1 години. Перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 16 годин. со Потім додали воду (5,0мл) та перемішування продовжували ще протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. 20 Суміш розріджували диетильним ефіром (ЗОмл), та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію бо (20мл). Органічний шар промивали 1М Маон (ЗЗОмл). Комбіновані водні шари окислювали соляною кислотою до о рнН-т1 6М Неї та екстрагували поступово ефіром (ЗОмл), етилацетатом (ЗОмл) та дихлорметаном (22Омл). Ці органічні екстракти комбінували, осушували сульфатом магнію, фільтрували, концентрували та очищали хроматографією крізь силікагель (50-7590 етилацетат/гексани) для отримання фенолу 4 (11,бмг, 2490) у вигляді в білого порошку: "ЯН яЯМеР (0М50О-дв) ш 6,78 (д4, 1Н, 91,9, 7,7 На), 7,12-7,27 (т, 4Н), 7,31 (6 МН, 9-77
На), 7,52 (ад, їн, 9-21, 6,6 Но), 7,71 (ад, 2Н, 2-1,1 Но), 7,76 (аа, ЯН, 0-1,5, 6,8 Но), 8,67 (в, 1Н), 9,57
ІФ) (в, 1Н), 13,00 (5, 1Н), 13,68 (5, 1Н). НКМ5 обчислено для СооНі5МО 327,1246 (МН"), знайдено 327,1237. іме) Приклад 5: 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(З-метоксифеніл)-1Н-індазол: 60 б5
ГА одннвМ 0 ж ю ТА «Мн (а) Приклад 5: 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(3-метоксифеніл)-1Н-індазол: 75 Ту ж саму необроблену реакційну суміш, із якої отримали сполуку прикладу 4, також використовують для отримання метоксифенільного аналогу 5 наступним чином:
Розчин проміжної сполуки 4а (88,3мг, 0,147ммоль) у 1,2-дихлоретані (З О0мл) обробляли комплексом трибромиду бору-сульфіду метилу. (1,0М у дихлорметані, 0,588мл) та нагрівали до кип'ятіння із зворотним холодильником протягом 1 години. Перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Потім добавляли воду (5,0мл) та перемішування продовжували ще протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Суміш розріджували диетильним ефіром (ЗОмл), та промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2Омл). Органічний шар промивали 1М Маон (3ЗОмл). Органічний шар потім осушували, фільтрували, концентрували та очищали хроматографією крізь силікагель (50-7595 етилацетат/гексани) для отримання 5 (9,Змг, 1995) у вигляді білого порошку: "ІН ЯМР (0М5О-ав) и 3,86 (85, ЗН), 6,98 (аа, 1Н, 9-21, с дв 7,8 На), 7,19-7,23 (т, ЗН), 7,30 (а, ТН, У-78 Но), 7,45 (Б Л1Н, 9У-7,8 На), 7,52 (аа, тн, 9-1,8, 5,7 На), 7,75 (т, ЗН), 8,70 (в, 1Н), 13,00 (в, 1Н), 13,70 (в, 1Н). НЕМ5 обчислено для С24Ні6МаОМа 363,1222 ММа/"), о знайдено 363,1225.
Приклад 6: 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(2-фторофеніл)-1Н-індазол: ох в КЕ в. т («в») й А и ой В. мк й щи ЕМ со п г кс БАК. а сви ЧИ й жін ю : г ша х фра пори «вріняй як. вій г. З вил ВН а От В. Й НИ ай Я.О Контент вання я Шо іввих - КН і | Є « г . ко: Й
Ша й .- Он - с - накнюньни 4. ДЯ
ТЕ у я й й сн дв, лави й а
НЕ! не ЧАТ со я б г Ин о 50 Ди я. с Н о Кі (а) Проміжна сполука ба - 29 5-(2-фторфеніл)-1-(2-(триметилсиланіл)-етоксиметил|-3-11-(2-"триметилсиланіл)-етоксиметил/|-1Н-бензоімідазол-
ГФ) 2-іл)1н-індазол: юю Суміш проміжної сполуки За (419,Омг, 0,792ммоль), 2-фторфенілборної кислоти (16бмг, 1,19ммоль), ацетату паладію (ІІ) (9,9мг, О0,04ммоль), СУМАР-1 (дивись аналогічну процедуру ГУ СОЯ ейбаї,, 9. Ат.Спет. Зос, 120, 9722 (1998)), на яку в цьому описі зроблено посилання) (1бмг, 0,04ммоль) та фторид цезію (З361мг, 2,3в8ммоль) у 60 1,4-діоксані (8,Омл) нагрівали у 702С масляній ванні протягом 1 години. Оскільки спостерігалося тільки часткове перетворення, додавали більше ацетату паладію (ІІ) (12мг, О0,О0бммоль) та СуУМАР-1(14мг, 0,035ммоль) та продовжували перемішування при температурі 709С протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури суміш розріджували етилацетатом (50мл) та фільтрували для вилучення чорного осаду. Фільтрат в осушували сульфатом натрію, концентрували та очищали хроматографією крізь силікагель (1095 етилацетат/гексани) для отримання ба (155,бмг, 43965) у вигляді безбарвного масла: "Н ЯМР (СОСІ 3) ш - 0,14
(5, 9Н), -0,03 (в, 9Н), 0,86 ( 2Н, 2О-8,1 Но), 0,95 (, 2Н, 9-8,1 НН), 3,61 (Б 2Н, 7-81 Но), 3,66 (Б 2Н, 3У-8,1 Но), 5,86 (85, 2Н), 6,27 (в, 2Н), 7,15-7,39 (т, 5Н), 7,57-7,75 (т, 4Н), 7,88 (т, 1Н) 8,82 (8, 1Н). Анал. (Сз2НАЕ М О»і20,4 Но) С, Н, М. (Б) Приклад 6: 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(2-фторофеніл)-1Н-індазол:
Приклад 6 отримали за способом синтезу, аналогічно прикладу 3. Обробкою проміжної сполуки ба фторидом тетрабутиламонію отримали 6 (21,2мг, 18965) у вигляді білого порошку: К.-0,35 (5095 етилацетат/гексани); "Н ЯМР (0М5О-4в) и 7,20 (т, 2Н), 7,33-7,52 (т, 4Н), 7,62 (т, 2Н), 7,74 (т, 2Н), 8,65 (в, 1Н), 13,02 (в, 1Н), 13,75 (8, ІН). НЕМ5 обчислено для С2оНілЕМ, 329,1202 (МН"), знайдено 329,1212. Анал. (СооН4ізЕНА1,1 НО) С, Н, М.
Приклад 7: 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(2-фторофеніл)-1Н-індазол: Й «о др ен зу вени (ЗХ чи і й г Б: Ж є: С ;
ТЕ . "Ж ! ;
А; гео с
Ко не ШЕ де ВД пек вв ЧИ 4 «й о зо ЖКеоюанмеон; Кит не (" БИ ня ТЗ м: а а і; " ЩІ. й Як. дик Ше сй ч- (а) Проміжна сполука 7а - 5-йодо-3-(Е)-стирил)-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол:
Проміжну сполуку 7а отримали із бБ-нітроїндазолу (Асгоз огдапісв, А аїмівіоп ої ГРівпег о Зсіепійіс,
Рійвриго, РА) за п'ять етапів за о способом який застосовується для отримання « дю б6-йодо-3-(Е)-стирил)-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазолу із б-нітроїндазолу (Дивись Капіа, з
Вгадапга, еї аіЇ,, заявка на видачу (патенту США Моб0О/142,130, дата подачі 2 липня 1999, "Сполуки та с фармацевтичні композиції для інгібування протеїн-кіназ та способи їх використання" (від стор.52, рядок 10 до :з» стор.53, рядок 26; та від стор.59, рядок 16 до стор.60, рядок 4), пріоритетна заявка США Реєстр. Моб0/142,130, подана 2 липня 19991), на яку в цьому винаході зроблено посилання в цілому); "Н ЯМР (СОСІ 4) 5 - 0,06 (в, 415 ОН), 0,89 (, 2Н, 2-84 НІ), 3,57 (Б 2Н, 24-84 НІ), 5,70 (в, 2Н), 7,29-7,44 (т, 6Н), 7,59 (а, 2Н, 24-7,0 Нз), -1 7,67 (да, 1Н, 9-8,7, 1,5 Но), 8,36 (в, 1Н). (Б) Проміжна сполука 7Б' - 5-йодо-1- (2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-3-карбальдегід: 1 Озон барботують у розчин 5-йодо-З-стирил-2-ЗЕМ-індазол 7а (4,93г, 10,35ммоль) у дихлорметані (500мл) о при -782С. Через 20 хвилин забарвлення розчину змінюється з оранжевого на темно блакитний. Суміш очищали аргоном протягом ЗО хвилин для вилучення озону, потім додавали диметилсульфід (1,29г, 20,7ммоль). со Охолоджувальну ванну знімали та перемішування продовжували до досягнення температури 15 С приблизно о протягом 2 годин. Розчин промивали водою (2200мл), осушували сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Очищенням хроматографією крізь силікагель (1095 етилацетат/гексани) отримали альдегід 7Б' (2,74г, 6675) у вигляді жовтого масла: "Н ЯМР (СОСІ з) ц - 0,05 (в, 9Н), 0,89 (6 2Н, уУ-8,4 Нл), 3,56 (ї, 2Н, 48,4 Ні), 5,79 (в, 2Н), 7,43 (й, 1Н, 9У-8,7 Нл), 7,76 (аа, 1Н, 9-88, 1,5 Н2), 8,71 (в, 1Н), 10,22 (в, 1Н). (с) Проміжна сполука 7с' - 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-йодо-1- (2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол:
Ф) До розчину альдегіду 7Б' (2,74 г, 6,81ммоль) у ДМФ (13Омл) додавали 1,2-фенілендіамін (0,74г, 6,81ммоль) ко та елементарну сірку (0,26г, 8,2ммоль). Суміш нагрівали у 959 масляній ванні протягом 14,5 години, охолоджували до кімнатної температури та розріджували етилацетатом (500мл). Розчин промивали сумішшю 60 насиченого водного розчину хлориду натрію (10О0мл) та водою (10Омл). Потім органічний шар промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (100мл), потім водою (10О0мл), осушували сульфатом магнію, фільтрували, концентрували та очищали хроматографією крізь силікагель (2095 етилацетат/гексани) для отримання неоднорідної 7с у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Осаджуванням із суміші хлороформу та гексанів отримали чисту 7с' (2,15г, 64965) у вигляді білого порошку: К-0,23 (2095 етилацетат/гексани); "Н ЯМР 65 (0М5О-йв) н - 0,12 (в, 9Н), 0082 (Б 2Н, 9-7,9 На), 8,59 (Б 2Н, 9У-7,9 Нл), 5,87 (8, 2Н), 7,23 (т, 2Н), 7,52 (0, 1Н, 0-7,2 Но), 7,73-7,84 (М, ЗН), 8,94 (в, 1Н), 13,13 (в, 1Н). НКМ5 обчислено для С 20НозіМаО5! 491,0159
(МНУ), знайдено 491,0738. (а) Проміжна сполука та - 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(4-метокси-феніл)-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол: 2М водний розчин карбонату натрію (6б,4мл) додавали до розчину 7с (2,50г, 5,10ммоль), 4-метоксифенільної борної кислоти (1,01г, б,6Зммоль) та тетракіс (трифенілфосфін) паладій (0,59г, 0,5іммоль) у 1,4-діоксані (ЗбБмл) та метанолі (15мл). Суміш нагрівали до кипіння із зворотним холодильником протягом 5 години. Потім охолоджували та розділяли між етилацетатом (З0Омл) та сумішшю насиченого водного розчину хлориду натрію (100мл) та води (100мл). Потім органічний шар осушували сульфатом магнію, фільтрували, концентрували та 70 очищали хроматографією крізь силікагель (2095 етилацетат/гексани) для отримання темно-коричневої твердої речовини. Осаджуванням із суміші дихлорметану та гексанів отримали чисту 74 (948,бмг, 40905) у вигляді білого порошку: Ке0,13 (2095 етилацетат/гексани); ІН яЯМР (0М5О-йв) й - 0,10 (в, 9Н), 0,85 (І, 2Н, 9У-7,9 Н?л), 3,63 (Б 2Н, 0-7,9 НІ), 3,82 (8, ЗН), 5,91 (в, 2Н), 7,10 (0, 2Н, 2-8,7 Но), 7,23 (т, 2Н), 7,43 (т, 1Н), 7,54 (а, 1Н,9-6,8 Но), 7,69 (ад, 2Н, 9-8,7 Но), 7,80 (т, 1Н), 7,92 (а, 1Н, 2-8,9 Н2), 8,70 (в, 1Н), 13,08 (в, 1Н). (е) Приклад 7: -3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(4-метоксифеніл)-1Н-індазол:
Розчин проміжної сполуки 74 (148,4мг, 0,315ммоль) у етилацетаті (1бмл) при -789С оброблюють трибромидом бору (1,0М у дихлорметані, 4,7Змл). Розчин перемішували протягом 17 годин, дозволяючи суміші поступово нагрітися до кімнатної температури. Потім додавали воду (1Омл) та суміш залишали для перемішування протягом 6 днів при кімнатній температурі "Потім розчин обробляли ЗМ розчином гідроксиду натрію для доведення до рНІ0, потім екстрагували етилацетатом (320мл). Комбіновані органічні екстракти осушували сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Очищенням хроматографією крізь силікагель (5095 етилацетат/гексани) отримали 7 (60,5мг, 5695) у вигляді білої твердої речовини: К 0,21 (5090 етилацетат/гексани); ІН яЯМР (0М5О-йв) н 3,82 (8, ЗН), 7,08 (й, 2Н, 9У-8,9 На), 7,21 (т, 2Н), 7,53-7,78 (т, 6Н), 8,66 (в, 1Н), 12,96 (8, 1Н), 13,63 (в, 1Н). Анал. (С24Н46Ми00,25 СНЬСІ 5) С, Н, М. с
Приклад 8": 4-І3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(4-метоксифеніл)-1Н-індазол-5-ил|-фенол: Ге) що Й чо в Що он ств Я Я й
ЩО ЧИ Ї «Ще ет Се дших і іа Ши
І стані Й ПО ї- 20 Суміш анізолу 7 (44,бмг, 0,13їммоль) та гідрохлориду піридину (912мг, 7,9ммоль) нагрівали у 18090 С с масляній ванні протягом З години. Сіль піридину знаходиться у рідкому стані при цій температурі. Після . охолодження до кімнатної температури суміш розділяли між етилацетатом (20мл) та насиченим водним и?» розчином бікарбонату натрію (15мл). Потім водний шар екстрагували етилацетатом ((32Омл). Ці комбіновані органічні екстракти осушували сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Очищенням хроматографією
Крізь силікагель (5095 етилацетат/гексани) отримали чисту фенольну сполуку 8 (29,4мг, 6990) у вигляді -І світло-жовтої твердої речовини: К.-0,23 (6095 етилацетат/гексани); "Н ЯМР (0М5О-дв) ш 6,91 (4, 2Н, 2-84 сл На), 7,21 (т, 2Н), 7,53 (т, ЗН), 7,68 (в, 2Н), 7,75 (0, тн, 9-6,9 Но), 8,61 (в, 1Н), 9,53 (8, 1Н), 12,98 (в, 1Н), 13,63 (5, 1Н). НЕМ5 обчислено для С »20Н414М,О 327,1246 (МН), знайдено 327,1253. Анал. (СооНізМ400,8 (ее) РМ5О0) С, Н, М. со 50 Приклад 9": -3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(4-метокси-2-метил-феніл)-1Н-індазол: (42)
Ф) іме) 60 б5 ри Мор Раю Кай зумаког нс, сій Ї да я ни
ДИ ння ри канів й ші ше Й лю. 720 Ге -й Как, в ої щ шН; Що 25 о
Й | і Ох со ши й й Коса Б й ю 35 і в. (а) Проміжна сполука За -3-Метокси-2-метил-феніламін:
Суспензію 2-метил-3-нітроанізол (Аїдгісй Спетіса!в) (8,87г, 5Зммоль) та 1095 паладій на вуглеці (80Омг) у етанолі (400мл) взбовтували при тиску водню 4Орзі протягом 1 години. Після фільтрації крізь шар целіту розчин « концентрували та очищали хроматографією крізь силікагель (3090 етилацетат/гексани) і отримали анілінову - 70 сполуку За" (6,94г, 9596) у вигляді світло-оранжевого масла: БК 250,20 (2595 етилацетат/гексани); "Н ЯМР с (0М5О-46) й 1,88 (8, ЗН), 3,68 (в, ЗН), 4,74 (рг 8, 2Н), 6,17 (9, тн, 9У-8,1 Но), 6,26 (й, 1Н, 9-81 Нз), :з» 6,81 (, 1Н, 9У-8,1 НзІ). Анал. (СеН.1МО) С, Н, М. (Б) Проміжна сполука 9Б' - 1-йодо-3-Метокси-2-метил-бензол: 3-Метокси-2-метил-феніламін (5,28г, 38,5ммоль) діазотизують згідно із способом |Оесгам, еї аї. |ОеОгаму, -1 У; Вгомп, М.Н.; СомеїІї, МУ.Т.; Могтізоп, М.Е., У.Мейа.Спет., 17, 762 (1974)), на який в цьому описі зроблено посилання, та отримали арильний йодид 9Б' (4,17г, 4495) у вигляді жовтого масла: К 50,53 (1090 1 етилацетат/гексани); ІН ЯМР (СОСІ 5) нд 2,36 (в, ЗН), 3,80 (в, ЗН), 6,81 (т, 2Н), 7,42 (ад, 1Н, 9У-7,5, 1,5 Не).
Го! (с) Проміжна сполука Ус -2-(3-метокси-2-метил-феніл)-4,4,5,5,-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан: 1-ЙИодо-3-метикси-2-метил-бензол (3,80г, 15,3ммоль), біс(пінаколато)дибор (4,28г, 16,8ммоль), ацетат калію со (4,51г, 46,0О0ммоль), та 1,1 -біс(дифенілфосфіно)ферроценедихлорпаладій (ІІ) (625мг, 0,76бммоль) розчиняли у о ДМСО (7Омл) та нагрівали до внутрішньої температури 809 протягом 1 години. Після охолодження суміш розріджували толуолом (400мл) промивали водою (2100мл), осушували сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Очищенням хроматографією крізь силікагель (5-2095 етилацетат/гексани) отримали борний ов естер Ус (19,6г, 5295) у вигляді білої кристалічної твердої речовини: К-0,27 (595 етилацетат/гексани); "Н ЯМР о (СОСІ 53) н 1,34 (8, 12Н), 2,42 (в, ЗН), 3,81 (в, ЗН), 6,91 (а, тн, 9-81 НІ), 7,14 (Б 1Н, 9-7,8 Нл), 7,34 (ад, 1Н, 2-7,5 Но). Анал. (С44Н»1ВОз) С, Н. іме) (а) Проміжна сполука за - 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(3-метокси-2-метил-феніл)-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол: 60 Водний розчин карбонату натрію (2М, 2,65мл) додавали до розчину 7с' (519,4мг, 1,0бммоль), борний естер
Ос (262,8мг, 1,0бммоль) та 1,1" -біс(ідифенілфосфіно)ферроцендихлорпаладій (ІІ) (43,2мг, О0,053ммоль) у ДМФ (12мл). Суміш нагрівали у 759С масляній ванні протягом 4,5 годин, потім охолоджували та розділяли між етилацетатом (10О0мл) та сумішшю насиченого водного розчину хлориду натрію (5Омл) та води (5Омл). Потім органічний шар осушували сульфатом магнію, фільтрували, концентрували, але "Н ЯМР цього необробленого бо матеріалу показав перетворення тільки на 6095. Тоді сиру суміш знов розчиняли у ДМФ (12мл) та додавали ще борного естеру (253мг, 1,01ммоль), каталізатору (140мг, 0,17ммоль) та розчину карбонату натрію (2,65мл).
Продовжували перемішування при 802С протягом 15,5 годин. Після проведення вищеописаної обробки "Н ЯМР цього необробленого матеріалу показує менше 595 залишків 7с. Очищенням хроматографією крізь силікагель (10-3095 етилацетат/гексани) отримали 94: у вигляді білої піни: Б.-0,37 (3095 етилацетат/гексани, як для 7с); /Н ЯМР (ОМ5О-йв) ц - 010 (в, 9Н), 085 (5 2Н, 9-7,9 Нл), 2,06 (в, ЗН), 3,64 ( 2Н, 9У-7,9 На), 3,85 (в,
ЗН), 5,92 (в, 2Н), 6,92 (а, 1Н, 9-7,2 Ні), 7,02 (0, тн, 9У-8,3 Но), 7,17-7,30 (т, ЗН), 7,47-7,53 (т, 2Н), 7,70 (90, 1Н, 0-7,7 Нл), 7,90 (д, 1Н, У-8,7 Н?з), 8,45 (8, 1Н), 13,09 (в, 1Н). Анал. (СовНаз»2МАО2і0,З НО) С, Н, М. (е) Приклад 9 - 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(3-метокси-2-метил-феніл)-1Н-індазол:
Аналогічно прикладу З проводять обробку проміжної сполуки 94" фторидом тетрабутиламонію, отримуючи 9" 70. (47 2мг, 30965) у вигляді білого порошку: К/-0,23 (596 метанол/дихлорметан); "Н ЯМР (0М5О-дв) ш 2,07 (в, ЗН), 3,85 (в, ЗН), 6,91 (а, їн, 2-74 Нл), 7,01 (а, ЯН, 2-81 Но), 7,24 (т, ЗН), 7,39 (да, ЯН, 9-8,7, 1,5 Нз), 7,50 (т, 1Н), 7,68 (а, 2Н, 9У-8,5 Н?о), 8,40 (в, 1Н), 12,96 (в, 1Н), 13,66 (в, 1Н). Анал. (Со2НівМ,00,3 НО) С, Н, М.
Приклад 10": 3-І3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-2-метил-фенол | шт лі | р шо | Ж т бе. : с і Й и а чи гх ре КИ тай ак ск «й. шків трі: Я. | "А: 5 пиши и 10: | и її Е В "Пи щи
Е 7 Е с к "ЕЕ С
За методом синтезу, аналогічному для отримання 8 отримали 10 обробкою 9 (31,бмг, 0,089ммоль) гідрохлоридом піридину, отримуючи фенол 10 (20,вмг, 70905) у вигляді білуватої твердої речовини: К.-0,21 (6095 ((БС3 етилацетат/гексани); ІН яЯМР (0М5О-йв) ц 2,04 (в, ЗН), 6,75 (а, тн, 9-7,0 Но), 6,85 (а, 1Н, 9-7,7 Нл), 7,08 с (Б ОТН, 90-7,7 НІ), 7,19 (квінта, 2Н, 9У-7,7 Но), 7,39 (ад, їн, 9-8,7, 1,5 Но), 7,50 (й, ЯН, 9У-7,5 Но), 7,68 (т, 2Н), 8,39 (в, 1Н), 9,39 (в, 1Н), 12,95 (в, 1Н), 13,64 (в, 1Н). НКМ5 обчислено для С24Ні6МО 341,1402 (МН, со знайдено 341,1410. Анал. (С24Н-6М,О01,0 мМеон) С, Н, М. ою
Приклад 11: 5-(2-Метилфеніл)-3-феніл-1Н-індазол м. « ші с ;» -І 1 (ее) о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 вису ожу инюн, Кт КД Верн вотвн тоне
Писав Я Дні Вона ша ц ' я НГ. ЯН й ЕНН сіфд: ща з с ак й й ожив» нн 7 т ри - й п " г с с пи А ме не ан сч
Ра Я шов ся сте піт а,
КУ само ги іон ШК о
Пк ВН ше ЩІ (! ет з св пні рон нн одні ондрл фИЯди - -В 1 й Ниняй 1. бікіні діри ШДЬ Мне й й і: іде, КТ Ю. ЧА и дня у Мій со м. (а) Проміжна сполука 11а - 5-Нітро-3-феніл-1Н-індазол:
До розчину 2-хлоро-5-нітробензофенону (15г, 57ммоль) у етанолі (ЗООмл) додавали моногідрат гідразину (5БОмл, 1 моль). Результуючий розчин перемішували протягом ночі (16 годин) при температурі оточуючого « середовища, потім заливали у воду (2л) та перемішували ще 2 години. Утворений осад збирали фільтрацією, -в с. й й й с промивали водою (2100Омл) та осушували на повітрі для отримання 5-нітро-3-феніл-1Н-індазол 11а (13,1г, 8095) У вигляді жовтої твердої речовини: "Н яЯМР (0М5О-ав) ци 7,48 (Б ЛН, 0-1,3, 7,4 Но), 7,58 (аа, 2Н,-71, 74 . и? На), 7,78 (й, тн, 0-92 Но), 8,01 (аа, 2Н, 0-1,3, 7,1 Но), 8,25 (да, ЯН, 0-21, 9,2 Но), 8,91 (а, ЯН, 9-21
Н2), 13,88 (в, 1Н). Анал. (С43НеМ»аО») С, Н, М. (Б) Проміжна сполука 115 - 5-Нітро-3-феніл-1-(2-(триметилсиланіл)етоксиметил|-1Н-індазол: -і Диізопропілетиламін (15мл, 86,їммоль) додавали по краплях до розчину 5-нітро-3-феніл- 1Н-індазол 11а (13г, 54,3ммоль) та хлорид 2-(триметилсиліл)етоксиметилу (15г, УОммоль) у ацетонітрилі (400мл). Результуючу і-й реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом 2 годин, потім заливали у
Го) воду (Тл) та екстрагували етилацетатом (3З3О0Омл). Комбіновані органічні екстракти осушували сульфатом натрію 5о та концентрували. Отриманий залишок розчиняли у толуолі (40мл). До цього розчину додавали хлориду со 2-(триметилсиліл)етоксиметил (Змл, 17ммоль), бромид тетрабутиламонію (50Омг) та кремнозем (40г). Цю суміш о перемішували протягом ночі при температурі оточуючого середовища та потім фільтрували. Фільтрат концентрували. Очищенням хроматографією крізь силікагель (590 етилацетат/гексани) отримали 115 (15г, 7590) у вигляді жовтої твердої речовини: ІН ЯМР (0М5О-ав) и -0,11 (в, 9Н), 083 (5 2Н, 9-7,9 Нл), 3,62 (6 2Н, 97,9 НІ), 5,91 (8, 2Н), 7,52 (Б 1Н, 2-0,7, 7,4 Нл), 7,60 (аа, 2Н, 0-7,1, 7,4 Но), 8,00 (а, ЯН, 9-92 Нз), о 8,02 (да, 2Н, 9-0,7, 7,1 Но), 8,35 (а9, 1Н, 9У-2,1, 9,2 Но), 8,91 (а, 1Н, 9-21 Но). (с) Проміжна сполука 11е - 5-аміно-3-феніл-1-(2--триметилсиланіл)етоксиметил|-1Н-індазол: іме) Суміш -5-Нітро-3-феніл-1-(2--триметилсиланіл)етоксиметил|-1Н-індазол 115 (14г, 37, 9ммоль) та 1095 паладій на вуглеці (1г) у етилацетаті (Х0О0мл) перемішували у атмосфері водню протягом ночі. Реакційну суміш бо фільтрували крізь целіт, потім концентрували для отримання 11с (12,2г, 9590) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР. (0М5О-дв) ш 70,12 (в, 9Н), 0,80 (Б 2Н, У-8,0 На), 3,54 (Б 2Н, 9У-8,0 НІ), 5,01 (Бе в, 2Н), 5,67 (в, 2Н), 6,89, (да, їн, 9-18, 8,8 Но), 7,12 (й, ЯН, 0-1,8 НІ), 7,37 (Б, 71Н, 2-0,5, 7,4 НІ), 7,47 (9, 1Н, 2-88 Нл), 7,50 (ад, 2Н, 9-72, 74, Но), 7,87 (ад, 2Н, У-0,5, 7,2 Не). (4) 114 -5-йодо-3-феніл-1-(2-«(триметилсиланіл)етоксиметилд|-1Н-індазол: 65 Проміжну сполуку 11с (12г, З35,3ммоль) розчиняли у суміші оцтової кислоти (З0Омл) та води (5Омл). Суміш охолоджували у крижаній соляній ванні до -592С. До цієї суміші поступово додавали розчин нітриту натрію
(4,57, 65,2ммоль) у воді (1Омл) при такій швидкості, щоб підтримувати температуру реакції нижче 3260.
Результуючий розчин діазонію перемішували при 02С протягом 20 хвилин. Потім помірно додавали розчин йодиду калію (6,5г, 39,2ммоль) у воді (1Омл) знов із швидкістю, щоб підтримувати температуру реакції нижче
Зоб. Реакційну суміш залишали для перемішування протягом ночі, поступово доводячи температуру до кімнатної. Сиру реакційну суміш заливали у воду (З0Омл) та екстрагували етилацетатом (2500мл). Комбіновані органічні екстракти осушували сульфатом натрію та концентрували. Очищенням хроматографією крізь силікагель (595 етилацетат/гексани) отримали їй (4г, 2595) у вигляді жовтого масла: "Н ЯМР (0ОМ5О-дв) и 912 (85, 9Н), 0,83 (Б 2Н, 9-7,9 НІ), 3,57 (Б 2Н, 20-7,9 Но), 5,80 (в, 2Н), 7,45 (Б ЯН, 9-1,3,5 7,5 Но), 7,54 70 (аа, 2Н, 0-71, 7,5 Но), 7,67 (9, їн, 5-8, НІ), 7,75 (ад, їн, 9-1,5, 8,8 Но), 7,94 (аа, 2Н, 9-1,3, 7,1 Нз), 8,40 (й, 1Н, 9-1,5 Нз). (е) Проміжна сполука 11е - 5-(2-метилфеніл)-3-феніл-1-(2-«(триметилсиланіл) етоксиметил/|-1Н-індазол:
Насичений водний розчин бікарбонату натрію (2мл) додавали до суміші проміжної сполуки 114 (1ЗОмг,
О,Зммоль), 2-метилфенілборної кислоти (120мг, О,Уммоль) та тетракіс (трифенілфосфін) паладій (0) (25мг, 72 0,02ммоль) у 1,4-діоксані (1Омл). Результуючу реакційну суміш нагрівали у 902С масляній ванні протягом 18 годин. Потім охолоджували до кімнатної температури та сиру реакційну суміш заливали у воду (5Омл) та екстрагували етилацетатом (22БбБмл). Комбіновані органічні екстракти осушували сульфатом натрію та концентрували. Потім очищали хроматографією крізь силікагель (1095 етилацетат/гексани) для отримання 11е (100мг, 84965) у вигляді білуватої твердої речовини: "Н ЯМР (0М5О-дв) ш 0,10 (в, 9Н), 0,85 (Ії, 2Н, 9У-8,0 Н?з), 720 2,24 (8, ЗН), 3,62 (Б 2Н, 9У-8,0 Но), 5,85 (85, 2Н), 7,29 (т, 4Н), 7,42 (Б МН, 2-14, 7,4 Ні), 7,47 (аа, 1нН, 3-1,5, 8,3 Нз), 7,52 (да, 2Н, 9-71, 7,4 Нл), 7,84 (а, 1Н, 2-83 Но), 7,93 (а, 1Н, У-Нл), 7,99 (ад, 2Н, 9-1,4, 7,1 Нз). (0) Приклад 11 - 5-(2-метилфеніл)-3-феніл-1Н-індазол:
До розчину проміжної сполуки Не (100мг, 0,24ммоль) у тетрагідрофурані (мл) додавали фторид сч в тетрабутиламонію (1,0М у ТГФ, 2мл). Розчин нагрівали у 602С масляній ванні протягом 18 годин, потім заливали у воду (25мл) та екстрагували етилацетатом (225мл). (о)
Комбіновані органічні екстракти осушували сульфатом натрію та концентрували. Потім очищали хроматографією крізь силікагель (2090 етилацетат/гексани) для отримання -5-(2-метилфеніл)-3-феніл-1Н-індазол 11 (Ббмг, 80965) у вигляді білуватої твердої речовини: "Н ЯМР (0ОМ5О-дв) ш 2,24 (в, ЗН), 7,28 (т, 4Н), 7,37 о зо аа, лн, 0-1,5, 8,6 На), 7,38 (Б 1Н, 20-1,4, 7,5 На), 7,50 (ад, 2Н, 9У-7,1, 7,5 Но), 7,64 (а, тн, 9-86 Нз), 7,91 (9, 1Н, 9-1,5 Но), 7,99 (ад, 2Н, 9-1,4, 7,1 Но), 13,30 (в, 1Н). Анал. (СооНівМ20,25 Н.О) С, Н, М. со
Приклад 12: З-феніл-5-(2-(трифторметил) фенілі-1Н-індазол: со
ОН ю
ШИ | Яке й М ев -: - сш рела інши ся. ж ние Й ЗЕМ:
Ї См Кв вес» в; вх НН г» ! "і ; ав па вн З и ІЙ в. ЕЕ т р ї Що.
Дн нь А я й. жма - За мими й я ше - та 1 (ее) ! бо й що це
АД ін -й бр вій з бук: ! Щі: о тва нео Гм пет. -" й : рон ни Я іме) Би те 60 (а) Проміжна сполука 12а - З-феніл-5-(2-(трифторметил)феніл|-1-(2-(триметилсиланіл) етоксиметил/|-1Н-індазол:
За способом синтезу, аналогічним способу отримання проміжної сполуки 11е, отримали 12а. Каталізованим паладієм з'єднанням проміжної сполуки 114 із 2-трифторметил)фенілборною кислотою отримали 12а (4890) у вигляді білої твердої речовини: ІН яЯМР (0М5О-йв) и -0,12 (в, 9Н), 0,87 (6 2Н, У-81 На), 3,72 (6 2Н, 65 У-8,1 НІ), 5,62 (8, 2Н), 7,32 (т, 71Н), 7,38 (Б 1Н, 2-08, 7,4 Но), 7,48 (а4, 2Н, 0-71, 7,4 НІ), 7,51 (т,
1), 7,63 (да, ЯН, 0-72, 7,7 Но), 7,66 (аа, ЯН, 90-1,6, 8,6 Но), 7,75 (т, 1Н), 7,82 (а, 1Н, 9У-8,6 Нл), 7,91 (9, 1Н, 9-1,6 Нл), 7,96 (ад, 2Н, 9-0,8, 7,1 Нз). (в) Приклад 12 - З-феніл-5-(2--трифторметил)феніл|-1Н-індазол: 12 отримали аналогічно прикладу 11. Обробленням 12а фторидом тетрабутиламонію отримали 3-феніл-5-(2-(трифторметил)фенілі|-1Н-індазол 12 (7496) у вигляді білої твердої речовини: "Н ЯМР (0ОМ5О-дйв) М 7,34 (т, 1), 7,38 (Щ, 1Н, 0-1,3, 7,3 Но), 7,49 (ад, 2Н, 9-71, 7,3 НІ), 7,52 (т, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 7,62 (да, тн, 0-74, 7,7 Но), 7,65 (аа, їн, 9-1,9, 8,6 Но), 7,73 (аа, 90-7,2, 7,5 Но), 7,85 (а, 1Н, 92-86 Но), 7,94 (9, 1-5 1,9 Но), 7,96 (ад, 2Н, 9-1,3, 7,1 Но). Анал. (СооНізМов»0,1 Н2О) С, Н, М. 70 Приклад 13: -5-(4-гідрокси-2-метилфеніл)-3-феніл-1Н-індазол: мо вм Дн х. і з Кума масо, о ай чані я Й . : За ші: - | Ці й х. ій сч 25 . нн о 13 ою 3 (а) Проміжна сполука 1За - 5-(2-метил-4-(2-«(триметилсиланіл) ї- етоксиметокси|феніл)-3-феніл-1-(2-«(триметилсиланіл)етоксиметил|-1Н-індазол:
За способом, аналогічним способу отримання проміжної сполуки 11е, отримали. Каталізованим паладієм з'єднанням проміжної сполуки 114 із (2-метил-4-І(2-(триметилсиланіл) етоксиметокси|феніл)борною кислотою, « отримали 1За (5995) у вигляді блідно-жовтої піни: "Н ЯМР (0М50О-дйв) п 79,09 (в, 9Н), 0,00 (в, 9Н), 0,85 (ї, - он, 0-80 НІ), 0,92 (6 2Н, 9-8, Но), 2,22 (в, ЗН), 3,62 (5 2Н, 94-8,0 Но), 3,73 (5 2Н, 94-81 Но), 5,25 (в, с 2Н), 5,85 (в, 2Н), 6,93 (да, ЯН, 0-26, 8,3 Но), 6,98 (й, 1Н, 20-26 Но), 7,22 (а, їн, 2-83 Но), 7,43 (К, "» 1Н, 9-0,9, 7,7 Но), 7,45 (ад, їн, 20-1,3, 8,6 Но), 7,52 (аа, 2Н, 9-72, 7,7 Но), 7,82 (а, їн, 2-86 Н?), 7,89 " (д, 1Н, 9-1,3 Нл), 7,99 (ад, 2Н, 9-0,9, 7,2 Не). (Б) Приклад 13 - 5-(4-Гідрокси-2-метилфенілфеніл)-3-феніл-1-1Н-індазол:
За способом, аналогічним способу отримання проміжної сполуки 11, отримали 13. Обробкою 13а фторидом і тетрабутиламонію отримали 5-(4-Гідрокси-2-метилфенілфеніл)-З-феніл-1-1Н-індазол, 13 (7590) у вигляді 1 блідно-жовтої твердої речовини: ІН ЯМР (0М5О-йв) ц 2,17 (в, ЗН), 6,66 (аа, їн, 9У-2,3, 8,2 Нл), 6,70 (а, со 1Н, 2у-2,3 Но), 7,08 (а, МН, 00-8,2 НІ), 7,32 (ад, тн, 0-1,5, 8,6 Но), 7,39 (Б НН, 9-14, 7,7 Но), 7,50 (ав, 2Н, 97,2, 7,7 Ні), 7,59 (а, їн, 9-86 Но), 7,83 (й, 1Н, 20-1,5 Но), 7,97 (ад, 2Н, 0-14, 7,2 Но), 9,28 (в, (ог) 1Н), 13,22 (в, 1Н). Анал. (СооНівМ»00,8Н.0О) С, Н, М. о Приклад 14: З-феніл-5-(пірид-4-іл)-1Н-ідазол
Ф) іме) 60 б5 он а до М та и у Й ие Ще т пбях, й Що Ь "- ни їх ння й КЕ е ий й т --й Янь й ма 000 р. ТАК с НЕ ! 506 сли с АЙ м я їй сх . РЕД г. ій сс Що 4 й. й їх. М пох нд - ч жі: : й й дя. во вай ЗВ с : о (а) Проміжна сполука 14а - З-феніл-5-(пірид-4-іл)-1-(2-«триметилсиланіл) етоксиметил/|-1Н-індазол: со
За способом, аналогічним способу отримання проміжної сполуки 11е, отримали 14а. Каталізованим паладієм з'єднанням проміжної сполуки 114 із піридин-4-ілборною кислотою, отримали 14а (7695) у вигляді білої твердої со речовини: "Н ЯМР (0М5О-йв) й -0,11 (в, 9Н), 0,84 (6 2Н, 9-7,9 На), 3,62 (6 2Н, 24-7,9 Но), 5,86 (в, 23), юю 7,46 (Б НН, 0-11, 7,4 Н), 7,51 (а, 71Н, 0-83 Но), 7,56 (ад, 2Н, 2-71, 7,4 Но), 7,80 (ад, ЯН, 9-1,4, 8,3 м
На), 7,85 (ад, 2Н, 9-1,6, 4,5 Но), 8,07 (да, 2Н, 9-11, 7,1 Но), 8,41 (9, 1Н, 9У-1,4 Н?о), 8,64 (да, 2Н, 9-1,6, 4,5 Нз). (Б) Приклад 14 - феніл-5-(пірид-4-іл)-1Н-індазол:
За способом, аналогічним способу отримання проміжної сполуки 11, отримали 14. Обробкою 14а фторидом тетрабутиламонію отримали З-феніл-5-(пірид-4-іл)-1Н-індазол, отримали 14 (85906) у вигляді білої твердої « 70 Речовини: "ЯН яЯМе (0М50О-вйв) шо 7,43 (Б ОЛН, 9-1,2, 7,6 На), 7,54 (аа, 2Н, 9-71, 7,6 На), 7,72 (а, нн, з с У-8,8 Но), 7,83 (аа, 2Н, 9-1,6, 4,5 Но), 7,84 (аа, ЯН, 2-1,5, 8,8 Но), 8,07 (аа, 2Н, 9-1,2, 7,1 Но), 8,40 (а, 1Н,9-1,5 Но), 8,63 (а49, 2Н, 9-1,6, 4,5 Но), 13,39 (в, 1Н). Анал. (С8Н.зМ»0,2 НО) С, Н, М. з Приклад 145 - З-феніл-5-(пірид-3-іл)-1Н-індазол: жо он - фун сексвдиі і ЗК як пр, в» СА (роуосян Марс, ги 59 р М мас" шу іме) 60 б5
НЯ І 115 їж. : І 5 . піт п" днк вн. чт, | Я й і й Як с кій «ій як ис. ть й 70 7 нн Й с нн (а) Проміжна сполука 145 - З-феніл-5-(пірид-3-іл)-1-(2--триметилсиланіл) етоксиметил|-1Н-індазол:
За способом, аналогічним способу отримання проміжної сполуки 11е, отримали 14Б'. Каталізованим паладієм з'єднанням проміжної сполуки 114 із піридин-З3-борною кислотою, отримали 14Б6' (6695) у вигляді білої твердої речовини: ІН ЯМР (0М5О-йв) ц -0,10 (в, 9Н), 0,83 (Б 2Н, 9У-7,9 Но), 3,63 (Б 2Н, 9-7,9 Но), 5,86 (в, 2Н), 743 (Б ІН, 0-1,2, 7,5), 7,51 (44, їн, 0-4,7, 8,0 Нл), 7,54 (а4, 2Н, 9-71, 7,5 Но), 7,65 (а, тн,
У-8,6 Но), 7,73 (аа, ЯН, 2-1,5, 8,6 Но), 8,07 (ад, 2Н, 2-12, 7,1 Но), 8,18 (ада, тн, 0-1,6, 2,3, 8,0 Нз), 8,32 (0, 1Н, 9-1,5 Но), 8,56 (ад, 1Н, 9-1,6, 4,7 Но), 8,90 (а, 1Н,9-2,3Н2). (Б) Приклад 1465 - З-феніл-5-(пірид-3-іл)-1Н-індазол:
За способом, аналогічним способу отримання проміжної сполуки 11, обробкою 145 фторидом с тетрабутиламонію отримали 145 3-феніл-5-(пірид-3-іл)-1Н-індазол (79965) у вигляді білої твердої речовини: "Н Ге)
ЯМР (0М5О-йв) й 7,41 (Б ЛН, 9-1,3, 7,4 Ні), 7,49 (аа, МН, 94,7, 7,9 Нл), 7,53 (44, 2Н, 9-71, 74 Нз), 7,70 (а, н, шШ-8,7 Но), 7,76 (ад, ЯН, 9-1,5, 8,7 Но), 8,08 (ад, 2Н, 90-1,3, 7,1 Но), 8,17 с(ада, їн, 9-1,7, 2,0, 7,9 Н, 8,31 (а, ЯН, 9-1,5 Но), 8,56 (ад, тн, 9-1,7, 4,7 Но), 8,99 (й, ЯН, 9-20 НІ), 13,35 (в, 1Н),.Апт.(Су8Н.»зМ») С, Н, М. о
Приклад 15: 2-Метил-3-(3-(Е)-стирил)-1Н-індазол-5-іл|-фенол ее
ВМ ще ВМО. о й А. вт с шжк рану (й . й Н Е . З лк май вні кни з » Хо рони сх Ха ВО он в те х. ши: ШЕ «
С і аз З і їз Кей сій і -- й є я Ж | - : інн - ща сх » ен и ай : Й З ко З в Е
Я Бен: Же: си. ан бо ! 3 18 У «2 І - ром й й 5Б (а) Проміжна сполука 15а - 5-(3-метокси-2-метил-феніл)-3-(Е)-стирил)-1-(2--триметилсиланіл- етоксиметил)-1Н-індазол: (Ф) За способом, аналогічним способу отримання проміжної сполуки 9а, із 7а (571,8мг, 1,42 моль) отримали ко стирильний аналог 15а (442,5ммоль, 6696) у вигляді жовтого масла: "Н ЯМР (0М5О-айв) ш -0,10 (в, 9Н), 0,83 (Б 2Н, 20-8,1 НІ), 2,07 (8, ЗН), 3,58 (Б 2Н, 2-7,9 Но), 3,84 (8, ЗН), 5,79 (в, 2Н), 6,91 (а, 1Н, 9-7, Нз), во 6,99 (й, 1Н, 9У-8,3 Нз), 7,22-7,41 (т, 5Н), 7,56 (а, 2Н, 95,1 Но), 7,70-7,78 (т, ЗН), 8,09 (в, 1Н). (Б) Проміжна сполука 156 - 5-(3-метокси-2-метил-феніл)-3-(Е)-стирил)-1-1Н-індазол:
За способом, аналогічним прикладу 3, обробкою 15а (211,4мг, 0,449 моль) отримали 15Б6' (132,7мг, 8790) у вигляді білої піни: К,-0,38 (5095 етилацетат/гексани); ІН яЯМР (0М5О-йв) м 1,98 (в, ЗН), 3,84 (в, ЗН), 6,91 (а, 1Н, 9-7,5 Но), 6,98 (й, їн, 0-8,1 НІ), 7,21-7,61 (т, 8Н), 7,70 (а, 2Н, 2-74 НІ), 8,05 (8, 1Н), 13,18 (в, бо /1Н), НЕМ5 обчислено для СозНооМоО 341,1648 (МН), знайдено 341,1638. Анал. (СозНооМ»00,2Н0) С, Н, М.
(с) Приклади 15 - 2-метил-3-І3-(Е)-стирил)-1-1Н-індазол-5-іл|-фенол:
Фенол 15 отримали аналогічно фенолу 8. Обробкою проміжної сполуки 155 (63,1мг, 0,185ммоль) гідрохлоридом піридину отримали фенол 15 (39,7мг, 6695) у вигляді білуватої твердої речовини: К.-0,24 (50965 етилацетат/гексани); ІН яЯМР (0М5О-йв) ц 2,05 (85, ЗН), 6,74 (а, тн, 9-7,5 Но), 6,83 (а, 1Н, 9У-7,9 Нз), 7,05 (Б ЯН, 0-7, НІ), 725-7,62 (т, 7Н), 7,70 (й, 2Н, 20-7,2 Но), 8,03 (8, 1Н), 9,34 (8, 1Н), 13,16 (в, 1Н). НЕМ5 обчислено для СооНівіМоО 327,1497 (МН"), знайдено 327,1416. Анал. (СооН/вМ2О00,5Н20) С, Н, М.
Приклад 16: 4-І3-(Е)-стирил)-1Н-індазол-5-іл|-ізохінолін
РЕМ з: сч пт г й й. у; х: (а) Проміжна сполука 1ба - М 3-(Е)-стирил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-1-(2-(триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол: їч-
Суміш 7а (2,0г, 4,2ммоль), біс(пінаколато)дибору (1,17г, 4,6бммоль), ацетату калію (1,24г, 12,б6ммоль) та
ДМСО (25мМмл) дегазували у вакуумі заміщенням аргону три рази. Потім додавали 1,1-бісідифенілфосфіно)ферроцендихлорпаладій (І) - СНЬСІ» (0,172г, 0,21моль) та повторювали процедуру дегазування. Реакційну суміш нагрівали до 802С протягом 1 години та суміш заливали у воду та екстрагували « етилацетатом-гексаном (211), промивали розсолом, осушували МазО; та концентрували. Потім очищали те) с хроматографією крізь силікагель 6:11 гексан-ЕЬО, отримуючи 1,09г 16ба (55965). "Н ЯМР (СОСІ5) ш 8,51 (8, 1Н), ц 7,88 (а, їн, 0-84 Но), 7,64 (0, ЯН, 0-7,2 НІ), 7,58 (т, 2Н), 7,48 (в, 1Н), 7,41 (т, ЗН), 7,31 (т, 1Н), 3,59 "» (Б 2Н, 2-7,3 Нл), 1,41 (в, 12Н), 0,91 (ї, 2Н, 9-8,3 Нл), -0,06 (в, 9Н). Анал. (С27На7М2ОззіВ) С, Н, М. (Б) Проміжна сполука 165 - 4-ІЗ-(Е)-стирил)-1--2--триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-5-іл|-ізохінолін:
Проміжну тба (0,218г, 0,47ммоль), 4-бромоізохінолін (0,082г, 0,39ммоль) та Ма»СОз (0,1г, 0,95 моль) -І комбінували із Змл ДМЕ та 5мл води та суміш дегазували та очищали аргоном.
Потім додавали тетракіс(трифенілфосфіно) паладій (0) (0,023г, О0,02ммоль) та суміш знову дегазували та і-й потім нагрівали до кипіння із зворотним холодильником під аргоном протягом 15 годин. Водною обробкою як для (ее) отримання 16а та хроматографією крізь силікагель (4:1 гексан-етилацетат), отримали 0,181г 1665; (9695). "Н ЯМР со 50 (СОСІЗ) й 8,59 (в, 1Н), 8,13 (т, 2Н), 7,97 (а, їн, 0-7,6 НІ), 7,73 (М, ЗН), 7,58 (т, ЗН), 7,50 (4, 2Н, 9У-9,5
На), 7,26 (т, 4Н), 5,82 (в, 2Н), 3,68 (Ії, 2Н, 9У-8,1 Но), 0,97 (ї, 2Н, 2-8,3 Но), -0,03 (в, 9Н), -0,03 (в, 9Н). Анал. (зе) (СзоНзіМ3О510,75 Н.О) С, Н, М. (с) Приклад 16 - 4-ІЗ-((Е)-стирил)-1Н-індазол-5-ілі|-ізохінолін:
Розчин 165 (0,17г, О,35ммоль) у З,бмл 1М фториду тетрабутиламонію у ТГФ та етилендіамін (0,475мл, 0,427тг, 7,ммоль) нагрівали до кипіння із зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш розріджували о етилацетатом та окислювали до рН7 за допомогою 04М НОЇ, промивали розсолом та осушували Мо5О, та концентрували. Потім очищали хроматографією крізь силікагель (1:11 гексани-етилацетат), отримуючи 0,079г де (6495) сполуки 16 у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СОСІв) и 19,20 (рге, 1Н), 9,91 (в, 1Н), 8,59 (в, 1Н), 8,16 (в, 1Н), 8,09 (а, 1Н, 9-7,2 Но), 7,93 (а, 1Н, 9-7,2 Но), 7,20-7,75 (т, 11Н). Анал. (Со4Н47М30,4 Н.О) С, Н, М. 60 Приклад 17: 4-І3-(Е)-стирил)-1Н-індазол-5-ілі|-хінолін: б5
«фев ще
ВЕМ ватру чолі, те - ВЕ ї- о) (а) Проміжна сполука 17а - 4-ІЗ-(Е)-стирил)-1--2--триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-5-іл|-ізохінолін:
За способом синтезу, аналогічним способу отримання проміжної сполуки 160, та застосовуючи ав! 4-хлорохінолін отримали 17а із виходом 7990: "Н яЯМР (СОСІз) н 8,99 (а, 1Н, 9У-4,4 Но), 8,21 (а, тн, 2-7,9 со
Но), 8,15 (в, 1Н), 7,95 (а, 1Н, 9-8,4 НІ), 7,72 (т, 2Н), 7,42-7,62 (т, ТОН), 5,82 (в, 2Н), 3,67 ( 2Н, юу-9,3
На), 0,97 (, 2Н, 9-8,3 Но), -0,02 (з, 9Н). Анал. (СзоНзіМ3О510,5 Н.О) С, Н, М. с (в) Приклад 17 4-ІЗ-«(Е)-стирил)-1Н-індазол-5-іл|-хінолін: ю
Сполуку прикладу 17 отримали аналогічно проміжній сполуці 16. 17а звільнили від захисту для отримання 17
Зо із виходом 5095 у вигляді білої твердої речовини: ІН яЯМР (СОСІ 5) й 13,10 (Бгв, 1Н), 8,98 (й, 1Н, 9-44 Н?з), в. 8,37 (в, 1Н), 8,15 (а, 1Н, У-8,4 Но), 8,00 (а, 1Н, 9-84 Нл), 7,54-7,79 (т, 9Н), 7,37 (т, 2Н), 7,26 (т, 1Н). Анал. (СодН4і7Ма1,0 Н2О) С, Н, М.
Приклад 18: 5-(4-піридил)-3-(2-піроліл)-1Н-індазол: « ші с ;» -І 1 (ее) о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 ва ШИ то "в тв ШИ ЩЕ а ПАН жі 1 їх ік: ня | «в) з че с ї- (а) Проміжна сполука 184 фторид 2-Фторо-5-нітробензоїлу: «
Розчин 2-хлоро-5-нітробензойної кислоти (10,3г, 5бммоль) у хлориді тіонілу (дОмл, 1,2моль) нагрівали до З кипіння із зворотним холодильником протягом 2 годин. Надлишок хлориду тіоніну вилучали концентрацією під с вакуумом. Отриманий залишок розчиняли у ефірі (15О0мл), потім концентрували для отримання хлориду з 2-фторо-5-нітробензоїлу 18а (11,21г, 9995) у вигляді білуватої твердої речовини: "Н ЯМР (0М50О-айв) ш 7,62 (аа, 1Н, 2-91, 9,6 Но), 8,48 (ааа, 1Н, 9-3,0, 6,9, 9,1 Но), 8,60 (аа, 1Н, 9-3,0, 6,3 Но). Анал. (С7НЗМОЗзСІР) С, Н, М, СІ. (Б) Проміжна сполука 18656 - 1-(2-Фторо-5-нітрофеніл)-1-("1Н-пірол-2-іл)уметанон: - 15 Розчин фториду 2-хлоро-5-нітробензоїлу 18а (10,04 г, 49ммоль) та піролу (З34мл, 3,29г, 49ммоль) у 1,2-діхлороетану (110мл) охолоджували до 02С до додавання АЇСІі»з (6,61г, 49,бммоль) у твердому вигляді. 1 Результуючу реакційну суміш перемішували протягом ночі, поступово нагріваючи до кімнатної температури. со Потім сиру реакційну суміш заливали у суміш концентрованої НСІ (20мл) та крижаної води (200мл). Після перемішування додатково протягом 90 хвилин шари розділяли та водні фази екстрагували СН 25Сіо (2200мл). (ее) Комбіновані органічні екстракти промивали водою (200мл) та насиченим МансСо» (200мл) осушували сульфатом о натрію та концентрували. Потім очищали хроматографією крізь силікагель (2595 етилацетат/гексани), отримуючи 186 (7,23г, 63905) у вигляді світло-жовтої твердої речовини: ІН ЯМР (0М5О-ав) н 6,28 (ааа, тн, 2 мМ- 21, 2,3, 3,6, Но), б, 74 (ада, їн, 9-1,3, 2,3, 2,5 Но), 7,32 (ааа, ЯН, 9-1,3, 24, 3,6 Но), 7,65 (аа, тн, 2-9,0, 9,1 дв НІ), 8,39 (аа, ТН, 9У-3,0, 5,8 Но), 8,45 (аа, 1Н, 9У-3,0, 4,4, 9,1 Н2), 12,33 (шир., 1Н). Анал. (С44Н7М2ОзгО,1 НОЇ) С,
Н, М. (Ф, (с) Проміжна сполука 185 ка 1-(-2-Фторо-5-нітрофеніл)-1-(1-(2--триметилсиланіл-етоксиметил|-1Н-пірол-2-іл)уметанон:
Розчин 1-(2-Фторо-5-нітрофеніл)-1-(1Н-пірол-2-іл)уметанон 186 (1,72г, 7,ммоль) у ТГФ (ЗОмл) в атмосфері бр аргону додавали по краплях до перемішаної суспензії Ман (з5Омг, 8,75ммоль) у ТГФ (15мл) при 020. Суміш перемішали при 092 протягом 45 хвилин до додавання однієї порції хлориду 2-(триметилсиліл)етоксиметилу (1,70г, 10,2ммоль) у вигляді нерозрідженої рідини. Результуючу реакційну суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом ночі, потім заливали у насичений Мансо з (8Омл). Шари розділяли та водні фази екстрагували етилацетатом (25О0мл). Комбіновані органічні екстракти промивали розсолом (бОмл), 65 осушували сульфатом натрію та концентрували. Потім очищали хроматографією крізь силікагель (1090 етилацетат/гексани), отримуючи 18с (2,24г, 8496) у вигляді жовтого сиропу: "Н ЯМР (0М5О-дйв) ш -0.07 (в, 9Н),
0,83 (6 2Н, 0-7,8 НІ), 3,53 (Б 2Н, 9-7, НІ), 5,74 (в, 2Н), 6,27 (аа, ЯН, 9-2,5, 4,0 Но), 6,75 (аа, мн, 3-14, 4,0 НІ), 7,57 (ад, їн, 9-14, 2,5 Но), 7,64 (аа, їн, у-9,0, 9,1 Но), 8,29 (аа, ЯН, 9У-3,0, 5, Нз), 8,45 (дад, 1Н, У-3,0, 4,6, 9,1 Но). Анал. (С47Н24М20О54Еб5І), С, Н, М. (а) Проміжна сполука 18а 1-(5-аміно-2-фторофеніл)-1-(1-(2-«(триметилсиланіл)етоксиметил!|-1Н-пірол-2-іл)метанон:
Суміш //1-(2-Фторо-5-нітрофеніл)-1-(1-(2-"триметилсиланіл)етоксиметил|-1Н-пірол-2-іл)уметанон 18с (3,63Гг, 1О0ммоль) та 1095 паладій на вуглеці (3б5мг) у етилацетаті (дОмл) перемішували у атмосфері водню протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували крізь шар целіту, потім концентрували для отримання 184 (3,30г, 99905) у 70 вигляді бурштинового сиропу: "Н яЯМР (0М5О-йв) н -0.07 (в, 9Н), 0,82 (6 2Н, 2-8,0 Но), 3,50 (5 2Н, 9-80
На), 5,12 (бів, 2Н), 5,71 (в, 2Н), 6,20 (ад, тн, 0-2,5, 3,9 Но), 6,59 (ад, 1Н, 2-2,9, 5,6 Нло), 6,60 (аа, тн, 3-1,8, 3,9 Но), 6,66 (ада, 1нН, 9У-2,9, 4,3, 8,8 Но), 6,93 (ад, 1Н, 9-8,8, 9,7 Но), 7,42 (да, 1Н, 9-1,8, 2,5 Но). Анал. (С47Н2зМ2ОзЕ5і) С, Н, М. (є) Проміжна сполука 18е 15: -1-(2-фторо-5-йодофеніл)-1-(1-(2-(триметилсиланіл)етоксиметилі|-1Н-пірол-2-іл)метанон:
Проміжну сполуку 184 (332мг, 1,0ммоль) розчиняли у суміші оцтової кислоти (1Омл) та ацетонітрилі (1Омл).
Цей ретельно перемішаний розчин охолоджували у крижаній сольовій ванні до -59С до додавання розчину нітриту натрію (8Змг, 1,2ммоль) у воді (1Омл). Результуючий розчин діазонію перемішували протягом 45 хвилин, поступово нагріваючи до 52С. Реакційну суміш знов охолодили до -5935 до додавання розчину йодиду натрію (232мг, 1,4ммоль) у воді (Змл). Результуючу суміш перемішували протягом ще 2 годин, нагріваючи до 152С, потім заливали у суміш К»СО»з (З0г) та крижану воду (100мл). Водний розчин екстрагували етил ацетатом (250мл). Комбіновані органічні екстракти промивали 1095 водним розчином Ма»б»Оз (50мл), осушували сульфатом натрію та концентрували. Потім очищали хроматографією крізь силікагель (595 етилацетат/гексани), отримуючи 18е (160г, 3695) у вигляді безбарвного масла: "Н ЯМР (0ОМ5О-дв) п-0,08 (в, 9Н), 0,81 (5 2Н, -7,9 с 29 На), 3,50 (Б 2Н, уУ-7,9 НІ), 5,71 (в, 2Н), 6,24 (аа, їн, 2-2,6, 4,0 Но), 6,63 (аа, їн, 9-1,7, 4,0 Но), 718 (У (да, тн, 0-87, 9,7 На), 7,51 (аа, ЯН, 9-1,7, 2,6 Но), 7,74 (аа, їн, 9-2,3, 6,4 Но), 7,90 (аад, ЯН, 9-23, 4,9, 8,7 Не). Анал. (С47Н24МО»Езії) С, Н, М, І.
ФО Проміжна сполука 187 - 1-(2-фторо-5-(4-піридил)феніл|-1-(1-(2-«(триметилсиланіл) етоксиметил|-1Н-пірол-2-іл)уметанон: о
Диізопропілетиламін (1,Змл, 7,Бммоль) додавали до суміші со 1-(2-фторо-5-йодофеніл)-1-(1-(2-(триметилсиланіл-етоксиметил|-1Н-пірол-2-іл)уметанон 18е (798мг, 1,8ммоль), тетракіс (трифенілфосфін) паладій (0) (б5мг, О,Обммоль) та піридин-4-борної кислоти (323мг, 2,6бммоль) у ДМФ со (20мл). Результуючу суміш нагрівали до кипіння із зворотним холодильником у 902С масляній ванні протягом 18 ю години під аргоном. Після охолодження до кімнатної температури сиру суміш заливали у воду (10Омл) екстрагували етилацетатом (275мл). Потім комбіновані органічні екстракти промивали водою (6б75мл), - осушували сульфатом натрію та концентрували. Очищаючи хроматографією крізь силікагель (2090 етилацетат/СНосСіІ») отримали 18Г (407мг, 5795) у вигляді світло-жовтого масла: "Н ЯМР (0М5О-дв) ш -0,06 (в,
ОН), 0,84 (Б 2Н, 90-7,9 НІ), 3,54 (Б 2Н, 0-7,9 НІ), 5,76 (в, 2Н), 6,24 (ад, їн, 9-2,6, 4,0 Но), 6,68 (аа, « 20 1Н, У-1,8, 4,0 Но), 7,49 (аа, тн, 9-87, 9,3 На), 7,51 (ад, 1Н, У-1,8, 2,6 На), 7,72 (8, 2Н, 9-62 Но), 7,87 3 с (да, 1Н, 20-24, 6,5 Но), 8,02 (дача, 1Н, 9-24, 4,9, 8,7 Нз), 8,63 (д, 2Н, У-6,2 Нз). Анал. (Со2НоБМ202Е5І) С, Н, М. (9) Проміжна сполука 189 - 5-(4-піридил)-3-(1-(2--триметилсиланіл)етоксиметил|-1Н-пірол-2-іл)-1Н-індазол: :з» Розчин // 1-(2-фторо-5-(4-піридил)феніл|-1-(1-(2--триметилсиланіл-етоксиметил|-1Н-пірол-2-іл)уметанону 187 (504мг, 1,3ммоль) та моногідрат гідразину (1,7мл,ммоль) у етанолі (Збмл) нагрівали до кип'ятіння протягом 42
ОДИН. Потім етанол вилучали концентрацією у вакуумі. Отриманий залишок розділяли між водою (25мл) та -І етилацетатом (25мл). Шари розділяли та водні фази екстрагували етилацетатом (25мл). Комбіновані органічні екстракти промивали насиченим МансСоО»з (ЗОмл), осушували сульфатом натрію та концентрували. Потім о очищали хроматографією крізь силікагель (396 СНЗОН/СН»СІ»), отримуючи 189 (43Омг, 87905) у вигляді білуватої
Го) твердої речовини: ІН яЯМР (0М5О-ав) ц-0,28 (в, 9Н), 0,63 (5 2Н, 0-8,0 Н2г), 3,28 (Б 2Н, 9-80 НІ), 5,72 (8, 2Н), 6,26 (аа, їн, 9-28, 3,5 Но), 6,79 (аа, їн, 9-1,7, 3,5 Но), 7,10 (аа, ЯН, 9-1,7, 2,8 Но), 7,67 (а, со 1Н, 9у-8,9 Но), 7,77 (ад, 2Н, 20-6,2 Но), 7,81 (да, їн, 20-1,6, 8,9 Но), 8,19 (а, їн, 9-1,6 Но), 8,61 (а, 2нН, о 3У-6,2 Но), 13,25 (в, 1Н). Анал. (СооНовМАО5І) С, Н, М. (п) Приклад 18 - 5(4-Пирідил)-3-(2-піроліл)-1Н-індазол:
Фторид тетрабутиламонію (1,0М у ТГФ, бБмл) додавали до розчину проміжної 189 (36ббмг, 0,9моль) та 1,2-діаміноетану (150мг, 2,59ммоль) у тетрагідрофурані (2Омл). Розчин нагрівали до кипіння із зворотним холодильником протягом 42 годин, потім виливали у насичений Мансо з (ЗОмл) та екстрагували етилацетатом іФ) (225мл). Потім комбіновані органічні екстракти осушували сульфатом натрію та концентрували. Очищаючи ко хроматографією крізь силікагель (395 СНЗОН/СНьЬСІ») отримали 5 (4-Пирідил)-3-(2-піроліл)-ІН-індазол 18 (71мг, 2995) у вигляді білуватої твердої речовини: ІН яЯМР (0М5О-йв) ц 6.20 (ад, 1Н, 9-2,6, 5,6 Нл), 6,82-6,92 60 (т, 2Н), 7,64 (а, їн, 9-8,7 Но), 7,81 (да, ян, 9-1,4, 8,7 Но), 7,83 (а, 2Н, 2-6,1 Но), 8,37 (а, їн, 9-14
На), 8,62 (9, 2Н, 9У-6,1 Но), 11,37 (в, 1Н), 13,09 (в, 1Н). Анал. (С16Н412М40,05 СНЬСІ») С, Н, М.
Приклад 186": 5-нітро-3--2-Пироліл)-1Н-індазол б5
Нв я - -4: 4 -Л. зах дл. сл по Кк й сж. С дин слі ій в Е ді з к . А г 4 І 7 вішежх, Щ зйтово й ай Щі то 186 отримали за способом аналогічно проміжній сполуці 11а. Обробкою 1-(-2-Фторо-5-нітрофеніл)-1-(1Н-пірол-2-іл)уметанону 185 гідратом гідразину отримали
Б-нітро-3-(2-пироліл)-1Н-індазол 1856" (7596) у вигляді оранжево-червоної твердої речовини: "Н ЯМР (0М5О-дв) и 6,23 (аа, н, 0-24, 2,6, 3,6 Но), 6,81 (даа, ЯН, 0-1,5, 2,5, 3,6 Но), 6,93 (дад, їн, 90-1,5,5 2,1, 2,6 НІ), у75..7,70 (й, 1Н, У-9,2 Нз), 8,21 (аа, 1Н, У-2,0, 9,2 Нз), 8,90 (а, ТН, 9У-2,0 На), 11,57 (шир., 1Н), 13,62 (в, 1Н). Анал. (Су НаМм/О»), С, Н, М.
Приклад 19: 4-І3-(4-хлоро-1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-ізохінолін:
Й -я о од пеююьь ГГ зви І. що Яр ній ВІ в 7 й Я ечай, че х т м о в: а я С М бмеаютє тя І ех чу р е. НИ о й "шк в їх хай тав ; іній вк (ее) є ОД екв етос Ка з ї» кв Ти Б й й ша а й р ння 45 ва. я с: ЗЕ -1 т о: а я ро тай де ! ще ! . (а) Проміжна сполука 19а - Метокси-метильний амід 1Н-індазол-З-карбонової кислоти: во З-Карбоксиіндазол (100г, 617ммоль) у Тл ДМФ обробляли карбонілдиімідазолом (110г, 6б78ммоль) при 259С у супроводі виділення газу протягом 15 хвилин. Реакційну суміш нагрівали до 60-652С протягом 2 годин та потім залишали для остигання до 25920. Потім додавали М,О-диметилгідроксиламін - НОСІ (66,2г, 678ммоль) у вигляді твердої речовини та суміш нагрівали до 659С протягом З годин. Реакційну суміш концентрували до пастоподібного стану та перенесли у 2л СНоСі», промивали водою та потім 2М НСЇ. Продукт видимо виходив із б5 розчину. Тверду речовину фільтрували та промивали окремо етилацетатом. Шари етилацетату та СНоСі» окремо промивали МансСоОз, та розсолом, осушували Мо5О, та концентрували. Результуючі тверді речовини комбінували, перетирали сумішшю СН»есі» - ефір 1:11 та осушували для отримання 106г (8495) проміжної сполуки 19а у вигляді білої твердої речовини: К 0,38 (7595 етилацетат/гексани): "НЯМР (0М5О-дв) ш 13,60 (8, 1Н), 7,80 (а, тн, 0О0-8,2 НІ), 7,60 (а, їн, 0-82 НІ), 7,41 (Б 1Н, 200-8,0 НІ), 7,22 (Б 1Н, 9У-8,0 НІ), 3,77 (в, ЗН), 56 3,44 (в, ЗН). Анал. (С410Н414МзО,) С, Н, М. (Б) Проміжна сполука 196 Метокси-метильний амід 5-йодо-1Н-індазол-3-карбонової кислоти:
До аміду 19а (20г, 97,4ммоль) у Тл СНЬСІ» додавали біс(трифтороацетокси)йодобензолу (46бг, 107моль) та потім йодопорціонно, після чого тверда речовина починала випадати в осад, який потім фільтрували та промивали надлишком СНоСі». Фільтрат промивали розсолом, осушували МазО,, концентрували та залишкову 70 тверду речовину перетирають мінімальною кількістю СНоСі». Комбіновані тверді речовини осушували у вакуумі над КОН для отримання 29,2бг (9195) йодиду 195 у вигляді блідно твердої речовини: ЖК --0,42 (5095 етилацетат/гексани): ІН ЯМР (0М50-ав) 513,79 (в, 1Н), 8,39 (в, 1Н), 7,65 (а, 1Н, 9-8,7 Но), 7,48 (а, тн, 9-8,7 Нз), 3,76 (8, ЗН), 3,44 (з, ЗН). Анал. (С1оНіоМзіІО») С, Н. (с) Проміжна сполука 19с Метокси-метильний амід 5-йодо-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-3-карбонової 75 Кислоти:
До йодиду 1965 (15 г, 45,Зммоль) у 200мл ТГФ додавали по порціях Ман (1,9г 6095 дисперсії мінерального масла, 1,14г, 47 ,бммоль), у супроводі виділенням газу. Через 15 хвилин реакційну суміш охолоджували до 02С та додавали хлорид п-метоксибензилу (8,51г, 54,4ммоль) та потім Ма! (679мг, 4,5ммоль). Суміш нагрівали до 4590; протягом 9 годин та залишали для остигання до 25 С. Розчин розріджували етилацетатом, промивали насиченим водним розчином МНАСІ, розсолом, осушували Мао5О) та концентрували в'язкого масла. Потім у масло додали ефір, при цьому утворилася тверда речовина, яку фільтрували та промивали ефіром для отримання 14,18г (7096) 19с у вигляді блідно жовтої твердої речовини: К.-0,42 (5095 етилацетат/гексани): "Н ЯМР (СОС15) н 8,60 (в, Ш), 7,56 (аа, їн, 9-88, 1,6 НІ), 7,11 (т, ЗН), 6,80 (да, 2Н, 9-6,7, 2,1 НІ), 5,52 (в, 2Н), 3,81 (в, ЗН), 3,75 (в, ЗН), 3,51 (85, ЗН). Анал. (Сч8Нуі8МзОзч1) С, Н, М, І. сч (4) Проміжна сполука 19а - 5-Йодо-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-3-карбальдегід: о
Амід 19с (12,8г, 28,3ммоль) у ЗОбмл ТГФ охолодили до -592С та через 10 хвилин по порціях додали ГіАІН (1,29г, 4Зммоль). Через ЗО хвилин реакцію гасили повільним додаванням етилацетату при -59С та всю суміш заливали у 04М Манзо,. Органічний шар промивали розсолом, осушували М950О0, та концентрували для о зо Отримання злегка білуватої твердої речовини, яку перетерли із мінімальною кількістю ефіру, фільтрували, промивали ефіром та осушували для отримання 9,79г (8895) альдегіду 194 у вигляді білої твердої речовини: со
ЕЕ0,57 (5090 етилацетат/гексани): "ІН ЯМР (СОСІ»5) ц 10,20 (в, 1Н), 8,96 (в, 1Н), 7,63 (аа, 1Н, 9-88, 1,6 со
На), 7,18 (т, ЗН), 6,83 (й, 1Н, 9У-8,7 Но), 5,57 (8, ЗН), 3,75 (в, ЗН). Анал. (С16Н413М20О210,1 етилацетат) С, Н, М, І. (є) Проміжна сполука 19е - юю 1-(4-метокси-бензил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-|(1,3,2|-діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-З-карбальдегід: ча
Біс(пінаколато)дибор (АїЇагісй Спетіса!з) (7,05г, 27,8ммоль), йодид 194 (9,90г, 25,24ммоль), ацетат калію (12,4г, 12б6ммоль) та 1,1"-біс(дифеніл-фосфіно)фероцендихлоропаладій (ІІ) (515мг, 0,631ммоль) розчиняли у диметилсульфоксиді (150мл), дегазували та нагрівали у 809С масляній ванні протягом 1 години. Після « охолодження до кімнатної температури суміш розділяли між етилацетатом (200мл) та водою (15Омл). Органічні шари осушували Мо5О,), фільтрували, концентрували та очищали хроматографією крізь силікагель (25956 ЩО с етилацетату у гексанах) для отримання борного складного ефіру 19е (9,75г, 9895) у вигляді білуватої твердої ч речовини: Ке0,37 (2595 етилацетат/гексани); "Н ЯМР (0М50О-йв) ш 1,91 (в, 12Н), 3,69 (в, ЗН), 5,75 (8, 2Н), ни 6,87 (а, 2Н, 20-8,7 Но), 7,27 (а, 2Н, 0-87 Но), 7,74 (а, їн, 0-84 НІ), 7,91 (а, 1Н, 2-8,4 Но), 8,52 (в, 1Н), 10,17 (8, 1Н). Анал. (С22Но5ВМ»2О) С, Н, М. (9 Проміжна сполука 19 - 5-Ізохінолін-4-іл-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-3-карбальдегід: - До дегазованого розчину борного складного ефіру 7Уе (6,00г, 15,30ммоль) та 4-бромоізохіноліну У с етиленовому гліколь-диметильному ефірі (ДМЕ, 7бмл) додали водний розчин карбонату натрію (2,0М, 38,2мл, 76,4ммоль) та потім тетракіс (трифенілфосфін) паладій (0) (88Змг, 0,7бммоль). Результуючу суміш нагрівали у со 802 масляній ванні протягом 5 годин, підтримуючи максимальну внутрішню температуру 78 290. Після со 20 охолодження до кімнатної температури суміш розріджували етилацетатом (200мл), промивали водою (100Омл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл). Органічні екстракти осушували сульфатом магнію, с фільтрували та концентрували. Очищаючи хроматографією крізь силікагель (30:7095 етилацетатггексани) отримали 197 (3,56г, 5995) у вигляді білуватої твердої речовини: "Н ЯМР (0М5О-айв) ш З,71 (в, ЗН), 5,83 (в, 2), 6,92 (а, 2Н, 2О-8,7 Но), 7,38 (а, 2Н, 2-8,7 Но), 7,74 (т, 4Н), 8,10 (а, 1Н, 9-8,7 Но), 8,22 (т, 2Н), 8,48 22 (в, 1Н), 9,37 (в, 1Н), 10,21 (в, 1Н).
ГФ) (9) Проміжна сполука 194 - 3-Хлоро-бензол-1,2-діамін: юю Розчин борогідриду натрію (1,90г, 50,2ммоль) у воді (40мл) додали до суспензії 1095 паладію на вуглеці (25О0мг) у воді (5Омл), барботуючи аргон у результуючий розчин піпеткою. До цього по краплях крізь додатковий катетер додавали розчин З-хлоро-2-нітроанілін (Авіаїесп Спетіса!) (4,33г, 25,1ммоль) у 2М водному розчині 60 гідроксиду натрію (125мл) достатньо повільно для дотримування контролю над виділенням газу. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, фільтрували крізь шар целіту, окислювали за допомогою ЗМ водного розчину хлористоводневої кислоти та екстрагували дихлорметаном (320Омл).
Комбіновані органічні шари осушували сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Очищаючи хроматографією крізь силікагель (1:2095 етилацетату у дихлорметані) отримали діамін 199 (2,13г, 60905) у вигляді бо жовтого масла: К0,30 (дихлорметан): ТН яЯМР (0М5О-йв) н 4,60 (ргв, 2Н), 4,80 (рів, 2Н), 6,37 (Б 1Н,
уУ-7,8 Нзг), 6,48 (т, 2Н). Анал. (СеНУСІМ) С, Н, СІ, М. (п) Проміжна сполука 19п 4-І3-(4-хлоро-1Н-бензоімідазол-2-іл)-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-5-іл|-ізохінолін:
Альдегід 197 (405,бмг, 1,03ммоль) та діамін 199 (147мг, 1,03ммоль) конденсували у присутності елементарної сірки (50мг, 1,55ммоль) аналогічно синтезу проміжної сполуки 7с отримуючи проміжну сполуку 191 (275,5мг, 5295) у вигляді світло-жовтої твердої речовини: Б 20,12 (5095 етилацетат/гексани); "НН ЯМР (0М50-й5) 53,74 (в, ЗН), 5,83 (в, 2Н), 6,93 (а, 2Н, 9-8, НІ), 7,22 (т, 2Н), 7,38 (а, 2Н, 9-8,5 Нл), 7,48 (0, тн, 0-72 Но), 7,67 (ад, тн, 0-87, 1,5 Но), 7,76 (т, ЗН), 8,04 (й, 1Н, 9У-8,7 Но), 8,26 (ад, тн, 9-74, 1,5 Н2з), 8,54 (5, 1Н), 8,64 (в, 1Н), 9,40 (8, 1Н), 13,41 (в, 1Н). 70 (Ї) Приклад 19 - 4-І3-(4-хлоро-1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-ізохінолін:
Концентровану сірчану кислоту (О0,Змл) додавали до розчину 19П (121,б6мг, 0,23бммоль) у трифтороцтовій кислоті (3З,Омл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 19 годин. Потім суміш розріджували водою (5Омл), обробляли концентрованим водним розчином гідроксиду амонію до рН-8 та екстрагували етилацетатом (З35О0мл). Комбіновані органічні екстракти осушували сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. 75 Очищаючи хроматографією крізь силікагель отримали 19 (41,5мг, 4495) у вигляді білої твердої речовини: К.0,40 (7596 етилацетат/гексани): "Н ЯМР (0ОМ50О-дв) |Деякі піки подвоюються за рахунок таутомерної ізомеризації) м 7,22 (т, 2Н), 7,48 (й, тн, 0-7,2 Ні), 7,64 (а, МН, 0-8,7), 7,79 (т, 4Н), 8,27 (0, 71Н, 9-7,5), 8,55 (в, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 9,40 (в, 1Н), 13,39 та 13,56 (2 5, 1Н разом), 13,94 (в, 1Н). Анал. (СозН.АСІМ51,2 СНЗОН) С, Н, СІ, М.
Приклад 20 - 4-13-І(5-(4-метил-піперазин-1-іл)-1Н-бензоімідазол-2-іл|-1Н-індазол-5-іл)-ізохінолін: шт
Я жна Не КО їх т занваююЙ, чо Й « 7 . ; ! з со () бе с що м. (а) Проміжна сполука 20а 4-(1-(4-метил-бензил)-3-І5-(4-метил-піперазин-1-іл)-1Н-бензоімідазол-2-іл|-1Н-індазол-5-іл)-ізохінолін:
Суспензію -5-(4-метил-піперазин-1-іл)-2-нітро-феніламін (513,О0мг, 2,17ммоль) дивись Кіт, 9дипд Зип; еї « а!; У.тей.Спет.; 39; 992 (1996) для синтезу цієї сполуки| та 1095 паладію на вуглеці (200,8мг) у етилацетаті взбовтували при 4Орвзі Но протягом 17 годин. Каталізатор вилучали фільтрацією крізь шар целіту та суміш - с концентрували для отримання сирої 4-(4-метил-піперазин-1-іл)-бензол-1,2-діамін (522мг) у вигляді жовтої піни. и Цей сирий діамін додавали до розчину альдегіду 197 (853,7мг, 2,17ммоль) та елементарної сірки (8Змг, ,» 2,6бммоль) у безводному диметилформамиді (4О0мл) та розчин нагрівали у 809 масляній ванні протягом 6 годин.. Після охолодження до кімнатної температури суміш розріджували етилацетатом (150мл), промивали водою (5О0мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл). Органічні шари осушували сульфатом - магнію, фільтрували та концентрували. Очищаючи хроматографією крізь силікагель (1:20:400 концентрованого с водного розчину МНАОН:ЕЮН:СН»СІ») отримали 20а (62Змг, 5095) у вигляді оранжево-коричневої піни: К.-0,20 (1095 етанол у дихлорметані): Н ЯМР (0М50О-адв) (деякі піки подвоюються за рахунок таутомерної ізомеризації) м бо 2,23 (в, ЗН), 2,49 (т, 4Н), 3,10 (т, 4Н), 3,71 (в, ЗН), 5,80 (в, 2Н), 6,91 (т, 4Н), 7,36 та 7,47 (2 а, зн
Го) 20 разом, 9-8,3, 8,7 Но), 7,64 (0, 1Н, 9-8,9 Но), 7,77 (т, ЗН), 7,99 (т, 1Н), 8,25 (а, 1Н, 9У-7,2 Но), 8,53 (в, 1Н), 8,62 та 8,64 (2 5, 1Н разом), 9,39 (в, 1Н), 12,78 та 12,83 (258, 1Н разом). Анал. (СзвНазМ700,9Н29) С, Н, М. м (Б) Приклад 20 - 4-13-(5-(4-метил-піперазин-1-іл)-1Н-бензоімідазол-2-іл|-1Н-індазол-5-іл)-ізохінолін:
Анізол (229 4мг, 2,12ммоль) додавали у розчин 20а (123,Омг, 0,212ммоль) у кристалізовану оцтову кислоту (2,12мл). Потім додавали концентрований водний розчин бромистоводневої кислоти (2,12мл) та суміш нагрівали 22 |з зворотним холодильником протягом 21 години. Після охолодження реакційну суміш по краплях додавали у
Ф! швидко перемішану суміш дихлорметану (50Омл), тетрагідрофурану (2О0мл) та насиченого водного розчину бікарбонату натрію (ЗОмл). Шари розділяли та органічні шари промивали насиченим водним розчином о бікарбонату натрію (20мл) та наступно водою (20мл). Органічні шари осушували сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Очищаючи хроматографією крізь силікагель (1:20:100 концентрованого водного розчину бо МНАаОНЕЮН:СН.оСІ») отримали трохи неоднорідну 20 (76б,Омг, 7895) у вигляді червоної піни. Подальшою очисткою шляхом осадження із суміші дихлорметану/гексанів отримали чисту 20: (47 мг, 4890) у вигляді розової твердої речовини: НБУ-0,20 (1:20:50 концентрованого водного розчину МНАОН:ЕЮН:СН»СІі»): "Н ЯМР (0М50О-дйв) (Деякі піки подвоюються за рахунок таутомерної ізомеризації н 2,23 (в, ЗН), 2,49 (т, 4Н), 3,11 (т, 4Н), 6,91 (т, 2Н), 7,35 та 7,47 (2а, 1Н разом, У-9,0, 8,9 Но), 7,61 (а, 1Н, 9У-8,9 Но) 7,80 (т, 4Н), 8,26 (й, 1Н, 9-7,7 бо Но), 8,54 (85, 1Н), 8,59 та 8,62 (2 85, 1Н разом), 9,39 (8, 1Н), 12,74 та 12,79 (2 8, 1Н разом), 13,73 та 13,76
(2 5, 1Н, разом). Анал. (СовНовІМ70,7 Н2О) С, Н, М.
Приклад 21: 2-І5-(3З-гідрокси-2-метил-феніл)-1Н-індазол-3-іл|-1Н-бензоімідазол-4-ол и же вер г поши Шк 0 ВЖЕ п: І Ши щи й лото - М во НЕ: «фтені 4 ДС Сію 4 (А, шій що З : й с паща: їй р ие (г) Проміжна сполука 21а --о 2-ІБ-йодо-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-3-іл)-1Н-бензоімідазол-4-ол
Альдегід 75 (2,66бг, 6б,б2ммоль) та 2,3-діамінофенол (від АїЇдгісй СпетісаІв) (822мг, 6,62ммоль) конденсували в у присутності елементарної сірки аналогічно синтезу проміжної сполуки 7с отримуючи 21а (2,04г, 61965) у вигляді жовтої твердої речовини: БК 20,15 (2595 етилацетат/гексани): "Н ЯМР (ОМ50О-дв). (деякі о діки подвоюються за рахунок таутомерної ізомеризації цш -0,13 (в, 9Н), 0,82 (Б 2Н, 9У-8,1 Но), 3,59 (ї, 2Н, с 9У-7,8 Но) 5,85 (в, 2Н), 6,59 (а, 1Н, 9У-7,5 Но), 7,01 (т, 2Н), 7,71 (а, їн, 9У-8,7 Но), 7,81 (аа, тн, 2-88, 1,5 НІ), 8,90 та 9,04 (2 85, 1Н разом), 9,49 та 9,74 (2 85, 1Н разом), 12,69 та 12,96 (2 8, 1Н разом). Анал. со (СгоНозіМ, 0591) С, Н, М. ою (в) Проміжна сполука 21ь -
Зо 2-І5-(3-метокси-2-метил-феніл)-1--2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-3-іл)-1Н-бензоімідазол-4-ол т
Борний естер 9с' (250Омг, 1,01ммоль) та йодид 21а (510,бмг, 1,01ммоль) з'єднали за процедурою, аналогічною синтезу проміжної сполуки Уа, отримуючи 216 (256,7мг, 5195) у вигляді жовтої піни: К 20,22 (3090 етилацетат/гексани, узгоджено із 218): "Н ЯМР (ОМ5О-дв) |деякі піки подвоюються за рахунок таутомерної « дю ізомеризації ц -0,11 (в, 9Н), 085 (5 2Н, 9-81 НІ), 2,06 (в, ЗН), 3,64 (5 2Н, 9-7,7 Но), 3,85 (в, ЗН), - 5,90 (в, 2Н), 6,55 (ад, ЯН, 0-7,2, 1,1 Но), 6,96 (т, 4Н), 7,26 (5 2Н, 9-7,9 Но), 7,46 (ад, їн, -8,7, 1,5 с Но), 7,87 (а, 1Н, 2-8,7 Но), 8,40 та 8,55 (2 85, 1Н разом), 9,45 та 9,61 (2 85, 1ТН разом), 12,62 та 12,91 (28, :з» 1Н разом). Анал. (СовНа2М4О3510,4 НьО) С, Н, М. (с) Проміжна сполука 21с - 2-(5-(3-метокси-2-метил-феніл)-1Н-індазол-3-іл)-1Н-бензоімідазол-4-ол:
Аналогічно способу описаному в прикладі 3, обробкою 2165 (174,5мг, 0,349ммоль) фторидом -І тетрабутиламонію отримали 21с (59,8мг, 46 90) у вигляді білуватої твердої речовини: К/-0,26 (595 метанол у дихлорметані); "Н ЯМР (0ОМ5О-д5) |деякі піки подвоюються за рахунок таутомерної ізомеризації) ш 2,07 (в, і-й ЗН), 3,85 (в, ЗН), 6,53 та 6,62 (2 й, 1Н разом, 9У-7,4 7,7 Но), 6,96 (т, 4Н), 7,26 (Б тн, 9-7,9 Нл), 7,37 (а, о 1Н, 9-8,5 Но), 7,66 (а, 1Н, 2-8,5 Но), 8,395 та 8,49 (2 85, 1Н разом), 9,45 та 9,55 (2 8, 1Н разом),12,53 та 12,78 (2 8, 1Н разом), 13,57 та 13,62 (2 8, 1Н разом). НЕМ5 обчислено для С 22Н419МаО» 371,1508 (МН),
Ме знайдено 371,1523. 2 (4) Проміжна сполука 21 - 2-І(І5-(3-гідрокси-2-метил-феніл)-1Н-індазол-3-іл|-1Н-бензоімідазол-4-ол
За процедурою, аналогічною синтезу фенолу 8' обробкою 21с (45,9мг, 0,124ммоль) гідрохлоридом піридину отримали 21 (29,Омг, 66 95) у вигляді золотисто-коричневого порошку: Ке0,28 (1095 метанол у дихлорметані): "Н
ЯМР (ОМ50-й5) Деякі піки подвоюються за рахунок таутомерної ізомеризації и 2,04 (в, ЗН), 6,54 та 6,62 (аа
Ге! та а, 1нН разом, 9)-7,2, 1,3 та 7,7 Но), 6,75 (а, 1Н, у-7,4 Но), 6,85 (а, їн, 2-7,9 Но), 7,01 (т, ЗН), 7,37 та 7,38 (да та ад, 1Н разом, 9У-8,5, 1,5 Н7 для кожного), 7,65 та 7,66 (2 й, 1Н разом, 9У-8,7 Ні для кожного), де 8,35 та 8,48 (2 8, 1Н разом), 9,38 та 9,39 (2 8, 1Н разом), 9, 46 та 9,56 (2 8, 1Н разом), 12,52 та 12,77 (2 8, 1Н разом), 13,55 та 13,60 (2 8, 1Н разом). НЕМ5 обчислено для С 24Н47М4О» 357,1351 (МН"), знайдено 60 357,1360. анал. (Со4Н416М4О20,8 СНЗОН) С, Н, М.
Приклад 22: 6-(3-Гідрокси-пропіл)-2-метил-3-ІЗ3-«(Е)-стирил)-1Н-індазол-5-іл|-фенол: б5 е те й ей по. ; чин й ру хз вн Кк . Я. 70 : со: и 2 ев й ей т? і о . й с (а) Проміжна сполука 22а - З-Аміно-2-метил-фенол:
Суспензію 2-метил-З-нітро-фенол (29,8г, 194,бммоль) ( від Аїагісй Спетісаів) та 1095 паладію на вуглеці (3,01мг) у етанолі (З5Омл) взбовтували при 4Орзі Но протягом 3,5 годин. Після фільтрації крізь шар целіту їч- розчин концентрували. Очищаючи хроматографією крізь силікагель (5095 етилацетат/гексани) отримали анілін 22а (20,32г, 8596) у вигляді безбарвної твердої речовини: К.-0,50 (5095 етилацетат/гексани): "Н ЯМР (0М50О-йдв) М 1,87 (в, ЗН), 4,63 (в, 2Н), 6,08 (а4, 2Н, 9-7,9, 10,5 Но), 6,64 (І, 1Н, 92-7,9 Но), 8,76 (в, 1Н). Анал. (С7НОМО) С, Н, М. (Б) Проміжна сполука 225 - З-йодо-2-метил-фенол: « 3-Аміно-2-метил-фенол 22а (18,35г, 149ммоль) діазотували згідно із способом Юесгам/, еї аіІ. (Оесгам/, 9.Ї.; те) с Вгомуп, М.Н.; СоїмеїЇї, ММ; Моітівоп, М.Е., У. Мей. Спет., 17, 762 (19743) Очищаючи колоночною й хроматографією (10-5095 етилацетат/гексани) виділили йодид 225 (9,06бг, 2695) у вигляді оранжевої твердої "» речовини: Б-0,35 (20965 етилацетат/гексани); "Н ЯМР (0М5О-вав) ш 2,22 (в, ЗН), 6,80 (т, 2Н), 7,24 (аа, тн, 9-7,5, 1,5 Нл), 9,75 (в, 1Н). (с) Проміжна сполука 22с - 1-Алілокси-3-йодо-2-метил-бензол: -і Бромид алілу (1,57 г, 13,0ммоль) додавали до розчину З-йодо-2-метил-фенолу (2,026г, 8,6бммоль) у ацетоні сл (18мл). Розчин нагрівали із зворотним холодильником протягом 2 годин, потім охолоджували до кімнатної температури, розріджували етилацетатом (5О0мл) та окислювали за допомогою 1М водним розчином (ее) хлористоводневої кислоти до отримання рН-2. Шари розділяли та водні шари екстрагували етилацетатом со 50 (21О0мл). Комбіновані органічні екстракти осушували сульфатом магнію, фільтрували та концентрували.
Очищаючи хроматографією крізь силікагель (595 етилацетат/гексани) отримали алільний ефір 22с (2,1353г, 90965) «2 у вигляді жовтого масла: К 0,60 (2095 етилацетат/гексани): "Н ЯМР (СОСІв) ш 2,40 (в, ЗН), 4,53 (й із 6 2Н,
У-51, 1,5 Но), 5,28 (й із да, 1Н, 9-10,6, 1,5 Но), 5,42 (а із 4, 1Н, 9-17,3, 1,5 Но), 6,05 (т, 1Н), 6,82 (т, 2Н), 7,43 (да, 1Н, 9-7,2, 1,9 Нз). (4) Проміжна сполука 224 - 6-Аліл-3-йодо-2-метил-бензол:
Ф! Проміжну сполуку 22с (1,0954г, 3,996ммоль) нагрівали у герметично закритій пробірці у 2002С масляній ванні протягом 2 годин. Після охолодження та колоночної хроматографії отримали фенол 22а (767 2мг, 7090) у вигляді дк яскраво-жовтого масла: БК 0,31 (1096 етилацетат/гексани): "Н ЯМР (0М5О-вйв) ш 2,30 (в, ЗН), 3,28 (а, 2Н, 3-6,6 Но), 5,02 (т, 2Н), 5,90 (т, 1Н), 6,66 (а, 1Н, 9У-7,9 Нз), 7,26 (а, 1Н, 9-8,1 Но), 8,63 (8, 1Н). 60 (е) Проміжна сполука 22е - 6-(3-гідрокси-пропіл)-3-йодо-2-метил-фенол:
Комплекс борану-диметилсульфіду (0,15Омл, 1,6вммоль борану) додавали по краплях до холодного розчину (022) проміжної сполуки 224 (459, вмг, 1,677ммоль) у сухому ефірі (50Омл). Охолоджувальну ванну знімали та перемішування продовжували протягом 1 години. Потім додавали Чистий етанол, а за ним водний розчин в5 гідроксиду натрію (2,5 М, З,35мл). Суміш знов охолоджували до 02С та додавали перекис водню (30 вагових 90 у
НьО, 0,27мл). Після перемішування при 0 «С протягом 15 хвилин, охолоджувальну ванну знімали та суміш залишали для нагрівання до кімнатної температури протягом 1 години. Розчин розділяли між ефіром (5Омл) та 1М водним розчином хлористоводневої кислоти (кінцевий водний рН--2-3). Органічні шари осушували сульфатом магнію, фільтрували та концентрували до утворення оранжевого масла. Очищаючи хроматографією
Крізь силікагель отримали спирт 22е (353,1мг, 7290) у вигляді жовтого масла: ЖК 0,11 (2090 етилацетат/гексани): "Н яЯМР (0М5О-йв) ц 1.64 (квінтет, 2Н, 9У-7,0 Но), 2,29 (в, ЗН), 2,54 (5 2Н, 9-7,5 Н?з), 3,39 (ї, 2Н, 9-6,5 Но), 4,54 (Бг 5, 1Н), 6,68 (а, 1Н, 9-81 Но), 7,23 (а, 1Н, У-8,1 Но), 8,58 (в, 1Н).
ФО Проміжна сполука 221 - 6-(3-Гідрокси-пропіл)-2-метил-3-ІЗ-(Е)-стирил)-1-(-2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-5-іл|-фенол:
Водний розчин карбонату натрію (2М, 1,7Умл) додавали до дегазованого розчину борного естеру 1ба (534 мг, 1,12ммоль), арильного йодиду 22е (209 1мг, 0О,71бммоль) та 1,1"-біс(дифеніл-фосфіно)фероцендихлоропаладію (ІІ) (29мг, О0,03бммоль) у ДМФ (3,2мл). Суміш нагрівали у 802 масляній ванні протягом 1,5 години. Після охолодження суміш розділяли між етилацетатом (5Омл) та водою (1Омл). Органічні шари осушували М95О0), фільтрували та концентрували та очищали хроматографією крізь 72 силікагель (20-5095 етилацетату у гексанах) для отримання 221 (301,9мг, 82905) у вигляді жовтої піни: Б 50,07 (2095 етилацетат/гексани): ТН яЯМР (0М5О-йв) ц -0,09 (в, 9Н), 0,83 (5 2Н, 9У-7,9 Но), 1,73 (квінтет, 2Н,
У-7,5 Но), 2,09 (в, ЗН), 2,65 (5 2Н, 9У-7,5 Нл), 3,46 (Б 2Н, 9У-6,5 Но), 3,58 (Б 2Н, У-8,0 НІ), 5,78 (в, 2Н), 6,74 (а, їн, 0-7,7 Но), 6,98 (а, 1Н, 9-7,9 НІ), 7,27 (т, 1Н), 7,37 (т, ЗН), 7,56 (т, 2Н), 7,73 (т, ЗН), 8,06 (в, 1Н), 8,25 (рг 5, 1Н), Анал. (С54НзвМ2О351і0,5 СНЬоСІ») С, Н, М. (9) Проміжна сполука 22 - 6-(3-Гідрокси-пропіл) -2-метил-3-(3-«(Е)-стирил)-Ш-індазол-5-іл|-фенол: 22 Отримали за способом, аналогічним прикладу 3. Обробкою проміжної сполуки 221 (202,9мг, 0,394ммоль) фторидом тетрабутиламонію отримали 22 (34,Змг, 2390) у вигляді білого порошку: МК 5019 (50905 етилацетат/гексани); тя ЯМ? (0М5О-йв) ц 1,72 (квінтет, 2Н, 9У-7,4 Но), 2,10 (в, ЗН), 2,64 (6 2Н, 9-74 Н?з), сч 3,45 (Б 2Н, 2-6,2 Но), 4,59 (Бг 8, 1Н), 6,74 (а, тн, 2-7,7 Но), 6,97 (а, тн, 9-7,7 НІ), 7,33 (т, 4Н), 7,45 (т, 5Н), 8,02 (в, 1Н), 8,26 (8, 1Н), 13,18 (в, 1Н), Анал. (СоБНоМ2020,6 Н.О) С, Н, М. о
Приклад 23: 3-І3-(4-гідроксиметил-феніл)-1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-2-метил-фенол се о й ВЕ п п о; ШЕ я о о
С ев вер я и зв оо що Мн, шо ТУ - т0 нов ! Не ЧК й Щ . . и Й Я н- - Те | фі ше МИ ве: ч зве о йоож ЩЕ ака у дат з я Я, ОД ДС ж
Бу Ех й Ще х В й Я. т оай ИЙ Кл со но но о 50 о (а) Проміжна сполука 23За - (2-Аміно-3-нітро-феніл)-метанол:
З-Нітроантранільну кислоту |дивись Спартап, Е. Апа біерпеп, Н. У. Спет. бос, 111, 1791, (1925) для синтезу цього реагенту) (5,00г, 27,45ммоль) відновлювали комплексом борану-диметилсульфіду згідно із способом Мікельсона та ін. МісКеівзоп, доп МУ.; ебаі. дУ.Меа. Спет.; 39; 4654 (1996)), отримуючи бензильний спирт 23За (4,27г, 9396) у вигляді оранжевої кристалічної твердої речовини: К.-0,22 (75965 етилацетат/гексани); "Н (Ф) ЯМР (ОМ5О-йдв) н 4,50 (9, 2Н, 9-54 НІ), 5,43 (Б 1Н, 2-54 Но), 6,65 (да, їн, 9У-8,7, 7,2 На), 7,10 (г в, г 2Н), 7,47 (а, 1Н, 20-7,0 Нл), 7,94 (аа, 1Н, У-8,8, 1,5 Н2), Анал. (СУНаМ»Оз) С, Н, М. (Б) Проміжна сполука 236 - (2,3-діаміно-феніл)-метанол: во За способом, аналогічним способу синтезу За проміжну сполуку 2За (3,16г, 18,8ммоль) гідрогенізували у етанолі (ЗООмл) для отримання 23Ь (2,23г, 8695) у вигляді жовто-коричневої твердої речовини. Подальшою очисткою шляхом рекристалізації із етанолу отримали 23Б (1,04г, 4095) у вигляді жовтих ниток: К 0,17 (7590 етилацетат/гексани); "Н ЯМР (0М50О-дв) ш 4,36 (рг з, 6Н), 4,90 (рг в, 1Н), 6,42 (т, ЗН). Анал. (СУН.оМ20) С, Н, М. (с) Проміжна сполука 23с - ве 12-(5-йодо-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-3-іл|-1Н-бензоімідазол-4-іл)-метанол 23с отримали за способом, аналогічним способу синтезу 7с. Конденсацією діаміну 236 (587,Змг, 4,25ммоль) -БО0-
із альдегідом 75 (1,71г, 4,25ммоль) у присутності елементарної сірки отримали 23Зс (1,57г, 71905) у вигляді жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (0М50О-д»ь) |Деякі піки подвоюються за рахунок таутомерної ізомеризації) м -0,13 (в, 9), 0,82 (Б 2Н, 0-7,7 Но), 3,58 (Б 2Н, -7,9 Но), 4,87 (бг 5, 1), 5,04 (г 85, 1Н), 5,22 (бг в, 1Н), 5,87 (в, 2Н), 7,26 (т, 2Н), 7,39 та 7,67 (т та Бг 5, 1Н разом), 7,75 (а, 1Н, 9У-8,7 Нл), 7,83 (аа, тн, 38,8, 1,5 Но), 8,95 (й, 1Н, 951,1 Но), 12,97 та 13,13 (2 5, 1Н разом), Анал. (С24НовІМ.О»зі) С, Н, І, М. (4) Проміжна сполука 234 - 2-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметилі1,3,2|діоксаборолан-2-іл)-феніл:
За способом синтезу, аналогічним способу синтезу Ус йодид 226 (1,21г, 5,17ммоль) перетворили у борний ефір 234 (1,15г, 95965)та отримали білу кристалічну тверду речовину: К.0,18 (1095 етилацетат/гексани); "Н ЯМР 70 (СОСІ 5) но 1,35 (в, 12Н), 2,46 (в, ЗН), 6,87 (аа, 1Н, 9-7,9, 1,0 Но), 7,08 (Б 1Н, 90-7,5 Но), 7,35 (аа, тн, 9-74, 1,1 Но). Анал. (С43Н1980530,2 Н2О) С, Н. (є) Проміжна сполука 23е - 3-ІЗ-(4-гідроксиметил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-1--2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-5-іл|-2-метил-фенол 23е отримали аналогічним способу синтезу 94". Йодид 23Зс (276,Змг, 0,514ммоль) та борний естер 23а (З0Омг, 12 1,28ммоль) з'єднали для отримання 2Зе (128,2мг, 5090) у вигляді жовтої твердої речовини: К 50,16 (4090 етилацетат/гексани); "Н ЯМР (0М50О-адйв) |Деякі піки подвоюються за рахунок таутомерної ізомеризації) ш -0,11 (5, 9Н), 0,85 (5 2Н, 9-7,9 Но), 2,03 та 2,07 (2 85, ЗН разом), 3,63 (ї, 2Н, 9-7,7 Но), 4,87 та 4,97 (2 а, 2Нн разом, 9-5,8 та 5,5 Но), 5,11 та 5,25 (2 ї, 1Н разом, У-5,6 та 6,1), 5,92 та 5,93 (2 8, 2Н разом), 6,76 (аа, 1Н, 0-7,5, 3,4 Но), 6,86 (а, 1Н, 0-7,9 Ні), 7,17 (т, ЗН), 7,39 та 7,60 (ад, та а, 1Н разом, У-6,8, 2,1 та 7,9
Но), 7,49 (а, тн, 2-8,7 Но), 7,89 (а, їн, 20-8,9 Но), 8,44 та 8,47 (2 5, 1Н разом), 9,46 та 948 (2 в, 1Н разом), 12,91 та 13,09 (2 8, 1Н разом). Анал. (СовНза2М4О»з5і0,З Н2О) С, Н, М. (9 Приклад 23 - 3-ІЗ-(4-гідроксиметил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-2-метил-фенол 23 отримали за способом, аналогічним прикладу 3. Обробкою проміжної сполуки 2Зе (130,7мг, 0,261ммоль) фторидом тетрабутиламонію отримали 23 (61,бмг, 64905) у вигляді білої твердої речовини: К 0,22 (7090 с 29 етилацетат/гексани); "Н ЯМР (ОМ50О-дв) |деякі піки подвоюються за рахунок таутомерної ізомеризації) и 2,04 та Ге) 2,07 (2 8, ЗН разом), 4,86 та 4,97 (2 а, 2Н разом, У-6,0 та 5,7 Но), 5,10 та 5,23 (2 її, 1Н разом, -)-5,6 та 6,0 Но), 6,76 (а, тн, 0-2 Но), 6,85 (а, їн, 2-81 НІ), 7,14 (т, ЗН), 7,37 та 7,58 (ай та 4, 1Н разом,
У-7,2, 1,9 та 7,7 Но), 7,40 (ай, їн, 0-85, 1,5 Но), 7,67 (а, їн, 2-81 Но), 8,39 та 8,42 (2 8, 1Н разом), о 9,43 та 9,45 (2 5, 1Н разом), 12,81 та 12,96 (2 5, 1Н разом), 13,65 та 13,70 (2 8, 1Н, разом). Анал. (Со24Ні8М4021,0
СНЗОН) С, Н, М. с
Приклад 24: 7-І3-(Е)-стирил)-1Н-індазол-5-іл|-ізохінолін со й шосе сОо-5-:--3 Я ша ре со ЖастяжннакТ і КАР у ілівкови, ВО? «
Що нний зо 3 о з-йй й Й Ак й КИ іа ис ч п. вен . я. - - Я ге ї прктютнно нний зд від з о ж що й -і шків аа Ще ся доля Ї п й й я й Її х в х т Що й Ні ". й ЩО й (Фе) с бра ши " | Ь о. тя я ше 7 со 50 ав ІК ; " ' й 24 «Хна:
Не к. «Й Ії , , , , , й . (а) Проміжна сполука 24а - ізохінолін-7-ільний естер 1,1,1-трифторометансульфонової кислоти: (Ф) Трифторметансульфоновий ангідрид (5,45г, 16,10ммоль) додавали по краплях до холодної (02) суміші ко 7-гідроксиізохіноліну (1,9477г, 13,24ммоль, іІапсавзіег СПетісаів) у піридині (14мл). Перемішування продовжували при 09С протягом 1 години та потім при кімнатній температурі протягом 24 годин. Розчин бо розділяли між дихлорметаном та насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар осушували сульфатом магнію, фільтрували та очищаючи хроматографією крізь силікагель (5095 етилацетат/гексани) отримали трифлат 24а (3,27мг, 8895) у вигляді блідно-жовтого масла: Б-0,23 (5096 етилацетат/гексани): "Н ЯМР (0М5О-ав) ц 7,72 (аа, тн, У-9,0, 2,5 Но), 7,80 (а, тн, 9У-5,8 Но), 8,06 (й, 1Н, 9У-9,0 Нг), 8,23 (а, тн, 9У-2,5
Нг), 8,55 (й, 1Н, 9-5,7 Но), 9,39 (в, 1Н), ЗС ЯМР (ОМ5О-вав) ш 118,33 (4, 9-320 Но), 119,35, 119,99, 124,17, бо 128,03, 129,9, 134,31, 144,09, 147,02, 152,46. Анал. (СоНеЕзМО»з50,1 Н2О) С, Н, М, 5. (Б) Приклад 246 7-ІЇ3-«(Е)-стирил)-1--2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-5-іл|-ізохінолін:
Трифлату ізохіноліну 24а (15О0мг, 0,540ммоль) додавали до дегазованого розчину борного естеру 16ба (282,У9мг, О,594ммоль), порошкового фосфату натрію (З44мг, 1,62ммоль), 1,1"-біс(дифеніл-фосфіно)фероцендихлоропаладій (ІІ) (1Змг, 0,01бммоль) та 1,1" -біс(ідифеніл-фосфіно)фероцен (Омг, 0,01бммоль) у 1,4 діоксані (ЛОмл). Суміш нагрівали у 809С масляній ванні протягом б години. Після охолодження суміш розділяли між етилацетатом (50Омл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (25мл).
Органічний шар осушували МаозО,, фільтрували та концентрували та очищали хроматографією крізь силікагель (10-1595 етилацетату у гексанах) для отримання 245 (92,7мг, 3695) у вигляді люмінесцентного рожевого гелю: 0,06 (2095 етилацетат/гексани): ТН яЯМР (СОСІ5) и -0,04 (в, 9Н), 0,94 (Б 2Н, 2-84 Но), 3,64 (Б 2Н, 70.49 8,1 Но), 5,79 (в, 2Н), 7,30-8,09 (т, 14Н), 8,26 (а, 2Н, 9У-12,9 Н2), (с) Приклад 24 - 7-ІЗ-(Е)-стирил)-1Н-індазол-5-ілі|-ізохінолін: 24 отримали за способом, аналогічним прикладу З, обробкою проміжної сполуки 24Б6 (8бмг, 0,18ммоль) фторидом тетрабутиламонію ((27,2мг, 43 90) у вигляді білої твердої речовини: БК ;-0,11 (70905 етилацетат/гексани); "Н ЯМР (0М5О-йдв) 57,29 (Б ЯН, 9-7,2 На), 7,41 (5 2Н, ю9-7,2 Но), 7,66 (т, 5Н), 7,88 75. (Б 2Н, 9-5,7 Но), 8,09 (а, 1Н, 9-8,7 Но), 8,29 (да, 1нН, 9-8,4, 1,8 Нз), 8,51 (т, ЗН), 9,41 (в, 1Н). Анал. (С24Н47М30,6
СснНоОНн) С, Н, М.
Приклад 25: 4-ІЗ-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-ізохінолін: о С п в а у В у с Є ши. у пкт НН ва зо -- й со
ОБУ ДМ ень оо стья к о ЩЕ "М Що ій с Щі Кі І фе лені В я т. т "Я ее тля їі бе ЗК. 2 В ди ту же Я у ств пя 40 Ж 7 , Я їни Ще К й ша чи х - 45 й: -І с (га) Проміжна сполука 25а - 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1 бо Н-індазол: о 20 Аналогічно способу синтезу борного естер 19е йодид 1с (2,36г, 4,81ммоль) перетворювали у борний естер 25а (1,43г, 6195) для отримання білої кристалічної твердої речовини: "Н ЯМР (0М5О-дв) п-9,13 (в, 9Н), 0,82 с (Б 2Н, 0-7,7 НІ), 1,35 (8, 12Н), 3,59 (Б 2Н, 2-7,9 НІ), 5,89 (в, 2Н), 7,24 (т, 2Н), 7,53 (т, 1Н), 7,83 (т,
ЗН), 8,95 (8, 1Н), 13,15 (в, 1Н). Анал. (СобНа5ВМОз8і) С, Н, М. (в) Проміжна сполука 25; 99 4-І3-(1Н-бензоїмідазол-2-іл)-1--2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-5-ілі-ізохінолін:
ГФ) За процедурою, аналогічною способу синтезу 19, 4-бромоізохінолін (238мг, 1,19ммоль) з'єднували із борним з естером 25а (280,4мг, 0,572ммоль) для отримання 256 (237,5мг, 8490) у вигляді білої твердої речовини: К 0,20 (5096 етилацетат/гексани); "Н ЯМР (0М5О-дв) и-0,07 (в, 9Н), 0,86 (т, 2Н), 3,67 (6 2Н, 9У-7,9 Нл), 5,98 (в, во 2Н), 7,20 (рг т, 2Н), 7,55 (бг т, 1Н), 7,65 (Бг от, 1Н), 7,71 (т, 4Н), 8,07 (а, 1Н, 2-8,7 Но), 8,27 (аа, 1н, 9У-7,2, 1,7 Но), 8,56 (в, 1Н), 8,66 (9, 1Н, У-0,8 Н?з), 9,41 (в, 1Н), 13,17 (в, 1Н). (с) Приклад 25 -4-ІЗ3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-ізохінолін: отримали за способом, аналогічним прикладу 3. Обробкою проміжної сполуки 2556 (152,4мг, 0,310ммоль) фторидом тетрабутиламонію отримали 25 (61,9мг, 55 90) у вигляді білої піни: К 250,16 (70905 65 етилацетат/гексани); ІН яЯМР (0М50О-ав) 67,18 (Бг от, 2Н), 7,56 (Бг т, 2Н), 7,63 (аа, їн, 0-8,5, 1,7 Нз), 7,81 (т, 4Н), 8,27 (ад, 1Н, 9-74, 1,2 Но), 8,55 (8, 1Н, 8,62 (в, 1Н), 9,40 (8, 1Н), 13,05 (Бг 5, 1Н), 13,84 (5, 1Н).
Приклад 26: 3-І3-«1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-ілІ|-6-(З-гідрокси-пропіл)-2-метил-фенол
Ку че ій 7 ро й 75 вес й т.
НО 2 Ї 7 Що " Я
ХЕ 76 щ. сч » кий о (а) Проміжна сполука 26ба - 3-ІЗ-«1Н-бензоімідазол-2-іл)-1-(-2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-5-ілІ|-6-(3-гідрокси-пропіл)-2-метил- о фенол:
Аналогічно способу синтезу 256 борного естер 25а (30Змг, 0,618ммоль) з'єднували із йодидом 22е (180,5мг, 00 0,618ммоль) для отримання 26ба (124 4мг, 38965) білої твердої речовини: К 0,30 (5095 етилацетат/гексани); /"Н с
ЯМР (0М50-й5) ц -0,11 (в, 9Н), 085 (5 2Н, 9У-7,9 На), 1,74 (квінтет, 2Н, 9У-7,0 На), 2,08 (в, ЗН), 2,66 (Б О2Н, 0-7,7 Но), 3,47 (а, 2Н, 9-7,9 Но), 3,63 (Б 2Н, 9-7,9 Но), 4,60 ( 1Н, 9-5,0 НІ), 5,91 (в, 2Н), 6,75 о (0, їн, 0-7,7 На), 7,01 (а, ЯН, 0Ю-7,7 Но), 7,20 (квінтет, 2Н, 9У-8,1 Но), 7,49 (т, 2Н), 7,71 (а, 1Н, 9-7,7 їм-
На), 7,88 (й, 1Н, У-8,7 Но), 8,33 (8, 1Н), 8,42 (в, 1Н), 13,11 (в, 1Н). Анал. (СзоНаз6М4О50,6 етилацетат) С, Н, М. (Б) Приклад 26 - 3-ІЗ3-«1Н-бензоіїмідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-ілІ-6-(З-гідрокси-пропіл)-2-метил-фенол:
За способом, аналогічним прикладу З шляхом звільнення від захисту 2ба (99,4мг, 0,18в8ммоль) фторидом тетрабутиламонію отримали 26 (26,9мг, 36 90) у вигляді білої твердої речовини К 0,19 (7090 « 70 етилацетат/гексани); ІН яЯМР (0М5О-йв) ц 1,74 (квінтет, 2Н, 9-7,4 Но), 2,08 (в, ЗН), 2,66 (Б 2Н, 9У-7,4 Н?з), шщ с 3,47 (а, 2Н, 0-51 НІ), 4,59 (Б ЯН, 9-51 Но), 6,74 (а, їн, 0Ю-7,7 Ні), 7,00 (9, ЯН, 0-7,7 Ні), 7,19 ц (квінтет, 2Н, 9У-7,9 Но), 7,38 (ад, їн, 0-85, 1,5 Но), 7,50 (й, 1Н, 2-74 Но), 7,67 (т, 2Н), 8,30 (в, 1Н), "» 8,37 (в, 1Н), 12,96 (в, 1Н), 13,66 (в, 1Н). Анал. (Со4Но»М4020,4 етилацетат) С, Н, М.
Приклад 27: 1-ІЗ-(Е)-стирил)-1Н-індазол-5-іл|-піперідин-4-ол -І 1 (ее) о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Кт а я уч. ее я ай пакт.
Й їв. ж дн нансннснанні: пи,
Н 0. Тон й ай в І; Я Й. с (а) Проміжна сполука 27а - 4-(трет-Бутил-диметил-силанілокси)-піперідин: о
Імідазол (4,18г, 61,4ммоль), 4-гідроксипіперідин (2,0 г, 20,4бммоль) та хлорид трет-бутилдиметилсилілу (4,63г, 30,7ммоль) розчиняли у дихлорметані (5Омл) та перемішували при 232 протягом 4 годин. Потім суміш промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (З5Омл) та водою (50Омл), осушували Ма5О,, фільтрували та концентрували у високому вакуумі для отримання 27а (2,60г, 5995) у вигляді жовтого масла, яке (ав) кристалізується при відстоюванні.: ІН ЯМ (СОСІз) и 0,05 (в, 6Н), 0,90 (в, 9Н), 1,46 (т, 2Н), 1,81 (т, 2Н), со 2,71 (т, 2Н), 3,09 (т, ЗН), 3,77 (септет, 1Н, У-3,9 Ні). Анал. (С44Н25МО5І0,2 СНЬьСІ 5) С, Н, М. (в) Проміжна сполука 2тЬ - 5-4-((Диметил-етил)-диметил-гіланілокси|-піперідин-1-іл)у-3-((Е)-стирил)-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н- ю індазол:
Зо Трет-бутоксид натрію (16Змг, 1,70ммоль), тріс(дибензилідинацетон)-дипаладій (0) (2бмг, О,О0Зммоль) та -
СУМАР-1 (дивись структуру цього ліганда у Ой егаї!., 9). Ат.Спет. ос, 120, 9722 (1998)) (ЗЗмг, 0,085ммоль) додавали у дегазований розчин 27а (241,1мг, 1,12ммоль) та йодид 7а (269,Змг, 0,5б65ммоль) у диметильному ефірі етиленового гліколю (ДМЕ, 2,Омл). Суміш нагрівали у 809С масляній ванні протягом 17 годин. Після « охолодження до кімнатної температури суміш розріджували етилацетатом (5Омл) та фільтрували для вилучення З чорного осаду. Фільтрат промивали водою (1Омл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (10мл), с осушували сульфатом магнію, фільтрували, концентрували та очищали хроматографією крізь силікагель "» (10-5095 етилацетат/гексани) для отримання 27р (177,7мг, 5690) у вигляді оранжевого масла: К 50,28 (2090 " етилацетат/гексани): ІН яЯМР (СОСІ5) и -0,06 (в, 9Н), 0,09 (в, 6Н), 0,90 (т, 2Н), 0,92 (в, 9Н), 1,80 (т, 2Н), 1,97 (т, 2Н), 3,07 (т, 2Н), 3,44 (т, 2Н), 3,58 (Б 2Н, 2-8,4 Но), 3,92 (т, 1Н), 5,69 (в, 2Н), 7,29 (т, щ 45 2Н), 7,41 (т, 6Н), 7,61 (а, 2Н, У-8,7 Но). (с) Приклад 27 1-І3-(Е)-стирил)-1Н-індазол-5-іл|-піперідин-4-ол: 27 отримали за способом, аналогічним 1 прикладу 3. Обробкою проміжної сполуки 276 (121,4мг, 0,22ммоль) фторидом тетрабутиламонію отримали 27 оо (33,1мг, 47965 ) у вигляді жовтої піни: К-0,15 (7095 етилацетат/гексани); "Н ЯМР (0М5О-айв) ш 1.55 (т, 2Н), 1.86 (т, 2Н), 2.83 (т, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 3,61 (т, 1Н), 4,68 (й, 1Н, 90-42 НІ), 7,22 (т, 2Н), 7,37 (т, 5Н), 7,55 со (д, 1Н, 2-16,5 Но), 7,69 (а, 2Н, 9У-7,2 Н?з), 12,89 (в, 1Н). о Анал. (С20Н»1М500,4 етилацетат) С, Н, М.
Приклад 28 1-І3-«(Е)-стирил)-1Н-індазол-5-іл|-піперідин-3-ол:
Ф) іме) 60 б5 -Б4-
"ще шк 1о ЕМ 2 М й . ій вих й. і. . Кк сш вк стр, с. ще й! а а !
Ні и ча сх шк: «і Е ни і й Ніни т 96 и РА і: ж (а) Проміжна сполука 28а -3-(трет-Бутил-диметил-силанілокси)-піперідин
За процедурою, аналогічною синтезу 27а, гідрохлорид З-гідроксипіперідину (2,76бг, 20,0бммоль) перетворювали у 28а (2,92г, 6895) та отримали жовте масло, яке кристалізується при відстоюванні: "Н ЯМР с 29 (СОСІЗ) й 0,05 (в, 6Н), 0,89 (в, 9Н), 1,46 (т, 2Н), 1,77 (т, 2Н), 2,39 (рг 8, 1), 2,61 (т, 1), 2,82 (т, (У 1Н), 2,97 (да, 1Н, 9У-12,3, 2,7 Но), 3,66 (септет, 1Н, 9У-3,6 Нг). Анал. (С44Н25МО5ІО2СН СІ») С, Н, М. (в) Проміжна сполука 285 - 5-4-((Диметил-етил)-диметил-силанілокси|-піперідин-1-іл)у-3-(Е)-стирил)-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н- у , | «в) індазол: 285 отримали за процедурою, аналогічно синтезу 27р, при цьому проміжні сполуки 7а (269,3мг, 0,5б5ммоль) с та 28ва (244мг, 1,13ммоль) використовували для утворення 2856 (212,Омг, 6695) у вигляді коричневого масла: со
Ече0,17 (10965 етилацетат/гексани); "ІН ЯМР (СОсСдаз) н -0,05 (в, 9Н), 0,09 (в, 6Н), 0,92 (т, 2Н), 0,96 (в, 9Н), 1,44 (т, 1Н), 1,65-2,05 (т, ЗН), 2,69 (т, 2Н), 3,56 (М, 4Н), 3,92 (т, 1), 5,70 (в, 2Н), 7,25 (т, 2), 740. М (т, 6Н), 7,60 (й, 2Н, 2-8,4 Но). Анал. (СззНаоМаО»5120,6 НО) С, Н, М. їч- (с) Приклад 28 1-ІЗ-(Е)-стирил)-1Н-індазол-5-іл|-піперідин-3-ол: 28 отримали за способом, аналогічним прикладу 3. Обробкою проміжної сполуки 285 (181,5мг, 0,322ммоль) фторидом тетрабутиламонію отримали 28 (47,бмг, 4б9оммоль) у вигляді жовтої піни: К 20,19 (7090 етилацетат/гексани); ІН яЯМР (0М5О-йв) й 1,34 (т, 1Н), 1,70 (т, 1Н), 1,95 (т, 2Н), 2,55 (т, 1Н), 2,72 (т, « 1Н), 3,46 (т, 1Н), 3,63 (т, 1Н), 3,74 (т, 1Н), 4,88 (й, 1Н, 9-45 Нл), 7,24 (ад, їн, 7-90, 1,8 Н2), 7,33 (6 ДЗ с 1Н,9у-7,2 Но), 7,42 (т, 5Н), 7,63 (й, 1Н, 2-16,5 Нл), 7,76 (а, 2Н, 9-7,2 Но), 12,97 (в, 1Н). Анал. (СооНаїМ300,3 НО)
С, Н, М. ; » Приклад 29: (|2-(5-ізохінолін-4-іл-1Н-індазол-3-іл)-1Н-бензоімідазол-4-іл|-метанол: -І 1 (ее) о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
? її жн з Меч кох. КІ -вм ше УЗ вк юн ет не в/й р Но дн я о М ие її ЗЕ в В Пане Пана З що Ї 4 й ви5Огва зе меня "Шк ях сані ней Е й а . ще . т са нн й: ка ен зни ій зи ;
Я на о ут Що ковій с 25 З і й Її но: не «в) 30 (га) Проміжна сполука 29а о 12-І5-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-3-іл|-1Н-бен зоіїмідазол-4-ілу-метанол: со
Аналогічно способу синтезу борного естеру 19е йодид 23с (512,8мг, 0,985ммоль) перетворювали у борний 35 естер 29а (312,Омг, 6195) для отримання білої піни: К 0,28 (595 метанол у дихлорметані); "Н ЯМР (0М5О-дв) м деякі піки подвоюються за рахунок таутомерної ізомеризації и -0,13 (в, 9Н), 0,83 (Б 1Н, 9-7,7 Но), 1,95 (в, 12Н), 3,60 (Б 2Н, 9У-8,1 Но), 4,87 (рг 85, 71Н), 5,06 (рг 5, 1Н), 5,24 (т, 71Н), 5,90 (в, 2Н), 7,26 (т, 26), 7,40 та 7,71 (2 д, 1Н разом, У-7,2 та 7,9 Нл), 7,82 (т, 2Н), 8,95 (в, 1Н), 12,93 та 13,10 (2 8, 1Н разом). Анал. (С27НаВМ,О,510,5 НО) С, Н, М. « (в) Проміжна сполука 2965 -о с 12-І(5-ізохінолін-4-іл-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-3-іл|-1Н-бензоіїмідазол-4-ілу-метанол
За процедурою, аналогічною синтезу 197 4-бромоізохінолін (19Змг, 0,927ммоль) з'єднували із борним естером :з» 29а (241,2мг, 0,46Зммоль) та отримали 290 (171,1мг, 7195) у вигляді білої піни: К 0,22 (7590 етилацетат/гексани); "Н ЯМР (0М50О-д») |деякі піки подвоюються за рахунок таутомерної ізомеризації) ш -0,08 (8, 9Н), 0,88 (6 2Н, 9-7, Но), 3,68 (6 2Н, У-7,9 Но), 4,88 (а, 2Н, 0-53 Но), 5,05 та 5,25 (2 Бг в, 1Н -і разом), 5,98 (8, 2Н), 7,22 (т, 2Н), 7,40 та 7,57 (2 т, 1Н разом), 7,77 (т, 4Н), 8,07 (а, 1Н, 9-8,5 Но), 8,27 (да, ЯН, 0-72, 1,5 Но), 8,57 (8, 1Н), 8,70 (рг 5, 1Н), 9,41 (8, 1Н), 12,97 та 13,14 (2 8, 1Н разом). Анал. іні (СзонНіМ5О»510,4 Н2О) С, Н, М.
Го) (с) Приклад 29: |2-(5-ізохінолін-4-іл-1Н-індазол-3-іл)-1Н-бензоімідазол-4-іл|-метанол: 29 отримали за способом, аналогічним прикладу 3. Обробкою проміжної сполуки 295 (129,Омг, 0,247ммоль) со фторидом тетрабутиламонію отримали 29 (58,З3мг, 6095) у вигляді білого порошку: "Н ЯМР (ОМ50О-дв). (деякі 2 піки подвоюються за рахунок таутомерної ізомеризації и 4,88 (5 2Н, 9У-6,2 Но), 5,03 та 5,23 (2 ї, 1Н разом, 95,6 та 6,2 Нл), 7,20 (т, 2Н), 7,38 та 7,53 (т та 4, 1Н разом, У-7,4 для дуплету), 7,63 (ад, 1Н, 9-8,7, 1,3
На), 7,82 (т, 4Н), 8,27 (й, їн, 2-7,4 Но), 8,55 (5, 1Н), 8,63 та 8,66 (2 85, 1Н разом), 9,40 (в, 1Н), 12,87 та 13,02 (2 8, 1Н разом), 13,81 та 13,86 (2 5, 1Н разом). Анал. (Со4Н.-7М5О00,3 СНоСІ») С, Н, М. о Приклад 30: 2-(2-(5-ізохінолін-4-іл-1Н-шдазол-3-іл)-1Н-бензоімідазол-4-іл)-етанол: іме) 60 б5 -58в-
с ЕС і Іа шк і! ди. (а) Проміжна сполука Зба 75. -2-42-І5-ізохінолін-4-іл-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-3-іл|-1Н-бензоіїмідазол-4-іл)у-етанол
Суспензію 1095 паладію на вуглеці (ббмг) 2-(2-аміно-З-нітрофеніл)етанол, для синтезу цього реагента дивись
ІЗепо, Каога; Надізпйа, Запії; За, ТотопПіго; Кигіуата, Каоги; У. Спет. ос. РегКіп Тгапв. 1; 2012 (1984) у чистому етанолі (5бмл) взбовтували при 4Орві Но протягом З годин. Після фільтрації та концентрації сирий 2-(2,3-діамінофеніл)етанол (474,4мг) отримали у вигляді червоного масла, яке кристалізується при відстоюванні: Ки0,08 (7595 етилацетат/гексани): ТН яЯМР (0М5О-йв) ц 2,58 (Б 2Н, 9У-6,9 Но), 3,53 (Б 2Н, 9У-7,2 Но), 4,32 (рг 8, 5Н), 6,29 (т, 2Н), 6,40 (ад, 1Н, У-6,9, 2,1 Нз).
Без подальшої очистки цей сирий діамін конденсували з альдегідом 19 (1,10г, 2,81ммоль) у присутності сірки аналогічно синтезу проміжної сполуки 7с та отримали Зба (930,8мг, 6390) у вигляді жовтої піни: К.-0,19 (етилацетат); "Н ЯМР (0М50О-дйв) |деякі піки подвоюються за рахунок таутомерної ізомеризації) и 310 (М, 2Н), с 3,71 (в, ЗН), 3,74 (т, 2Н), 4,66 та 4,80 (2 рг 85, 1Н разом), 5,82 (в, 2Н), 6,93 (9, 2Н, 9-8,7 Н2), 7,05 (т, (У 2Н), 7,39 (т, ЗН), 7,65 (а, 1Н, 9У-9,2 Но), 7,81 (т, ЗН), 8,00 (т, 1Н), 8,26 (ад, 1Н, 2-72, 2,1 Нл), 8,54 (в, 1Н), 8,65 (5, 1Н), 9,39 (в, 1Н), 12,96 та 13,02 (2 8, 1Н разом). (Б) Приклад 30: 2-(2-(5-ізохінолін-4-іл-1Н-індазол-3-іл)-1Н-бензоімідазол-4-іл)|-етанол:
Проміжну сполуку Зба (169,1мг, 0,322ммоль) звільнили від захисту за способом синтезу аналогічно прикладу 19, отримуючи 30 (28,2мг, 22965) у вигляді білого порошку: К/-0,33 (етилацетат); "Н ЯМР (0М50О-д») |деякі піки (ее) подвоюються за рахунок таутомерної ізомеризації ц 3,11 (т, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 4,68 та 4,85 (2 ї, 1Н разом, со 9-52 та 5,5 Но), 7,04 (т, 2Н), 7,35 та 7,47 (2 й, 1Н, разом, У-7,9 та 7,2 Но), 7,63 (й, 1Н, 9-8,7 Но), 7,83 (т, 4Н), 8,26 (9, їн, у-7,5), 8,55 (в, 1Н), 8,63 (в, 1Н), 9,39 (в, 1Н), 12,97 та 13,01 (2 85, 1Н разом), 13,86 М ата 13,87 (2 8, 1Н разом). Анал. (Со5НліоМ5О0,4 етилацетат 0,06 5) С, Н, М. їч-
Приклад 31: (2-(5-ізохінолін-4-іл-1Н-індазол-3-іл)-1Н-бензоіїмідазол-4-ілметил|-диметил-амін:
Ще -- | : я ж у МЕ ; і ті Шк щ Дчеде й за Й що ой с нед ВД ше ди он Б Гай енд 2 и г «Маші : Ще - чи же: а і ща на ФІ о п т 4 о БИТВ бо що о тя . ей Р й ес 1 І ї ка Е. г. з 2 т Ще я р 87 й і й в: й
Не х 7 -3 Ї; й Не ж й Н А чні Кт, й "і кину 60 й й ве дей п у ще К слий ,
Реийний йде К ія гідні щ їв бо (г) Проміжна сполука З1а
12-(5-ізохінолін-4-іл-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-3-іл|-1Н-бензоіїмідазол-4-іл)-метанол:
За способом синтезу аналогічно синтезу 19, альдегід 7197 (3,67г, 9,3Зммоль) та діамін 2365 (1,29г, 9,3Зммоль) конденсували у присутності сірки для отримання За (2,60г, 54965) у вигляді жовтої твердої речовини
КЕО19 (7595 етилацетат/гексани); ТН ЯМР (0М50-йв) |деякі піки подвоюються за рахунок таутомерної ізомеризації н З,71 (в, ЗН), 4,88 (4, 2Н, 0-5,5 Но), 5,04 та 5,25 (21, 1Н разом, У-5,6 та 6,1 Но), 5,81 та 5,83 (2 85, 2Н разом), 6,93 (й, 2Н, 9-8,5 Ні), 7,21 (т, 2Н), 7,38 та 7,54 (2 й, ЗН разом, 9-7,4 та 7,5 Нз), 7,66 (а, НН, 90-8,7 Но), 7,77 (т, ЗН), 8,01 (ад, ЯН, 9-8,7, 4,0 Но), 8,26 (й, 1Н, 9-7,7 Но), 8,54 та 8,55 (2 8, 1Н разом), 8,65 та 8,68 (2 5, 1Н разом), 9,39 (в, 1Н), 12,88 та 13,05 (2 5, 1Н разом). Анал. (СзоНо5М5020,3 НО) ло С, Н,М. (в) Проміжна сполука З1р 12-(5-ізохінолін-4-іл-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-3-іл|-!Н-бензоіїмідазол-4-ілметил)-диметил-амін: Хлорид сульфанілу метану (119,3мг, 1,04ммоль) додавали по краплі до розчину За (527,5мг, 1,03ммоль) та диізопропілетильного аміну (153,Змг, 1,19ммоль) у тетрагідрофурані (12,0мл), охолодженому до 02С у крижаній 75 ванні. Після перемішування при 0 С протягом 2,5 годин, реакційну колбу прикріпляли до штирьового конденсатору із сухокрижаним охолодженням, та газ диметильного аміну конденсували у реакційний розчин до збільшення об'єму приблизно до 5мл. Перемішування продовжували при 0 2С протягом 4 годин, потім при кімнатній температурі протягом 15 годин. Суміш розділяли між етилацетатом (100мл) та насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2Омл). Органічні екстракти осушували сульфатом магнію, фільтрували, концентрували та очищали колоночною хроматографією крізь силікагель (5-1095 метанол у дихлорметані) для отримання 315 (250,2мг, 4590) у вигляді світло-жовтої твердої речовини: К -2520,26 (1095 метанол у дихлорметані); "Н ЯМР (0М5О-дв) ш 2,20 (в, 6Н), 3,71 (в, ЗН), 3,84 (в, 2Н), 5,83 (в, 2Н), 6,93 (й, 2Н, 9У-8,7 Но), 7,14 (т, 2Н), 7,36 (0, 2Н, 2-8,5 Но), 7,48 (т, 71Н), 7,67 (а, їн, 2-8,9 Но), 7,77 (квінтет, 2Н, 3-6,4 Но), 7,89 (т, 1Н), 8,00 (й, 1Н, 9-8,9 Но), 8,26 (а, 1Н, 90-7,5 Но), 8,55 (85, 1Н), 8,71 (в, 1Н), 9,39 (в, сч 1Н), 13,03 (Бг в, 1Н). Анал. (СзаНзоМеО1,1 НО) С, Н, М. Го) (с) Приклад 31: |2-(5-ізохінолін-4-іл-1Н-індазол-3-іл)-1Н-бензоімідазол-4-ілметил|-диметил-амін:
Суміш 316 (125,7мг, 0,23Зммоль), анізолу (252мг, 2,3З3ммоль), трифтороцтової кислоти (2,3мл) та концентрованої сірчаної кислоти (0,2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 66 годин, потім додавали по краплях до швидко перемішаної суміші насиченого водного розчину бікарбонату натрію (75мл) та о 3о етилацетату (25мл). Шари розділяли та водний шар екстрагували етилацетатом (25Омл). Комбіновані органічні (ее) шари осушували сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Очищаючи хроматографією крізь силікагель (25-4095 метанол у дихлорметані) отримали 31 (35,вмг, 37905) у вигляді білого порошку: К-0,09 (1095 метанол у со дихлорметані): "Н ЯМР (0М50О-д») |деякі піки подвоюються за рахунок таутомерної ізомеризації) п 215 та 2,21 Іс) (2 рг 5, б6Н разом), 3,80 (в, 2Н), 7,12 (Бг 8, 2Н), 7,4 та 7,54 (2 т, 1Н разом), 7,64 (а, 1Н, 2-9,0 Н?), 7,83 їм- (М, 4Н), 8,26 (а, 1Н, 2-7,5 Но), 8,55 (в, 1Н), 8,63 та 8,73 (2 рг 85, 1Н разом), 9,39 (в, 1Н), 13,02 (бБг в, 1Н), 13,83 (Бг 5, 1Н). Анал. (СовНооМе0,7 НьОЮ,1 СНЗОН) С, Н, М.
Приклад 32: (|2-(5-ізохінолін-4-іл-1Н-індазол-3-іл)-1Н-бензоіїмідазол-4-ілметил|-диметил-амін: « шо во і: ре КИ НИ тт педина че КИ (ее) (га) Проміжна сполука 32а
Со 12-(5-ізохінолін-4-іл-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-3-іл|-АН-бензоіїмідазол-4-ілметил)-метил-амін: о За процедурою, аналогічною синтезу 3160, спирт За (516,б6мг, 1,01ммоль) обробляли хлоридом та диіїзопропільним аміном при 092С протягом 1 години. Однак, замість конденсованого газу потім додавали розчин метиламіну у тетрагідрофурані (2,00М, 5,Омл) та перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Процедурою екстрагування та очищенням силікагельною хроматографією аналогічно З1р6 отримали монометильний аналог 32а (170,5мг, 3290) у вигляді білуватої твердої речовини.: К-0,16 (1:20:300 о концентрований водний розчин МНАОН:етанол: дихлорметан); "Н ЯМР (0М5О-дв) ш 226 (в, ЗН), 3,71 (в, іме) ЗН), 4,03 (в, 2Н), 5,82 (в, 2Н), 6,93 (й, 2Н, 9-8,7 Но), 7,14 (а, 2Н, 20-4,7 Ні), 7,37 (а, 2Н, 2-8,7 Но), 7,46 (т, 71), 7,67 (ад, їн, у-8,7, 1,3 Но), 7,77 (т, 2Н), 7,89 (а, ЯН, 9-7, Но), 8,01 (а, їн, 9-8,5 Но), 8,25 бо (аа, 1нН, 2-70, 1,8 Но), 8,55 (8, 1Н), 8,68 (в, 1Н), 9,39 (в, 1Н). Анал. (СззНовМеО0,6 НО) С, Н, М. (Б) Приклад 32: (2-(5-ізохінолін-4-іл-1Н-індазол-3-іл)-1нН-бензоіїмідазол-4-ілметил|-диметил-амін:
Шляхом звільнення аналогічно синтезу 31 отримали 32 (47,5мг, 63905) у вигляді білуватої піни: К 50,29 (1:20:300 концентрований водний розчин МН.ОН:етанол: дихлорметан); "Н ЯМР (0М5О-дв) и 2.30 (в, ЗН), 4,07 (в, 2Н), 7,15 (49, 2Н, 20-45 НІ), 7,47 (т, 1), 7,64 (да, ЯН, ІН, У-8,5, 1,5 Но), 7,83 (т, 4Н), 8,26 (а, бо 1Н,7-7,2 Но), 8,56 (з, 1Н), 8,66 (в, 1Н), 9,39 (в, 1Н). Анал. (СоБНооМе1,0 ЕЮНгексани) С, Н, М.
Приклад 33 4-ІЇЗ3-(4-піролідин-1-ілметил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл/|-ізохінолін: за НО, КА зі А ра и (а) Проміжна сполука ЗЗа 12 4-(1-(4-метокси-бензил)-3-(4-піролідин-1-ілметил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл/|-ізохінолін:
За способом синтезу аналогічно синтезу 316 спирт З1а (435,0мг, 0,850ммоль) обробляли хлоридом метансульфанілу та диізопропілетиламіну при 09С протягом 2 годин. Потім додавали піролідин (бо5мг, 8,5ммоль) та суміші дають остигнути до кімнатної температури протягом 2 годин. Процедурою екстрагування та очищенням силікагельною хроматографією аналогічно 3165 отримали ЗЗа (303,Омг, 6390) у вигляді жовтої піни: 720 В0,13 (1:20:400 концентрований водний розчин МН.ОН:етанол:дихлорметан); "Н ЯМР (0М5О-йв) ш 1,61 (Ббг 85, 4Н), 2,51 (рг 5, 4Н), 3,71 (в, ЗН), 3,97 (в, 2Н), 5,83 (в, 2Н), 6,93 (а, 2Н, 2-8,8 Но), 7,14 (а, 2Н, 2-36
На), 7,36 (ай, 2Н, 0-8,7 Но), 7,45 (т, 1Н), 7,67 (а, їн, 9У-8,5 Но), 7,76 (т, 2Н), 7,89 (т, 1Н), 8,00 (а, тн, 9У-8,7 Нз), 8,25 (а, 1Н, У-6,6 Н?л), 8,54 (в, 1Н), 8,70 (рг в, 1Н), 9,39 (в, 1Н), 13,03 (Бг 5, 1Н). Анал. (Сзв6Нз»М6О0,2 сч 25 СНоСІ») С, Н, М. (Б) Приклад 33 4-І3-(4-піролідин-1-ілметил-1Н-бензоімідазол -2-іл)-1Н-індазол-5-іл/|-ізохінолін: (о)
Розчин ЗЗа (109,2мг, 0,193ммоль) у 2595 концентрованій сірчаній кислоті/трифтороцтовій кислоті (2,Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 21 годин та потім по краплях додавали до швидко перемішаної суміші тетрагідрофурану (25мл) та насиченого водного розчину бікарбонату натрію (25мл). Потім о зо додавали етилацетат (25мл) та воду (15) та шари розділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом (З5Омл) та комбіновані органічні фракції осушували сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Очищаючи 00 хроматографією крізь силікагель (1:20:100 концентрований водний розчин МН.ОН:етанол:дихлорметан) со отримали 33 (25,4мг, 3095) у вигляді білого порошку: "Н ЯМР (СО5О00) ш 1,77 (Ббг в, 4Н), 2,69 (Бг в, 4Н), 4,12 (5, 2), 7,24 (0, їн, 9-40 Но), 7,80 (т, 5Н), 8,06 (а, 1Н, 9У-7,9 Но), 8,23 (а, 1Н, 9-7,5 Но), 8,53 (в, 1Н), о 35 8,69 (в, 1Н), 9,29 (в, 1Н). Анал. (СовНод-Ме0,9 Меон) С, Н, М. че
Приклад 34 4-(3-І4-(2-піролідин-1-ілметил)-1Н-бензоімідазол-2-ілі-1Н-індазол-5-іл)-ізохінолін: сові. зів НК А ть о й і я : ; де ий со (а) Проміжна сполука З4а (оо) 20 4-(1-(4-метокси-бензил)-3-(4-(2-піролідин-1-іл-етил)-1Н-бензоімідазол-2-іл|-1Н-індазол-5-іл)-ізохінолін:
За способом синтезу аналогічно синтезу ЗЗа спирт Зба (441,5мг, О0,в4ммоль) перетворювали у З4а (204 бмг, с 4290) та отримали у вигляді білуватої піни: ЖК 550,08 (1:20:400 концентрований водний розчин
МН.ОН:етанол:дихлорметан); ІН яЯМР (0М5О-йв) ни 1,38 (рг 8, 4Н), 2,31 (Бг 8, 4Н), 2,79 (т, 2Н), 3,07 (т, 2Н), 3,71 (в, ЗН), 5,81 (в, 2Н), 6,93 (й, 2Н, 2-8,8 Но), 6,98 (й, 1Н, 0-7,2 Но), 7,08 (Б МН, 0-7,7 Но), 7,36 (4, 2Н, 9-8,7 Но), 7,39 (т, 71Н), 7,66 (ад, ЯН, 9У-8,5, 1,5 Но), 7,76 (т, 2Н), 7,89 (а, 1Н, 9-7,7 Но), 8,01 (а, (Ф) 1Н,9-8,7 2), 8,25 (0, 1Н, 9У-7,4 Но), 8,53 (в, 1Н), 8,75 (рг 5, 1Н), 9,38 (8, 1Н), 13,00 (Бг в, 1Н). Анал. (Сз7НазаМ6О0,6
Ге но) с, Н, М. (Б) Приклад 34 4-(3-І4-(2-піролідин-1-ілметил)-1Н-бензоімідазол-2-іл|-1Н-індазол-5-іл)-ізохінолін: во Обробляючи З4а (66,2мг, 0,114ммоль) 3:1 сірчаною кислотою/трифтороцтовою кислотою отримали 34 аналогічно прикладу 33 (24,7мг, 4790) у вигляді білого порошку: К,-0,38 (1:20:100 концентрований водний розчин
МНАОН:етанол: дихлорметан); "Н яЯМР (0М5О-йв) й 1,937 (рг т, 6Н), 2,27 Бг т, 2Н), 2,80 (М, 2Н), 3,07 (т, 2Н), 6,98 (й, тн, 0-7,2 НІ), 7,09 (Б ЯН, 2-7,5 Но), 7,36 (бг 85, 1Н), 7,63 (аа, ЯН, 9-8,5, 1,5 Но), 7,82 (т, 4Н), 8,26 (й, 1Н, 9-7,4 Нл), 8,54 (5, 1Н), 8,75 (Бг 5, 1Н), 9,39 (в, 1Н), 12,98 (рг 8, 1Н), 13,79 (в, 1Н). Анал. 65 «СгаНовМе0,7 ЕН) С, Н, М.
Приклад 35 3-12-(5-ізохінолін-4-іл-1Н-індазол-3-іл|-1Н-бензоімідазол-4-ілметил/|-аміно)-2-метил-пропан-1-ол:
(а) Проміжна сполука З5а - 75 Циклопропілметил-(2-(5-ізохінолін-4-іл-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-3-іл|-1Н-бензоімідазол-4-ілметил)-метил -амін:
За способом налогічно синтезу 316 спирт З1а (512,Омг, 1,00ммоль) обробили хлоридом метансульфанілу та диіїзопропільним аміном при 02С протягом 1 години. Потім додавали амінометилциклопропан (712мг, 10,Оммоль) та перемішування продовжують при кімнатній температурі протягом 15 годин. Процедурою екстрагування та очищенням колоночною хроматографією аналогічно 315 отримали проміжну сполуку З5а (209,Змг, 37905) у вигляді білуватого порошку: Ку0,16 (1:20:300 концентрований водний розчин МН.ОН:етанол: дихлорметан); "Н ЯМР (0М5О-йв) н -0,24 (рг 8, 2Н), -0,04 (Бг 8, 2Н), 0,66 (Бго 8, 1Н), 2,30 (Бг 8, 2Н), 3,71 (в, ЗН), 4,04 (Ьг в, 2Н), 5,83 (в, 2Н), 6,93 (й, 2Н, 9У-8,7 Ні), 7,11 (т, 2Н), 7,37 (0, 2Н, 9-8,7 Но), 7,42 (т, 1Н), 7,67 (аа, 1нН, 9У-8,7, 1,5 Но), 7,76 (т, 2Н), 7,87 (0, Ш, у-8,1 Но), 8,02 (а, їн, 2-8,7 Но), 8,25 (аа, їн, 9-6,8, 1,9 Нз), с 8,53 (в, 1Н), 8,68 (бБг в, 1Н), 9,38 (в, 1Н). Анал. (СзеНз»МеО0,5 НС) С, Н, М. Ге) (в) Приклад 35 3-Щ12-(5-ізохінолін-4-іл-1Н-індазол-3-іл|-1Н-бензоіїмідазол-4-ілметиліІ-аміно)-2-метил-пропан-1-ол:
Обробляючи З5Ба (107,1мг, О,19ммоль) 3:1 сірчаною кислотою/трифтороцтовою кислотою аналогічно прикладу 33 отримали аналог 35 із розімкнутим кільцем (25,3мг, 2995) у вигляді білого порошку: К ;-0,35 - (1:20:1100 концентрований водний розчин МНАОН етанол:дихлорметан); "Н ЯМР (СО5О0) и 0,67 (а, зн, -68 с
На), 1,33 (т, 1Н), 1,80 (т, 1Н), 2,60 (т, 1Н), 2,75 (т, 1Н), 3,20 (т, 1Н), 4,26 (в, 2Н), 7,22 (т, 2Н), 7,57 (0, їн, 0-7,7 Но), 7,63 (да, їн, 0О-8,7, 1,7 Но), 7,79 (т, ЗН), 7,99 (й, 1Н, 9-7,5 Но), 8,22 (й, МН, 9У-7,5 со
На), 8,51 (в, 1Н), 8,72 (Бг 8, 1Н), 9,29 (в, 1Н), ЗС ЯМР (СО500, ОЕРТ) ши 15,0 (СНУ), 35,6 (СН), 50,9 (СН»), 54,0 Іс) (СНО), 67,4 (СН»), 111,7 (СН), 123,4 (СН), 124,0 (СН), 124,3 (СН), 125,8 (СН), 128,9 (СН), 129,3 (СН), 130,4 їм (СН), 132,6 (СН), 142,9 (СН), 152,6 (СН). Анал. (СовНобєМегО0,6 СНСІ 50,4 гексани) С, Н, М.
Приклад 36 -Діетил-|2-(5-ізохінолін-4-іл-1Н-індазол-3-іл)-1Н-бензоімідазол-4-ілметил|-амін:
ВВ з севох вм ц ЩЕ ч в" бу ЕК С я С
НИ сь о У Шия жа Кі пет а за З В й щи й ай К, Я СЕ Й бо (а) Проміжна сполука Зба со 50 -Діетил-(2-(5-ізохінолін-4-іл-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-3-ілІ|-1Н-бензоіїмідазол-4-ілметил)-метил-амін:
За способом налогічно синтезу 316 спирт З1а (511,4мг, 1,00ммоль) обробляли хлоридом метансульфанілом (зе) та диізопропільним аміном при 02 протягом 2,5 години. Потім додавали діетиламін (731,4мг, 10,Оммоль) та перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 25 годин. Процедурою екстрагування та очищенням колоночного хроматографією аналогічно 315 отримали проміжну сполуку Зба (434 бмг, 7790) у вигляді жовтої піни: К-0,22 (1:20:400 концентрований водний розчин МНАОН:етанол:дихлорметан); "Н ЯМР
ГФ) (0М5О-й б) |деякі піки подвоюються за рахунок таутомерної ізомеризації! и 0,87 та 1,01 (2 Бг 8, 6Н разом), т 2,А1 та 2,56 (2 рг 85, 4Н разом), 3,71 (в, ЗН), 3,89 та 3,94 (2 рг 85, 2Н разом), 5,82 (в, 2Н), 6,92 (а, 2Н, 9У-8,7 Ні), 7,13 (т, 2Н), 7,37 (0, 2Н, 9-8,5 Ні), 7,50 (т, 1Н), 7,67 (а, 1Н, 9У-8,7 Но), 7,76 (т, 2Н), 7,91 (т, 1Н), 8,01 (8, ІН, 9У-8,7 Но), 8,25 (да, ІН, 9-6,6, 1,9 Но), 8,53 (85, 1Н), 8,63 та 8,77 (2 рг 8, 1Н, разом), бо 9,38 (в, 1Н), 13,02 (в, 1Н). Анал. (СзеНз.М600,4Н2090) С, Н, М. (Б) Приклад 36 -Діетил-|2-(5-ізохінолін-4-іл-1Н-індазол-3-іл)-1Н-бензоімідазол-4-ілметил|-амін:
Обробляючи Зба (266,5мг, 0,47ммоль) 3:11 трифтороцтовою кислотою/ сірчаною кислотою аналогічно прикладу 33 отримали 36 (67,5мг, 3295) у вигляді білого порошку: К-0,30 (1:20:200 концентрований водний в5 розчин МНАОН:етанол:дихлорметан); "Н ЯМР (0М5О-йв) |деякі піки подвоюються за рахунок таутомерної ізомеризації! ш 0,94 (рг т, 6Н), 2,44 апа 2,55 (2 Бг 8, 4Н разом), 3,94 (рг в, 2Н), 7,14 (рг в, 2Н), 7,39 апа
7,50 (2 рг 8, 1Н разом), 7,64 (ад, їн, 0Ш-8,7, 1,5 Нл), 7,77 (т, 4Н), 8,25 (0, 1Н, 2-74 Но), 8,54 (в, 1Н), 8,63 апа 8,74 (2 Бг 5, 1Н разом), 9,39 (в, 1Н), 12,99 (в, 1Н), 13,81 (в, 1Н). Анал. (СовНобМе0,5 ЕН) С, Н, М.
Приклад 37 - Етил-І(2-(5-ізохінолін-4-іл-1Н-індазол-3-іл)-1Н-бензоімідазол-4-ілметил|-амін: зб им рвАЛНАОЄ ОСІ мой
Ї 1 ЩЕ яй ОО и стеАНЮ
ЩЕ цк Не! і лай що ж І и Ше сх, стю, ІЙ Я. ій з Ще ий ние МК ЕЙ
Й Іі с. й Б. вгЕ ї й р щ ж
Вів ши Яга ше з. зо ді | Ки со
Б г) со вп Що Ще тя щ а ІС вт - (а) Проміжна сполука З7а -
Етил-/2-(5-ізохінолін-4-іл-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-3-іл|-1Н-бензоімідазол-4-ілметил)-метил-амін:
За способом налогічно синтезу 316 спирт З1а (371,5мг, 0,72б6ммоль) обробляли хлоридом метансульфанілом « дю та диіїзопропільним аміном при 09С протягом 2,5 години. Реакційну колбу прикріпляли до штирьового -о конденсатору із сухокрижаним охолодженням, та газ етиламіну конденсували у реакційний розчин до збільшення с об'єму приблизно до бмл. Перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 15 годин. :з» Процедурою екстрагування та очищенням колоночною хроматографією аналогічно 315 отримали проміжну сполуку 37а (260,1мг, 67965) у вигляді світло-жовтої піни: "Н ЯМР (0ОМ5О-дв) ш 0,84 (рг в, ЗН), 3,39 (Бг в, 2Н), 450 3,71 (в, ЗН), 4,04 (в, 2Н), 5,82 (в, 2Н), 6,93 (0, 2Н, 9-8,7 На), 7,12 (т, 2Н), 7,37 (90, 2Н, 9-87 Но), 7,44 -І (т, 2Н), 7,67 (да, ЯН, 0-8,7, 1,5 Но), 7,76 (т, 2Н), 7,89 (т, 1Н), 8,01 (а, їн, 2-8,7 Но), 8,25 (ад, 1н, 36,6, 1,9 Н2г), 8,54 (в, 1Н), 8,67 (8, 1Н), 9,39 (в, 1Н). Анал. (СзАНазоМеО0,7 Н2О) С, Н, М. о (Б) Приклад 37 - Етил-|(2-(5-ізохінолін-4-іл-1Н-індазол-3-іл)-1Н-бензоімідазол-4-ілметил/і-амін:
Го! Обробляючи 37а (123,3мг, 0,229ммоль) 3:11 трифтороцтовою кислотою/сірчаною кислотою аналогічно со 50 прикладу 33 отримали 37 (21,вмг, 2395) у вигляді білуватого порошку: ТН ЯМР (ОМ50О-а) ш 0,84 (Бг 8, ЗН), 2,57 (рг 8, 2Н), 4,10 (в, 2Н), 7,13 (т, 2Н), 7,46 (т, 1Н), 7,64 (ад, їн, 9-8,7, 1,7 Но), 7,80 (т, 4Н), 8,26 «2 (да, їн, 0-72, 1,7 Но), 8,55 (5, 1Н), 8,66 (в, 1Н), 9,39 (в, 1Н), 13,85 (рг 5, 1Н). Анал. (СобНооМ60,6 ЕЮНО,1
СНьЬСІ У) С, Н, М.
Приклад 38 - Ізопропіл-|(2-(5-ізохінолін-4-іл-1Н-індазол-3-іл)-1Н-бензоіїмідазол-4-ілметилі-амін: зору би С СО а КИ
Н УДИЩЕ о с; лише ЛИН» с ай ей сік: реінннннитя Яна З "Б "КГ що Я се я та
(а) Проміжна сполука Зва -
Ізопропіл-(2-І(5-ізохінолін-4-іл-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-3-іл|-1Н-бензоіїмідазол -4-ілметил)-метил-амін:
За способом аналогічно синтезу 316 спирт З1а (518,Омг, 1,01ммоль) обробляли хлоридом метансульфанілом та диіїзопропільним аміном при 092 протягом 2,5 години. Потім додавали ізопропіламін (597мг, 10,1ммоль) та перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Процедурою екстрагування та очищенням колоночною хроматографією аналогічно 315 отримали проміжну сполуку Зва (417 мг, 75905) у вигляді жовтої піни: "Н ЯМР (0ОМ5О-дв) ш 0,77 (рг 8, 6Н), 2,63 (рг 8, 1Н), 3,71 (в, ЗН), 4,02 (г 8, 2Н), 5,82 (8, 2), 6,93 (й, 2Н, 0-8,7 НІ), 7,11 (т, 2Н), 7,37 (а, 2Н, 9У-8,7 Ні), 7,42 (т, 1Н), 7,67 (ад, їн, 9-8,7, 1,5 70 НІ), 7,76 (т, 2Н), 7,88 (а, їн, 0-7,7 Но), 8,02 (а, тн, 2-8,7 Но), 8,25 (аа, їн, 9У-6,6, 2,1 Нл), 8,53 (в, 1Н), 8,69 (Бг 5, 1Н), 9,38 (в, 1Н). Анал. (Сз5НаоМе00,7 Н2О) С, Н, М. (Б) Приклад 38 - Ізопропіл-(2-(5-ізохінолін-4-іл-1Н-індазол-З3-іл)-1Н-бензоімідазол-4-ілметил|і-амін:
Обробляючи Зва (243,Змг, 0,44ммоль) 3:11 трифтороцтовою кислотою/сірчаною кислотою аналогічно прикладу 33 отримали 38 (89,9мг, 47965) у вигляді білуватого порошку: "Н ЯМР (СО5О0) и 1,03 (а, 6Н, 9-64 79 НІ), 2,99 (септет, ІН, 9-64 Но), 4,27 (в, 2Н), 7,23 (т, 2Н), 7,57 (аа, їн, 9У-7,7, 1,1 Но), 7,67 (аа, 1Н, 98,7, 1,7 Нз), 7,81 (т, ЗН), 8,01 (а, 1Н, У-8,3 Нл), 8,23 (а, 1Н, 9-7,5 Нл), 8,51 (в, 1Н), 8,71 (рг в, 1Н), 9,30 (в, 1Н).
Приклад 39 - Трет-бутил-|(2-(5-ізохінолін-4-іл-1Н-індазол-3-іл)-1Н-бензоімідазол-4-ілметил|-амін: р. в ще о Й рів: М Що я а Ша: з ЕЕ НИ шк: ШЕ й ай се ЦИ ; їн Ка. їн К. Ей С. і Оу; Фо 4 Би я ц х. | Н " Бу м | Ге) сід. й -- а Ще Й (У й ЇЇ ШИ т дол ВН зх Й ще ль вва | шо Фо (а) Проміжна сполука зба - Фо
Трет-бутил-/2-(5-ізохінолін-4-іл-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-3-іл|-ІН-бензоіїмідазол-4-ілметил)-метил-амін:
За способом аналогічно синтезу 3165 спирт З1а (623,2мг, 1,22ммоль) обробляли хлоридом метансульфанілу со та диізопропільним аміном при 02С протягом 1 години. Потім додавали трет-бутиламін (89Омг, 12,2ммоль) та ю перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Процедурою екстрагування та очищенням колоночною хроматографією аналогічно 315 отримали проміжну сполуку ЗЗа (299,7мг, 43905) у вигляді в жовтої піни: "Н ЯМР (СО5О0) и 7,01 (в, 9Н), 3,76 (8, ЗН), 4,11 (8, 2Н), 5,78 (в, 2Н), 6,91 (а, 2Н, 9У-8,7
На), 7,19 (т, 2Н), 7,36 (а, 2Н, -8,7 Но), 7,50 (аа, їн, 2-7,9, 1,1 Но), 7,62 (аа, їн, 0-87, 1,7 НІ), 7,77 (т, ЗН), 7,95 (0, 71Н, 2-7,9 Но), 8,22 (аа, ЯН, 9-7,0, 1,7 Но), 8,48 (85, 1Н), 8,74 (в, 1Н), 9,29 (в, 1Н). Анал. « 40. ЄзвНзамеО0.3 Н2О)) С, Н, М. -о (5) Приклад 39 - Трет-бутил-|(2-(5-ізохінолін-4-іл-1Н-індазол-3-іл)-1Н-бензоімідазол -4-ілметил/і-амін: с Розчин З9Б (103,7мг, 0,18З3ммоль), трифторметансульфонову кислоту (0,48мл) та трифтороцтову кислоту :з» (1,б6мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин та потім при 1002С ще 1,5 годин. Розчин додавали по краплях у швидко перемішаний водний розчин МН.ОН (1Омл), води (1Омл) та етилацетату (10мл). 415 Процедурою екстрагування та очищенням колоночною хроматографією аналогічно 33 отримали 39 (40,2мг, 49960) -І у вигляді білого порошку: "ІН яЯМР (СОзО0) н 1,30 (в, 9Н), 4,56 (в, 2Н), 7,33 (т, 2Н), 7,68 (т, 2Н), 7,81 (т, сл ЗН), 8,01 (а, 1Н, 9У-8,5 Но), 8,25 (д, 1Н, 9У-8,5 Нл), 8,51 (в, 1Н), 8,73 (в, 1Н), 9,39 (в, 1Н). Анал. (СовНовМе1,6 НОАс)
С, Н, М.
Го) Приклад 40 - 4-І3-(4-імідазол-1-илметил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-ілі|-ізохінолін: о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 вМВ жо МВ
Сі» жшейе 0 С) з - сш "нн ти задо: З .
З й ре-е їх н Ж. Я Ї Б що КА рік с. - КІ. к !
І І то Ка Й ся шко Ж еще щі (а) Проміжна сполука 40ба - 4-І3-(4-імідазол-1-илметил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-5-іл|-ізохінолін:
За способом налогічно синтезу 316 спирт З1а (572,Омг, 1,12ммоль) обробляли хлоридом метансульфанілом о 30 та диіїзопропільним аміном при 09 протягом 1 години. Потім додавали імідазол (7/бімг, 11,2ммоль) та со перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Процедурою екстрагування та очищенням колоночною хроматографією аналогічно 315 отримали проміжну сполуку 40а (269,1мг, 43905) у вигляді со білого порошку: "Н ЯМР (СО5О0) ш 3.77 (в, ЗН), 5.58 (8, 2Н), 5.79 (в, 2Н), 6.73 (рг 5, 1Н), 6.91 (а, 2Н, юю 35 У-8.8 Ні), 7.07 (а, їн, 0-7.4 НІ), 7.23 (т, 2Н), 7.36 (а, 2Н, 3-8.8 Но), 7.53-7.83 (т, 6Н), 8.03 (а, 1нН, м 9-7.9 Но), 8.22 (а, 1Н, 9-7.9 Но), 8.51 (в, 1Н), 8.73 (г а, 1Н), 9.28 (в, 1Н). Анал. (Сз5Н;М70) С, Н, М. (Б) Приклад 40 - 4-ІЗ-(4-імідазол-1-илметил-1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл/|-ізохінолін:
Розчин 40а (152,Омг, 0,271ммоль), трифторметансульфонову кислоту (0,271мл) та трифтороцтову кислоту (2,71мл) перемішували при температурі б609С протягом 1 години. Розчин додавали по краплях у швидко « перемішану суміш водного розчину МНАОН (ТОмл), води (1Омл) та етилацетату (2О0мл). Процедурою ш-в с екстрагування та очищенням колоночною хроматографією аналогічно 33 отримали 40 (24,9мг) у вигляді рожевої . твердої речовини, спектр "Н ЯМР якої показує наявність домішок. Преретиранням із ацетонітрилу отримали "» чисту сполуку 40 (11,0мг, 995) у вигляді рожевого порошку: "Н ЯМР (СО5О0) ш 2,99 (в, 2Н), 6,74 (Бг в, 1Н), 7,08 (0, їн, 20-74 НІ), 7,25 (т, 2Н), 7,55-7,85 (т, 6Н), 8,07 (й, ЯН, 9-7,9 Но), 8,24 (д, 1Н, 2-7,5 Нло), 8,54
Ов, 1Н), 8,72 (Бг в, 1Н), 9,30 (в, 1Н). НКМ5 обчислено для С27НооМ7 442,1780 9МН"), знайдено 442,1794. -і Приклад 41 5-(3-Метил-піридин-4-іл)-3-(Е)-стирил-1Н-індазол 1 (ее) о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 т Ей ща "п «з - Є в. пт, що
ШЕ ах де 0 нем ватотантої; я З й й . й 0. й | -2 й я Є ї й ну ж К. (а) Проміжна сполука Аа сч -5-(3-Метил-піридин-4-іл)-3-(Е)-стирил-1-(2--триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол: о
Проміжну сполуку 1ба (ЗО0Омг, О,бЗммоль), 4-бромо-3-метил-піридин |дивись Ваїкі еї аїі., (зал. Спіт. Ма. 124, 9, 1994, 385-386) (112мг, 0,65ммоль), та карбонат натрію (14Омг, 1,3ммоль) перемішували у ДМЕ (бмл)/НьО (Імл) у колбі, продутій аргоном. Потім додавали тетракіс(трифосфін)паладій (0) (бОмг, О0,05ммоль) та реакційну о зо суміш перемішували із зворотним холодильником під аргоном протягом 24 години. Розчин розріджували етилацетатом, промивали водою та розсолом осушували М»5О); та концентрували у вакуумі. Очищенням (ее) силікагельною хроматографією (2095 етилацетат/гексани) отримали 234мг (8490) проміжної сполуки 41а у вигляді со чистого масла: "Н ЯМР (300 МН, СОСІЗ) ш 8,56 (8, 1Н), 8,52 (й, 1Н, 9У-7,8 Но), 7,95 (в, 1Н), 7,24-7,67 (т, 1ОН), 5,78 (в, 1Н), 3,64 (, 2Н, У-8,1 Но), 2,33 (в, ЗН), 0,94 (Б, 2Н, У-8,1 Но), -0,04 (в, 9Н). Анал. (Со7НзіМ3О5і02 М но) с, Н, М. їм (в) Приклад 41 5-(3-Метил-піридин-4-іл)-3-"Е)-стирил-1Н-індазол
Проміжну сполуку (218мг, 0,49ммоль) перемішували у суміші із етилендіаміном (0,З34мл, 4,9ммоль) та ТВАЕ (1М у ТІФ, 2,5мл, 2,5ммоль) при 7292С протягом 20 годин. Розчин розріджували етилацетатом, промивали насиченим МанНсСО»з та розсолом, осушували Ма»5Оу та концентрували у вакуумі. Очищенням силікагельною « Ххроматографією (1:11 етилацетат/ГГФ/гексани) отримали 122мг (7995) вказаної сполуки у вигляді білої твердої Ше) с речовини. "Н ЯМР (300 МНа, ОМ5О-йв) н 13,29 (в, 1Н), 8,52 (в, 1Н), 8,46 (а, 1Н, 9-4,8 Но), 8,22 (в, 1Н), ц 7,55-7,73 (т, 5Н), 7,26-7,44 (т, 5Н), 2,31 (в, ЗН). Анал. (С24Н47Ма) С, Н, М. М5 (ЕБ) |тН)/72 обчислено 312, "» знайдено 312; |(т-Н)У/2 обчислено 310, знайдено 310.
Приклад 42 5-(4-Хлоро-піридин-3-іл)-3-(Е)-стирил-1Н-індазол
УК ю ї- С ти: ша: «ща: Ме ТЕ т ТЕ " й б5 (а) Проміжна сполука 42а
-5-(4-Хлоро-піридин-3-іл)-3-(Е)-стирил-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол:
Вказану сполуку отримали із 7395 виходом із проміжної сполуки 1ба та 4-хлоро-3-йодо-піридину |дивись Спо еї а!., Негегосусієв, 43, 8, 1996, 1641-1652) аналогічно способу отримання проміжної сполуки 41а. "ЯН ЯМР (300
МНЕ, СОСІ5) цу 8,67 (8, 1Н), 8,52 (й, 1Н, 9У-7,8 НІ), 8,08 (в, 1Н), 7,26-7,70 (т, ТОН), 5,79 (в, 2Н), 3,64 (Б 2Н, 2-81 Но), 0,94 (, 2Н, 9-81 Нл), -0,03 (в, 9Н). Анал. (СобНовСІМазО51і0,3 НО) С, Н, М. (Б) Приклад 42 5-(4-Хлоро-піридин-3-іл)-3-(Е)-стирил-1Н-індазол:
Вказану сполуку отримали із 6б95о виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 42а за допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41 "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) ш 13,30 (в, 1Н), 70 8,70 (в, 1Н), 8,56 (ай, 1Н, 2-54 Но), 8,31 (в, 1Н), 7,63-7,73 (т, 4Н), 7,57 (а, 2Н, 0-4,2 Но), 7,50 (аа, 1нН, 9-84, 1,2 Но), 7,26-7,40 (т, ЗН). Анал. (СооНі4СІМ530,05 НьО) С, Н, М. М5 (Е5) |МАН)/2 обчислено 332/334, знайдено 332/334; |т-Н)/7 обчислено 330/332, знайдено 330/332.
Приклад 43 5-(4-метил-піридин-3-іл)-3-(Е)-стирил-1Н-індазол п. і Як ПИШЕ НН щі Ж о за я В ай й до й не т год. З що щі щі : Є ІТ Ех йо й ай со і - (а) Проміжна сполука 4За -5-(4-метил-піридин-3-іл)-3-(Е)-стирил-1-(2-триметилсиланіл- етоксиметил)-1Н-індазол:
Вказану сполуку отримали із 9095 виходом із проміжної сполуки 1ба та З-бромо-4-метил-піридину аналогічно « способу отримання проміжної сполуки 4та. "Н ЯМР (300 МН2, СОСІв) ш 8,54 (8, 1Н), 8,50 (й, 1Н, 9У-7,8 Не), - 7,95 (в, 1Н), 7,23-7,67 (т, ТОН), 5,78 (в, 2Н), 3,64 (0 2Н, 9-81 Но), 2,33 (в, ЗН), 0,94 (6 2Н, 9-81 Но), с -0,04 (з, 9Н). Анал. (С27Нз4МзОві) С, Н, М.
Із» (Б) Приклад 43 5-(4-метил-піридин-3-іл)-3-(Е)-стирил-1Н-індазол:
Вказану сполуку отримали із 4895 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 4За за 15 допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41 "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) ш 13,26 (в, 1Н), -1 8,47 (8, 1Н), 8,44 (й, 1Н, 9-4,8 НІ), 8,20 (в, 1Н), 7,71 (0, 2Н, 90-7,2 Но), 7,55-7,64 (т, ЗН), 7,26-7,42 (т, 5Н), 2,31 (в, ЗН). Анал. (С24Н47М50,13 НьО) С, Н, М. М5 (ЕБ) |тН)/2 обчислено 312, знайдено 312; (т-Н)/2 1 обчислено 310, знайдено 310. со Приклад 44 - 5фтор-4-ІЗ-(Е)-стирил)-1Н-індазол-5-ілі|-ізохінолін о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Пил 4. 5-фтово-4- 13 Е) сти ри)» НТндійзо5- і ізохіколів що ЧК а 70 дже ч ще кий іє, р 1 ИН - ЩІ з я: (а) Проміжна сполука 44а-4-бромо-5-фторо-ізохінолін: 5-аміно-4-бромо-ізохінолін (дивись Согдоп ей а). 9. Нейегосусі. Спет.4, 1967, 410-411) (1,86г, 8,34ммоль) перемішували у 4895-ній фторборній кислоті (15млуєюнН (15мл) до повного розчинення. Розчин с 29 охолодили до 02С та по краплях додали нітрит нагрію (6бОмг, 9,59моль) у НоО (мл). Розчин розріджували ЕБО Ге) (ЗОмл) та жовтувато-коричневу сіль фторборату діазонію збирали фільтрацією та осушували у вакуумі. Тверду речовину поміщали у колбу та обережно нагрівали над вогнем для вилучення азоту. Темно-коричнеийй залишок розбавляли 1096-ним МаонН та екстрагували хлороформом. Органічні шари промивали розсолом, осушували о осушували Ма»5О, та концентрували у вакуумі Очищенням силікагельною хроматографією (40-5090 етилацетат/гексани) отримали 798мг (4295) 4-бромо-5-фторо-ізохіноліну у вигляді білої твердої речовини. "Н со
ЯМР (300 МНа, СОСІ») н 9,36 (а, 1Н, 9-2, Нг), 8.74 (в, 1Н), 8,7-8,1 (т, 1Н), 7,70-7,80 (т, 2Н). Анал (СеНеВІЕМ). С, со
Н, М. (в) Проміжна сполука 4465 - юю 5-фторо-4-ІЇЗ-«(Е)-стирил)-1--2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-5-іл|-ізохінолін: ї-
Вказану сполуку отримали із 8395 виходом із проміжної сполуки ї7ба та 4-бромо-5-фторо-ізохіноліну аналогічно способу отримання проміжної сполуки 4та. "Н ЯМР (300 МН2, СОСІз) ш 9,32 (9, 1Н, 9-1,8 Но), 8,52 (85 1), 8,07 (в, 1Н), 7,91 (ад, 1Н, 9-81, 0,9 Но), 7,26-7,66 (т, 11Н), 5,80 (в, 2Н), 3,67 (Б 2Н, 9-81 Нз), « 0,95 (ї, 2Н, 9-81 Нл), -0,03 (в, 9Н). Анал. (СзоНзоє М3О5і0,2 Н2О) С, Н, М. (с) Приклад 44 - 5-фторо-4-І3-(Е)-стирил)-1Н-індазол-5-іл|-ізохінолін - с Вказану сполуку отримали із 8395 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 445 за "з допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41 "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) ш 13,26 (в, 1Н), " 9,44 (0, їн, 2-1,8 Но), 8,47 (8, 1Н), 8,29 (в, 1Н), 8,12 (й, МН, 20-7,2 Но), 7,44-7,78 (т, 8Н), 7,35 (6 2Н, 9У-7,2 На), 7,24 (Б 1Н, 9-7,2 Ні). Анал. (Со4НівЕМа30,6 НО) С, Н, М. М5 (Е5) (тНу/: обчислено 366, знайдено 366; |т-НУ; обчислено 364, знайдено3б4. - Приклад 45 - 4-ІЗ-(Е)-стирил)-1Н-індазол-5-ілі|-ізохінолін-в-іламін 1 (ее) о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
! і о а й пк ей тт с. Мкседевь т пк ь зн вн їх ї . ще ї. ра соч - Де Кай Й . і ї Ще : ша 7 "-- ий; я 45 пеяожи (а) Проміжна сполука 45а сч 4-ІЗ-(Е)-стирил)-1--2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-5-іл|-ізохінолін-8-іламін: о
Вказану сполуку отримали із 8295 виходом із проміжної сполуки 1ба та 8-аміно-4-бромо-ізохіноліну |ДдИВИСЬ
ЕІрет еї а!., У. Атег. Спет. Зос, 68, 1946, 1436) аналогічно способу отримання проміжної сполуки 413. "Н ЯМР (300 МНа, СОСІ) и 9,36 (а, 1Н, 9-06 НІ), 8,53 (8, 1Н), 8,13 (8, 1Н), 7,26-7,72 (т, 11Н), 6,86 (аа, 1Н, о зо 97,5, 0,6 Но), 5,81 (в, 2Н), 4,51 (в, 2Н), 3,66 (Б 2Н, 9У-8,1 Но), 0,96 (6 2Н, 9-81 Но), -0,03 (в, 9Н). Анал. (СзоНз2 МАО і) С, Н, М. (в) (в) Приклад 45 - 4-ІЗ-((Е)-стирил)-1Н-індазол-5-ілі|-ізохінолін-8-іламін со
Вказану сполуку отримали із 7095 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 45а за допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41 "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) ш 13,30 (в, 1Н), о 9,50 (8, 1Н), 8,36 (85, 1Н), 8,26 (8, 1Н), 7,24-7,71 (т, ТОН), 6,91 (а, їн, 0Ш-7,8 Но), 6,77 (Б 1Н, 9-7, НІ), |- 6,33 (5, 2Н). Анал. (Со4НівіМл0,45 Н2О) С, Н, М. М5 (Е5) |тНУ/2 обчислено 363, знайдено 363.
Приклад 46 5-(4-хлоро-5-етил-піридин-3-іл)-3-(Е)-стирил-1Н-індазол « : Я що с Й сто есюемій ч іа чні т й че » | Кк І ЩИ Р в чи чИ ' са и, дя В й Марті т. п 5. Мінін ніс. ві ол пк роті повели ке ТУ, гедтя - й де нвай а я йа хх !
Е. осв ж, Емі со ЯКО лю ЗАКО
УЕО АК. "Зі ш- ї Й ще. пт 4 с «овщу. КЕ; і Банк й зад ж: юю (а) Проміжна сполука 46ба - 4-хлоро-3-етил-5-йодо-піридин:
ГОА отримали додаванням н-бутиллілію (2,5М у гексанах, 0,95мл, 2,38 моль) до розчину диізопропіламіну (0,345мл, 2,42ммоль) у ТГФ (Ббмл) при -2020. Через 10 хвилин розчин охолоджували до -782С. Потім додали по бо краплях 4-хлоро-3-йодо-піридин (500мг, 2,09ммоль) у ТГФ (Змл) та реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Потім додавали йодоетан (0,2мл, 2,5ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 1 години при -189С та потім ще протягом години підчас нагрівання до 0 С. Реакцію гасили насиченим розчином МНС, олужнювали насиченим розчином МансСо» та екстрагували етилацетатом. Органічні шари промивали розсолом, б осушували Ма»5зО, та концентрували у вакуумі Очищенням силікагельною хроматографією (2090 етилацетат/гексани) отримали 429мг (7795) 4-хлоро-3-етил-5-йодо-піридину у вигляді воскоподібної білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МН, СОСІв) и 8,78 (8, 1Н), 8,33 (в, 1Н), 2,83 (а, 2Н, 97,5 На), 1,26(, ЗН, 9-7,5
На). Анал. (СУН.СІЇМ) С, Н, М. (в) Проміжна сполука 465 5-(4-хлоро-5-етил-піридин-3-іл)-3-(Е)-стирил)-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол:
Вказану сполуку отримали із 6995 виходом із проміжної сполуки 1ба та 4-хлоро-3З-етил-5-йодо-піридину аналогічно способу отримання проміжної сполуки 4та. "Н ЯМР (300 МН2, СОСІв) ш 8,49 (9, 2Н, 9У-3,3 Но), 8,06 (5, 1), 7,26-7,69 (т, 9Н), 5,79 (в, 2Н), 3,65 (Б, 2Н, 2-81 Но), 2,88 (а, 2Н, 9-7,5 Ні), 1,35 (Б ЗН, 9У-7,5
На), 0,95 (Її, 2Н, 9У-8,1 Но), -0,03 (в, 9Н). Анал. (СовНаз»СІМО5І) С, Н, М. (в) Приклад 46 - 5-(4-хлоро-5-етил-піридин-3-іл)-3-(Е)-стирил-1Н-індазол
Вказану сполуку отримали із 8095 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 465 за допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41 "Н ЯМР (300 МН2, СОСІ 5) ш 13,25 (8, 1Н), 8,55 (8, 1Н), 8,27 (8, 1Н), 7,55-7,72 (т, 5Н), 7,26-7,48 (т, 4Н), 2,83 (а, 2Н, 9-73,5 Н2)1,26 (2Н, 9У-7,5 Ні). Анал. (С22НівМзСІО,З Но) С, Н, М. М5 (Е5) |(т-Н)/2 обчислено 360, знайдено 360. 12 Приклад 47: 3-ІЗ-(1Н-бензоімідазол-2-іл)1Н-індазол-5-іл|-2-метокси-фенол
З ле КюоЖКУ вно п ліній С. В че с ж (ав) 3о . я й: Кх Я Що й ще ж срчюнру: лайн: Ще ; (ее)
ЩІ Б ру: ще В ри що І :
Ба с си НИ й
К і и, ЧИН : - - з , "ен чн ніц 5 я пд г Ед вити
Що ше й Ко : й ди: х ж со ї- з ДИ Щ Ще з Кози їй І тиск я й Й х сан ло. ле, ї ла; й й Я ів: ЖЕ: 2 с ц (а) Проміжна сполука 47а - "» 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(2-метокси-3-2-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-етокси|-феніл)-1--2-триметилсилані л-етоксиметил)-1Н-індазол:
Вказану сполуку отримали із 9295 виходом із проміжної сполуки 7с та /2-метокси -І --42-(2-триметилсиланіл-етокси)-етокси|-борної кислоти |знайдено у: Капіа, Вгадапла, еї аїЇ., заявка на сл винахід "Сполуки та фармацевтичні композиції для інгібування протеїн-кіназ та способи їх використання, ст.52, рядок 10 до ст.53 рядок 26; та ст.59, рядок 16 до ст.б0 рядок 4, пріоритетна заявка США за номером (о) 60/142,130, подана 2 липня 1999), на яку зроблено посилання в повному обсязі, аналогічно способу отримання со 50 проміжної сполуки 74". "Н ЯМР (300 МН, СОСІв) п 9,92 (в, 1Н), 8,79 (в, 1Н), 7,86-7,89 (т, 1Н), 7,79 (аа, 1Н, 9У-8,7, 1,5 Но), 7,63 (а, їн, 2у-8,7 Но), 7,49-7,52 (т, 1Н), 7,28-7,31 (т, ЗН), 7,19 (да, 1Н, 9-84, 1,8 м) На), 7,15 (а, 1Н, 2-7,8 Но), 5,82 (8, 2Н), 5,34 (в, 2Н), 3,86 (5 2Н, 2-84 Но), 3,65 (Б 2Н, 9-8,1 Но), 3,59 (5, ЗН), 0,92-1,09 (т, 4Н), 0,02 (в, 9Н), -0,03 (в, 9Н). (Б) Приклад 47: 3-ІЗ-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-2-метокси-фенол оо Вказану сполуку отримали із 6195 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 47а за
ГФ) допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) ш 13,64 (в, 1Н), юю 12,98 (85, 71Н), 9,39 (в, 71Н), 8,59 (в, 71Н), 7,68 (аа, їн, 20-84, 0,6 Но), 7,60 (рг ов, 2Н), 7,59 (аа, тн, 3-84, 1,5 Но), 7,18-7,22 (т, 2Н), 7,03 (Її, 1Н, 9У-7,8 Но), 6,83-6,92 (т, 2Н), 3,46 (з, ЗН). Анал. (С24Н46М2021,0 Н2О)
С, Н, М. М5 (Е5) |тНУ/2 обчислено 357, знайдено 357; |тН)/2 обчислено 355, знайдено 355. бо Приклад 48: 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(1Н-індол-4-іл)-1Н-індазол б5 її зує в ДАВАТИ о ноюн; 70 "ву в В нин НН ЩІ ййв т Кі (а) Проміжна сполука 48а - 4-Бромо-(трет-бутил-диметил-силаніл)-1Н-індол: со
Гідрид натрію (6095 дисперсії у мінеральному маслі, 1,84г, 4бммоль) промивали гексанами та потім (с перемішували у ТГФ (ЗОмл) під аргоном при 02С. Потім повільно додавали 4-бромоіндол (З,0г, 15,3ммоль) у ТГФ (1Омл) та реакційну суміш перемішували протягом 1 години підчас нагрівання до кімнатної температури. Потім о додавали хлорид трет-бутил-диметилсилілу (3,5г, 23ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 1б годин ра перед розрідженням ефіром (10Омл) та реакцію повільно гасили водою. Органічні шари розділяли та промивали розсолом, осушували Ма»5О) та концентрували у вакуумі. Очищенням силікагельною хроматографією (590 етилацетат/гексани) отримали 4,28г (9095) проміжної сполуки 48а у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 «
МНа, СОСІЗ) до 7,44 (а, л1Н, 2-84 На), 727 (а, тн, 9-84 Ні), 7,22 (й, тн, 9-33 Но), 7,00 (Б тн, У-81
Нл), 6,67 (ад, 1Н, 9-3,3, 0,9 Но), 0,92 (в, 9Н), 0,60 (5, 6Н). Анал. (С4АНооВгМ5і) С, Н, М. - с (Б) Проміжна сполука 485 - 1-(трет-бутил-биметил-силаніл)-1Н-індол-4-борна кислота: и Проміжну сполуку 48а (2,22г, 7,1бммоль) перемішували у сухому ТГФ (15мл) при -7820. Потім повільно » додавали н-бутиллітій (2,5М у гексанах, 3,45мл, 8,бммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин перед перенесенням її катетером у колбу із триметильним боратом (8,0мл, 72ммоль) у сухому ТГФ (1Омл) при -1892Сбб. Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 30 хвилин та потім протягом З годин підчас - нагрівання до кімнатної температури. Потім її гасили водою та екстрагували ефіром. Органічні шари промивали с розсолом, осушували Ма»5О) та концентрували у вакуумі. Очищенням силікагельною хроматографією (3390 етилацетат/гексани) отримали 1,28г (6595)промьтжноь сполуки 485 у вигляді білої піни. "Н ЯМР (300 МНа, бо ОМ5О-йв м/020) ц 7,55 (а, 1Н, 9-84 Нл), 7,45 (й, 1Н, 9У-8,4 Но), 7,28 (в, 1Н), 7,03-7,09 (т, 1Н), 6,96 (в, (ее) 50 1Н), 0,84 (5, 9Н), 0,57 (в, 6Н). Анал. (С4НоВМО»2510,9 НО) С, Н, М. (с) Проміжна сполука 48с - с 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(1-(трет-бутил-диметил-силаніл)-1Н-індол-4-ілІ|-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1
Н-індазол:
Вказану сполуку отримали із 9595 виходом із проміжної сполуки 7с та проміжної сполуки 485 аналогічно 59 способу отримання проміжної сполуки 74". "Н ЯМР (300 МН2, СОСІв) ш 9.90 (в, 1Н), 8,96 (а, 1Н, 9-0,9 Н?з), (Ф) 7,84-7,90 (т, 2Н), 7,69 (д, 1Н, 9У-8,7 Но), 7,48-7,53 (т, 2Н), 7,23-7,33 (т, 5Н), 6,82 (й, 1Н, 9У-3,3 Но), 5,84
Ге (5, 2Н), 3,67 (Ї, 2Н, 92-81 Нл), 0,96 (в, 9Н), 0,94 (ї, 2Н, 9У-8,1 Но), 0,65 (в, 6Н), -0,03 (в, 9Н). Анал. (Сз4НіазМ5О5і»2)
С, Н, М. во (4) Приклад 48: 3-(1нН-бензоімідазол-2-іл)-5-(1Н-індол-4-іл)-1Н-індазол:
Вказану сполуку отримали із 79956 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 48с за допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ8О-дв) ш 13,66 (в, 1Н), 12,97 (8, 1Н), 11,25 (8, 71Н), 8,78 (8, 1Н), 7,68-7,81 (т, ЗН), 7,51 (0, 1Н, 9-72 Но), 7,42-7,46 (т, 2Н), 7,14-7,26 (т, 4Н), 6,59 (Її, 1Н, 9-2,1 Но). Анал. (СооНі5М50О,3 НО) С, Н, М. МБ (ЕБ) |(т-Н)У» обчислено 350, 65 знайдено 350; |тяН/2 обчислено 348, знайдено 348.
Приклад 49: 3-І3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-2,4-дифторо-фенол
Кай. вк іні і я: ' з ЗИ
Ме ве, ще иа ні Е ти я ШО Й й ;й Що а: шк 70 ук; ПР пиши неви ьо це ке Я . "рн Я лей ка г а
Ше чі с іа зе шу, шк К я в І (а) Проміжна сполука 49а - І2-(2,4-Дифторо-феноксиметокси)-етил|-триметил-силан: 2,4 дифторо-фенол (6б,0г, 46,1ммоль) та ОІЕА (9,б4мл, 55,3ммоль) перемішували у сухому СНоСІ» (10О0мл) см при кімнатній температурі. Потім додавали хлорид 2-(триметилсиліл)етоксиметил (9,О0мл, 50,8ммоль) та о реакційну суміш перемішували протягом години. Розчин промивали водою та розсолом, осушували Ма»ЗО, та концентрували у вакуумі. Очищенням силікагельною хроматографією отримали 10,88г (9195) вказаної сполуки у вигляді прозорого масла. ІН ЯМР (з00 МН, СОСІВ) но 7,11-7,20 (т, 1Н), 6,74-6,89 (т, 2Н), 5,20 (в, 2Н), 3,77-3,83 (т, 2Н), 0,93-0,99 (т, 2Н), 0,01 (в, 9Н). о (Б) Проміжна сполука 49р - Фо 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-12,6-дифторо-3-(2-(2-триметилсиланіл-етокси-етокси|-феніл)-1-(-2-триметилсиланіл-ет оксиметил)-1Н-індазол: (2,0)
Проміжну сполуку 49а (1,4г, 5,3в8ммоль) перемішували у сухому ТГФ (1бмл) під аргоном при -782С. Потім по ю краплях додавали н-бутиллітій (2,5М у гексанах, 2,32мл, 5,8ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом
Зо 20 хвилин. Потім розчин переносили крізь катетер у колбу із сухим хлоридом цинку під аргоном при кімнатній ї- температурі. Через 30 хвилин додавали проміжну сполуку 7с (32Омг, О0,б5ммоль) та тетракіс(трифосфін) паладій (0) (бОмг, О0,05ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2годин. Розчин розріджували ефіром та промивали водою, насиченим Мансо» та розсолом. Органічні шари осушували Ма»ЗО,Х « та концентрували у вакуумі. Очищенням силікагельною хроматографією (20-3095 Еб2О/гексани) отримали 372мг - т0 (9295) вказаної сполуки у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МН, СОСІв) ш 9,89 (8, 1Н), 8,80 (в, с 1Н), 7,86-7,89 (т, 1), 7,70 (аа, ЯН, 9-8,7, 0,9 Но), 7,58 (аа, НН, 9У-8,7, 1,2 Но), 7,49-7,53 (т, 1Н), "з 7,17-7,31 (т, ЗН), 6,90-6,97 (т, 1Н), 5,82 (в, 2Н), 5,28 (в, 2Н), 3,86 (6 2Н, 20-84 Но), 3,67 (Б 2Н, 9-81
На), 0,92-1,04 (т, 4Н), 0,02 (в, 9Н). Анал. (СзоНаоБ2МаОз81і20,25 Н2О) С, Н, М. (с) Приклад 49 3-І3-"1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-ілІ-2,4 дифторо-фенол: -1 395 Вказану сполуку отримали із 7095 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 495 за допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) ш 13,75 (в, 1Н), о 13,00 (в, 1Н), 9,88 (85, 1Н), 8,56 (в, 1Н), 7,70-7,78 (т, 2Н), 7,48-7,53 (т, 2Н), 7,17-7,25 (т, 2Н), 6,99-7,05 оо (т, 2Н). Анал. (СооНі2ЕМ:00,33 Н.О) С, Н, М. М5 (Е5) |т.Н)/2 обчислено 363, знайдено 363; |ті-Н)/2 обчислено 361, знайдено 361. (ее) Приклад 50 4-І3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-ілІ|-3,5 дифторо-фенол та оз Приклад 51 2-І3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-3,5 дифторо-фенол:
Ф) іме) 60 б5
ЗИУватне тю вп й й ж с. (СХ Мак що о кисні, о а с ж І А. (со) - лайк З В Од: ї- о : о. й що і, в) с ва Ж оч ;» (а) Проміжна сполука 50а - (2-(3,5-дифторо-феноксиметокси)-етил|-триметилсилан:
Вказану сполуку отримали із 9495 виходом із 3,5-дифторфенолу аналогічно способу отримання проміжної - сполуки 49а. "Н ЯМР (300 МН, СОСІз) ш 6,55-6,60 (т, 2Н), 6,40-6,48 (т, 1Н), 5,18 (в, 2Н), 3,70-3,76 (т, сл 2Н), 0,92-0,98 (т, 2Н), 0,01 (в, 9Н). (в) Суміш проміжних сполук 5О0р та 5О0с - бо 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-12,6-дифторо-4-(І2-(2-триметилсиланіл-етокси-етокси|-феніл)-1-(-2-триметилсиланіл-ет о 50 оксиметил)-1Н-індазол та 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-12,4-дифторо-6-(2-(2-триметилсиланіл-етокси-етокси|-феніл)-1-(-2-триметилсиланіл-ет (зе) оксиметил)-1Н-індазол:
Вказану сполуку отримали із 5290 виходом у суміші, яка не розділяється, із проміжної сполуки 50а аналогічно способу отримання проміжної сполуки 495. "Н ЯМР (300 МН2, СОСІв) ш 9,89 (в, 1Н), 8,44-8,75 (т, 25 1Н), 7,83-7,93 (т, ЗН), 7,26-7,39 (т, 2,5Н), 6,58-6,88 (т, 1,5), 5,81 (в, 1Н),), 5,80 (в, 1Н), 5,26 (в, 1Н),
ГФ) 5,13 (85, 1Н), 3,57-3,82 (т, 4Н), 0,86-1,04 (т, 4Н), -0,06-0,02 (т, 18Н). кю (с) Приклад 50 4-ІЗ-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-3,5 дифторо-фенол
Вказану сполуку отримали із 36956 виходом шляхом звільнення від захисту суміші проміжних сполук 50Б та 50с во за допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) ш 13,73 (в, 1Н), 13,01 (5, 71Н), 10,50 (в, 1Н), 8,50 (85, 1Н), 7,70-7,74 (т, 2Н), 7,43-7,52 (т, 2Н), 7,15-7,25 (т, 2Н), 6,62 (ад, 2Н, 9У-13,8, 1,5 Но). Анал. (СооНі12ЕМ,00,7 Н.О) С, Н, М. М5 (ЕБ5) |т.Н)/2 обчислено 363, знайдено 363;
ІтНУ» обчислено 361, знайдено 361. (4) Приклад 51 2-І3-"1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-3,5 дифторо-фенол ве Вказану сполуку отримали із 4095 виходом шляхом звільнення від захисту суміші проміжних сполук 50Б та 50с та за допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-айв) ш 13,65
(5, 1Н), 12,98 (в, 1Н), 10,39 (в, 1Н), 8,47 (в, 1Н), 7,66-7,72 (т, 2Н), 7,50 (а, ЯН, 0-7,2 Но), 7,40 (а, 1н, 39-84 Н?з), 7,14-7,24 (т, 2Н), 6,73-6,80 (т, 1Н), 6,64 (а, 1Н, 9-10,5 Но). Анал. (СгоНі2ЕМ,О00,9 НьО) С, Н, М. М (Е5) |т-НУ/2 обчислено 363, знайдено 363; |(т-Н)/7 обчислено 361, знайдено 361.
Приклад 52: 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(4-хлоро-піридин-З-іл)-1Н-індазол:
Е і: зи їй Є щі п ша тет дитяти рей о Я ЛК й чи МИ
Ноні та Ж РЕ. лелек нн,
Же Я і й се Раш, НАЙ а зо-гі и чЯДИД
А 0 пев АД не й. й В й, їй ій Тед ий з ше ня щ т. даній от и -ц і . іона
Що тощо -х ОМ, й сем це ре Й ї ше и; Я ові Е нави У вав: чат Б. а ї, (а) Проміжна сполука 52а 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(4-хлоро-5-піридин-3-іл)-1-(2-триметилсиланіл- о етоксиметил)-1Н-індазол: (ее)
Вказану сполуку отримали із 8895 виходом із проміжної сполуки 25а та 4-хлоро-3-йодо-піридину аналогічно со способу отримання проміжної сполуки 4та. "Н ЯМР (300 МН2, СОСІ Оз) ши 9,96 (в, 1Н), 8,77 (в, 1Н), 8,72 (в, 1н), 8,53 (4, ІН, 9-5, Но), 7,85-7,89 (т, 1Н), 7,72 (49, 1Н, 9-8,7, 0,9 Но), 7,61 (да, їн, у-8,7, 1,5 На), 7,50-7,53 (т, 1Н), 7,47 (а, їн, 9-54 Но), 7,28-7,35 (т, 2Н), 5,84 (в, 2Н), 3,65 ( 2Н, 9-81 Но), 0,95 ( їм 2Н, 9-8,1 Но), -0,03 (в, 9Н). (Б) Приклад 52: 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(4-хлоро-піридин-3-іл)-1Н-індазол:
Вказану сполуку отримали із 5495 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 52а за допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) ш 13,81 (в, 1Н), « 13,02 (в, 1Н), 8,70 (в, 1Н), 8,56-8,60 (т, 2Н), 8,22 (в, 1Н), 7,55-7,80 (т, 5Н), 7,20 (8, 5Н, 9-3, Но). Анал. Ш-щд с (Сг2НівСІМ»0,5 Н2О) С, Н, М. М5 (Е) |т-НУ/2 обчислено 346, знайдено 346. ц Приклад 53: 5-ІЗ-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метиліцІЗ3,4 |біпіридиніл: » п -І 1 (ее) о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 то - ши сь речи
М Ша ав т й В есе щ і воза о Щ й
Е. и їй : сети. р Ди ; я. . Ще ад - ЖК й Ч (а) Проміжна сполука 53За: 5-(бромо-4-метил/|З,4 |біпіридиніл: 3,5-дибромо-4-метил-піридин (2,21г, 8,8ммоль), 4-піридилборну кислоту (1,08г, 8,6ммоль) та фосфат калію о зо (2,8г, 13,2ммоль) перемішували у ДМА (5О0млунНьО (бмл) у колбі, продутій аргоном. Потім додавали тетракіс(трифосфін) паладій (0) (812мг, 0,7ммоль) та реакційну суміш перемішували при 922С під аргоном 90 протягом 16 годин. Розчин концентрували у вакуумі та залишок розчиняли у етилацетаті. Органічні шари со промивали водою та розсолом, осушували Ма»5О) та концентрували у вакуумі. Очищенням силікагельною хроматографією (40-5095 етилацетат/гексани) отримали 1,14г (6095) проміжної сполуки 5За у вигляді білої о 3з5 твердої речовини. ІН яЯМР (300 МН2, СОСІ 5) ц 8,73 (49, 2Н, 9-45, 1,5 Но), 8,72 (8, 1Н), 8,32 (8, 1Н), 7,25 юк- (44, 2Н, 9-4,5, 1,5 Но), 2,35 (в, ЗН). Анал. (С44НоВгіМ») С, Н, М. (в) Проміжна сполука 53р 5-ІЗ-«1Н-бензоімідазол-2-іл)-1-(-2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-5-іл|-4-метиліЗ,4 |біпіридиніл: «
Вказану сполуку отримали із 64965 виходом із проміжної сполуки 25а та проміжної сполуки 5За аналогічно способу отримання проміжної сполуки 41а. "Н ЯМР (300 МН2, СОСІ») ш 10,21 (в, 1Н), 8,70-8,76 (т, ЗН), 8,61 - с (5, 1), 8,46 (в, 1Н), 7,85-7,88 (т, 1Н), 7,72 (ад, 1Н, 9-8,7, 0,9 Но), 7,47-7,53 (т, 2Н), 7,24-7,37 (т, 4Н), "» 5,84 (5, 2Н), 3,64 (І, 2Н, У-8,1 Н?з), 2,19 (в, ЗН), 0,94 (Її, 2Н, 9-8,1 Но), -0,04 (в, 9Н). " (с) Приклад 53: 5-І3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-біл|-4-метиліцІЗ3,4 |біпіридиніл:
Вказану сполуку отримали із 71956 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 535 за допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41. "Н ЯМР (300 МН2, ОМЗО-дв) ш 13,79 (в, 1Н), 7 13,02 (8, 1Н), 8,71 (а, 2Н, 9-48 НІ), 8,55 (в, 1Н), 8,51 (85, 1Н), 8,47 (в, 1Н), 7,78 (0, 1Н, 9-8,7 Не), сл 7,52-7,58 (т, 5Н), 7,18-7,21 (т, 2Н), 2,17 (в, ЗН). Анал. (СоБНвМе0,75 Н2О) С, Н, М. М5 (Е5) (т-Н)Ц/2 обчислено 403, знайдено 403; т-Н)/2 обчислено 401, знайдено 401.
Со Приклад 54: 5-ІЗА(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5іл)-1,2,3,4 4а,ва,-гексагідро-11,7)нафтирідин со 70 Пон, т: де СЕ кв я п де не фей сх ДИ я ес а. м ще й ІА, р й ї бо Ве ше ОВО вну вини р ШИ МИ
Вей Б. ді І й т и и елинклни й пня і Й й о НЯ
Ве: шк, ша; - Се на Кі їв. ; 70 ве т й і й З (а) Проміжна сполука 54а - 3-(3,5-дибромо-піридин-4-іл)пропіламін:
ГОА отримали додаванням н-бутиллітію (2,5М у гексанах, б,вмл, 17,0ммоль) до розчину диізопропіламіну (2,5мл, 17,8ммоль) у ТГФ (40мл) при 2020. Через 10 хвилин розчин охолоджували до -7892С. Потім по краплях то додавали З3,5-дибромопіридин (3,84г, 16,2ммоль) у ТГФ (25мл) та реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Потім додавали 1-(3-бромопроийіл)-2,2,5,5,-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентат (5г, 17, 8ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 1 години при -782, потім протягом 1 години підчас нагрівання до 0260.
Реакціну суміш гасили насиченим МНАСІ, олужнювали насиченим розчином МанНсСО»з та екстрагували ор етилацетатом. Органічні шари промивали розсолом, осушували Ма»зО, та концентрували у вакуумі. Очищенням силікагельною хроматографією (1590 Меон/СНеїз) отримали 2,72г (5495) проміжної сполуки 54а у вигляді світло-коричневого масла. ІН ЯМР (300 МНе, СОСІ») ц 8,55 (49, 2Н), 2,72-3,05 (т, 6Н), 1,70-1,77 (т, 2Н). (Б) Проміжна сполука 546 - ІЗ-(3,5-дибромо-піридин-4-іл|-амід 2-триметилсиланіл-етансульфонової кислоти
Проміжну сполуку 54а (2,7г, 9,2ммоль) перемішували із триетиламіном (1,92мл, 13,вммоль) у сухому ДМФ су (2Омл) при 0920. Повільно додавали хлорид 2-триметилсиланіл-етансульфанілу ЗЕ5-СІ |дивись УУеїпгер еї аї.,
Теї. Гей. 27,19,1986, 2099-2102) та реакційну суміш перемішували протягом 1,5 години при 02С. Реакційну суміш о розріджували водою та екстрагували ефіром. Органічні шари промивали розсолом, осушували Ма»зО, та концентрували у вакуумі. Очищенням силікагельною хроматографією (33906 етилацетат/гексани) отримали 2,37г (5696) проміжної сполуки 545 у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МН2, СОСІз5) ш 8,58 (в, 2Н), 4,36 («в») (Б 1Н,7-6,3 Но), 3,26 (ад, 2Н, 9-6,3 Но), 2,93-3,06 (т, 4Н), 1,81-1,89 (т, 2Н), 1,00-1,07 (т, 2Н), 0,07 (з, 9Н). Анал. со (С43Но2Вг2М202551) С, Н, М, 5. (с) Проміжна сполука 54 с 5-бромо-1-(2-триметилсиланіл-етаносульфаніл-1,2,3,4-тетрагідро-І1,7|-нафтирідин: со
Проміжну сполуку 545 у сухому толуолі (8б0Омг, 1,88ммоль) та карбонат калію (З9Омг, 2,82ммоль) ю перемішували у сухому толуолі (15мл) у колбі, продутій аргоном. Потім додавали тетракіс(трифосфін) паладій
Зо (0) (218мг, 0,19ммоль) та реакційну суміш перемішували при 1022С під аргоном протягом 48 годин. Реакційну в. суміш розчиняли у етилацетаті та промивали розсолом, осушували Ма250, та концентрували у вакуумі.
Очищенням силікагельною хроматографією (2595 етилацетат/гексани) отримали 372мг (5290) проміжної сполуки 54с у вигляді воскоподібної білої твердої речовини. ІН яЯМР (300 МНа, СОСІв) ц 8,70 (8, 1Н), 8,42 (в, 1Н), « 3,72-3,76 (т, 2Н), 3,07-3,14 (т, 2Н), 2,83 (Б 2Н, 2-6,9 Но), 2,07-2,12 (т, 2Н), 1,04-1,11 (т, 2Н), 0,05 (в, -о 70 он), Анал. (Сі3Но1ВгМо02581) С, Н, М, 8. с (а) Проміжна сполука 5ла ; » 5-ІЗ-«1Н-бензоімідазол-2-іл)-1--2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-5-іл|-1-(2-триметилсиланіл-етаносуль фаніл)-1,2,3,4 4а,ва,-гексагідро-(1,7|Інафтирідин:
Вказану сполуку отримали із 5195 виходом із проміжної сполуки 25а та проміжної сполуки 54с аналогічно -1 що способу отримання проміжної сполуки 41а. "Н ЯМР (300 МН2, СОСІв) ш 10,96 (85, 1Н), 8,88 (в, 1Н), 8,64 (і, 1Н, 9У-0,9 НІ), 8,29 (в, 1Н), 3,82-3,86 (т, 1Н), 7,69 (аа, ЯН, 0-8,7, 0,9 Но), 7,50-7,52 (т, 1Н), 7,41 (аа, 1 1Н, 9у-8,7, 1,5 НІ), 7,26-7,33 (т, 2Н), 5,3 (в, 2Н), 3,80 (5 2Н, 9-5,7 Н), 3,63 (5 2Н, 2-81 Не), оо 3,13-3,20 (т, 2Н), 2,72 (Б 2Н, 2-6,6 Но), 1,93-1,99 (т, 2Н), 1,10-1,16 (т, 2Н), 0,94 (, 2Н, 2-8,1 НІ), 0,09 (5, 9Н), -0,05 (в, 9Н). (ее) (є) Приклад 54: 5-І3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл/)-1,2,3,4,4а,ва,-гексагідро-(1,7|Інафтирідин о Вказану сполуку отримали із 6495 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 544 за допомогою ЗЕМ та 5Е5 за способом аналогічним отриманню сполуки 41. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) шо 18,71 (5, 1), 13,00 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,82 (в, 1Н), 7,69 (а, 2Н, 9-8,7 Но), 7,63 (в, 1Н), 7,50 (а, тн, 9-72
Ні), 7,44 (аа, 1Н, 9-8,7, 1,5 Но), 7,16-7,22 (т, 2Н), 6,11 (в, 1Н), 3,23 (Бг 8, 2Н), 2,55 (Б 2Н, 9-60 Нз), 1,68-1,73 (т, 2Н). Анал. (Со2НівМе0,45 Н2О) С, Н, М. М5 (Е5) |(тНу/2 обчислено 366, знайдено 366.
Ф, Приклад 55: М-(4-ІЗ-"1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-ілі|-ізохінолін-8-ілі-нікотинамід іме) 60 б5 й й току ЩЕ ей
Як
Шин 1. не я конк о ня ке ШИК на ан Ридюв
ЖИ х и а о рик не . Ка ! ве я я ' В І п 7 п шо с о
ТИ ша о я
В ке х : - в УК ж ВДТ йо С -: ай ! Е зе яв: г. й Ь я з зе луг. е « (а) Проміжна сполука 55а - М-(4-бромо-ізохінолін-8-іл)- нікотинамід шщ с 8-Аміно-4-бромо-ізохінолін, (328мг, 1,47ммоль), триетиламін (82О0мкл, 5,.Оммоль) та ДМАП (1Омг) . перемішували у СНоСІі» (5Омл). Потім додавали хлорид нікотиноїлу, гідрохлорид (395мг, 2,2ммоль) та реакційну а суміш перемішували із зворотним холодильником протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та очистили силікагельною хроматографією (396 МеОН/етилацетат) для отримання 272мг (56905) проміжної сполуки 55а у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МН, СОСІв) но 10,95 (в, 1Н), 9,46 (в, 1Н), 9,25 -і (д, їн, 2-1,5 Но), 8,81 (а9, 2Н, 9-48, 1,5 Но), 8,40-8,45 (т, 1Н), 7,92-8,06 (т, ЗН), 7,59-7,64 (т, 1Н). Анал. с (Сі5БНоВгиМзО) С, НМ. (в) Проміжна сполука 55р - (ее) М-(4-І(З3-"1Н-бензоімідазол-2-іл)-1--2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-білі-ізохінолін-8-іл)-нікотинамід: бо 50 Вказану сполуку отримали із 7695 виходом із проміжної сполуки 254 та проміжної сполуки 55а аналогічно способу отримання проміжної сполуки 4та. "Н ЯМР (300 МН2, СОСІ5) ш 10,27 (в, 1Н), 9,48 (в, 1Н), 9,29 (а, «2 1Н, 9-1,8 Но), 8,83-8,88 (т, 2Н), 8,79 (8, 1Н), 8,58 (в, 1Н), 8,36 (а, їн, 2-7,8 Но), 8,02 (а, 1Н, 92-6,9 Нз), 7,73-,7,81 (т, ЗН), 7,58-7,65 (т, 2Н), 7,47-7,53 (т, 2Н), 7,24-7,29 (т, 2Н), 5,86 (в, 2Н), 3,67 (Б 2Н, 9-81
На), 0,96 (Її, 2Н, 9У-8,1 Но), -0,04 (в, 9Н). (с) Приклад 55: М-(4-ІЗ-"1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іліІ-ізохінолін-8-ілі-нікотинамід казану сполуку отримали із о виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки за
ГФ! в із 7890 і і їжної 55Ь юю допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ8О-дв) ш 13,85 (в, 1Н), 13,04 (85, 1Н), 10,98 (в, 1Н), 9,54 (в, 1Н), 9,30 (в, 2Н, 9-1,8 Но), 8,83 (да, тн, 9-48, 1,8 Но), 8,65 (в, 1Н), 8,59 (в, 1Н), 8,45-8,50 (т, 4Н), 7,52-7,66 (т, 4Н), 7,18 (Бг в, 2Н). Анал. (СооНліеМ700,5 НО) С, Н, М. М5 (Е5) бо ІтНУ» обчислено 482, знайдено 482.
Приклад 56: М-(4-І3-«"1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-ілі|-ізохінолін-8-ілу- ацетамид б5 ду леви СО. в. я в Бетсі нетйксаіньй ТЯ шен В з й що я шк -- МИ й Є З Яни сти вико п.
АСУДІ шевею зи «НИ що под іпвшинньнійни я І. Мк о т. я. 4 ай: з у : а пий й я 7 Я" я с з і (а) Проміжна сполука 56ба - М-(4-Бромо-ізохінолін-8-іл)у-ацетамид: со 8-Аміно-4-бромо-ізохінолін (ЗО0Омг, 1,35ммоль), ДІЕА (0,94мл, 5,3в8ммоль) та оцтовий ангідрид (255мкл, со 2,7моль) перемішували у хлороформі (2Омл) із зворотним холодильником протягом 16 годин. Розчин промивали водою, осушували Ма»5О, та концентрували у вакуумі. Залишок охолоджували та розчиняли у етилацетаті. о
Органічні шари промивали 1М МаоОоН та розсолом та промивали розсолом та концентрували у вакуумі. ї-
Очищенням силікагельною хроматографією (2 етилацетат) отримали 232мг (6595) проміжної сполуки 5ба у вигляді білої твердої речовини. ІН яЯМР (300 МН, СОС) ц 10,31 (в, 1Н), 9,47 (в, 1Н), 8,77 (8, ІН), 7,90-7,97 (т, ЗН), 2,21 (в, ЗН). Анал. (С44НоВгім20) С, Н, М. « (в) Проміжна сполука 56р: 40... М-(4-ІЗ3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-5-ілі|-ізохінолін-8-ілу-ацетамид: - с Вказану сполуку отримали із 8090 виходом із проміжної сполуки 25а та проміжної сполуки 5ба аналогічно "з способу отримання проміжної сполуки 4та. "Н ЯМР (300 МН2, СОСІв) ш 10,39 (в, 1Н), 9,46 (в, 1Н), 8,76 (в, " 1Н), 8,53 (85, 1Н), 8,42 (в, 1Н), 7,91 (а, їн, 0-7,2 Но), 7,89 (а, ЯН, 20-72 Но), 7,62-7,72 (т, ЗН), 7,48-7,57 (т, ЗН), 7,24-7,28 (т, 1Н), 5,83 (5, 2Н), 3,65 (Її, 2Н, 9-81 Нл), 2,35 (в, ЗН), 0,95 (ї, 2Н, 9-81 Но), -0,04 (в, 9Н). (с) Приклад 56: М-(4-ІЗ-"1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-ілі|-ізохінолін-8-ілу-ацетамид: і Вказану сполуку отримали із 6895 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 5бЬ за «сл допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41. ІН ЯМР (300 МН2, ОМЗО-дв) 13,84 (в, 1Н), 13,03 (8, 1Н), 10,34 (в, 1Н), 9,56 (в, 1Н), 8,61 (85, 1Н), 8,55 (в, 1Н), 7,82-7,89 (т, 2Н), 7,74 (ї 1Н, 9-72 со На), 7,59-7,66 (т, ЗН), 7,51 (а, 1Н, 9-7,2 Нл), 7,13-7,21 (т, 2Н), 2,25 (в, ЗН). Анал. (СоБНівМ6О0,4 НЬО) С, Н, М.. о 20 М5 (Е5) |(тНУ/2 обчислено 419, знайдено 419. о Приклад 57: М-(4-ІЗ3-"1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-ілі|-ізохінолін-8-іл)-бензиламін
Ф) іме) 60 б5 ств ка ї р й ліномКує о - я ши не й х | Ба ня воша а: і дві. ї . г ук: 70 І слатон а б. Й я Е ще Є. по пи 25 не і я ще: Що ре зву сх Й ї "й ОСНО в Ще
М; ДІ Щи Щи 5 Шиліна щі: Я й що с й. й 3 й о й Я Ще Ши В р олвшівти. Щя Ей Ще ш. свв .
Б» ій ше Ся і т х нок оса й і У ї у і Е а: ; шани ше ше Ве ТНК, яєою ва ак о ше Ї. я ; Жан ж інн ріс іо | сш т: со зн. | що: В зе -е ю (а) Проміжна сполука 57а - Бензил-(4-Бромо-ізохінолін-8-іл)-амін: - 8-Аміно-4-бромо-ізохінолін (220мг, 0,99ммоль) та бензальдегід (110мкл, 1,1моль) перемішували у етанолі (15млунНодс (0,2мл) із зворотним холодильником протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували до 02С та по порціях додавали ціаноборогідрид натрію (622мг, 9,9ммоль). Після перемішування протягом години реакційну « суміш розбавляли водою та екстрагували у етилацетаті. Органічні шари промивали розсолом. Розчин промивали водою, осушували Ма»5О); та концентрували у вакуумі. Очищенням силікагельною хроматографією (3395 в) с етилацетат/гексани) отримали 1Збмг (4495) проміжної сполуки 57а у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н "» ЯМР (300 МН, СОСІЗ) ц 9,61 (8, 71Н), 8,64 (85, 1Н), 7,79 (Б МН, 9У-5,7 На), 7,55 (5 МН, У-8,1 Нз), " 7,28-7,42 (т, 4Н), 7,15-7,24 (т, 2Н), 6,58 (й, 1Н, 2-84 Нл), 4,53 (а, 2Н, 9-5,7 Но). Анал. (С.46Н.зВгМ»а) С, Н, М. (в) Проміжна сполука 576р: - 45 М-(4-І(З3-"1Н-бензоімідазол-2-іл)-1--2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-5-ілІ|-ізохінолін-8-іл)-бензиламін:
Вказану сполуку отримали із 72965 виходом із проміжної сполуки 25а та проміжної сполуки 57а аналогічно 1 способу отримання проміжної сполуки 4та. "Н ЯМР (300 МН2, СОСІ5) ш 10,02 (в, 1Н), 9,38 (8, 1Н), 8,82 (в, со 1Н), 8,56 (в, 1Н), 7,82 (а, 71Н, 9-8,7 Нл), 7,73 (а, тн, 9-8,7 Но), 7,63 (ад, їн, 2-84, 1,5 Но), 7,24-7,52 (т, 9Н), 7,17 (а, їн, 0-84 Но), 6,69 (а, 1Н, 90-7,5 Но), 5,86 (8, 2Н), 5,23 (в, 1Н), 4,58 (й, 2Н, 2-4,5 Нз), со 3,67 (, 2Н, 9-81 Но), 0,97 (ї, 2Н, 9-8,1 Но), -0.03 (в, 9Н). о (с) Приклад 57: М-(4-ІЗ-«1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-ілі|-ізохінолін-8-іл)-бензиламін:
Вказану сполуку отримали із 72956 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 575 за допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-ав) ш 13,80 (в, 1Н), вв 13,01 (в, 1Н), 9,71 (в, 1Н), 8,56 (в, 1Н), 8,42 (в, 1Н), 7,71-7,81 (т, 2Н), 7,30-7,63 (т, 8Н), 7,17-7,25 (т,
ЗН), 6,90 (9, 1Н, 9У-7,2 Но), 6,52 (9, 1Н, 9У-7,2 Но), 4,57 (д, 2Н, У-5,4 Но). Анал. (СзоНооМе0,5 Н2О) С, Н, М.
Ф) Приклад 58: 3-І3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-|З,3 |біпіридиніл: іме) 60 б5
Й що їх. В сн Кей сі СІ с ра мабох.
Ява, тк Ме й Я й шт В Шк коййй " й НЕ Со є, свв Ще й - шу т
Бе в ИН. І х ві шнека из ка. З ЗДО З! вк п та со (а) Проміжна сполука 58а: 5-(бромо-4-метил-|З,3 |біпіридиніл: ее)
Вказану сполуку отримали із 5495 виходом із 3,5-дибромо-4-метил-піридину та З-піридилборної кислоти аналогічно способу отримання проміжної сполуки 5За. "Н ЯМР (300 МН2, СОСІв) ш 8,67-8,71 (т, 2Н), 8,59 (аа, й
ЛН, 9-24, 0,6 Но), 8,33 (в, 1Н), 7,62-7,66 (т, 1Н), 7,39-7,44 (т, 1Н), 2,35 (т, ЗН). Анал. (С44НоВгМ»0,1 НО) С, НІ. М. 0 - (в) Проміжна сполука 58 3-ІЗ-«1Н-бензоімідазол-2-іл)-1-(-2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-5-іл|-4-метиліЗ,З |біпіридиніл:
Вказану сполуку отримали із 37906 виходом із проміжної сполуки 25а та проміжної сполуки 5ва аналогічно « способу отримання проміжної сполуки 4143. "Н ЯМР (300 МН2, СОСІ5) ш 10,24 (в, 1Н), 8,68-8,71 (т, ЗН), 8,61 (в, 1), 8,47 (в, 1Н), 7,85-7,88 (т, 1Н), 7,70-7,78 (т, 2Н), 7,42-7,53 (т, ЗН), 7,26-7,33 (т, 2Н), 5,83 (в, в с 2Н), 3,64 (І, 2Н, У-8,1 Нл), 2,19 (в, ЗН), 0,95 (ї, 2Н,9-8,ІНІ),-0,05(5,9Н). "з (с) Приклад 58: 3-І3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метиліЗ,З |біпіридиніл: " Вказану сполуку отримали із 74956 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 585 за допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) ш 13,79 (в, 1Н), -1 75 13.02 (8, 1), 8.72 (а, 71Н, 9-1,5 Но), 8,65 (449, ЯН, 9-48, 1,5 Но), 8,54 (85, 1Н), 8,52 (85, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,96-8,00 (т, 1Н), 7,78 (а, їн, 9-8,7 Но), 7,69 (а, 1Н, 9У-7,5 Ні), 7,49-7,57 (т, ЗН), 7,17-7,23 (т, 2Н), 2,16 (9) (5, ЗН). Анал. (СоБНвМе0,6 НО) С, Н, М. МО(Е5) |тН)У/2 обчислено 403, знайдено 403. со Приклад 59; (Е)-3-(5-І3-«"1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-іл)-проп-2-ан-1-ол та
Приклад 60: (Е)-3-(5-І3-«1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-ілу-пропан-1-ол (ее) (42)
Ф) іме) 60 б5
70 | Ж. ши
У ж У ВМ -- фанати ве. се; шо не У, : ей Е: же о
Ше и о
ЛИН... : ій з ї-
Е ві ТА, 7 ія а -в ч р а: н Й ний г» й Кк - кі -І (а) Проміжна сполука 59а - 5-Бромо-4-метил-піридин-3-карбальдегід: 3,5-Дибромо-4-метил-піридин (3,8г, 15,1ммоль) перемішали у сухому ТГФ (150мл) при -1002С (Мо/ефір) під о аргоном. Потім по краплях додавали н-бутиллітій (2,5М у гексанах, б,2мл, 154ммоль) та реакційну суміш
Го) перемішували протягом 5 хвилин. Потім додали ДМФ (1,вмл, 23,2ммоль) та реакційну суміш перемішували 5р протягом 20 хвилин при -1002С та потім протягом години при -782С. Реакціну суміш гасили насиченим МНАСІ, бо та екстрагували ефіром. Органічні шари промивали розсолом, осушували Ма»5О) та концентрували у вакуумі. о Очищенням силікагельною хроматографією (2095 етилацетат/гексани) отримали 2,18г (7295) проміжної сполуки
Бба у вигляді прозорого масла, яке поступово тверділо. "Н ЯМР (300 МН2, СОС) ш 10,25 (8, 1Н), 8,84 (в, 1Н), 8,83 (8, 1Н), 2,76 (в, ЗН). Анал. (СУНеВгМО) С, Н, М. (Б) Проміжна сполука 596 - етильний естер (Е)-3-(5-Бромо-4-метил-піридин-3-іл)-акрилової кислоти о Проміжну сполуку 59а (69Омг, 3,45ммоль), малонат етильного водню (бООмг, 4,5ммоль) та піперідин (170 мкл, 1,7Зммоль) нагрівали з оберненим холодильником у піридині (бмл) протягом 7 годин. Реакційну суміш ко концентрували у вакуумі та очищали силікагельною хроматографією (2095 етилацетат/гексани) та отримали
Ббомг (60965) проміжної сполуки 596 у вигляді воскоподібної білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МН2, СОСІВв) и 60 8,65 (в, 1Н), 8,57 (в, 1Н), 7,87 (9, ІН, 9У-15,9 Но), 6,39 (9, ІН, 9У-15,9 НІ), 4,29 (д4, 2Н, 9-7,2 Нз), 2,50 (5, ЗН), 1,35 (, ЗН, 2-7,2Н2). Анал. (С44Н412ВГгМО») С, Н, М. (с) Проміжна сполука (с) Етильний естер (Е)-3-15-І3-«1Н-бензоімідазол-2-іл)-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-іл)-а крильної кислоти: б5 Вказану сполуку отримали із 8395 виходом із проміжної сполуки 25а та проміжної сполуки 596 аналогічно способу отримання проміжної сполуки 4та. "Н ЯМР (300 МН2, СОСІ5) ш 10,00 (в, 1Н), 8,74 (в, 1Н), 8,65 (в, 1Н), 8,55 (85, 71Н), 7,99 (й, 1Н, 9-15,9 Но), 7,83-7,87 (т, 1Н), 7,71 (а, 1Н, 9-8,7 Но), 7,50-7,53 (т, 1Н), 7,43 (аа, НН, 0-87, 1,5 НІ), 7,27-7,32 (т, 2Н), 6,50 (а, 1Н, 9У-15,9 Но), 5,84 (в, 2Н), 4,31 (а, 2Н, 3-72
НІ), 3,65, 2Н, 2-81 Но), 2,36 (в, ЗН), 1,37 (, ЗН, 9-7,2 Но), 0,95 (І, 2Н, 9-81 Но), -0,04 (в, 9Н). (а) Проміжна сполука 5За (Е)-3-15-І3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1-(-2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-іл)-п роп-2-ан-1-ол:
Розчин проміжної сполуки 59с (402мг, 0,7Зммоль) у ефірі (1ІОмл) додали по краплях до перемішаної суспензії 70. ТАН (180мг, 4,74ммоль) у ефірі (1Омл) при 02. Реакційну суміш залишали для змішування протягом З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили водою, та екстрагували етилацетатом. Органічні шари промивали розсолом, осушували Ма»5О, та концентрували у вакуумі. Очищенням силікагельною хроматографією (50-10090 етилацетат/гексани) отримали 72мг (1995) проміжної сполуки 594 у вигляді білої піни (та потім 18бмг (5095) проміжної сполуки 59е): ІН яЯМР (з00 МН, СОСІв) ц 9,99 (в, 1Н), 8,64 (в, 1Н), 8,63 (в, 1Н), 8,45 (в, 1Н), 72 7,83-7,87 (т, 1), 7,69 (0, їн, 9У-8,7 Но), 7,50-7,53 (т, 1), 7,43 (аа, ЯН, 9-8,7, 1,5 На), 7,26-7,32 (т, 2Н), 6,86 (й, 1Н, 2-15,9 Но), 6,33-6,41 (т, 1Н), 5,84 (в, 2Н), 4,42 (рг 5, 2Н), 3,65 (Б 2Н, 2-8,1 Но), 2,28 (5, ЗН), 1,73 (Бг 5, 1Н), 0,95 (ї, 2Н, 9У-8,1 Нл), -0,04 (в, 9Н). (є) Проміжна сполука 59Уе (Е)-3-15-І3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1-(-2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-іл)-п ропан-1-ол:
Дивись процедуру в прикладі 594 вище. "Н ЯМР (300 МН, СОСІв) ш 10,17 (в, 1Н), 8,63 (в, 1Н), 8,40 (в, 2Н), 7,83-7,87 (т, 7), 7,68 (а, 1Н, 0-8,7 Но), 7,49-7,52 (т, 1Н), 7,43 (ад, їн, у-8,7, 1,5 Но), 7,26-7,31 (т, 2Н), 5,83 (в, 2Н), 3,77 (6 2Н), 9У-6,3 Но), 3,65 (Б 2Н, 20-8,1 НІ), 2,82 (Б 2Н, 90-7,5 Но), 2,24 (в, ЗН), 1,88-1,95 (т, 2Н), 1,74 (рг 5, 1Н), 0,94 (ї, 2Н, 9У-8,1 Нл), -0,05 (в, 9Н). с 29 (9 Приклад 59 (Е)-3-15-І3-"1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-іл)-проп-2-ан-1-ол: Ге)
Вказану сполуку отримали із 5095 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 594 за допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) ш 13,78 (в, 1Н), 13,02 (8, 1Н), 8,63 (85, 1Н), 8,43 (в, 1Н), 8,35 (в, 1Н), 7,75 (а, 1Н,-8,7 Но), 7,63 (рг 8, 1Н), 7,55 (бБбг в, о 1), 7,46 (аа, ЯН, 9-8,7, 1,5 Но), 7,20 (рг 5, 2Н), 6,83 (й, 1Н, 2-15,9 Но), 6,37-6,46 (т, 1Н), 4,99 (ї, 1Н, 3-5,4 Нз), 4,19 (в, 2Н), 2,23 (в, ЗН). Анал. (СозНіоМ5О00,6 НО) С, Н, М. М5 (ЕБЗ) |тН)/2 обчислено 382, знайдено с 382. со (9) Приклад 60 (Е)-3-(5-І3-«"1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-іл/-пропан-1-ол:
Вказану сполуку отримали із 6295 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 59е за Іс)
Зв Допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) ш 13,77 (в, 1Н), ї- 13,02 (в, 1Н), 8,41 (85, 1Н), 8,37 (8, 1Н), 8,30 (в, 1Н), 7,73 (а, 1Н, 9-8,7 Но), 7,67 (рг в, 1Н), 7,52 (бБбг в, 1), 7,44 (аа, тн, 00-8,7, 1,5 Но), 7,19 (бБг 8, 2Н), 4,57 (Б 71Н, 9-51 Но), 3,49 (а, 2Н, 94-6,0 Нл), 2,74 (Б2Н, 9-7,8 Но), 2,21 (в, ЗН), 1,69-1,79 (т, 2Н). Анал. (СозНоїМ5О00,5 НО) С, Н, М. М5 (Е5) |(тН)/2 обчислено 384, знайдено 384. «
Приклад 61: 5-ІЗ-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-|З,4 |біпіридиніл: шщ с жаан: пий Е й шо ше. те їв їй КК й со ВЕК я. в. "В «сяк шануй сздолях я вв. ЧІ;
Ф) іме) «шнек -- ЧІ т А 65 ОМУ че ша
(а) Проміжна сполука б1а: 3,5-Дибромо-4-етил-піридин:
Вказану сполуку отримали із 74956 виходом шляхом заміни йодоетану йодометаном в процедурі отримання 3,5-дибромо-4-метил-піридину дивись Си, еї аї., Теї. Гей., 37, 15, 1996, 2565-2568). ІН ЯМР (300 МНаг, СОСІ 5) цу 8,49 (в, 2Н), 2,92 (а, 2Н, 9-7,5 Но), 1,12 (, ЗН, 9-7,5 Нл). (Б) Проміжна сполука 61р: 5-Бромо-4-етил-ІЗ3,4 |біпіридиніл: Вказану сполуку отримали із 5195 виходом із проміжної 61а та 4-піридилборної кислоти аналогічно в процедурі отримання 5За. "Н ЯМР (300 МН2г, СОСІ з) и 8,71-8,74 (т, ЗН), 8.28 (в, 1Н), 7,24 (ад, 2Н, ю-4,5, 1,5 НІ), 2,70 (а, 2Н, 9У-7,5 Но), 1,10 (6 ЗН, 9У-7,5 Нзг). Анал. (С12Н44ВгМ») С, Н, М. МБ (ЕБ) |т-НУ/2 обчислено 263/265, знайдено 236/265. (с) Проміжна сполука б1с: 5-ІЗ-«1Н-бензоімідазол-2-іл)-1--2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-І|З3,4 |біпіридиніл:
Проміжну сполуку 616 (188мг, 0,71ммоль), проміжну сполуку 25а (З385мг, О0,79Уммоль) та фосфат калію (226бмг, 1,0бммоль) перемішували у ДМА (бмлуУНьО (0,8мл) у колбі, продутій аргоном. Потім додавали тетракіс(трифосфін) паладій (0) (0,82мг, О,07ммоль) та реакційну суміш перемішували при 929С під аргоном 72 протягом 16 годин. Розчин розріджували у етилацетаті та промивали водою та розсолом, осушували Ма»б5О, та концентрували у вакуумі. Очищенням силікагельною хроматографією (75-10095 етилацетат/гексани) отримали 232мг (6096) проміжної сполуки біс у вигляді прозорого масла. "Н ЯМР (300 МН, СОСІ») ш 10,18 (8, 1Н), 8,71-8,75 (т, ЗН), 8,57 (в, 1Н), 8,41 (в, 1Н), 7,84-7,87 (т, 1), 7,71 (а, ЯН, 9-8,Н2), 7,48-7,53 (т, 2Н), 7,36 (аа, 2Н, 0-45, 1,5 НІ), 7,26-7,32 (т, 2Н), 5,84 (в, 2Н), 3,65 (5 2Н, 9-8,1 Но), 2,64 (а, 2Н, 9-7,5
На), 0,94 (ї, 2Н, 9-81 Но), 0,77 (, ЗН, 9-7,5 Нл), -0,04 (в, 9Н). (4) Приклад 61: 5-І3--1Н-бешоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-І(3,4 |біпіридиніл:
Вказану сполуку отримали із 6195 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки біс за допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) ш 13,79 (в, 1Н), сч 13,02 (в, 1Н), 8,71 (да, 2Н, 90-4,5, 1,5 Но), 8,1 (в, 2Н), 8,40 (в, 1Н), 7,78 (а, 1Н, 9-8,7 Но), 7,68 (а, тн, 9У-7,5 Нз), 7,49-7,56 (т, 4Н), 7,14-7,25 (т, 2Н), 2,59 (а, 2Н, 9-7,5 Но), 0,69 (ї, ЗН, 9-7,5 Но). Анал. (СовНооМе0,З о
НО) С, Н, М. МБ (ЕБ) |тНуУ/2 обчислено 417, знайдено 417.
Приклад 62: 3-ІЗ3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-І2,3 |біпіридиніл: «в) 7 парк а: НИ ско МАО дей си: Й со р яки ше : ой со за Нтчинтвьіньін о стен: ще ши Й Раю ти У й «й й й й ою
Щи т «І. ій сік 7 Ще ке З ще. « с ше вне ни ак шк йо я " і. | Ки Ня-З ня КУ й Ше ; віра с Е е Я" «Я бо 2 7. як ня -- собой фа Шк ще й й бо з що й (а) Проміжна сполука 6б2а 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-йодо-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол:
Вказану сполуку отримали із 5995 виходом із проміжної сполуки 194 та фенілендіаміну аналогічно способу де Отримання проміжної сполуки їс. "Н ЯМР (300 МН?г, СОСІВ) ш 13,06 (в, 1Н), 8,91 (в, 1Н), 7,70-7,78 (т, ЗН), 7,51 (ад, 1Н, 92-6,3, 2,1 Но), 7,19-7,28 (т, 4Н), 6,88 (да, 2Н, 9У-6,6, 2,1 Но), 5,72 (в, 2Н), 3,69 (в, ЗН). Анал.
(С22Н471М/О) С, Н, М. (в) Проміжна сполука 626: 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1-(4-метокси-бензил)-5-(4,4,5,5-тетраметилі|1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол:
Вказану сполуку отримали із 7395 виходом із проміжної сполуки 62а аналогічно способу отримання проміжної сполуки 19Уе. "Н ЯМР (300 МН2, ОМЗО-айв) и 13,03 (8, 1Н), 8,93 (й, 1Н, 9-42 Ні), 7,78-7,84 (т, 2Н), 7,73 (аа, ян, 0-81, 009 Но), 7,51 (а, ЯН, 9Ю-7,2 НІ), 7,20-7,27 (т, 4Н), 6,87 (а, 2Н, 2-8,7 НІ), 5,74 (в, 2Н), 3,68 (5, ЗН), 1,34 (8, 12Н). Анал. (Со2 НІМ О) С, Н, М. (с) Проміжна сполука 6б2с: 5'-Бромо-4 -метил-І2,3 |біпіридиніл: З3,5-дибромо-4-метил-піридин (2,Ог, 70 7,8ммоль) та 2-трибутилстананілпіридин (2,4г, б,бммоль) перемішували у діоскані (2Омл) (0,8мл) у колбі, продутій аргоном. Потім додавали тетракіс(трифосфін) паладій (0) (б0Омг, О,бммоль) та реакційну суміш перемішували при 1009 протягом 80 годин. Розчин концентрували у вакуумі, очищали силікагельною хроматографією (30-5095 етилацетат/гексани, два етапи очищення) та отримали 788мг (4995) проміжної сполуки 6б2с у вигляді твердої білої речовини. ІН ЯМР (з00 МН2, СОСІвЗ) ц 8,72-8.75 (т, 1Н), 8,70 (в, 1Н), 8,46 (в, 759 1Н), 7,78-7,84 (т, 1Н), 7,31-7,42 (т, 2Н), 2,42 (в, ЗН). Анал. (С44НоВгМо) С, Н, М. (а) Проміжна сполука 62 а: 3-ІЗ-«1Н-бензоімідазол-2-іл)-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-|2,3 |біпіридиніл:
Вказану сполуку отримали із 7695 виходом із проміжної сполуки 625 та проміжної сполуки 62с аналогічно способу отримання проміжної сполуки б1с. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ50О-ав) ш 13,08 (85,1Н), 8,73 (а, 1Н, 9-42
На), 8,52-8,57 (т, ЗН), 7,92-7,98 (т, 2Н), 7,68-7,72 (т, 2Н), 7,58 (да, тн, 0-8,7, 1,5 Но), 7,51 (а, тн,
У-7,2 Ні), 7,43-7,47 (т, 1), 7,36 (й, 2Н, 9У-8,7 Ні), 7,17-7,23 (т, 2Н), 6,91 (а, 2Н, 9У-8,7 НІ), 5,79 (в, 2Н), 3,70 (8, ЗН), 2,21 (в, ЗН). Анал. (СззНовМеО) С, Н, М. (е) Приклад 62: 3-І(3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-|(2,3 |біпіридиніл:
Проміжну сполуку 62а (40Омг, 9,77ммоль) перемішували у розчині концентрованої НьзО, (мл) та анізолі с 29 (Імл) у ТФК (мл) протягом 48 годин. Розчин концентрували до уЗмл у вакуумі та потім гасили насиченим Ге)
Мансо», та екстрагували 4:11 етилацетат/ТГФ. Органічні шари промивали розсолом, осушували М925О4 та концентрували у вакуумі Очищенням силікагельною хроматографією (0,295 МН ОН/бУю до 1095
МеонН/етилацетат) отримали 102мг (3395) проміжної сполуки 6б2а у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 о зо МН, ОМ5О-йв) ни 13,78 (8, 1Н), 13,02 (в, 1Н), 8,74 (9, 1Н, 9-4,2 НІ), 8,57 (в, 1Н), 8,53 (8, 1Н), 7,51 (в, 1Н), 7,93-7,99 (т, 1), 7,77 (а, 1Н, 7У-8,7 Но), 7,70 (9, 2Н, 9-7,8 Но), (8, 2Н, 9-7,8 Но), 7,43-7,56 (т, ЗН), 00 7,20 (Бг 5, 2Н), 2,23 (в, ЗН). Анал. (СоБНвМе0,5 Н2О) С, Н, М. М5 (ЕБ) |тНуУ/2 обчислено 403, знайдено 403. со
Приклад 63: 1-(5-І3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-ілІ|-3,4-дигідро-2Н-/1,7|нафтирідин-1-іл)-етанон ще ю
ТА Ще Ду бички уч зв и в
І» щ
Щ йно з все кв Ше ШЕ дів сей 1 о бр Фе ж й Щі й та Я т гг вач, що їй 15 я ча ді і. ше Б, наш вен Кі о м: й сли. сш М, . 2 Я встях Е п й й : НН й - г ко 5. я що г тя Род. Й Й й ; Ще ш | і. бо «вк, а. чі а (а) Проміжна сполука бЗа - 5-бромо-1,2,3,4-тетрагідро-(/1, 7)Інафтирідин:
Проміжну сполуку 54с (1,16г, З, 08ммоль) перемішували із гідратом фториду тетрабутиламонію (2,0Ог, 65 7,Бммоль) у ацетонітрилі (1бмл) при 729 протягом 18 годин. Розчин залишали для охолодження та розріджували етилацетатом. Органічні шари промивали насиченим Мансо» та розсолом, осушували (Ма»зО,))
та концентрували у вакуумі. Очищенням силікагельною хроматографією отримали 524мг (8095) проміжної сполуки бЗа у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МН, СОСІв) ш 7,96 (8, 1Н), 7,74 (в, 1Н), 4,00 (Бг 8, 1Н), 3,28-3,33 (т, 2Н), 2,74 (ад, 2Н, 9-6,6 Но), 1,92-2,01 (т, 2Н). Анал. (СеНоВгіМ») С, Н, М. (Б) Проміжна сполука 636 - 1-(5-бромо-3,4-дигідро-2Н-/1,7|нафтирідин-1-іл)-етанон:
Проміжну сполуку бЗа (212мг, 1,0ммоль), СІЕА (1,4мл, 8, Оммоль) та оцтовий ангідрид (4,Оммоль) перемішували у сухому хлороформі (1Омл) при 689 протягом 40 годин. Розчин промивали насиченим
МансСоО»з та розсолом, осушували (Ма»зО)) та концентрували у вакуумі Очищенням силікагельною хроматографією (7095 етилацетат/гексани) отримали 242мг (95905) проміжної сполуки 6ЗЬ у вигляді білої твердої 70 речовини. "Н ЯМР (300 МН2, СОСІз) и 8,61 (рг 8, 1Н), 8,46 (в, 1Н), 3,79 (а, 2Н, 9-6,0 Но), 2,83 (, 2Н, 3-6,9 Нз), 2,93 (в, ЗН), 2,01-2,08 (т, 2Н). Анал. (С40Н414ВгМ20О) С, Н, М. (с) Проміжна сполука б3с - 1-55-І3-"1Н-бензоімідазол-2-іл)-1--2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-5-іл|-3,4-дигідро-2Н-/1,7|нафтирі дин-1-іл)-етанон
Вказану сполуку отримали із 8395 виходом із проміжної сполуки 25а та проміжної сполуки бЗс аналогічно способу отримання проміжної сполуки б1с. "Н ЯМР (300 МН2г, СОСІВ) и 10,06 (8, 1Н), 8,68 (в, 1Н), 8,55 (Ббг 8, 1Н), 8,42 (в, 1Н), 7,84-7,87 (т, 1Н), 7,71 (а, тн, 0-8,7 Но), 7,50-7,53 (т, 1Н), 7,46 (аа, 1Н, 9У-8,7, 1,5
На), 7,27-7,32 (т, 2Н), 5,84 (в, 2Н), 3,84 (Б 2Н, 9-6,6 Но), 3,64 (Б 2Н, 90-8,1 Но), 2,70 (6 2Н, 9У-6,6 Не), 2,36 (в, ЗН), 1,87-1,93 (т, 2Н), 0,94 (ї, 2Н, 9-81 Нл), -0,04 (в, 9Н). Анал. (СзоНзАМеО»510,5 Н.О) С, Н, М. (4) Приклад 63: 1-15-І3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-ілІ-3,4-дигідро-2Н-/1,7|нафтирідин-1-іл/у-етанон
Вказану сполуку отримали із 65956 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки бЗс за допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) ш 13,77 (в, 1Н), 13,02 (в, 1Н), 8,78 (в, 1Н), 8,46 (рг 5, 1), 8,27 (в, 1Н), 7,75 (а, їн, 9У-8,7 Но), 7,67 (рг в, 1Н), 7,49 сч (аа, 2Н, 0-5,7, 1,5 НІ), 7,20 (бг 8, 2Н), 3,74 (Б 2Н, 3-6, НІ), 2,63 (6 2Н, 2-6,3 НІ), 2,27 (в, ЗН), 1,79-1,85 (т, 2Н). Анал. (Со4НооМеО) С, Н, М. М5 (Е5) |(т-Н)//2 обчислено 409, знайдено 409. (о)
Приклад 64: 5-І3-«"1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-нікотинамід й. тати ТЕ: Ел ГАЙ; де, "МИНА 7 Її и Дні пічне тн трісне нійіннсіфе І Ж. со и: . ; ; пт лин и І й со
М снай ю 3о аг -
Ж й Ще. сі сей т. ств ді гати он Ж Я їх лю в: Гн ооо йо с КО Ї нання З нд - с (Я ж. пн. в ев о -І
Су ем кт Кк - ії. ти . й у Кк : ія як ще «:7м й : й вес лрйй со А і ги я кА --57 1 у. юю Б сни (а) Проміжна сполука б4а - Бромо-4-метил-5-карбоксамоїл-піридин: 60 Розчин 3,5-дибромопіридин (Зг, 11,9ммоль) у 150мл у сухому ТГФ охолодили до -1002С (ванна із ефіру -М2) та протягом З хвилин додавали по краплях бутиллітій (5,мл 2,5М розчин у гексанах, 12,5ммоль). Після 2-ої хвилини додавання до жовтого аніону додавали триметилсилілсоціанат (3,8мл 85905 розчину, 3,24г, 24ммоль) та все це перемішували протягом 30 хвилин при -1002С, ЗО хвилин при -602С та потім залишали нагрітись до 2590 та перемішували протягом 12 годин. Реакційну суміш заливали у насичений водний розчин МНАСІ, екстрагували бо етилацетатом, органічні шари промивали розсолом, осушували Ма»5О, та концентрували. Очищенням залишку хроматографією кремноземом (від 5:1 до 10:1 гексани-етилацетат, потім 10095 етилацетат ) отримали 23бмг (9965) аміду б4а. К-О0,09 (5095 етилацетат/гексани): ІН яЯМР (300 МН, СОСІв) но 8,70 (65, 1Н), 8,54 (рев, 1Н), 5,98 (р5, 1Н), 5,93 (ре, 1Н). (СМ: М215). (в) Проміжна сполука бар: 5-ІЗ-«1Н-бензоімідазол-2-іл)-1-(-2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-нікотинамід:
Вказану сполуку отримали із 7596 виходом із проміжної сполуки 25а та проміжної сполуки б4а аналогічно способу отримання проміжної сполуки біс. "Н ЯМР (300 МН, СОСІВв) ш 10,18 (в, 1Н), 8,66 (в, 1Н), 8,64 (в, 1Н), 8,59 (в, 1Н), 7,82-7,86 (т, 1Н), 7,70 (а, їн, 2-84 НІ), 7,48-7,52 (т, 1Н), 7,42 (аа, тн, 2-84, 1,5 70 Но), 7,26-7,31 (т, 2Н), 6,13 (рг 8, 71Н), 5,91 (рг 5, 1Н), 5,83 (в, 2Н), 3,64 ( 2Н, 9-8,1 Но), 2,40 (в, ЗН), 0,94 (ї, 2Н, 9-8,1 Но), -0,04 (в, 9Н). (4) Приклад 64: 5-ІЗ3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-нікотинамід:
Вказану сполуку отримали із 7795 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 645 за допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) ш 13,80 (в, 1Н), 72 13,03 (в, 1Н), 8,54 (в, 1Н), 8,50 (в, 1Н), 8,45 (в, 1Н), 8,05 (в, 1Н), 7,76 (а, 1Н, 9У-8,7 Но), 7,68 (бг в, 2Н), 7,44-7,52 (т, 2Н), 7,16-7,22 (т, 2Н), 2,29 (в, ЗН). Анал. (С12Ні6М6О0,55 Н»О) С, Н, М. М5 (ЕБ5) |(тН)/2 обчислено 369, знайдено 369.
Приклад 65: З 1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-15-01Н-імідазол-а-іл) 4-метилпіридин-З-ілІ- 1Н-індазол: ши т рн рій шецошшеко о ді вшвднх подо дея
Щ С пон СК ння я ші щи: с (8) | ї- а грн сут г. мий Кр ш опа. й горище ї що «оно в
САД Шон, Я ОХ « ' за КІ - (а) Проміжна сполука б5а - 3-Бромо-4-метил-5-1Н-імідазол-4-іл-піридин: -і До перемішаної суспензії ізоціаніду тозилметилу (1,02г, 5,25ммоль) та 3-бромо-4-метил-5-формил-піридину сл (1,0г, Бммоль) у 5мл сухого етанолу додавали дрібний порошкоподібний Масм (25мг, О,бммоль) при 2590. Через
ЗО хвилин реакційну суміш концентрували до утворення масла. Результуюче масло додавали у насичений (ее) розчин аміаку у сухому етанолі в герметично закритій трубці та нагрівали до 1002 протягом 24 години. Після о 20 охолодження та концентрації очищали хроматографією кремноземом (10:11 етилацетат/гексани) та отримали 167мг (1496) проміжної сполуки б5а у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-йдв) ш 12,45 (Бв, с 1Н), 8,71 (в, 1Н), 8,55(5, 1Н), 7,83 (8, 1Н), 7,52 (8, 1Н), 2,56 (в, ЗН). (Б) Проміжна сполука 656 - 3-Бромо-4-метил-5-(1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-імідазол-4-іл|-піридин:
Вказану сполуку отримали із 45956 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки бба за 59 допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 49а. "Н ЯМР (300 МН2, СОСІв) и 8,67 (8, 1Н),
ГФ) 8,60 (85, 1Н), 7,70 (8, 1Н), 7,21 (й, їн, 20-1,2 НІ), 5,33 (в, 2Н), 3,56 (Б 2Н, 9-8,1 Но), 2,58 (в, ЗН), 0,94 7 (Б 2Н, 9-8,1 Но), 0,00 (5, 9Н). Анал. (С45Но2ВгМзО5І) С, Н, М. (с) Проміжна сполука б5с: 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-15-І1-(2" триметилсиланіл- во етоксиметил)-Ш-імідазол-4-іл|-4-метил-піридин-3-іл)- 1--2-триметилсиланіл- етоксиметил)-Ш-індазол:
Вказану сполуку отримали із 8395 виходом із проміжної сполуки 25а та проміжної сполуки 65Ь аналогічно способу отримання проміжної сполуки біс. "Н ЯМР (300 МНа, СОС 3) ц 10.09 (в, 1Н), 8.85 (в, 1Н), 7,70 (в, 1Н), 8,50 (8, 1Н), 7,84-7,88 (т, 1Н), 7,68-7,74 (т, 2Н), 7,47-7,52 (т, 2Н), 7,26-7,31 (т, ЗН), 5,84 (в, 2Н), 5,36 (85, 2Н), 3,55-3,68 (т, АН), 2,41 (в, ЗН), 0,92-0,98 (т, 4Н), -0,01 (в, 9Н), -0,05 (в, 9Н). ве (4) Приклад 65: 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(5-(1Н-імідазол-4-іл)-4-метилпіридин-3-іл|-1Н-індазол
Вказану сполуку отримали із 4395 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки бос за допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-ав) ш 13,78 (в, 1Н), 13,02 (8, 1Н), 12,38 (в 1Н), 8,83 (5, 1Н), 8,47 (в, 1Н), 8,35 (в, 1Н), 7,83 (а, 1Н, 9У-0,9 Но), 7,76 (а, тн, 35-8,4 Но), 8,69 (й, 1Н, 9-7,5 Нл), 7,47-7,51 (т, ЗН), 7,16-7,22 (т, 2Н), 2,37 (в, ЗН). Анал. (СозіН-7М72,5 Н.О) С, Н,
М. М5 (Е5) |т4НУ/2 обчислено 392, знайдено 392.
Приклад 66: 4І3-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-ізохінолін й ії паном вен а ох У Ве за "Я в! пай ТОД г
Ган ов а а нан пи нива ї ще н ср в «7.1 ДНИНИ е У ; Ба. не й й: Е ее . ДЯ "М сі й и
Ж х ї. син ПУ р К (а) Проміжна сполука бба 5-йодо-3-(-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол:
Розчин проміжної сполуки 75 (50Омг, 1,24ммоль), 1,2-циклогександіону (14бмг, 1,3ммоль) та ацетату амонію «3 (575мг, 1,24ммоль) у етанолі (12мл) перемішували при нагріванні із зворотним холодильником протягом 4 годин.
Реакційну суміш розбавили етилацетатом, промивали розсолом, осушували Ма»5О); та концентрували під со вакуумом. Очищенням залишку хроматографією кремноземом (2095 етилацетат/гексани ) отримали Зббмг (6095) о вказаної сполуки у вигляді світло-жовтої піни. ІН яЯМР (300 МНа2, СОСІВ) ин 9,47 (Бг в, 1Н), 8,88 (а, тн, У-0,9 ю
Но), 7.69 (аа, ЯН, 9-8,7, 1,5 Но), 7,31 (а, їн, 2-8,7 Но), 5,67 (в, 2Н), 3,52 (Б 2Н, 9-8,1 Но), 2,70 (БЬг в,
АН), 1,89 (Бг 5, 4Н), 0,88 (ї, 2Н, 9-81 Нл), -0,06 (з, 9Н). Анал. (СооН/ІМО5І) С, Н, М. - (в) Проміжна сполука 6бр 4-І3-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-бензоімідазол-2-іл)-1--2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-5-ілі-ізохінолін:
Вказану сполуку отримали із 75 виходом із проміжної сполуки бба та ізохінолін-4-борної кислоти (ЕР 976747) « аналогічно способу отримання проміжної сполуки 74". "НЯМР (300 МН, СОСІ»в) п 9,57 (Бг 8, 1Н), 9,28 (в, - 70 1н), 8,67 (в, 1Н), 8,58 (з, 1Н), 8,04-8,08 (т, 1Н), 7,85-7,89 (в, 1Н), 7,57-7,70 (т, 4Н), 5,80 (в, 2Н), 3,63 с (Б 2Н, 2-81 Но), 2,7 (Бг 5, 4Н), 1,86 (Бг в, 4Н), 0,96 (І, 2Н, 9У-8,1 Но), -0,03 (в, 9Н). з» (с) Приклад 66: 4|3-(4,5,6,7-тетрагідро-1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-ізохінолін
Вказану сполуку отримали із 6495 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 6бЬ за допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ8О-дв) ш 13,91 (в, 1Н), - 35 12,25 (8, 1Н), 9,36 (в, 1Н), 8,49 (в, 1Н), 8,49 (в, 1Н), 8,43 (в, 1Н), 8,24 (а, 1Н, 2У-7,8 Нл), 7,69-7,85 (т,
АН), 7,53 (да, 1Н, 9У-8,7, 1,8 Но), 2,50 (Бг в, 4Н), 1,73 (рг в, 4Н). Анал. (СозНлоМ50,2 НО) С, Н, М. М5 (ЕБ) |тН)/2 1 обчислено 366, знайдено 366. со Приклад 567: 4-І3-(4-метил-5-феніл-1Н-імідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-ізохінолін о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
2 ав з А й ра й ща ї Е оа-оя б. ен око В х ВА рн пе о к в ВІ ща слі рю. Ж я з це сх ВЕ й як їй: Ге Я зе й жага а З ку: сей божі ї ж. ії: «гай їй "Ж ї й чо Я
В ваш ние 7: НК я Б не ж (а) Проміжна сполука 67а 5-йодо-1-(4-метокси-бензил)-3-(4-метил-5-феніл-1Н-імідазол-2-іл)-1Н-індазол: с
Вказану сполуку отримали із проміжної сполуки 194 та 1-феніл-1,2-пропандіон аналогічно способу отримання (У проміжної сполуки бба. ІН яЯМР (з00 МНн2, СОСІв) ц 9,87 (Бг 85, 0,5Н), 9,71 (рг 8, 0,5Н), 8,98 (Бг 8, 0,5Н), 8,92 (рг 85, 0,5), 7,84 (а, їн, 9-72 Нл), 7,61 (аа, їн, у-8,7, 1,5 Но), 7,44-7,53 (т, ЗН), 7,31 (а, МН, 9У-7,5 На), 7,11 (арр а, ЗН, У-8,7 Но), 6,81 (да, 2Н, 9У-6,6, 1,8 Но), 5,49 (в, 2Н), 3,77 (в, ЗН), 2,55 (в, ЗН). Анал. «в) зо ЄвНоіМмаО) С, Н, М. (5) Проміжна сполука 67ь о 4-(1-(4-метокси-бензил)-3-(4-метил-5-феніл-1Н-імідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-ізохінолін: со
Вказану сполуку отримали із 75 виходом із проміжної сполуки 6б7а та ізохінолін-4-борної кислоти (ЕР 976747) аналогічно способу отримання проміжної сполуки 74". "Н ЯМР (300 МН2, СОС) и 9,97 (рг в, 0,5Н), іс) з5 9,85 (Бг 8, 0,5Н), 9,28 (в, 1Н), 8,76 (рг 8, 0,5Н), 8,70 (рг 8, 0,5Н), 8,59 (8, 1Н), 8,03-8,10 (т, 1), 7,90 Кк (бго85, 1), 7,75 (рг 8, 1Н), 7,37-7,68 (т, 8Н), 7,20-7,26 (т, 2Н), 6,86 (аа, 2Н, 9-6,6, 1,5 НІ), 5,60 (в, 2Н), 3,78 (в, ЗН), 2,54 (рг 8, 1,5Н), 2,49 (Б ге, 1,5Н). (с) Приклад 67: 4І3-(4-метил-5-феніл-1Н-імідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-ізохінолін:
Вказану сполуку отримали із 15956 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 675 за « допомогою РМВ за способом аналогічним отриманню сполуки 62. ТН ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) но12,67 (в, 1), З с 13,02 (8, 1Н), 9,38 (в, 1Н), 8,57 (в, 1Н), 8,53(5, 1Н), 8,25 (а, 1Н, 9У-7,5 Но), 7,66-7,91 (т, 6Н), 7,57 (аа, ц 1Н, 2у-8,7, 1,5 Но), 7,30-7,33 (т, 2Н), 7,15-7,18 (т, 1Н), 2,50 (з, ЗН). Анал. (СовНлоМ5О,5 НьО) С, Н, М. М5 (ЕБ5) "» ІтНУ» обчислено 402, знайдено 402.
Приклад 68: Диметил-(2-(5-(4-метил-ІЗ,4 |біпіридиніл-5-іл)-1Н-індазол-3-іл|-1Н-бензоіїмідазол-4-ілметил))-амін -І 1 (ее) о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 є Її я й ка. Й ко - ша. В, як й о: Кт й
З . лька шко й Я: Я о А що ек Ба п. Кар т. . дя С Ге я жу а ИН у, й ій тк ч. р й ї- (а) Проміжна сполука бва « 12-(Б-йодо-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-3-іл|-1Н-бензоіїмідазол-4-ілметил))-метанол: - с Вказану сполуку отримали у 4095 виході з проміжних сполук 194 та 235 аналогічно способу отримання "» проміжної сполуки 7с, ТН яЯМР (300 МН, ОМ5О-й45) й 13,02 (в, 0,5Н), 12,87 (в, 0,5Н), 8,91 (в, 1Н), " 7,64-7,77 (т, 2,5Н), 7,37 (да, О5Н, 2-7,5, 1,5 Но), 7,18-7,27 (т, 4Н), 6,88 (8, 2Н, 9-8,4 НІ), 5,73 (в, 1Н), 5,71 (8, 1Н), 5,14-5,24 (т, 1Н), 5,03 (й, 1Н, 9У-5,7 Но), 4,86 (а, 1Н, 9-5,7 Н?2), 3,69 (в, ЗН). (в) Проміжна сполука 6вЬ - 12-(І5-йодо-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-3-ілІ|-1Н-бензоіїмідазол-4-ілметил))-диметил-амін: Проміжну сполуку с бва (2,5г, 4,9ммоль), БІЕА (1,3в8мл, ТОммоль) перемішували у ТГФ (9Омл) при 09С. Потім додали хлорид метансульфанілу (0,7бмл, 9У,бммоль) та реакційну суміш перемішували при 09С протягом 2,5 годин. Крізь со розчин барботують диметиламін протягом 1 хвилини та реакційну суміш залишали для перемішування протягом
Ге | 20 2 годин під час нагрівапння до кімнатної температури. Розчин гасили водою та екстрагували етилацетатом. о Органічні шари промивали насиченим МансСо»з та розсолом, осушували (Ма»5О)) та концентрували у вакуумі.
Очищенням силікагельною хроматографією (0,296 МН.ОН/ЗОо МеоН/етилацетат) отримали 2,56г (97905) проміжної сполуки 685 у вигляді білої піни. ІН ЯМ (300 МН2, СОСІв) ц 9,07 (а, їн, 9У-0,9 Но), 7,80 (а, тн, 9-7, Нз), 7,63 (аа, їн, 00-8,7, 1,5 Но), 7,07-7,25 (т, 5Н), 6,85 (а4, 2Н, 9-66, 1,8 Но), 5,61 (85, 2Н), 3,77 (арр 5, 5Н), 2,33 (в, 6Н). (Ф) (с) Проміжна сполука бвс
Ге 12-М(4-метокси-бензил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-|1,3,2)діоксаборолан-2-іл)-1Н-індазол-3-іл|-1Н-бензоімідазол-4-іл метил))-диметил-амін: во Вказану сполуку отримали у 6295 виході з проміжної сполуки 685 аналогічно способу отримання проміжної сполуки 19е. "Н ЯМР (300 МН, СОСІв) ш 9,11 (в, 1Н), 7,82 (аа, 2Н, 2-84, 0,9 На), 7,35 (да, тн, 9-84, 0,9
На), 7,16-7,21 (т, 4Н), 6,85 (да, 2Н, 9-6,9, 1,8 Но), 5,64 (в, 2Н), 3,80 (рг 8, 2Н), 3,76 (в, ЗН), 2,35 (в, 6Н), 1,37 (в, 12Н). (а) Проміжна сполука вва 65 / Диметил-(2-(5-(4-метил)-І(3,4 |біпіридиніл-5-іл)-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-3-іл|-1Н-бензоімідазол-4-ілмет ил))-амін:
Вказану сполуку отримали у 8595 виході з проміжних сполук б8с та 5За аналогічно способу отримання проміжної сполуки б1с. "Н ЯМР (300 МН2, СОСІв) ш 8,69-8,75 (т, 4Н), 8,57 (в, 1Н), 8,43 (в, 1Н), 7,75(а, 1Н, 9У-8,1 Но), 7,46 (й, 1Н, 9-8,7 Ні), 7,34-7,40 (т, ЗН), 7,25-7,28 (т, 1Н), 7,19 (Б МН, 9-7,6 Нл), 7,08 (а, 1нН, ут,2 Но), 6,89 (а, 2Н, 9-8,7 Но), 5,70 (в, 2Н), 3,79 (арр 5, 5Н), 2,34 (в, 6Н), 2,19 (в, ЗН). (е) Приклад 68 -
Диметил-(2-І|5-(4-метил-ІЗ,4 |біпіридиніл-5-іл)-1Н-індазол-3-іл|-1Н-бензоімідазол-4-ілметил))-амін
Вказану сполуку отримали із 2095 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки б8а за допомогою РМВ за способом аналогічним отриманню сполуки 62. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ8О-до) ш 13,80 (в, 70 1Н), 13,01 (в, 1Н), 8,71 (ад, 2Н, 0-4,5, 1,5 Но), 8,56 (рг 85, 2Н), 8,47 (в, 1Н), 7,78 (а, їн, У-8,7 НН), 7,39-7,58 (т, 4Н), 7,17 (рг 8, 2Н), 3,76-3,99 (т, 2Н), 2,14-7,29 (т, 9Н). Анал. (СовНоБМ71,5 НьО) С, Н, М. МБ (Е5)
ІтНУ» обчислено 460, знайдено 460.
Приклад 69: (3-75-І3-«"1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-іл)-феніл)-метанол: й нан - і Й СІ ; де і пав осв сю ді. й йо Кай юн сві На о
ІС) м.
ЩЕ с. й «ик МВ І ска ро: Щ оп, й. « "« СкКа ст ща ю ни ц ! йк І рр тн г ТД: йно фе . і слюда с ж бо ! ! ! ! (а) Проміжна сполука 6б9а- ІЗ-(5-бромо-4-метил-піридин-3-іл)-феніл|-метанол: со Вказану сполуку отримали у 7995 виході із З3,5-дибромо-4-метил-піридину та З-(гідроксиметил)-феніл-борної о кислоти аналогічно способу отримання проміжної сполуки 5За. "Н ЯМР (300 МН2г, СОСІв) и 8,62 (в, 1Н), 8,22 (85, 1), 7,42-7,46 (т, 2Н), 7,29 (в, 1Н), 7,16-7,20 (т, 1Н), 4,76 (а, 2Н, 9-5,7 НІ), 2,48 (Б тН, 2-5,7 НІ), 2,32 (в, ЗН). Анал. (С43Н428гМОО,2 НО) С, Н, М. (в) Проміжна сполука 69р - (3-55-І3-"1Н-бензоїімідазол-2-іл)-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-ілІу-феніл)-метанол: іФ) Вказану сполуку отримали у 8395 виході з проміжних сполук 625 та б9да аналогічно способу отримання ко проміжної сполуки 616. "НЯяЯМР (З300 МН2, СОСІз) ц 10,39 (в, 1Н), 8,69 (8, 1Н), 8,45 (в, 1Н), 8,36 (в, 1Н), 7,83-7,87 (т, 1Н), 7,36-7,49 (т, 7Н), 7,22-7,31 (т, 4Н), 6,84 (а, 2Н, 2-8,7 Но), 5,60 (в, 2Н), 4,79 (в, 2Н), 60 3,76 (в, ЗН), 2,51 (рг 5, 2Н), 2,11 (в, ЗН). (с) Приклад 69: (3-15-І3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-іл)-феніл)-метанол:
Вказану сполуку отримали із 4195 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 695 за допомогою РМВ за способом аналогічним отриманню сполуки 62 "НЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) ш 13,79 (в, 1Н), 13,02 (в, 1Н), 8,49 (а, 2Н, 2-6,3 Но), 8,41 (в, 1Н), 7,76 (а, 1Н, 9-8,7 Но), 7,34-7,69 (т, 7Н), 7,19-7,22 (т, бо 2Н), 5,25 (Бг в, 1Н), 4,58 (в, 2Н), 2,15 (в, ЗН). Анал. (С27Н24М5О21,2 НО) С, Н, М. М (Е5) |тНу/2 обчислено 432, знайдено 432.
Приклад 70: М-(2-(5-ізохінолін-4-іл-1Н-індазол-3-іл)-ЗН-бензоіїмідазол-5-ілі-метансульфонамід: 70 лі о шви: т Іл Н; - В з - ТІЇ я 7 й г й й о Я. С
БЖ. в.
НЕЗО ТАК, ані: й кан зай ; : Що з ' їсте Й я с (а) Проміжна сполука 7ба -о
М-(2-(5-ізохінолін-4-іл-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-3-іл|-ЗН-бензоімідазол-5-іл)у-метансульфонамід:
Вказану сполуку отримали у 8995 виході з проміжних сполук 197 та М-(3,4-діамінофеніл)метансульфонаміду дивись Каїіарра еї аї., Іпаіїап У.Спет. Зесі. В, 19, 7, 1980, 533-535) аналогічно способу отримання проміжної зо сполуки 7с. "Н ЯМР (300 МН2, МеОО-ав) ш 9,26 (в, 1Н), 8,63 (в, 1Н), 8,49 (в, 1Н), 8,20 (а, 1Н, 9У-7,8 Не), о 7,96 (9, ЯН, 9У-7,8 Но), 7,72-7,81 (т, ЗН), 7,58-7,63 (т, ЗН), 7,35 (9, 2Н, 2-8,7 Но), 7,16 (бБг в, 1н), 689. ЙД .ФО (9, 2Н, 2-8,7 Нл), 5,76 (в, 2Н), 3,75 (8, ЗН), 2,93 (в, ЗН). со (Б) Приклад 70 - М-(2-(5-ізохінолін-4-іл-1Н-індазол-3-іл)-ЗН-бензоімідазол-5-іл|-метансульфонамід:
Вказану сполуку отримали із 4895 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 707 за ІФ)
З5 допомогою РМВ за способом аналогічним отриманню сполуки 62. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) и ІН ЯМе (300 їм
МН, ОМ5О-йв) и 13,83 (85, 1Н), 13,04 (8, 1Н), 9,54 (рг 8, 1Н), 9,40 (в, 1Н), 8,60 (в, 1Н), 8,55 (в, 1Н), 8,27 (а, їн, 0О-8,7 Но), 7,72-7.88 (т, 4Н), 7,63 (да, їн, 9-8,7, 1,5 Но), 7,54 (рг 8, 1Н), 7,46 (в, 1Н), 7,07 (9, 1Н, 2-7,8 Но), 2,91 (в, ЗН). Анал. (С24НівМ6О251,05 НьО) С, Н, М, 5. МБ (Е5) |тН)/2 обчислено 455, знайдено « 455.
Приклад 71: шщ с ІМ-42-(5-(4-метил-І3,4 |біпіридиніл-5-іл)-1Н-індазол-3-іл|-3ЗН-бензоімідазол-5-іл/у-метансульфонамід: ;» -І 1 (ее) о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 ще; ак пе - і (я й и: 5 сб шо сода. М штат 30 (а) Проміжна сполука 71а 1-(4-метокси-бензил)-5-(4-метил-І(З3,4 |біпіридиніл-5-іл)-1Н-індазол-3-карбальдегід: ее
Вказану сполуку отримали у 7695 виході з проміжних сполук 19е та 53За аналогічно способу отримання со проміжної сполуки 61с. ІН ЯМ (300 МН2, СОСІз) у 10,28 (в, 1Н), 8,73 (аа, 2Н, 9-4,5, 1,5 Но), 8,49 (в, 1Н), 8,43 (85, 1Н), 8,3 (в, 1), 7,53 (й, їн, 7-8,7 Но), 7,40 (аа, ЯН, 9-8,7, 1,5 Но), 7,26-7,34 (т, 4Н), 6,89 (а, юю з 2Н,9-8,7 Н?г), 5,67 (8, 2Н), 3,79 (в, ЗН), 2,15 (в, ЗН). Анал. (С27Но2М4020,25 Н2О) С, Н, М. М (а) Проміжна сполука 72а - І(5-бромо-4-метил-піридин-3-іл)-метанол:
Проміжну сполуку 59а (1,5г, 7,5ммоль) перемішували у Меон при 02С. Потім по порціях додавали борогідрид натрію (850мг, 22,5ммоль) та реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Розчин розріджували етилацетатом та органічні шари промивали водою та розсолом, осушували (М92504) та концентрували у « вакуумі. Очищенням силікагельною хроматографією (80-10096 етилацетат/гексани) отримали 1,39г (92965) 2 с проміжної сполуки 72а у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МН, СОСІВ) ши 8,59 (в, 1Н), 8,38 (в, й 1Н), 8,43 (в, 1Н), 4,75 (д, 1Н, У-5,4Н7), 2,45 (в,3Н), 2,37(, 1Н, 9-54 Н?з)., "» (в) Проміжна сполука 726 - 15-ІЗ3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-іл)-метанол:
Вказану сполуку отримали у 9295 виході з проміжних сполук 625 та 72а аналогічно способу отримання -| проміжної сполуки 616. ТН яЯМР (300 МН, СОСІЗ) но 10,48 (85, 1Н), 8,62 (в, 1Н), 8,48 (в, 1Н), 8,42 (в, 1Н), сл 7,83 (рг 8, 1), 7,45 (а, 2Н, 3-8,7 Но), 7,21-7,32 (т, 5Н), 6,83 (а, 2Н, 9У-8,7 Но), 5,60 (а, 2Н, 2-45 Нз), 4,80 (в, 2Н), 3,76 (8, ЗН), 2,25 (в, ЗН), 1,94 (рг в, 1Н). (ее) (с) Приклад 72: 15-І3-(1Н-бензоіїмідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-ілу-метанол: со 50 Вказану сполуку отримали із 59956 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 725 за допомогою РМВ за способом аналогічним отриманню сполуки 62. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) ш 13,78 (в, 1Н), м 13,01 (в, 71Н), 8,52 (в, 1Н), 8,43 (в, 1Н), 8,39 (в, 1Н), 7,75 (да, ЯН, 2-8,4, 0,6 Но), 7,68 (а, тн, 0-72
На), 7,50 (4, їн, 2-72 Но), 7,44 (аа, ЯН, 9-84, 1,5 Но), 7,15-7,23 (т, 2Н), 5,29 (Б МН, 9-54 Н?л), 4,64 (90, 2Н, 2-5,4 Н?з), 2,22 (в, ЗН). Анал. (С24Н47М5О1,25 Н.О) С, Н, М. МБ (ЕБ) |тНУ/2 обчислено 356, знайдено 356.
Приклад 73: (5-ІЗ3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-іл)-диметил-амін:
Ф) іме) 60 б5
2 Ж. -В с КИЙ й. ДН ді. 70 ЖЕ: з сі г. под С - (а) Приклад 73: 15-І3-"1Н-бензоіїмідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-З-іл)у-диметил-амін: 19 Вказану сполуку отримали із виходом 36905 із сполуки прикладу 72 та диметиламіну з способом синтезу аналогічно отриманню проміжної сполуки 685. "Н ЯМР (300 МН, ОМ8О-дв) ш 13,77 (в, 1Н), 13,02 (в, 1Н), 8,38-8,42 (т, ЗН), 7,67-7,76 (т, 2Н), 7,50 (й, МН, 0-7,8 Но), 7,44 (ад, тн, 0-8,7, 1,5 Ні), 7,14-7,24 (т, 2Н), 3,48 (Бг 5, 2Н), 2,28 (в, ЗН), 2,21 (в, 6Н). Анал. (СозНооМе0,8 Н2О) С, Н, М. М5 (Е5) |тНуУ/2 обчислено 383, знайдено 383.
Приклад 74: (5-ІЗ3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-іл)-етил-амін:
Ще: " Ї "й и їз Ї " щ й в й, " - Я. со (а) Приклад 74 - 55-І3-«"1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-іл)-етил-амін:
Вказану сполуку отримали із виходом 2395 із проміжної сполуки прикладу 72 та етиламіну з способом синтезу що) 3з5 аналогічно отриманню проміжної сполуки 68р. "ІН яЯМе (300 МН2, ОоМ50О-ав) ши 13,76 (8, 1Н), 13,01 (в, ІН), рв- 8,48 (85, 1Н), 8,42 (8, 1Н), 8,36 (в, 1Н), 7,74 (й, їн, 0-8,7 Но), 7,68 (а, 1, 0-7,5 Но), 7,50 (й, тн, ю-7,5
Но), 7,43 (аа, ЯН, 00-8,7, 1,5 Ні), 7,14-7,23 (т, 2Н), 3,81 (в, 2Н), 2,65 (й, 2Н, 20-7,2 НІ), 2,26 (в, ЗН), 1,08 (ї, ЗН, 2-7,2 Но). Анал. (СозНооМе0,5 Но) С, Н, М. М5 (Е5) |т.НУ/2 обчислено 383, знайдено 383. «
Приклад 75: (3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(4,5 диметил-піридин-3-іл)-1Н-індазол ші с з -І 1 (ее) о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5
Й ще пеій г. ий. Б сіріййя. К
КЕ . щ
ЩІ т- ше й Ще. Ас : ші й лот й чо щ ет ЗЕ ке ит с 29 ще о) ож ай дат . є її і ще що з. зо " 1 бле: "йти Не ПАСМО С М дія со зи я й й й МИ: Ех рай тд . С (ее) (а) Проміжна сполука 75а - 5-Бромо-3,4-диметил-піридин:
Вказану сполуку отримали із З,5-дибромо-4-метил-піридину та йодометану аналогічно отриманню проміжної « сполуки 5да. "Н ЯМР (300 МН2, СОСІ») и 8.50 (8, 1Н), 8,22 (8, 1Н), 2,36 (в, ЗН), 2,30 (в, ЗН). -о с (в) Проміжна сполука 75р - (3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(4,5 диметил-піридин-3-іл)-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол з Вказану сполуку отримали із виходом 7995 із проміжних сполук прикладів 620 та 75а аналогічно отриманню проміжної сполуки 616. ІН яЯМР (з00 МН, СОСІЗ) д 10,66 (5, 1Н), 8,64 (8, 1Н), 8,40 (в, 1Н), 8,96 (в, 1Н), 7,81-7,85 (т, 1Н), 7,41-7,49 (т, 2Н), 7,18-7,27 (т, 5Н), 6,81 (а, 2Н, 0-4,5 Но), 5,57 (в, 2Н), 3,74 (в, ЗН), -І 2,31 (в, ЗН), 2,16 (в, ЗН). сл (с) Приклад 75 - (3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(4,5 диметил-піридин-3-іл)-1Н-індазол
Вказану сполуку отримали із 37956 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 755 за (ее) допомогою РМВ за способом аналогічним отриманню сполуки 62. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-ав) ш 13,76 (в, 1Н), со 50 13,02 (8, 1Н), 8,42 (85, 1Н), 8,38 (в, 1Н), 8,31 (в, 71Н), 7,74 (аа, їн, 3-84, 0,6 Но), 7,51-7,69 (т, 2Н), 7,44 (ад, 1нН, 9-8,7, 1,8 Но), 7,17-7,22 (т, 2Н), 2,33 (8, ЗН), 2,18 (в, ЗН). Анал. (С24Н.47Мь51,0 НьО) С, Н, М. МБ (ЕБ) і) ІтНУ: обчислено 340, знайдено 340.
Приклад 76 - 3-ІЗ3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-хінолін
Ф) іме) 60 б5 виш й Ша (РЕК КО бик, Я не и | | і. . та ФІ і " Я щ яри
М . Я Я ОТ ; ще захи реж арені їв й Х Що а на ; бін г. й у й сх» ; ох й ;Я вної | Шк й 7 ' а ж ! : їй "зва гне. Дн - яке тв Ще. й Ж се ши ІК Шия -х 5) (а) Проміжна сполука 7ба - 3-ІЗ3-"1Н-бензоімідазол-2-іл)-1-(метиокси-бензил-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-хінолін
Вказану сполуку отримали у 8695 виході з проміжних сполук 6265 та 3-бромо-4-метилхіноліну |дивись Кулоп ей. с а1,, Зупійезів, 1976, 249) аналогічно способу отримання проміжної сполуки б1с. "Н ЯМР (300 МН2, СОСІв) 5 со 10,24 (8, 1Н), 8,94 (в, 71Н), 8,78 (в, 1), 8,25 (аа, 1Н, 2-7,8, 0,3 Но), 7,75-7,88 (т, 2Н), 7,64-7,70 (т, 1Н), 7,45-7,57 (т, ЗН), 7,27-7,35 (т, 4Н), 6,91 (ад, 2Н, 9-6,9 Нло), 5,68 (з, 2Н), 3,82 (85, ЗН), 2,70 (в, ЗН). Анал. 0 (Сз2НоБМ5О0,15 НО) С, Н, М. ю (Б) Приклад 76 - 3-ІЗ-«"1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-хінолін:
Вказану сполуку отримали із 72956 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 7ба за - допомогою РМВ за способом аналогічним отриманню сполуки 62. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-ав) ш 13,81 (в, 1Н), 13,06 (в, 1Н), 8,86 (в, 1Н), 8,55 (в, 1Н), 8,23 (а, 1Н, 9-7,8 Но), 8,09 (а, 1Н, 9У-7,2 Но), 7,68-7,84 (т, ЗН), 7,55-7,59 (т, ЗН), 7,17-7,23 (т, 2Н), 2,66 (в, ЗН). Анал. (Со4Н.і7М50О.8 НьО) С, Н, М. М5 (Е5) |тїНУу2 обчислено «ф 376, знайдено 376.
Приклад 77 - 5-ІЗ-«1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-ол З с 2» міслик
Ше Те щі ее са МАТ пісні синій шко К й МЕ. в о. й т бо : Гей сть чи я сироти ж че Ва й кс (рані Кіго о : б5 ян
(а) Проміжна сполука 77а - 5-Бромо-4-метил-піридин-3-ол: 3,5-дибромо-4-метил-піридину (2,42г, 9,6б4ммоль) та метоксид натрію (3,12г, 57,8ммоль) перемішували у ДМФ (вмл) та МеонН (2мл) у герметично закритій пробірці при 18023 протягом 24 години. Реакційній суміші дають охолонути та потім концентрували у вакуумі. Очищенням силікагельною хроматографією (10095 етилацетат) отримали 1,10г (6195) проміжної сполуки 77а у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МН2, СОСІВ) ш 19,31 (85, 1Н), 8,12 (8, 1Н), 8,04 (в, 1Н), 2,21 (в, ЗН). Анал. (СеНеВгМО) С, Н, М. (Б) Проміжна сполука 776 3-бромо-5-(4-метокси-бензилокси)-4-метил-піридин
Проміжну сполуку 77а (1,0г, 5,Зммоль), йодид тетраметиламонію (107мг, 0,5Зммоль) та карбонат калію 70. (1,47г, 10, бммоль) перемішували у ацетоні (ЗОмл). Потім додавали хлорид п-метоксибензилу (1,8мл, 7,98мМмоль) та реакційну суміш перемішували при 5592 протягом 8 годин. Потім розчин розріджували етилацетатом.
Органічні шари промивали водою та розсолом, осушували (М92504) та концентрували у вакуумі. Очищенням силікагельною хроматографією (2595 етилацетат/гексани) отримали б48мг (4090) проміжної сполуки 775 у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (З00 МН, СОСІЗ) ц 8,33 (в, 1Н), 8,16 (в, 1Н), 7,34 (а, 2Н, 9У-8,7 Нл), 7,93 719. (й, 2Н, 2-8,7 Не), 5,08 (в, 2Н), 3,83 (в, ЗН), 2,34 (в, ЗН). Анал. (С14Н14ВгМО») С, Н, М. (с) Проміжна сполука 77с - 5-ІЗ-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-ол
Вказану сполуку отримали у 8995 виході з проміжних сполук 625 та 7756 аналогічно способу отримання проміжної сполуки 616. "Н яЯМР (300 МН, СОСІз) 510,17 (в, 1Н), 8,64 (5, 1Н), 8,29 (в, 1Н), 8,25 (в, 1Н), 7,81-7,86 (т, 1Н), 7,34-7,49 (т, 5Н), 7,21-7,29 (т, 4Н), 6,95 (а, 2Н, 9У-8,7 Но), 6,85 (а, 2Н, 9-8,7 Нл), 5,61 (5, 2Н), 5,16 (з, 2Н), 3,83 (8, ЗН), 3,76 (в, ЗН), 2,20 (в, ЗН). (4) Приклад 77 - 5-ІЗ-«1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-ол
Вказану сполуку отримали із 4795 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 77с за ря допомогою РМВ за способом аналогічним отриманню сполуки 62. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-ав) ш 13,74 (в, 1Н), см 13,01 (8, 7Н), 9,91 (в, 1Н), 8,43 (85, 1Н), 8,14 (5, 1Н), 7,98 (в, 1Н), 7,72 (аа, їн, 9-84, 0,6 Нл), 7,69 о (р5, 71), 7,51 (рб5, 71Н), 7,51 (ре, 1Н), 7,45 (ад, тн, 9У-8,7, 1,5 Но), 7,17-7,22 (т, 2Н), 2,09 (в, ЗН). Анал. (СгоНіБМ5О0,3 НО) С, Н, М. М5 (ЕБ) |тН)У/2 обчислено 340, знайдено 340.
Приклад 78: 45-ІЗ-"1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3З-ілметил)-ізопропіл-амін: о шк Ж би
ІС ов ТІ ОСЯ зо
В ї ли 7 п де ТЕ Що ек Я: (а) Приклад 78 - 15-І3-(1Н-бензоїмідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-ілметил)-ізопропіл-амін: - т0 Вказану сполуку отримали із виходом 2890 із проміжної сполуки прикладу 72 та ізопропіламіну аналогічно с отриманню проміжної сполуки 685. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) ш 13,76 (85, 1Н), 13,01 (в, 1Н), 8,48 (в, 1Н), :з» 8,42 (8, 1Н), 8,35 (в, 1Н), 7,74 (а, тн, 9-8,7 Но), 7,68 (а, їн, 0-78 Но), 7,50 (0, ЯН, 9У-7,2 Но), 7,43 (аа, 1Н, 9У-8,7, 1,5 Но), 7,15-7,25 (т, 2Н), 3,79 (в, 2Н), 2,80-2,86 (т, 1Н), 2,27 (в, ЗН), 1,07 (а, ЄН, 9У-6,6 Нло). Анал. (Со4НодМеО,7 Н2С) С, Н, М. М5 (Е5) |тНУ/2 обчислено 397, знайдено 397. й й й й й й й й ; -1 Приклад 79 - (5-ізохінолін-4-іл-1Н-індазол-3-ілметилен)-пірол-1-іл-амін: со Я бен А ДА Є (а) Проміжна сполука 79а - 5-ізохінолін-4-іл-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол З-карбальдегід: (Ф) Вказану сполуку отримали аналогічно отриманню сполуки 19ї, замінюючи спосіб звільнення за допомогою ка ЗЕМ на спосіб звільнення від захисту за допомогою РМВ проміжної сполуки 19с. "Н ЯМР (300 МН2, СОСІв) и 10,30 (85, 7Н), 9,30 (в, 71Н), 8,54 (в, 1Н), 8,48 (з, 1Н), 8,08 (аа, їн, 9-6,6, 2,4 Но), 7,86 (ад, ян, 3-66, во 0,6 Но), 7,81 (аа, їн, 2-8,7, 0,9 Но), 7,64-7,70 (т, ЗН), 5,91 (в, 2Н), 3,66 (Б 2Н, 4-84 Нл), 0,97 (Б 2Н, 35-84 Н?з), -0,02(в, 9Н). (в) Проміжна сполука 79(в) - (5-ізохінолін-4-іл-1--2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-індазол-3-ілметилен|-пірол-1-іл-амін:
Проміжну сполуку 7За (400мг, 0,9Оммоль) та 1-амінопірол (98мг, 1,2ммоль) перемішували (із 65 п-толпуолсульфоновою кислотою (1Омл) у толуолі (бмл) при 8022 протягом 2 годин. Розчин концентрували у вакуумі та очищали силікагельною хроматографією (5095 етилацетат/гексани) отримали 410мг (8995) проміжної сполуки 79Ь у вигляді жовтого масла. "Н яЯМР (300 МНа, СОСІв) ц 9,91 (8, 1Н), 8,77 (в, 1Н), 8,58-8,60 (т, 2), 8,09 (ад, їн, 0-72, 0,9 Нл), 7,92 (а, їн, у-7,8 Но), 7,76 (ад, тн, 2-8,7, 0,9 Но), 7,63-7,70 (т, ЗН), 7,19 (5 2Н, 2-24 Но), 6,26 (І, 2Н, 9-24 Но), 5,85(5, 2Н), 3,66 (Ії, 2Н, 9У-8,4 Но), 0,97 (ї, 2Н, 9У-8,4 Но), -0,02 (в, 9Н). (с) Приклад 79 - (5-ізохінолін-4-іл-1Н-індазол-3-ілметилен)-пірол-1-іл-амін:
Вказану сполуку отримали із 68956 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 795 за допомогою ЗЕМ за способом аналогічним отриманню сполуки 41. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) ш 13,82 (в, 1Н), 9,38 (85, 1Н), 9,09 (в, 1Н), 8,52 (в, 1Н), 8,41 (в, 1Н), 8,24 (аа, їн, 0-72, 1,5 Но), 7,71-7,85 (т, 4Н), 7,61 (да, МН, 9-84, 1,5 Но), 7,46 (ї, 2Н, 9-24 Но), 6,15 (І, 2Н, 9-24 Ні). Анал. (Со4НіБМ») С, Н, М. М5 (ЕБ) (тНу/г 70 обчислено 338, знайдено 338.
Приклад 80: Метиламід 2-І5-(5-етиламінометил-4-метил-піридин-3-іл)-1Н-індазол-3-іл|-АН-бензоіїмідазол-4-карбонової кислоти: - - в ж : у Н гл я й З у за ЧИ й є й ша а Й інь ЩЕ; ; ШИ Я. п їБОСьЬО: ой 20 25 ! що ГІ О пит о ще й . Що а 5 --й -і " ве й
Ополе ла: чайн У т. й шик А І З інн. ве жа Пи Оу я я Кі ак (вні - з ЩЕ. ій -йк ст й вк. ; бі, "Ша о
Щ т. зве - ів) 35 й во веж. ї- ма що я і вич їх "
АД Се те. 2. В; вена ик и їй з.гд. нг. г х г: я Й й (4 70 Ве ФІ ших сія ЗОМ. ще асан Ми. н- щі зі . й ши вт є й й " за. ще: -І с ит й - : ж СЯ що ода МОТО ТЕХ й: й зай З «и о й. Я й -й Ян юю (а) Проміжна сполука 80а - (5-бромо-5-4-метил-піридин-3-ілметил)-етил-амін:
Вказану сполуку отримали із виходом 95905 із проміжної сполуки 72а та етиламіну аналогічно отриманню проміжної сполуки 686. ІН яЯМР (з00 МН, СОСІвВ) но 8,59 (8, 1Н), 8,37 (в, 1Н), 3,83 (в, 2Н), 2,73 (а, 2Н, 60-72 Но), 2,АВ (в, ЗН), 160, 2Н, 4-7, Н?). (Б) Проміжна сполука 806 - Диметил-етильний естер 5-бромо-4-метил-піридин-3-ілметил)етил-карбамінової кислоти:
Проміжну сполуку ба (85О0мг, З,/ммоль) перемішували у розчині ТГФ (8Омл) та 1М Маон (1Омл) Потім в додавали ди-трет-бутильний дикарбонат (1,09г, Зммоль) та розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім розчин розріджували етилацетатом. Органічні шари промивали водою та розсолом,
осушували (М92504) та концентрували у вакуумі Очищенням силікагельною хроматографією (3390 етилацетат/гексани) отримали 7бОмг (62965) проміжної сполуки 805 у вигляді прозорого масла. "Н ЯМР (300 МНа,
СОСІ») у 8,60 (5, 1Н), 8,24 (8, 1Н), 4,49 (в, 2Н), 3,18 (рев, 2Н), 2,39 (в, ЗН), 1,47 (в, 9Н), 1,05 (, ЗН, 9-72 На). (с) Проміжна сполука воОс Диметил-етильний естер етил-І5-бромо-(3З-формил-1Н-індазол-5-іл)-4-метил-піридин-3-ілметил|-карбамінової кислоти:
Вказану сполуку отримали із виходом 8595 із проміжних сполук 19е та 806 аналогічно отриманню проміжної сполуки біс. "Н ЯМР (300 МН2, СОСІз) и 10,27 (8, 1Н), 8,38 (8, 1Н), 8,35 (8, 1Н), 8,23 (в, 1Н), 7,49 (аа, 1Н, 9у-8,7, 0,6 НІ), 7,26-7,51 (т, ЗН), 6,89 (аа, 2Н, 9У-6,6, 2,1 Но), 5,66 (в, 2Н), 4,53 (в, 2Н), 3,79 (в, 70. ЗН), 3,24 (ре, 2Н), 2,18 (8, ЗН), 1,48 (в, 9Н), 1,10 (ї, ЗН, 9-7,2 Не). (а) Проміжна сполука воа Диметил-етильний естер етил-(5-(1-(4-метокси-бензил)-3-(4-метилкарбамоїл-1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-іл метил)-карбамінової кислоти: Вказану сполуку отримали із виходом 7895 із проміжної сполуки 80с та 19е та 2-аміно-М-метил-З-нітро-бензамід |знайдено у: Капіа, Вгадапла, еї аіЇ., заявка на видачу патенту "Сполуки та фармацевтичні композиції для інгібування протеїн-кіназ та способи їх використання" (від стор.52, рядок 10 до стор.53, рядок 26; та від стор.59, рядок 16 до стор.6б0, рядок 4), пріоритетна заявка США Мобо/142,130, дата подачі 2 липня 1999), на яку в цьому винаході зроблено посилання в цілому: аналогічно отриманню проміжної сполуки 7с. "Н ЯМР (300 МН, СОСІв) ш 11,50 (в, 0,3Н), 10,21 (в, 0,7Н), 9,86 (рев, 1Н), 8,36-8,57 (т, ЗН), в18 (аа, 0,инН, 9-7, 1,2 Но), 7,97(аа, ОЗнН, 0-78, 1,2 Но), 7,63 (аа, 0,7Н, 9-7,8, 1,2 НІ), 7,24 (т, 5,3Н), 6,88 (а, 2Н, 9-6,3 Но), 5,65 (85, 14Н), 5,63 (в, 0О6Н), 4,57 (рев, 2Н), 3,79 (в, ЗН), 3,27 (рв, 2Н), 3,12 (9, 0,9Н), 9У-4,8 Но), 3,06 (а, 2,1Н, 92-48 Нз), 2,9 (в, 2,1Н), 2,21 (8, 0,9Н), 1,48 (в, 9Н), 1,11 (ї, ЗН, У-6,9Н2). (є) Приклад 80: Метиламід 2-І5-(б-етиламінометил-4-метил-піридин-3-іл)-1Н-індазол-3-ілІ|-1Н-бензоіїмідазол-4-карбонової кислоти:
Вказану сполуку отримали із 3б956 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 804 за с допомогою РМВ за способом аналогічним отриманню сполуки 62 із кінцевим очищенням підготовчою рідинною (3 хроматографією високого тиску (0,195 ТЕА-АСМ/О,1956ТЕА-НьО). "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) ш 14,02 (8, 1Н), 13,62 (ре, 1Н), 9,72 (рев, 1Н), 8,88 (р5, 2Н), 8,63 (85, 71Н), 8,44 (8, 1Н), 7,83-7,88 (т, 2Н), 7,72 (а, тн,
У-7,2 Но), 7,52 (да, їн, 9-84, 1,5 Но), 7,36 (ї, ЯН, 2-7,8 Но), 4,33 (б5, 2Н), 3,15 (а, 2Н, 2-72 Но), 2,90 о (0, ЗН, 9-4,5 Но), 2,43 (в, ЗН), 1,27 (, ЗН, 9-7,2 Ні). Анал. (СоБНоБМ7ОЗ ТЕА) С, Н, М. М5 (ЕБ) |тНУ/2 обчислено - 440, знайдено 440. (ге)
Приклад 81 - Фо
Етил-4-їметил-5-І-3-(4--метилсульфаніл-1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-піридин-3-илметил)-амін
ІС)
Й ; чди - і. годи : що х | Е ще ді. зо : ін пдв ях їв и щу тн аж; ой ех вай «
А : Е | Е г й о м ше я о с г.
І» ря жен Шейк тя
Ко. щи. БЕ І НН (ее) інди й "й рееовенну со йо. і с рив .
ІК поч щи ду ек ТНуу м Й. і певна СИН нт нн ж вн Й
ГФ) во й "я а аж т сей ній "ке 60 ли ж й ще йо (а) Проміжна сполука 81а - 3-Метилсульфаніл-2-нітро-феніламін:
З-Хлоро-2-нітро-анілін (1,0г, 5,6ммоль) та карбонат калію (880мг, б,4ммоль) перемішували у сухому ДМФ бо (15мл) у герметично закритій пробірці при 02С. Крізь розчин барботували метантіол протягом 4 хвилин. Пробірку герметично закривали та реакційну суміш перемішували при 12222 протягом 16 годин. Охолоджену реакційну суміш розріджували водою та екстрагували етилацетатом. Органічні шари промивали розсолом, осушували (Ма»ЗО)) та концентрували у вакуумі. Очищенням силікагельною хроматографією (3395 етилацетат/гексани) отримали 95Омг (8995) проміжної сполуки 81а у вигляді яскравої червоно-оранжевої твердої речовини. "Н ЯМР (300 МНае, СОСІв) й 7,21 (Б 1Н, 9-81 Но), 6,55 (а, 1Н, У-8,1 Но), 5,93 (вв, 2Н), 2,42 (в, ЗН). Анал (С7НаМ2О»5) С,
Н, М, 5. (Б) Проміжна сполука 816 3-Метилсульфаніл-бензол-1,2-діамін:
Вказану сполуку отримали із виходом 9бУо із проміжної сполуки 81а аналогічно методиці гідрогенізації, 70 проведеної для Уа, "Н ЯМР (300 МН?г, СОСІВ) ш 6,93-6,97 (т, 1Н), 6.63-6.70 (т, 2Н), 3.71 (рев, 4Н), 2.36 (в,
ЗН). Анал. (СУНіоМ»з) С, Н, М, 5. (с) Проміжна сполука 81с Диметил-етильний естер етил-(5-(1-(4-метокси-бензил)-3-(4-метилсульфаніл-1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-іл метил)-карбамінової кислоти: Вказану сполуку отримали із виходом 8095 із проміжних сполук 815 та 80с 75 аналогічно отриманню проміжної сполуки 7с. ІН яЯМР (зЗ00 МН, СОСІВ) н 10,15 (в, 0,6Н), 10,12 (в, 0,4Н), 8,64 (5, 04Н), 8,59 (5, 0,6Н), 8,47 (85, 1Н), 8,37 (в, 1Н), 7,72 (0, 0,6Н, 24-7,5 Ні), 7,45 (Б 1Н, 2Ю0-7,2 НІ), 7,19-7,34 (т, 5Н), 7,10 (а, 04Н, 20-7,5 Но), 6,83-6,89 (т, 2Н), 5,65 (5, 1,2Н), 5,61 (в, 0,8Н), 4,55 (Брв, 2Н), 3,78 (85, 1,8Н), 3,77 (в, 12Н), 3,26 (рев, 2Н), 2,67 (8, 1,2Н), 2,57 (в, 1,8Н), 2,24 (85, 1,2Н), 2,22 (8, 1,8Н), 1,49 (з, 9Н), 1,12 (Б ЗН, 9У-6,9 Нз). (4) Приклад 81 -
Етил-4-(метил-5-І-3(4--«метилсульфаніл-1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-піридин-З-илметил)-амін
Вказану сполуку отримали із 2595 виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 81с за допомогою РМВ за способом аналогічним отриманню сполуки 62. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) ш 13,78 (в, 1Н), сч 13,10 (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,39 (в, 1Н), 7,75 (а, 71Н, 2-8,7 Нл), 7,44 (а, тн, -8,7, 1,8 Нз), 7,30 (а, 1Н, 0-78 НІ), 7,19 (Б 1Н, 00-7,8 Но), 6,99 (а, 1Н, 9У-7,2 НІ), 3,82 (85, 2Н), 2,66 (ад, 2Н, 2-7,2 Нз), (о) 2,56 (в, ЗН), 2,28 (в, ЗН), 1,08 (Її, ЗН, 9-7,2 Нз). Анал. (Со/НодМеЗ1,5 Н2О) С, Н, М, 5. МБ (Е5) |тіН)У/2 обчислено 429, знайдено 429.
Приклад 82: о
М-(2-І5-(5-етиламінометил-4-метил-піридин-3-іл)-1Н-індазол-3-іл|-ІН-бензоіїмідазол-4-іл)-ацетамід со
Що ші : 4 Кх Х т и. Є та й роя ке. бо 0 що о (а) Проміжна сполука 82а - М-(2,3-диаміно-феніл)-ацетамід:
Вказану сполуку отримали із виходом 9895 із М-(2-аміно-З-нітро-феніл)лацетаміду |дивись Нагмеу еї аї., ..
Сет. Зос. Регк. Тгапв. 1, 1988, 1939-1944) аналогічно методиці гідрогенізації проміжної сполуки За. "ЯН ЯМР (300 МНа, СОСІ») ц 9,04 (в, 1Н), 6,35-6,49 (т, ЗН), 4,38 (Бв, 4Н), 2,00 (в, ЗН). о (в) Проміжна сполука 820 Диметил-етильний естер 15-І3--4-ацетиламіно-1Н-бензоімідазол-2-іл)-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-ілметил)-е ко тил-карбамінової кислоти: Вказану сполуку отримали із виходом 6595 із проміжних сполук 82а та 80с аналогічно отриманню проміжної сполуки 7с. ІН яЯМР (300 МН, СОСІЗ) ц 12,35 (р8, 1Н), 10,80 (ре, 1Н), 7,90-8,85 (т, 60 АН), 6,76-7,76 (т, 8Н), 5,60 (рв, 2Н), 4,51 (ре, 2Н), 3,78 (в, ЗН), 3,61 (ре, 2Н), 3,19 (рев, ЗН), 1,74 (Бв, 12Н), 1,18 (рв, ЗН). М5 (Е5) |тАН)/2 обчислено 660, знайдено 660. (с) Приклад 82 -
М-(2-І5-(5-етиламінометил-4-метил-піридин-3-іл)-1Н-індазол-3-іл|-ІН-бензоіїмідазол-4-іл)-ацетамід
Вказану сполуку отримали із бо виходом шляхом звільнення від захисту проміжної сполуки 826 за бо допомогою РМВ за способом аналогічним отриманню сполуки 62. "Н ЯМР (300 МН2, МеОб-а;) ш 8,64 (в, 1Н),
8,58 (85, 1Н), 8,45 (в, 1Н), 7,82 (0, їн, 2-84 Но), 7,57 (а, їн, 20-7,2 НН), 7,50 (9, 2Н, 9У-7,2 Но), 7,34 (6 1Н, 9у- 8,4 Но), 84 НІ), 4,44 (в, 2Н), 3,27 (а, 2Н, 9-7,5 Но), 2,43 (8, ЗН), 2,22 (в, ЗН), 1,41 (Б ЗН, ю-7,5
На). М (Е5) |тНУ/2 обчислено 440, знайдено 440.
Приклад 83: 5-(2,6-дифторфеніл)-3-феніл-1Н-індазол г он
Де ВЕМ /. яв свв. й рія - св х МДОІДАД Ан ножі А с р щі
ТВАВ, ТНЕсво о хх сч 23 со с (а) Проміжна сполука 8За -5-(2,6-дифторфеніл)-3-феніл-1-(2-«(триметилсиланіл)етоксиметил|-1Н-індазол: ю
За способом синтезу аналогічно отриманню проміжної сполуки 11е, шляхом каталізованого паладієм
Зо з'єднання проміжної сполуки 114 із 2,6-дифторофенілборною кислотою, отримали 8За (6595) у вигляді - світло-жовтої піни. "Н ЯМР (0М50О-йв) п 70,09 (в, 9Н), 0,84 ( 2Н, 9-8,0 НІ), 3,62 (5 2Н, 9-8,0 На), 5,86 (85, 2), 7,24 (да, 2Н, 2-81, 8,3 Но), 74А(Н МН, 90-1,3, 7,2 НІ), 7,47-7,58 (т, 4Н), 7,92 (аа, тн, 2-0,5, 8,8 Но), 7,98 (а49, 2Н, 9-1,3, 8,2 Но), 8,14 (а, 1Н, У-0,5 Н2з). « (Б) Приклад 83: 5-(2,6-дифторфеніл)-3-феніл-1Н-індазол 7 70 Аналогічно прикладу 7 шляхом обробки 8За фторидом тетрабутиламонію отримали с 5-(2,6-дифторфеніл)-3-феніл-1Н-індазол 83 (9596) у вигляді жовтої твердої речовини: "Н ЯМР (0ОМ5О-дв) ш 723 :з» (аа, 2Н, 0-81, 8,3 НІ), 7,40 (Б ЯН, 0-1,3, 7,2 Но), 7,43-7,56 (т, 4Н), 7,70 (ад, їн, 2-06, 8,7 Но), 7,98 (да, 2Н, 9-1,3, 8,4 Но), 8,11 (а, 1Н, У-0,6 Н?з), 13,38 (8, 1Н). Анал. (С19Н42МоР») С, Н, М.
Приклад 84: 5-Аміно-3-(2-піроліл)-1Н-індазол -І 1 (ее) о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 кам ки ей ве сдкшх нд чу Ки - ЛЬ. я Щ їв й Е : й й 7 7 н вт паж я Ше кл ск | «в) сект, вд . й со
Шляхом синтезу за способом, аналогічним отриманню проміжної сполуки 18с, гідрогенізуючи (ее) 5-нітро-3-(2-пірполіл)-1Н-індазол 185 крізь 1095 паладій на вуглеці отримали 5-Аміно-3-(2-піроліл)-1Н-індазол ю 84 (9995) у вигляді бежевої твердої речовини. "ІН яЯМР (0М5О-йв) и 6,13 (аа, 1Н, 9-24, 2,6 Но), 6,49 (аа, тн, )е1,5, 2,4 Но), 6,76 (аа, МН, 9-1,5, 2,6 Но), 6,79 (49, 1Н, 9-21, 8,9 Но), 7,03 (9, ЯН, 9-21 Но), 7,22 (а, ї- 1Н, 9У-8,9 Н?з), 11,16 (в, 1Н), 12,45 (в, 1Н). Анал. (С44НіоМ40,2 етил ацетат) С, Н, М.
Приклад 85: 5-(Бензиламіно)-3-(2-піроліл)-1Н-індазол До розчину 5-аміно-3-(2-піроліл)-1Н-індазолу 84 (100мг, О,5ммоль) у ЕЮН (100мл) додавали бензальдегід (100мг, тїммоль). Результуючий розчин перемішували « протягом 2 годин при оточуючій температурі до додавання Мавн зсМ (5Омг, 0,вммоль) одразу всю порцію у вигляді твердої речовини. Після додаткового двохгодинного перемішування сиру реакційну суміш заливали у т с воду (200мл) та екстрагували етилацетатом (2100Омл). Комбіновані органічні екстракти осушували крізь сульфат "» натрію та концентрували. Очищенням силікагельною хроматографією (6095 етилацетат/гексани) отримали 85 " (2195) у вигляді бежевої твердої речовини. "Н яЯМР (О0М5О-йв) й 4,33 (в, 2Н), 6,11 (ад, тн, ю-2,5, 2,6 Нз), 6,38 (ад, ЯН, 9-1,5, 2,5 Но), 6,74 (аа, тн, 0-1,5, 2,6 Но), 6,81 (в, 1Н), 6,91 (аа, тн, 0-1,9,5 8,9 Н?з), 7,17-7,36 (т, БН), 7,43 (а, 1Н, У-8,9 Нг), 7,45 (й, 1Н, 9-1,9 Но), 11,13 (в, 1Н), 12,48 (8, 1Н). Анал. (СтівНі6М,0,33 і но) с, Н, М. 4! Приклад 86: 5-(3З-метоксифеніл)-3-феніл-1Н-індазол (ее) о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 о. -й й ней іще й ся : ді . !
С булевих 20 . щі ях зи бат зо В. Фе й тВАЕЛНЕ НОЮ бу жо (а) Проміжна сполука 86ба - 5-(З-метоксифеніл)-3-феніл-1-(2--триметилсиланіл)етоксиметил|-1Н-індазол: (ав)
За способом синтезу аналогічно отриманню проміжної сполуки 11е, шляхом каталізованого паладієм со з'єднання проміжної сполуки 1149 із З-метоксифенілборною кислотою, отримали 86ба (4695) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (0М5О-дв) шо -010 (в, 9Н), 0,84 (6 2Н, 9-80 На), 3,62 (6 2Н, 9-80 НІ), 586. ДЦ (8, 2Н), 7,24-7,34 (т, 4Н), 7,38-7,56 (т, 4Н), 7,84 (д, 1Н, 9У-8,3 Но), 7,91-8,03 (т, ЗН). ю (Б) Приклад 86 - 5-(3-метоксифеніл)-3-феніл-1Н-індазол
Зо Аналогічно прикладу 11 шляхом обробки 8ба фторидом тетрабутиламонію в. 5-(З-метоксифеніл)-3-феніл-1Н-індазол 86 (7196) у вигляді білої твердої речовини: "НЯМР (0ОМ5О-ав) ш 3,83 (в,
ЗНУ), 6,93 (аа, 1Н, 9-1,9,5 8,0 Но), 7,22-7,75 (т, 8Н), 8,04 (аа, 2Н, 9-1,3, 7,2 Но), 8,20 (0, 1Н, 94-03 Н?з), 13,27 (8, 1Н). Анал. (СооНів6М200,2 Н2О). «
Приклад 87 - 55-І-3-(4--1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-З-илметил)-ізобутил-амін З с о.
Із ре «й о ; В : ї Гм е їй пет жевипивнтьшх в Я - " С й (9) «лі кА в ді "Я Я. чт покеикаій тет ти Н до Шк. й т і ва зо . "Й (І (42) (а) Приклад 87 - 55-І-3-(4--1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-илметил)-ізобутил-амін:
Вказану сполуку отримали із виходом 8195 із прикладу 72 та ізобутиламіну аналогічно отриманню проміжної сполуки 685. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) ш 13,77 (в, 1Н), 13,02 (в, 1Н), 8,50 (в, 1Н), 8,42 (в, 1Н), 8,37 о (в, 1), 7,74 (а, їн, 0-87 Но), 7,68 (й, тн, 0-7,5 Ні), 7,50 (а, їн, 9-7,5 Но), 7,43 (аа, їн, у-8,7, 1,5
На), 7,14-7,24 (т, 2Н), 3,85 (в, 2Н), 2,49 (рев, 2Н), 2,27 (в, ЗН), 1,73-1,79 (т, 1Н), 0,90 (а, ЄН, 9У-6,6 Нз). Анал. де (СоБНовМе0,3 Н2О) С, Н, М. М5 (Е5) |тНУ/2 обчислено 411, знайдено 411.
Приклад 88 - 15-І3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-илметил)-бензил-амін 60 б5
С В зав пики БВ в ря й; Її. Мішина СА лінь; ас ж З 75 7 (а) Приклад 88 - 55-І-3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-илметил)-бензил-амін:
Вказану сполуку отримали із виходом 7395 із прикладу 72 та ізобутиламіну аналогічно отриманню проміжної сполуки 685. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-дв) ш 13,77 (в, 1Н), 13,02 (в, 1Н), 8,51 (в, 1Н), 8,42 (в, 1Н), 8,38 (5, 1), 7,74 (а, їн, 2-8,7 Но), 7,68 (а, 1Н, 9-7,5 Ні), 7,50 (а, 1Н, 2-7,5 Но), 7,16-7,44 (т, 8Н), 3,90 (Брв,
АН), 2,23 (в, ЗН). Анал. (СовНоМе1,2 Н.О) С, Н, М. М5 (Е5) |тНУ/2 обчислено 445, знайдено 445.
Приклад 89 - 2 (15-І3-(4--1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-ілметил)-аміно)-етанол р | ща я нок Ге пе | ЩІ Я і. и В ї- Е: к у щи - і «ді: с й й в й Ге) а Ши т. Шк х яв я нні не іа не і-й що З : Й со
Ше сей ши в со
ІС) (г) Приклад во Й 2
Зо ((5-ІЗ-(4-(1нН-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-4-метил-піридин-3-илметил)-аміно)-етанол: в.
Вказану сполуку отримали із виходом 54905 із проміжної сполуки 72 та етаноламіну аналогічно отриманню проміжної сполуки 686. ІН яЯМР (300 МН, ОМ5О-йв) но 13,78 (в, 1Н), 13,01 (в, 1Н), 8,54 (в, 1Н), 8,43 (в, 1Н), 8,42 (в, 1), 7,75 (а, їн, 9-8,7 На), 7,67 (а, їн, 9-7,5 На), 7,51 (а, 1Н, 9-7, На), 7,43 (ад, їн, «К 9У-8,7, 1,5 Ні), 7,15-7,23 (т, 2Н), 4,82 (ре, 1Н), 4,03 (в, 2Н), 3,60 (а, 2Н, 9-2,7 Ні), 2,87 (6 2Н, 9-27 - т0 На), 2,29 (в, ЗН). Анал. (СозНооМеО0,1 Но) С, Н, М. М5 (Е5) |(т.НУ/2 обчислено 399, знайдено 399. с Приклад 90 - 41-(2-(5-ізохінолін-4-іл-1Н-індазол-3-іл)-1Н-бензоімідазол-4-іл|-етилу-метил-амін ;» -І 1 (ее) о 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 ча ле БМВ 0 со ши й с РОДУ ЕЮН й ща вав с важ СО ше ОХ
АСьчт ру, ру 29 чЕжСЕ що у дк. СТ а й о во, Хі і Ф
ТО стр со (а) Проміжнпа сполука 9Оа - М-(2-ацетил-б-нітро-феніл)-ацетамід: (ее)
Розчин 2,3-диметил-7-нітроіїндол (Асгоз Огдапісв, 13,55г, 71,24ммоль) у дихролметані (1,0л) охолоджували до внутрішньої температури -609С та обробляли газом озоном протягом 1,5 години. При цьому спостерігали о зміну кольору із оранжевого у жовто-зелений. Крізь розчин барботували аргон протягом однієї години, - викликаючи цим зміну кольору на жовтий. Потім додавали диметилсульфід (10,5мл, 142,5ммМоль) та перемішування продовжували при -602С протягом 1,5 години. Після нагрівання до кімнатної температури розчин концентрували у вакуумі до «20О0мл, промивали водою (250мл), осушували (Ма25О)) фільтрували, « концентрували та очищали силікагельною хроматографією (50-10095 етилацетат/гексани) отримали 9ба (11,85г 7595) у вигляді оранжевої твердої речовини. К-0,36 (7595 етилацетат/гексани); "Н ЯМР (0М50О-дйв) ш 2,02 (в, в) с ЗН), 2,52 (8, ЗН), 7,52 (Б М1Н, 9-7,9 Но), 8,00 (ад, їн, 9-7,9, 1,5 Но), 8,05 (ад, 1нН, 9У-8,1, 1,5 Но), 10,32 "з (85, 1Н). Анал. (О10Н410М2040,4 Н.О) С, Н, М. " (Б) Проміжна сполука 905 - 1-(2-Аміно-3-нітро-феніл-етанон: Концентровану хлористоводневу кислоту (40мл) додавали до розчину Уа (4,00г, 18,0ммоль) у чистому етанолі (ЗВОмл) та воді (40мл). Суміш нагрівали із оберненим холодильником (внутрішня температура 872) протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури додавали насичений водний розчин бікарбонату натрію та доводили рН до 8. Розчин екстрагували ос етилацетатом (2200мл). Комбіновані органічні екстракти осушували сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Очищенням хроматографією крізь силікагель (20-7095 етилацетат/гексани) отримали 9065 (2,67г со 8295) у вигляді жовтої твердої речовини. К.-0,45 (5095 етилацетат/гексани); "Н ЯМР (0ОМ5О-дв) и 2,62 (в, ЗН), (ее) 20 6,74 (, 1Н, 9-81 Нл), 8,31 (т, 2Н), 8,85 (Бг 5, 2Н). Анал. (СеНаМ»2Оз) С, Н, М. о (с) Проміжна сполука 90с - 1-(2,3-Діаміно-феніл)-етанон:
За способом синтезу, аналогічним отриманню проміжної сполуки За, гідрогенізуючи 905 у етанолі, отримали 9Ос (1,54г, 92 965) у вигляді яскраво жовтих кристалів. К 0,34 (5095 етилацетат/гексани); "Н ЯМР (0ОМ5О-дв) м дво 241 (8, ЗН), 4,75 (бг 8, 2Н), 6,40 (аа, 1Н, 9-7,5, 8,1 Но), 6,69 (аа, тн, 0-75, 1,3 На), 6,79 (Бг в, 2Н), 7,10 (аа, 1Н, 9-81, 1,3 Но). Анал. (СеН4іоМ2О) С, Н, М. (Ф, (а) Проміжна сполука зба - ка 1-02-(5-ізохінолін-4-іл-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-3-іл)-1Н-бензоімідазол-4-іл)-етанон:
За способом синтезу, аналогічним отриманню проміжної сполуки 19п альдегід 197 (2,02г, 5,1З3ммоль) та бр Віамін З0Ос (771мг, 5,1Зммоль) конденсували у присутності сірки для отримання Зба (1,83г, 6896) у вигляді яскраво жовтої твердої речовини. БК 0,19 (7595 етилацетат/гексани);) "Н ЯМР (0ОМ5О-йв6) (деякі піки подвоюються за рахунок таутомерної ізомеризації нд 2,72 та 2,87 (2 Бг 8, ЗН разом), З,71 (в, ЗН), 5,85 (8, 2Н), 6,93 (а, 2Н, 2-8,7 НІ), 7,34 (т, ЗН), 7,75 (т, 5Н), 8,07 (т, 2Н), 8,25 (й, 1Н, 2-7,5 Но), 8,56 та 8,80 (2 Бг 5, 2Н, разом), 9,38 (в, 1Н), 11,83 (в, 1Н), 13,53 (в, 1Н). 6Е (є) Проміжна сполука ЗОе - (1-2-(І5-ізохінолін-4-іл-1-(4-метокси-бензил)-1Н-індазол-3-іл|-1Н-бензоіїмідазол-4-іл)-етил)-метил-амін
Розчин метиламіну у метанолі (2,0М. 3З,02мл, б,04ммоль) додавали у кетон 904 (527 8мг, 1,0їммоль) при кімнатній температурі та наступно хлористоводневу кислоту (4,0мл у діоксані, 0,504мл, 2,02ммоль), метанол (б,Омл) та ціаноборгідрид натрію (38,0мг, 0,605ммоль). Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин, але при аналізі ТШХ ніякої реакції не спостерігалося. Додали безводний ТГФ (10мл) для збільшення розчинності та перемішування продовжували протягом 70 годин. Суміш розділяли між етилацетатом та насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу осушували (М49250,) фільтрували, концентрували та очищали силікагельною хроматографією (1:20:200 водний МН.ОН: етанол:дихлорметан) отримали Убе (275,Омг 51965) у вигляді жовтої піни. К 0,09(1:20:400 водний МН.ОН: етанол:дихлорметан). "Н 70 ЯМР (СО3О0) ц 1,53 (4, ЗН, 9У-6,8 НІ), 2,24 (8, ЗН), 3,75 (в, ЗН), 4,28 (ад, 1Н, 9-6,8 Но), 5,45 (8, 1Н), 5,77 (в, 2Н), 6,89 (а, 2Н, 9У-8,7 Но), 7,22 (т, 2Н), 7,34 (а, 2Н, -8,7 Но), 7,52 (а, 1Н, 9-7,9 Нл), 7,61 (аа, 1Н, у-8,7, 1,5 Но), 7,76 (т, ЗН), 7,99 (а, 1Н, у-8,3 Но), 8,20 (аа, тн, 9-7,2, 1,7 Но), 8,48 (8, 1Н), 8,70 (85, 1Н), 9,27 (в, 1Н). Анал. (СзАНзоМеО1,0 Но) С, Н, М. (9 Приклад 90 - 71-(2-(5-ізохінолін-4-іл-1Н-індазол-3-іл)-1Н-бензоімідазол-4-іл|-етил)-метил-амін
Розчин 9Ое (179,7мг, 0,334ммоль), трифторметансульфонової кислоти (0,84мл) та трифтороцтової кислоти (3,34мл) перемішували при 5092 протягом 2 годин. Потім розчин по краплях додавали до швидко змішаної суміші концентрованої МНАОН (1Омл) та етилацетату (ЗОмл). Шляхом екстракції та очищення аналогічно до прикладу 33, отримали 90 у вигляді білуватої твердої речовини (140,9мг). Хоча цей матеріал здавався чистим за рідинною хроматографією високого тиску та аналізом Н ЯМР, елементарний аналіз показав наявність домішок у значній кількості. Домішки розчиняли у етилацетаті (бомл) та промивали водою (1Омл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1Омл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (1Омл). Органічні шари осушували сульфатом магнію, фільтрували та концентрували для отримання 90 (49,4мг, 3595) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (СО5О00) ш 1,71 (а, ЗН, 9У-6,8 НІ), 2,45 (8, ЗН), 4,66 (а, 1Н, 9-7,0 Нл), 7,24 (а, 1Н, 9-7,5 На), 7,32 (Б МН, 9-7,7 Но), 7,61 (ад, їн, 9У-7,9,5 1,0 На), 7,67 (да, їн, 9-85, 1,5 Но), 7,82 (т, ЦСЄ
ЗН), 8,03 (й, 1Н, 9-8,3 Но), 8,24 (й, 1Н, 9-7,5 Но), 8,53 (в, 1Н), 8,71 (в, 1Н), 9,30 (85, 1Н). Анал. (СовНооМе0,4 ге)
СНоСІ») С, Н, М.
Приклад 91: 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(4-метил-5-морфолін-4-ілметил-піридин-3-іл)-1Н-індазол не з Я (ав)
Що : й
З у йно С ож со до рвнск тик СА СЮ й
Я Кз а и Е І я Оса й з : К м ЕЙ «Піх свй он г : сіке що и о
Не Є зе « (а) Приклад 91 - 3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-5-(4-метил-5-морфолін-4-ілметил-піридин-3-іл)-1Н-індазол: - с Вказану сполуку отримали із виходом 68905 із проміжної сполуки 72 та морфоліну аналогічно отриманню "з проміжної сполуки 686. "Н яЯМР (300 МН, ОМ5О-йв) и 13,78 (в, 1Н), 13,02 (в, 1Н), 8,42 (в, 2Н), 8,40 (в, " 1НУ, 7,75 (9, тн, у-8,7 Но), 7,59 (Бг 8, 2Н), 7,44 (ад, тн, 0-8,7, 1,5 Нл), 7,17-7,22 (т, 2Н), 3,58-3,67 (т, бН), 2,48 (Бг в, 4Н), 2,30 (в, ЗН). Анал. (СоБНоаМеО0,7 НьОС) С, Н, М. М5 (Е5) (тНуУ 2 обчислено 425, знайдено 425. Приклад 92: 15-І3-«"1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-біл|-4-метил-піридин-3-ілметил)-циклопентил-амін -І 5 ше. З т о не рен я ек Е СХ ПА ї Й и) ЕМ К.й о (а) Приклад 92 - 75-ІЗ3-(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-біл|-4-метил-піридин-3-ілметил)-циклопентил-амін:
Вказану сполуку отримали із виходом 4995 із проміжної сполуки 72 та циклопентиламіну аналогічно 60 отриманню проміжної сполуки 685. "Н ЯМР (300 МНа, меоюо-а;) ни 8,49 (в, 1Н), 8,46 (в, 1Н), 8,42 (в, 1Н), 7,73 (а, л1Н, 0О0-8,7 Но), 7,64 (бг 85, 2Н), 7,45 (0, 1Н, У-8,7 Но), 7,24-7,28 (т, 2Н), 3,95 (в, 2Н), 3,25 (БЬг в, 1Н), 2,39 (в, ЗН), 1,96-2,02 (т, 2Н), 1,71-1,78 (т, 2Н), 1,46-1,67 (т, 4Н). Анал. (СобНовМе0,25 НьО) С, Н, М. М (Е5) |(тНу/2 обчислено 423, знайдено 423.
Приклад 93: 45-І3-«(1Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індазол-|Іметил-піридин-3-ілметил)-піридин-3-іл-амін б5
2 я ; т й ід, я. С. як Й де ст З г жи ех и и т п І ау я то та й : | (фа я в Й (а) Приклад 93: 15-ІЗ3-«1Н-бензоїмідазол-2-іл)-1Н-індазол-біл|-метил-піридин-3-ілметил)-піридин-3-іл-амін
Вказану сполуку отримали із виходом 1055 із проміжної сполуки 72 та З-аміно-піридину аналогічно отриманню 75 проміжної сполуки 685. "Н ЯМР (300 МН2, ОМ5О-йв) ши 13,79 (8, 1Н), 13,03 (в, 1Н), 8,49 (в, 1Н), 8,45 (в, 1Н), 8,42 (8, 1Н), 8,09 (в, 71Н), 7,83 (в, 1Н), 7,75 (а, ЯН, 9У-8,7 Но), 7,59 (Бг в, 2Н), 7,45 (а, тн, 2-8,7
На), 7,09-7,22 (т, АН), 6,55 (Бг 5, 1Н), 4,40 (а, 1Н, У-6,0 Нз), 2,28 (в, ЗН). Анал. (СобН.іМ70,5 Н2О) С, Н, М. М5 (Е5)
ІтНУ обчислено 432, знайдено 432.
БІОХІМІЧНИЙ ТА БІОЛОГІЧНИЙ АНАЛІЗ
Активність циклінозалежних кіназ вимірюється обчисленням кількості радіоактивного фосфату, введеного із ІЗгрР|)дтФ або (ЗР)АТФ у субстрат протеїну, в залежності від часу та при ферментному каталізі. Якщо іншого не обумовлено, досліди виконували у 96-коміркових планшетах загальним об'ємом 5Омкл в присутності 10ММ
Гепесу (М-(2-гідроксиетил|піперазин-М -(2-етансульфонова кислота)|) (рН7,4), 10МмМ Масі», 25мкМ трифосфату аденозину (АТФ), їімг/мл яєчного альбуміну, бмкг/мл лейпептину, мМ дитіотреітолу, 10мММ с бета-гліцерофосфату, О0,1ММ ванадату натрію, їмММ фториду натрію, 2,5мММ етиленгліколь-біссс-аміноетил. (У ефір)-М,М,М',М'-тетраоцтової кислоти (ЕГТК), 295 за обьемом диметилсульфоксиду та 0,03-0,4мкСі Г2ЗЗРІ|ІДТФ для кожної реакції. Реакції ініціювали відповідним ферментом, інкубували при 302С та гасили через 20 хвилин додаванням етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТК) до 250мМ. Потім фосфорильований субстрат збирали на о зо нітроцелюлозній або фосфоцелюлозній мембрані, використовуючи 96б-коміркову фільтраційну установку та непроникну радіактивність вилучали повторним промиванням 0,85956 фосфорної кислоти. Радіоактивність со обчислювали, виставляючи сухі нітроцелюлозні мембрани під фосфоримограф. Виявлені значення К ; со вимірювались аналізуванням активності ферментів у присутності різних концентрацій та сполук за вилученням основної радіоактивності, виміряної при відсутності ферментів. Дані інгібування були внесені в рівняння для іс) порівняльного інгібування, використовуючи Калейдограф (Зупегду Зоїймаге) або вводили в рівняння для чн порівняння із тісно пов'язаним інгібуванням, використовуючи Кіпе Тіс (ВіоКіп, (а).
Інгібування активності кінази ретинобластоми комплексу СОКА/циклін Ю
Комплекс СОК4А4 людини та цикліну ОЗ або комплекс цикліну СОКА людини та генетично зрізаного (1-264) цикліну ОЗ очищали за звичайними методиками біохімічної хроматографії від клітин комах, які були супутньо « 20 інфековані відповідними бакуловірусними векторами експресії, |дивись, наприклад, Меїйег, Кіт "Спетіса| з с Іппірйоге ої СусСііп-Оерепдепі Кіпазевз" (Хімічні інгібітори циклінозалежних кіназ), Меоаз іп Епгутої, моІ.283 (1997) рр.113-128). Ферментний комплекс (5-5О0нм) досліджували за допомогою 0,3-0,5мкг очищеного :з» фрагменту протешу рекомбінантних ретинобластом (КБ) як субстрат. Оброблений Ко фрагмент (залишки 386-928 природнього протеїну ретинобластоми; 62,3ЗкДа) містить більшість фосфорильованих сайтів, знайдених
У природньому протеїні 1ОбкДа, а також мітки шести гістидинових залишків для спрощення очищення. -І Фосфорильований КО субстрат збирали на нітроцелюлозній мембрані, використовуючи 96 - коміркову фільтраційну установку та обчислювали за допомогою фосфоримографа, як описано вище. Для вимірювання о тісно пов'язаних інгібіторів концентрацію ферментного комплексу знижували до 5нНМ, та тривалість аналізу оо збільшували до 60 хвилин та протягом цього часу часова залежність утворення продукту була лінійною.
Інгібування активності кінази ретинобластоми комплексу СОК2/циклін А (ее) СОК? очищали, з використанням опублікованої методології (Козепріай еї аїЇ., "Ригійсайоп апа оз Стгузіаїїїй2айоп ої Нитап Сусіїп-дерепдепі Кіпазе 2" (Очищення та кристалізація цикліно-залежних кіназ 2 у людини), У. Мої. ВіОІ, 230 1317-1319 (1993)) із клітин комах, яких інфекували бакуловірусним вектором експресії. Циклін А очищали від клітин Е. Соїї, зображуючи циклін А рекомбінант повної довжини, а зрізані вв структури цикліну А виробляли шляхом обмеженого протеолізису та очищали, як описано вище |Чейгеу еї аї., "Меспапізт ої СОК асіїмайоп гемеаіей ру Ше вігисіцге ої сусіп А-СОК-2 сотріех" (Механізм активації СОК, (Ф) виявлений структурою циклінового комплексу А-СОК-2) Маїчге,376, (Липень 27, 1995) 313-320). Комплекс СОК2
ГІ та протеолізованого цикліну А отримували та очищали гелевою фільтрацією. Субстратом для цього аналізу був той же самий фрагмент КО субстрату, який використовували в аналізах СОК4 та методологія аналізів во СрКо/цикліну А та СОКА4/цикліну ОЗ була практично однаковою, за вилученням того, що СОК2 мала значення 15ОНМ або 5нНМ. Значення К, вимірювали, як описано вище.
Стимуляція клітинної проліферації факторами росту такими, як МЕС та ін., залежить від їх індукції аутофосфорилювання кожної із тирозин-кіназ їх відповідних рецепторів. Отже, здатність інгібітору протеїн-кіназ до блокування клітинної проліферації, викликаної цими факторами росту, також корелюється його 65 здатністю блокувати аутофосфорилювання рецептору. Для вимірювання активності сполук щодо інгібування протеїн-кінази були розроблені наступні структури.
Структура МЕСБЕ - К2 для аналізу
Ця структура визначає здатність дослідної сполуки інгібувати активність тирозин-кінази. Структура (МЕСБ-К2А5О) цитозольного домену судинного ендотеліального рецептору 2 фактору росту у людини (МЕСБЕ -
К2), в якому недостає 50 центральних залишків із 68 залишків домену кіназової вставки, відображена в системі клітин бакуловірусу / комах. Серед 1356 залишків МЕСЕ - К2 повної довжини МЕСЕ - К2АБО складає 806-939 та 990-1171, та одну крапкову мутацію (Е 990 М) в домені вставки кіназ відносно МЕСЕ - К2 неконтрольованого типу. Аутофосфориляцію очищеної структури виконували інкубацією ферментів при концентрації 4мкМ у присутності ЗММ АТФ та 40мММ Мосіо у 100мММ Хепесі, рН7,5, що містить 595 гліцеролу та 5мММ дитіотреїтолу 7/0 (ДТ), при 42С протягом 2 годин. Після аутофосфорилювання було виявлено, що ця структура має каталітичну активність практично еквівалентну структурі домену аутофосфорильованих кіназ неконтрольованого типу.
ІДивись Рагаві еї аі!., Віоспетівігу, 37, 16788-16801 (1998).
Структура СНК - 1 для аналізу.
СНКІ людини повної довжини із С закінченням, помічений міткою Гіс (Б - СНКІ), було зображено, 75 використовуючи систему клітин бакуловірусу/комах. Вона складалася із б залишків гістидину (6ГІС-мітка). у
С-закінченні 476 амінокислотній СНК1 людини. Протеїн очищали за звичайними методиками хроматографії.
Аналіз МЕСЕ-К2
Об'єднаний спектрофотометричний аналіз (РІ МК - Р)
Одержання АДФ із АТФ, яке супроводжується фосфорильним переносом, було об'єднано із окислюванням МАОН, використовуючи фосфоенолпируват (ФЕП) та систему, що має кіназу пирувату (ПК) та молочну дегідрогеназу (МДГ). Окислювання МАОН контролювали, знижуючи оптичну щільність при З40нм (езао-6,22см 7
ММ), використовуючи спектрометр Весктап БИ 650. Умови досліду для фосфорильованого МЕСЕ - В2АБО (вказаного як РМК - Р в таблиці нижче) були наступними: ТММ ФЕП; 250мкМ МАОН; 50 одиниць МДГ/мл; 2бодиниць ПК/мл; 5мл/ДТТ; 5,1мММ полі (Е/У4); 1ММ АТФ та 25мММ МосСі» у 200мл Гепеса, рН7,5. Умови досліду С для нефосфорильованого МЕСЕ - К2АБО (вказаного як Р МК в таблицях нижче) були наступними: 1ММ ФЕП; о 250мкМ МАОН; 5бодиниць МДГ/мл; 20 одиниць ПК/мл; 5мМ ДТТ; 20мМ полі (Е/У4); ЗММ АТФ та бОмл МосСі» та 2ММ МисСіІ» у 200мл Гепеса, рН7,5. Досліди починали від 5 до 40нм ферментів. Значення К,; визначали за вимірами активності ферментів у присутності дослідних сполук різних концентрацій. Дані проаналізували, використовуючи програми Епгуте Кіпеїйіс та КаіІвідадгари. (ав)
Аналіз ЕГІЗА. со
Утворення фосфогастрину перевіряли, використовуючи пептид біотинилатного гастрину (1-17) як субстрат.
Біотинилатний фотогастрин іммобілізували, використовуючи стрептавідин, вкритий 9б-комірковими титраційними (00 мікропланшетами, а потім слідкували, використовуючи антитіло анти-фосфотирозину, зв'язаного із ою пероксидазою хріну звичайного. Активність пероксидази хріну звичайного перевіряли, використовуючи сіль диамонію 2,2'-азіно-ди-І(З-етилбензатіазолін сульфанату (6) (АВТ5). Типові розчини аналізу складали: 2мкМ її пептиду біотинилатного гастрину; 5мМ ДТТ; 20мкМ АТФ;2бмМ МаосСі» та 2мМ МисСіІ» у 200мММ Гепеса, рн7,5.
Аналіз починали із 0,8нМ фосфорильованого МЕСЕ - МК2АБО. Активність пероксидази хріну звичайного аналізували, використовуючи АВТ5, 10мММ. Реакцію пероксидази хріну звичайного гасили додаванням кислоти « (НьБЗО,), а потім абсорбували, зчитуючи при 405нм. Значення К; визначали за вимірами активності ферментів у присутності дослідних сполук різних концентрацій. Дані проаналізували, використовуючи програми Епгуте - с Кіпейіс та КаїІвідадгари. и Аналіз СНК - 1 -» Одержання АДФ із АТФ, яке супроводжується фосфорильним переносом у синтетичний субстрат пептиду
Зупііде - 2 (РГАКТІ БМАСІ РОКК), було об'єднано із окислюванням МАОН, використовуючи фосфоенолпируват (ФЕП), шляхом дій кінази пирувату (ПК) та молочної дегідрогенази (МДГ). Окислювання МАОН контполювали, - знижуючи оптичну щільність при 34Онм (ездо-6,22см" мМ"), використовуючи спектрометр НР 8452. Типові с реакційні розчини містили: 4ММ ФЕП; 0,15мММ МАОН; 28 одиниць МДГ/мл; 16 одиниць ПК/мл; ЗмМ ДТТ; 0,125мММ зупійае - 2; 0,15мМ АТФ; 25мл МасСі» у 50мММ ТКІ5, рН7,5 та 400мМ Масі. Досліди починали від 1Онм Рг. - СНКІ. бо Значення К, визначали за вимірами активності ферментів у присутності дослідних сполук різних концентрацій. со 20 Дані проаналізували, використовуючи програми Епгуте Кіпеїїс та КаІєїдадгари.
Інгубування активності фосфорильованого рецептору ЕСЕ та тирозин-кіназ І СК. с Клонування, експресію та очищення цитозольного домену тирозин-кіназ ЕСЕК1 (амінокислоти 456-766), який містить три замісники амінокислоти (1457, С488А та С5845), проводили, як описано у відомих публікаціях
ІМопаттасдії, М., ЗспіІеззіпдег, у., 5 Нирбрага, 5.К. (1996) СеїІ 86, 577-587). Цей домен зображували у клітинах го комах 59, використовуючи вектор бакуловірусної експресії та протеїн очищали за звичайно прийнятими
ГФ! методиками. Тирозин-кіназу СК відображували в клітинах комах як М-термінальну делецію, починаючи із амінокислоти 223 до кінця протеїну при амінокислоті 509. М-закінчення протеїну також має два замісники о амінокислоти, Р22З3М та С2240. Кінази очищали за звичайними способами хроматографії.
Активність тирозин-кіназ вимірювали подвійним безперервним аналізом спектрофотометрії, в якому продукт 60 фосфорильованого полівій, Туг; 4:1) субстрату та АДФ з'єднується для каталізованого пуриват-кіназою переносу фосфату із фосфоенолпуривату у АДФ при отриманні пуривату та відновленні АТФ. Продукт пуривату в свою чергу включається у процес відновлення лактату, каталізований дегідрогеназою лактату, для утворення лактату у супроводі перетворення МАЮН на МАО 7. Втрату МАОН контролюють вимірюванням абсорбції при З4О0нм дивись Тесппікома-Юоргома сеї. аї., "Зресігорпоїогтеїйгіс адефептіпайоп ої Япсіопа! спагасіегізійс ої ргоїеіп бо Ккіпавев мій соцріей епгутаййс аззау" БЕВ5 ІІеЦег5, моіЇ.292 (1991), рр.69-72)|. Активність ферментів вимірювали у присутності 200мМ Гепеса (рН7,5) 2ММ ФЕП, 0,3ММ МАН; 20мМ Масі», 100мкМ АТФ, 5мМ ОТ, 5,1 або 25мММ полі (Сіш, Туг) 4:11 для аналізів Р-ЕОЕ або Р-ЇСК, відповідно, та 15 одиниць кожної пуриват-кінази та дегідрогенази лактату.
Фосфорильована кіназаєсо рецептору була виявлена нарівні Л0ОНМ, а фосфорильована кіназа І СК - на рівні БОНМ. Аналізи виконували при вихідних значеннях коефіцієнтів при 372С, при цьому їх коригували для всіх основних значень, виміряних без ферментів. Процентне інгібування обчислювали відносно контрольного ферменту, дослідженого у присутності 295 за об'ємом ОМ5О. Результати були зведені в таблицю нижче.
Об'єднаний спектрофотометричний аналіз (ГАК) 70 Аналізи тирозин-кіназ перевіряли, використовуючи спектрофотометр Весктап ОО 650. Продукт АДФ концентрували до окислення МАЮСН, використовуючи фосфоенолпуриват (ФЕП), шляхом дій пуриват-кінази (ПК) та молочної дегідрогенази (МДГ). Окислення МАСН перевіряли після зниження абсорбції при ЗООнм (Езло-6,22см щі ММ. Типові реакційні розчини містили: їмМ ФЕП; 250мкМ МАН; 50 одиниць МДГ/мл; 20 одиниць ПК/мл; у 200мММ Гепесу, рН ,55 при різних концентраціях полі (ЕдУ4), АТФ та МоСі». Досліди починали 75 при 4О0НМ сагсгкі.
Результати аналізів, виконаних із сполуками, які включають специфічні приклади, описані вище, надані в таблиці | нижче. Якщо не вказано іншого у визначеній графі, використані одиниці та результати аналізу є такими, як вказано у відповідних стовпчиках таблиці.
Мо (мкм) (мкм) або 9; інгіб. інгіб. при 1 (мкМ) М //|95 інгіб. при 1 (мкМ)|інгіб. при 1 (мкМ) при 1 (мкм) сч й при 20мкМ 2 при 20мкМ я
МЛН лЕ У АННИ ШИ ЛИН НЕ; ЖИ НИ КИ при 20мкМ со в | веною озмом мб 10001 мм м ю в ззнюя оно хто 11100151 і й 1ОмкМ 1ОмкМ « 11а | 4855 інгіб-ня при 13 МТ МТ МТ МТ МТ
ПОН ВИ Ей ПИ ПОН ПОН ПО ПО п НИ я
МКМ ї» » мкм я 4! при їмкМ со
Ге. вові 1 м 11111111 1111 рвв0133 мм м м с о я вовбомм10105101108 м ю ж вв в м 5 вв 32 0.00041 0.00025 Мт Мт Мт 29.796 Мт о і 2 сч в) бомб | сою 008 1жж011000х01ояж0 хто Ф з со со ю о вве бом 11111171 вввбюму бом 1мт1т010т1лявю1т ва вової мб 1вж1111м00веж М « з с
І» - в со в вюмбою мм с о (мкм) зв 81616611
З ой ень НИ АНИ НА ПОН ЛОНО ПО В ко (мкм) зо 1 вою бою 00101111 воооюе бою | мм м де примітка: МТ-не досліджено
Інгібування клітинного росту
Інгібування клітинного росту вимірювали за аналізом солі тетразолію, що базується на здатності живих клітин відновлювати бромид 3-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-2,5-(2-дифенілтетразолію (МТТ) до формазану (Моззтап, дошгпа! ої Іттипоіодіса! Мейоз, моі.65 (1983), рр.55-58). Потім водорозчинний продукт пурпурного формазану досліджували спектрофотометрично. Ряд клітин НСТ 116 вирощували у 96-коміркових планшетах.
Клітини розміщували по планшетах у відповідному середовищі при об'ємі 135мкл/ на комірку у Середовищі
МеСоу 5А. Планшети інкубували протягом 4 годин перед додаванням |інгібіторних сполук. Інгібіторні сполуки додавали у різних концентраціях у 0,595 (за об'ємом) диметилсульфоксиду (15мкл/комірка) та клітини інкубували то при 372 (590 СО) протягом від 4 до б днів в залежності від типу клітин. В кінці інкубаційного періоду додали МТТ у кінцеву концентрацію 0,2мг/мл та знов клітини інкубували при 372 протягом 4 годин. Після центрифугування планшет та вилучення середовища вимірювали абсорбцію формазану (розчиненого у диметил сульфоксиді) при 540нм. Концентрацію інгібіторної сполуки, яка викликає інгібування росту на 5095, визначали із лінійної частини графіку залежності концентрації інгібітору від процентного інгібування. Всі результати порівнювали із контрольними клітинами, обробленими тільки 0,595 (за об'ємом) диметилсульфоксиду. в 161 сч о о й со 81118 со ю зв м вом 1 оо їх 2 не; с зв | ою оо. . пе нг НИ з 4 - сл со
Фо 70 с о ю бю 102105. 60 вв 1 ов011018 67 2 Ал в | ов 1 05 не НУ З ПОГ о 1010022 і в 1051» бю 103105
Приклади, надані вище, проілюстрували сполуки формул І або ІІ та аналізи, які можна легко виконати для Ге визначення рівня активності цих сполук проти різних комплексів кіназ. Стане очевидним, що такі або подібні (5) аналізи, відомі з рівня техніки, можна використати для вибору інгібітору, який має бажаний рівень активності проти вибраного об'єкту. Із досліджених сполук, описаних вище, можна скласти фармацевтичні композиції згідно із наступними загальними методиками.
Приклад 1: Парентеральна композиція (ав)
Для отримання парентеральної фармацевтичної композиції, принадної для інжекційного введення 100мг со водорозчинної солі сполуки формули | розчиняли у ОМ5О та потім змішують із їОмл 0,995 стерильного сольового розчину. Суміш вводять в дозовану одиницю за призначенням для ін'єкцій. (ее)
Приклад 2: Оральна композиція ю
Для отримання фармацевтичної композиції для орального введення 100мг сполуки формули І змішують із 75Омг лактози. Суміш вводять у оральну дозовану форму, наприклад, тверду желатинову капсулу, принадну для - орального введення.
Зрозуміло, що попередній опис є тільки варіантом виконання і пояснює природу з метою демонстрування винаходу та його переважних варіантів виконання. Таким чином, винахід визначається не тільки попереднім « описом, але формулою винаходу, наданою нижче, та її еквівалентом. - с

Claims (1)

  1. Формула винаходу ;»
    1. Сполука формули нМм--М ; (у - їх по Кк. 1 (ее) (ее) Бо с де Кі є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, або в, ! іФ) М 5 іме) т 60 де Ку є воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, та Ко є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 д5 Гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, або
    Кк, , й Кк, де Ку є воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним, алкілом, арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, або фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І або проліки або фармацевтично активний метаболіт сполуки формули І, або фармацевтично прийнятна сіль проліків або їх метаболіту.
    2. Сполука, фармацевтично прийнятна сіль, проліки або фармацевтично активний метаболіт за п. 1, який відрізняється тим, що
    Кк. Є в , й Кк, де Ку є воднем, або т , Шен С ІІ Н с Ез (о) де М є СН або М та Кз є Н або заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, карбоциклічною, гетероарильною або гетероциклічною групою, або ч Кз. м (се) Н с де У є С або М та Кз є Н або заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, гетероарильною, карбоциклічною або гетероциклічною групою. о
    3. Сполука, вибрана із групи, яка включає ї- Н , Ше: х М ща. « | ж отв ші с з Н ' -І же М, с ий За й Ге) | - шк о 50 (42) Н , - й М г - І Я з - МН 60 М дл і б5
    Н , К-е з ро я ше чо МН -щ- он ІФ 70 за Н , ЩІ: ще синий ше й МН й ІФ хо Н , я Бк ден Й сч МН ще (о)
    С
    5. / о ц со Ше Н М со жо с-а ю Зо -о ше чи МН в. я-- - « Н | - с -- К Й | М "» ся дн на щі м МН 7 -- (ее) бе 0 -- Н , о | М ре й нин МН Ї "й Ф! -щ- то - / 60 65
    Н ,
    Ше . їЧ но ин ОН МІ де а Н , та, їч : Ши Н , СЕЗ и, їч : Ши - в, сі (8) Н , ЗМ, їч дій о но с со ІС) Н та | с й о ІІ п : дн
    М. ше « ші с « Н ; "» же, М но дили -і сла 1 с Си о 50 або ме, фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули І або проліки або фармацевтично активний метаболіт сполуки формули І або фармацевтично прийнятна сіль проліків або метаболіту.
    4. Фармацевтична композиція, яка містить: 59 кількість агента регулювання клітинного циклу, достатньо ефективну для інгібування протеїнкіназ, причому Ф! вказаний агент регулювання контрольного циклу є сполукою формули І: нМмА-М ; (І) по З по Кк. 60 ке 65 де К/ є воднем або заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, або Кк, , Кк ою - я Кк, де Ку є воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 70 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, та Ко є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, або Кк, , Кк іш Кк, де К. є воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, або фармацевтично прийнятною сіллю сполуки формули | або проліками або фармацевтично активним метаболітом сполуки формули І, або фармацевтично прийнятною сіллю проліків або метаболіту, та сч фармацевтично прийнятний носій.
    5. Спосіб лікування захворювання або порушення, опосередкованого інгібуванням комплексу кіназ, за яким о пацієнту у разі необхідності такого лікування призначають агент регулювання клітинного циклу, вибраний із групи, що містить сполуку формули І: нМмА-М ; (у о їх ш- Кк. со (ее) ів) ке і - де К/ є воднем або заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, або « Кк, , х - с іш . де К. є воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих ш- атомів та 1-3 гетероатоми азоту, та с Ко є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, со або (ее) 50 Кк, ' Кк Кк, й , , , де К. є воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, що містить (Ф) 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих ГІ атомів та 1-3 гетероатоми азоту, або фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули | або проліки або фармацевтично активний метаболіт бор Сполуки формули І, або фармацевтично прийнятну сіль проліків або метаболіту.
    6. Фармацевтична композиція, яка містить: (а) терапевтично ефективну кількість сполуки формули І: б5 нНім--М ; (у їх по Кк. ке де Ку є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих 70 атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, або Кк, , Кк іш Кк, де К. є воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, та Ко є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, або Кк, , с Кк - я Ге) Кк, де Ку. є воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, що містить «З 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, або со фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули | або проліки або фармацевтично активний метаболіт ее) сполуки формули І, або фармацевтично прийнятну сіль проліків або метаболіту та (б) фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, переносник або наповнювач для цього. юю
    7. Спосіб лікування симптомів захворювання у ссавців, причому симптоми опосередковані активністю кіназ, - за яким ссавцю у разі необхідності такого лікування призначають терапевтично ефективну кількість сполуки формули І: нМм--М ;() « по х є 1
    - . и? ке де Ку є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих ш- атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 с гетероатоми азоту, або Кк, , (ее) їй іч я (ее) (42) - Кк, де Ку є воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, та (Ф) Ко є заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 ГІ гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, або 6о й, ' Кк - я Кк, 65 де Ку є воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним, алкілом, арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, або фармацевтично прийнятної солі сполуки формули І або проліків або фармацевтично активного метаболіту сполуки формули І, або фармацевтично прийнятної солі проліків або метаболіту.
    8. Спосіб за п. 7, за яким лікують симптоми захворювання у ссавців, пов'язані із ростом пухлин, клітинною проліферацією або ангіогенезом.
    9. Спосіб модулювання або інгібування активності рецептора протеїн-кінази, за яким рецептор з'єднують із ефективною кількістю сполуки формули І: нМмА-М ; (у їх то од Е 2 де Ку є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, або Кк, , Кк іш Кк, де Ку є воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, гетероарилом, що сч містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10. (3 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, та Ко є заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, о зо або Кк, ; (ее) Кк - я (ее) ів) в: і і - де Ку є воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, або « фармацевтично прийнятної солі сполуки формули І або проліків або фармацевтично активного метаболіту 70 сполуки формули І, або фармацевтично прийнятної солі проліків або метаболіту. - с 10. Спосіб за п. 9, в якому як рецептор протеїн-кіназ використовують СОК комплекс, МЕСЕ або СНКІ1. ц 11. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну для інгібування комплексу кіназ кількість агента "» регулювання клітинного циклу, наданого сполукою формули І: нМмА-М ; (у р по Кк. -і 1 (ее) Е 2 де Ку є воднем або заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та ме, 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, або Кк, , Кк 00000 іме) в во де Ку є воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, та Ко є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, або б5
    Кк, , Кк - я Кк, де К. є воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, або фармацевтично прийнятною сіллю сполуки формули | або проліками або фармацевтично активним метаболітом сполуки формули І, або фармацевтично прийнятною сіллю проліків або метаболіту.
    12. Спосіб лікування хворобливих станів або порушень, асоційованих із нерегульованою клітинною проліферацією, за яким пацієнту у разі необхідності такого лікування призначають терапевтично ефективну кількість сполуки формули І: нМ--М ;() їх по Кк. ке де Ку є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 сч гетероатоми азоту, або щі 6) Кк, , Кк - я . | «в) Кк, Зо со де Ку є воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 Ш-с«о0 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, та Ко є заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 о гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, |ч або Кк, , - с й "» де К. є воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, що містить " 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, або фармацевтично прийнятної солі сполуки формули І або проліків або фармацевтично активного метаболіту ш- сполуки формули І, або фармацевтично прийнятної солі проліків або метаболіту. с 13. Сполука формули ІІ: НІ --М (1) (ее) і ' бе 0 вся ще (42) ' ко | , . | . ! де Кі є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 (Ф) гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, г або в, або ЕК, , в, де Ку; у кожній реалізації незалежно є воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним в алкілом, арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, та
    К» є заміщеною або незаміщеною аміногрупою, нітрогрупою, алкенілом, арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, в, або в, групою, чених и в, де Ку групи є незалежно воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, /о Гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, або фармацевтично прийнятна сіль сполуки формули ІІ або проліки або фармацевтично активний метаболіт сполуки формули ІІ, або фармацевтично прийнятна сіль проліків або метаболіту.
    14. Сполука, фармацевтично прийнятна сіль, проліки або її фармацевтично активний метаболіт за п. 13, яка відрізняється тим, що К'4 є ві ще , й -- або - , У - -1ї ІІ М М Н ва Н в Н де ХУ є незалежно СН, СК» або М та групи Кз незалежно є одним або більше Н, заміщеним або незаміщеним алкілом, алкенілом, арилом, карбоциклом, гетероарилом, гетероциклом, гідроксигрупою, галогеном, алкоксигрупою, арилоксигрупою, гетероарилоксигрупою, тіоарилом, тіогетероарилом, тіоалкілом, тідзацилом або аміногрупою, за умови, що може бути більше однієї групи Кз. сч
    15. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що К 25 є заміщеним або незаміщеним гетероарилом із вмістом азоту, а В є Ге)
    й . Шен С ІІ ї | «в) Кз (се)
    16. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що К' 5 є заміщеним або незаміщеним гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту. со
    17. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що К'» є заміщеною або незаміщеною групою формули ю тй у М
    18. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що К'» є заміщеною або незаміщеною групою формули « - - с 5 У Х "» МІ " 19. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що К'» є заміщеною або незаміщеною групою формули я -і ха і ій і со їх Го! 20 20. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що К'» містить заміщену або незаміщену групу формули
    Кз. (42) зх Її о 21. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що К'» містить заміщену або незаміщену групу формули іме) М. г бо - І ак КІ б5 й й
    22. Сполука, вибрана із групи, що містить
    Н , Ше х Й; --Е ОМ Нн , о М й, че ря ще н , Ом й 2 Ї Ще а я М с о Н , ще зе, ши: | | и о
    М. ше со (ге) ою М Н ,
    хе . М ши ( їх М шк -мн З с шт ї» у Ше н | р рі 1 й ІН (Фе) ш-Л бо | | Н з З, о | | й я МІ Н Ф) де з Сі у, і 60 65
    Н , ее ния, Я й Й / а
    М. ше й Н ІФ 70 в ще і і Н , жор, но р | й: й Н шк й о с НО - у о Н ! ЗМ, р но с ше | «в) НО дк со (ге) ю Н - мохи й ' но ру з дО « т0 шт МН З я ве же ;» і о но -| Н , І Ше: н 1 | М (ее) м ех я с со п - «2 Н , ех ЗМ о | м ке тн шт й 6о ча м Н є ФІ, 65
    Нн , Ще но Ж Ми | а НО ие Ин ІФ Ї 70 за Нн ; Ше н й г на ; ре; ц еи М но що с | о ; я ! о йо: - . с у; ! зе ж со ця У чн що їм- -Н З на « схе і нан с | м Із» нд нн й 18 ще що МН - пкт с но - й с Н со 7 ї о ї о М о ! с днк ще МН М М А-ІМ й 7 Зх бо б5 щі , ше зи, Я й | с» ча що Н Ве д---т хе Н , ше З, М; ут щі че му МН су М ч і Н , хе ше: . г ж ши й з щ. Ин о -Н т т че о у со ВишвОен й п ше ре ІС о) | - ц - М м д-НО но с їх 70 М МН н- - Н г» ще: тен, М ШИ до -І МН сл цс | що -Н бо 20 о | Н , й З, ШИ, | й Ге) ЩЕ чо МН ке ш- мл бо 65 н , хе ше: . А й | Ше чи чо МН Н д- у і 70 КЗ н , хе ше: . ШІ; | й М цУ тн Н де АЖ І Е: щі , ше зи, Й, нас шій с ча й Н о Ше М с й Й - о зо і со ше М. со М д- й Я о | - Мои й щі « З - с Н , :з» СІ о | М ше й Її
    - су Її » З со хи бо 2 о - Н , зу -й па о зм ї й З й и 65 н , а: М Дом нт вон й ? Н , -- д М ФІ; іОНМОТ н , с дО М А - сч | о З з й со Ч , (ее) ще я (ом в ах їч- МН ам он -- « У і - ін н , 2» Е дети, пе и
    Ш- ; ж -МН но Е М іні -Н (ее) а і (ее) н , о Бо, . т. | т
    МН ГФ! Е ан М ко -Н Фу 60 65
    Н , СІ ще М, ІЧ пк лі | те м й МН НН 70 Е- , Нн , м дет, рум с защо се ля Зм м МН п--Н сі н , ; ве НМ пи и сч щ- и о -щ- со ЩО Н со нд г я М ою Дом бе се. 2 ї- Н ч щ МН д- « с І - с М Н , "» а ще й А п г ом | Б
    В. - Мн с І І ІФ (ее) бо З. Ї 2 ех ' Н -4 ке дети, 5 Сом з в се. Ф) її ко ча й МН 60 т сі 65
    Нн , й | при І с шо й | Ше - мя м МН с ї 70 зе Он , Н р дж М, І | м | ши Я че м МН пд-- і і Он , Н " дО М, с | | М За ЗЕ Я о че М МН от (ав) зо ч і со у со мя З ноя М | ю ІЧ з в щі і я щей МН ІФ 5 | о, с с ч Нн , нин ша ЖЕ Же я В | т- й "МН сл І І -Н ій ІФ бо 0 ся Н , о - - / М.
    М о М до. і, 5 т | ту ГФ! ще мн й щу 60 65
    Нн , Ї ще М , с ї НМ Ще р М чо МН 70 Н Н МІ т М М ії З ї ї
    | . іє н , бе дет, Сх р са ще. УМ о у (ав) Н Бех де М | со - й со Що ю чо щ МН чн « - с н , з» М | -й | М по я т шо. ри -| ше ІН МІ їй сл М (ее) (ее) ІЧ о пох он , т Ч Ф) М юю За я ще - -й- во М м й -28ШВ і 65
    Н , ш- Б с М | не чи м МН -28И 70 х. І
    НМ. дО вх Що Н , м с Н у ! со я М ча МН -щ-НШ щу Ни й см чн най Го о Н , ан ще | у о | а со (ге) - чн М чи ою --о / - Я н , зн Я, « М ден їй - с рел, ;» М м ТН І й -І 1 | , Н Яй 20 МН | К оо М Зо ин о м чт МН 5 Ф) 5 Ї ко 60 65
    Нн , дк М ІК! 9 м чо МН ІФ 70 ча. й Н , щ й їК ще Же с | й до М чт МН -Н2 Ф Н , до | М Ї ще ун (8) -2 ж й (ав) со Н Я Ай со щ | й; ю | ле чн м ча МН ІФ 5 х. Ї - с Н ; з» І М, ІІ Жар Й - ви й с і ще со С бо Н , с до М м Н | я ще о м м Н ко М 60 й 65 до МН ' м Н яле М му МН
    Нн , до М м НО ля М и Н н , Е | й М й 2 Що сч ще Е о Н З ТМ о Ї Нм ще й їй 2 со дмн ю шт ї- Н , Зени М, Й; НМ « их й Мн З с -- ш-й- и? Н Щек М -1 -а с сш й? Го ще со о 50 о Н МН їй | М М ше - р о Тон -28ШВ бо ЧІ 65
    95 Н МН 4 | ке с Фо. г 70 че че Н -28ШВ І на ;
    ї . МН о н Км зон м м ТМН -- те і о Н , ше М (ге) че чт МН о дет Н А-М ІС ї- т , А « | м ші с | З и :з» че м МН -щ-2К о та в МН с й (ее) | м Ге) | чн й - му 7МН шо о щу ко 60 65 щі Н д- МН я, | М З т -т М М 2 МН 70 п й або її фармацевтично прийнятна сіль, її проліки або фармацевтично активний метаболіт, або фармацевтично прийнятна сіль проліків або метаболіт.
    23. Фармацевтична композиція для лікування симптомів, асоційованих із нерегульованою клітинною проліферацією, містить: ї) сполуку за п. 13 або її фармацевтично прийнятну сіль, проліки або фармацевтично активний метаболіт або фармацевтично прийнятну сіль проліків або метаболіту, та ї) фармацевтично прийнятний носій.
    24. Спосіб лікування хворобливого стану або порушення, асоційованого із нерегульованою клітинною проліферацією, який включає призначення пацієнту в разі необхідності такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки формули ЇЇ НМ --М (1) з | с вот о ка. | «в) ' й й й й й й де К'/ є заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 «с гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, со або Кк, або Кк, , ІФ) чених и ї- в, де Ку; у кожній реалізації незалежно є воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним « алкілом, арилом, гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або - 70 гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, та с К» є заміщеною або незаміщеною аміногрупою, нітрогрупою, алкенілом, алкілом, арилом, гетероарилом, що "» містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 п . . кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, в, або в, групою, -І ми ши 1 в, со де Ку групи є незалежно воднем або нижчим алкілом та Х є заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, Го! 20 гетероарилом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, карбоциклом або гетероциклом, що містить 5-10 кільцевих атомів та 1-3 гетероатоми азоту, або ме, фармацевтично прийнятної солі сполуки формули ІІ або проліків або фармацевтично активного метаболіту сполуки формули ІІ, або фармацевтично прийнятної солі проліків або метаболіту.
    25. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К. є НМ ц , тео о Зк ГФ! М НМ - М М М ю з вия МІ МІ во , пи , , ни о Нм ла я я ІЧ МІ На М. мн б5
    Нм нм щі Нм рез ря ря М м м Мн, м но ! ! Н ! М польчни З я Н | Н М М Й що - М М он он сч Н , Н , Я , (о) - | - 1 --ї Й М М М о Що нм М ще со Н ! Н ! Н ! со М М М ю щі щ що ща те М - Оу з Н ! Н ! Н ! М М М «-йО -й0-о - М М М й Ним НМ Нм шишок о Н | Н ! М М ща - вв м М Ф) ах по) М сі во Я ' Я ' Ч ' що що А М М М - : З б5 Ї "І о
    Н ! Н , , М М М И Яй - що - 15 шо М М Н й ч Н ! НН, Н ІІ І ІЧ -723 - - МІ М НМ о
    8. иа або Нн ; ІІ - М НМ та де Ко є с , | , | , С , Ге) си АТО зр ОН й ОН он о М со м- ' ' ' СІ ' с шо. МН | - ю о М Он СІ но он , сн , т , М. « М -ч - с : - хз» он НМ он Е ; Е ; ,
    45 . но - Е он й но те Е с щі бо (зе) 1 1 1 шва АЛЛУ на Ге) сі снен он ю сі і. 60 рай сю й бе На Он
    , , Е , подо Он а / (6) но. . -а щ-- Су Су нешеашеве Сгз но , , КЕ М Ор Ше о) М Мет ! ! с 25 - но о - но Ї. І 1 1 1 (ав) Г» в) ше | Ше НО т (ге) М сі , ОЕ , юю 35 | в. у ш- -- ло ле І М М шо « , сі , , 40 - - 7 | 7 ат ї» я" МУ он мн, -| Н,., , , н Е Е 1 ря (ее) бо о ЕЕ он Он «2 , - щ / -- , | ся с с М Ф, от й Мо о М. ше Н ло ІЧ 60 65
    А не й й | | М п ЩО -щ й ї | Ці - що М М то Он , он , , Ще За нт, по сем їв МУ М 00 Мя , , а , | 7 й | «ру М ше М МУ п-х Порно А У с ' ' о - ж -- М М нм з но 4 о зо - со но ! Хе т ха Ш- хе ю - | | р Н | й М М М М - но Д « х- М чи Же й | Н | - ;» , лю ,
    ЕЕ. . Е бсото -| поле М 1 Мй 50 р. го а Ге) Н 4 | | о о ай М о ї | с | Ше по) М. я во 65 ше а чн - -їй Мі т ІМ або І . ві і М щ-- но не й
    26. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що Ку є НМ Н Н р рах І І Нм , , я ДУ чо ре во мА м сч м Мн й М. мн 2 о ни нм щ ним У а а о що он Мн; со НО со , , М , ю ра. Шо ОО -
    М. С « Ї - с ч Нн , Нн , "» М ІЧ - - М М
    В. ан 1 со ан , , Н , бо о Ч Ч М о - - 5 ІЧ ІЧ І М "і щі
    (Ф. ко бо б5
UA2002086633A 2000-01-18 2001-01-18 Indazole compounds as antiproliferative agents, a pharmaceutical composition (variants) and a method for treatment of diseases and disorders (variants) associated wiyh unwanted angiogenesis and/or cellular proliferation UA75880C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17648400P 2000-01-18 2000-01-18
PCT/US2001/001477 WO2001053268A2 (en) 2000-01-18 2001-01-18 Indazole compounds, pharmaceutical compositions, and their use for mediating or inhibiting cell proliferation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA75880C2 true UA75880C2 (en) 2006-06-15

Family

ID=22644536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002086633A UA75880C2 (en) 2000-01-18 2001-01-18 Indazole compounds as antiproliferative agents, a pharmaceutical composition (variants) and a method for treatment of diseases and disorders (variants) associated wiyh unwanted angiogenesis and/or cellular proliferation

Country Status (39)

Country Link
US (4) US6555539B2 (uk)
EP (1) EP1250326A2 (uk)
JP (1) JP2003520273A (uk)
KR (1) KR20020073505A (uk)
CN (1) CN1394205A (uk)
AP (1) AP1609A (uk)
AR (1) AR032438A1 (uk)
AU (1) AU785013B2 (uk)
BG (1) BG107011A (uk)
BR (1) BR0107783A (uk)
CA (1) CA2388885A1 (uk)
CO (1) CO5280070A1 (uk)
CR (1) CR6630A (uk)
DO (1) DOP2001000120A (uk)
DZ (1) DZ3301A1 (uk)
EA (1) EA200200768A1 (uk)
EE (1) EE200200398A (uk)
GE (1) GEP20043363B (uk)
GT (1) GT200100009A (uk)
HN (1) HN2001000007A (uk)
HR (1) HRP20020675A2 (uk)
HU (1) HUP0203965A3 (uk)
IL (1) IL150730A0 (uk)
IS (1) IS6474A (uk)
MA (1) MA27589A1 (uk)
MX (1) MXPA02007058A (uk)
MY (1) MY136604A (uk)
NO (1) NO20022117L (uk)
NZ (1) NZ518531A (uk)
OA (1) OA12160A (uk)
PA (1) PA8509901A1 (uk)
PE (1) PE20011334A1 (uk)
PL (1) PL357590A1 (uk)
SK (1) SK10052002A3 (uk)
SV (1) SV2002000293A (uk)
UA (1) UA75880C2 (uk)
WO (1) WO2001053268A2 (uk)
YU (1) YU54202A (uk)
ZA (1) ZA200203040B (uk)

Families Citing this family (196)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020150921A1 (en) * 1996-02-09 2002-10-17 Francis Barany Detection of nucleic acid sequence differences using the ligase detection reaction with addressable arrays
BR0017038A (pt) 1999-12-24 2003-01-07 Aventis Pharma Ltd Azaindóis
YU54202A (sh) * 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US20050009876A1 (en) * 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
US6897231B2 (en) * 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
US7211594B2 (en) 2000-07-31 2007-05-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Indazole compounds and compositions thereof as JNK inhibitors and for the treatment of diseases associated therewith
WO2002016348A1 (en) * 2000-08-09 2002-02-28 Astrazeneca Ab Antiangiogenic bicyclic derivatives
BRPI0113757B8 (pt) 2000-09-11 2017-11-07 Chiron Corp derivados de quinolinona como inibidores de tirosina quinase
DE10046029A1 (de) * 2000-09-18 2002-03-28 Bayer Ag Indazole
US6982274B2 (en) 2001-04-16 2006-01-03 Eisai Co., Ltd. 1H-indazole compound
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
US7064215B2 (en) 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
FR2827861B1 (fr) * 2001-07-27 2004-04-02 Aventis Pharma Sa Derives des indazoles ou des indoles, leur utilisation en medecine humaine et plus particulierement en cancerologie
US20040077702A1 (en) * 2001-09-14 2004-04-22 Wen-Mei Fu Treatment of nuerodegenerative diseases
NZ531765A (en) * 2001-09-26 2006-02-24 Pharmacia Italia S Aminoindazole derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE60221866T2 (de) 2001-10-19 2008-05-29 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-PHENYL BENZIMIDAZOLE UND IMIDAZO-i4,5ö-PYRIDINE ALS CDS1/CHK2-INHIBITOREN UND ADJUVANTIEN IN DER CHEMOTHERAPIE ODER STRAHLUNGSTHERAPIE ZUR BEHANDLUNG VON KREBS
FR2831537B1 (fr) * 2001-10-26 2008-02-29 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
MXPA04003954A (es) * 2001-10-26 2004-11-29 Aventis Pharma Inc Bencimidazoles.
FR2831536A1 (fr) * 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
US6897208B2 (en) 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
US7074805B2 (en) * 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US6867320B2 (en) * 2002-02-21 2005-03-15 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted phenylalkanoic acid derivatives and use thereof
WO2003075917A1 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Signal Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating, preventing or managing proliferative disorders and cancers
FR2836914B1 (fr) 2002-03-11 2008-03-14 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
US7166293B2 (en) * 2002-03-29 2007-01-23 Carlsbad Technology, Inc. Angiogenesis inhibitors
US20050119278A1 (en) * 2002-05-16 2005-06-02 Che-Ming Teng Anti-angiogenesis methods
US20040028660A1 (en) * 2002-05-30 2004-02-12 Anthrogenesis Corporation Methods of using JNK or MKK inhibitors to modulate cell differentiation and to treat myeloproliferative disorders and myelodysplastic syndromes
CA2482838A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Eisai Co., Ltd. Pyrazole compounds and pharmaceutical compositions containing the compound
JP2004075673A (ja) * 2002-06-19 2004-03-11 Mitsubishi Chemicals Corp 化合物およびこれを用いた有機電界発光素子
GB0218625D0 (en) * 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
WO2004014368A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-19 Sugen, Inc. 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors
US20040087642A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain
CA2508319A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Jnk inhibitors
OA12977A (en) * 2002-12-19 2006-10-13 Pfizer 2-(1H-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthamic diseases.
US20050019366A1 (en) * 2002-12-31 2005-01-27 Zeldis Jerome B. Drug-coated stents and methods of use therefor
US6933311B2 (en) * 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
CA2516234A1 (en) * 2003-02-21 2004-09-02 Pfizer Inc. N-heterocyclyl-substituted amino-thiazole derivatives as protein kinase inhibitors
KR101312736B1 (ko) * 2003-02-27 2013-09-27 팔라우 파르마 에스에이 피라졸로피리딘 유도체
ES2214150B1 (es) * 2003-02-27 2005-12-01 J. URIACH & CIA S.A. "nuevos derivados de pirazolopiridinas".
WO2004093873A1 (en) 2003-04-17 2004-11-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. 2-phenyl-benzimidazol and 2-phenyl-imidazo-`4,5!-pyridine derivatives as checkpoint kinase cds1 (chk2) inhibitors for the treatment of cancer
FR2854159B1 (fr) * 2003-04-25 2008-01-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'indole, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de kdr
US7015233B2 (en) * 2003-06-12 2006-03-21 Abbott Laboratories Fused compounds that inhibit vanilloid subtype 1 (VR1) receptor
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
ITRM20030355A1 (it) * 2003-07-18 2005-01-19 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composti ad attivita' citotossica derivati della combretastatina.
EP2256106B1 (en) 2003-07-22 2015-05-06 Astex Therapeutics Limited 3,4-disubstituted 1H-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (CDK) and glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) modulators
CN100390149C (zh) * 2003-07-30 2008-05-28 协和发酵工业株式会社 吲唑衍生物
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
CA2518951A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Protein kinase inhibitors
US20050090529A1 (en) * 2003-07-31 2005-04-28 Pfizer Inc 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
KR20060054410A (ko) * 2003-08-01 2006-05-22 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 플라비비리다에에 대한 2고리 이미다졸 유도체
US20050113576A1 (en) * 2003-08-05 2005-05-26 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
WO2005014554A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Astex Therapeutics Limited 1h-indazole-3-carboxamide compounds as mapkap kinase modulators
MXPA06001739A (es) 2003-08-14 2006-05-12 Asahi Kasei Pharma Corp Derivado de acido arilalcanoico substituido y uso del mismo.
JP2005089457A (ja) 2003-09-03 2005-04-07 Yung Shin Pharmaceutical Industry Co Ltd 骨成長を促進するまたは骨吸収を阻害するための薬剤組成物
US6984652B2 (en) 2003-09-05 2006-01-10 Warner-Lambert Company Llc Gyrase inhibitors
RS51846B (en) * 2003-09-08 2012-02-29 Aventis Pharmaceuticals Inc. TIENOPIRAZOLI
CA2542609C (en) * 2003-10-15 2013-06-04 Ube Industries, Ltd. Novel indazole derivatives
ZA200603719B (en) * 2003-11-06 2007-09-26 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
WO2005046590A2 (en) 2003-11-07 2005-05-26 Chiron Corporation Methods for synthesizing quinolinone compounds
US20060179711A1 (en) * 2003-11-17 2006-08-17 Aerogrow International, Inc. Devices and methods for growing plants
EP1692128A1 (en) 2003-11-19 2006-08-23 Signal Pharmaceuticals LLC Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors
US7488817B2 (en) * 2004-02-02 2009-02-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Metal complex protein kinase inhibitors
CA2561516A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
WO2005094823A1 (ja) * 2004-03-30 2005-10-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Ｆｌｔ－３阻害剤
GB0409080D0 (en) * 2004-04-23 2004-05-26 Biofocus Discovery Ltd Compounds which interact with protein kinases
RU2007106929A (ru) * 2004-07-27 2008-09-10 Новартис АГ (CH) Ингибиторы hsp90
US20070054916A1 (en) * 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
FR2876584B1 (fr) * 2004-10-15 2007-04-13 Centre Nat Rech Scient Cnrse Utilisation de la kenpaullone pour la fabrication de medicaments pour le traitement de la mucoviscidose et de maladies liees a un defaut d'adressage des proteines dans les cellules
WO2006054143A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Pfizer Inc. Polymorphs of {5-[3-(4,6-difluoro-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-indazol-5-yl]-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl}-ethyl-amine
US20060116519A1 (en) * 2004-11-17 2006-06-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 5-bromo-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ethyl-carbamic acid tert-butyl ester
ZA200704889B (en) * 2004-11-23 2008-09-25 Celgene Corp JNK inhibitors for treatment of CNS injury
EP1833819A1 (en) 2004-12-30 2007-09-19 Astex Therapeutics Limited Pyrazole compounds that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
WO2006077428A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP5475234B2 (ja) 2005-01-21 2014-04-16 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
JPWO2006080450A1 (ja) 2005-01-27 2008-06-19 協和醗酵工業株式会社 Ｉｇｆ−１ｒ阻害剤
GT200600042A (es) * 2005-02-10 2006-09-27 Aventis Pharma Inc Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a
US20070004777A1 (en) * 2005-03-23 2007-01-04 Bhagwat Shripad S Methods for treating or preventing acute myelogenous leukemia
JP5117374B2 (ja) 2005-03-29 2013-01-16 イコス・コーポレイション Ｃｈｋ１阻害に有用なヘテロアリール尿素誘導体
EP1891051A2 (en) * 2005-04-29 2008-02-27 Celgene Corporation Solid forms of 1-( 5-(ih-i , 2 , 4 -triazol- 5 -yl)(1h-indazol-3-yl))-3-(2-piperidylethoxy)benzene
MX2007014381A (es) 2005-05-17 2008-02-06 Novartis Ag Metodos para sintetizar compuestos heterociclicos.
WO2006130673A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
WO2007008926A1 (en) 2005-07-11 2007-01-18 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Isoquinoline compounds
WO2007058626A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds
CN102670530A (zh) 2005-11-29 2012-09-19 诺瓦提斯公司 喹啉酮类的制剂
EP1984370A4 (en) * 2006-01-23 2010-03-31 Crystalgenomics Inc PROTEIN KINASE ACTIVITY INHIBITING IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEREOF
MX2008010193A (es) * 2006-02-10 2008-11-27 Summit Corp Plc Tratamiento de distrofia muscular de duchenne.
CA2645892A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted indazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
WO2008001885A1 (fr) 2006-06-30 2008-01-03 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. INHIBITEUR DE KINASE Abl
US20090209537A1 (en) * 2006-06-30 2009-08-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Aurora inhibitors
WO2008020606A1 (fr) * 2006-08-16 2008-02-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Agent anti-angiogénique
CA2661898A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Abbott Laboratories Indazole derivatives that inhibit trpv1 and uses thereof
CL2007002617A1 (es) 2006-09-11 2008-05-16 Sanofi Aventis Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto.
EP2526948A1 (en) 2006-09-20 2012-11-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. RHO kinase inhibitors
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
US20100022517A1 (en) * 2006-12-18 2010-01-28 Richards Lori A Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
EP2450346A1 (en) 2006-12-20 2012-05-09 Abbott Laboratories Antagonists of the TRPV1 receptor and uses thereof
US8455513B2 (en) 2007-01-10 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-aminoisoquinoline compounds
WO2008106594A2 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 The Arizona Board Of Regents, On Behalf Of The University Of Arizona Inhibitors of nucleophosmin (npm) and methods for inducing apoptosis
CN101622015A (zh) 2007-03-05 2010-01-06 协和发酵麒麟株式会社 药物组合物
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
AU2008262038A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 5-heteroaryl substituted indazoles as kinase inhibitors
CN101909631B (zh) * 2007-10-25 2012-09-12 健泰科生物技术公司 制备噻吩并嘧啶化合物的方法
US8455514B2 (en) 2008-01-17 2013-06-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same
CA2719018A1 (en) * 2008-03-20 2009-09-24 Abbott Laboratories Methods for making central nervous system agents that are trpv1 antagonists
EP2272832A4 (en) 2008-04-28 2011-09-07 Asahi Kasei Pharma Corp PHENYLPROPIONIC ACID DERIVATIVE AND USE THEREOF
US8106039B2 (en) * 2008-04-30 2012-01-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Metal complex phosphatidyl-inositol-3-kinase inhibitors
US8450344B2 (en) 2008-07-25 2013-05-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds
EP2417127B1 (en) 2009-04-06 2014-02-26 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
EP2424842B1 (en) 2009-05-01 2015-10-28 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease
ES2835553T3 (es) 2009-08-10 2021-06-22 Biosplice Therapeutics Inc Inhibidores de indazol de la vía de señalización de Wnt y sus usos terapéuticos
BR112012002942A2 (pt) * 2009-08-10 2015-10-13 Epitherix Llc indazóis como inibidores da trilha de sinalização de wnt/b-catenina e empregos terapêuticos destes.
AR078887A1 (es) 2009-11-06 2011-12-07 Boehringer Ingelheim Int Derivados arilo y heteroarilcarbonilo de hexahidroindenopiridina y octahidrobenzoquinolina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CA2986631C (en) 2009-12-21 2020-06-02 Samumed, Llc 1h-pyrazolo[3,4-.beta.]pyridines and thereapeutic uses thereof
BR112012025496B1 (pt) 2010-04-06 2021-02-23 University Health Network composto inibidor quinase e composição farmacêutica que o compreende
WO2012020725A1 (ja) * 2010-08-10 2012-02-16 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するヘテロ環誘導体
RS62051B1 (sr) 2010-08-18 2021-07-30 Biosplice Therapeutics Inc Diketoni i hidroksiketoni kao aktivatori katenin signalnog puta
TWI537258B (zh) 2010-11-05 2016-06-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜環芳基羰基衍生物
WO2012078777A1 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 Amgen Inc. Bicyclic compounds as pim inhibitors
US9321756B2 (en) 2011-03-22 2016-04-26 Amgen Inc. Azole compounds as PIM inhibitors
WO2012135799A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 University Of Utah Research Foundation Substituted 3-(1h-benzo{d}imidazol-2-yl)-1h-indazole-analogs as inhibitors of the pdk1 kinase
MX341504B (es) 2011-09-14 2016-08-19 Samumed Llc Indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la trayectoria de señalización de wnt/b-catenina.
WO2013063321A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 The General Hospital Corporation Wnt/b-catenin inhibitors and methods of use
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
BR112014024284B1 (pt) 2012-05-04 2021-08-31 Samumed, Llc Compostos de 1h-pirazolo[3,4-b]piridinas, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e usos terapêuticos destes
WO2014041518A1 (en) * 2012-09-14 2014-03-20 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Thienopyrrole derivatives as itk inhibitors
MX370487B (es) 2013-01-08 2019-12-16 Samumed Llc Inhibidores de 3-(benzo-imidazol-2-il)-indazol de la senda de señalización de wnt y usos terapéuticos de los mismos.
CN104370889A (zh) * 2013-01-24 2015-02-25 韩冰 一类降低眼压的化合物及其制备方法和用途
TR201901496T4 (tr) 2013-02-22 2019-02-21 Samumed Llc Wnt/Beta -katenin sinyal yolağı aktivatörleri olarak gamma-diketonları.
WO2014134772A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
US9440952B2 (en) 2013-03-04 2016-09-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2014134776A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2014134774A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
WO2014144781A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy
ES2656475T3 (es) 2013-07-31 2018-02-27 Council Of Scientific & Industrial Research Nuevos compuestos de indazol y un proceso para la preparación de éstos
MX357763B (es) 2013-10-18 2018-07-23 Univ Health Network Tratamiento para cancer pancreatico.
CN106687454B8 (zh) 2014-07-24 2019-08-30 贝达医药公司 作为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂的2h-吲唑衍生物及其医疗用途
ES2762559T3 (es) 2014-08-20 2020-05-25 Samumed Llc Gamma-dicetonas para tratamiento y prevención de envejecimiento de la piel y arrugas
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
GB201506660D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201506658D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
US10285982B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024010A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023989A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023988A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023996A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024015A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024025A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Sunil Kumar Kc 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023975A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024021A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10604512B2 (en) 2015-08-03 2020-03-31 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024026A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023987A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024968A1 (zh) * 2015-08-07 2017-02-16 南京明德新药研发股份有限公司 作为fgfr和vegfr抑制剂的乙烯基化合物
AU2016348639B2 (en) 2015-11-06 2022-09-08 Samumed, Llc Treatment of osteoarthritis
US9643927B1 (en) 2015-11-17 2017-05-09 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof
CN108601355B (zh) 2015-11-17 2021-03-30 爱瑞制药公司 制备激酶抑制剂及其中间体的方法
AR108325A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
AR108326A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
MD3464285T2 (ro) 2016-06-01 2023-01-31 Biosplice Therapeutics Inc Procedeu pentru prepararea N-(5-(3-(7-(3-fluorfenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1H-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamidei
NZ750414A (en) * 2016-07-05 2023-02-24 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co Ltd Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
US11352328B2 (en) 2016-07-12 2022-06-07 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus
KR102568082B1 (ko) 2016-08-31 2023-08-17 에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 안과용 조성물
KR102593742B1 (ko) 2016-10-21 2023-10-24 사뮤메드, 엘엘씨 인다졸-3-카복사마이드를 사용하는 방법 및 wnt/b-카테닌 신호전달 경로 억제제로서의 그들의 용도
KR102558716B1 (ko) 2016-11-07 2023-07-21 사뮤메드, 엘엘씨 단일-투여량, 즉시-사용가능한 주사용 제제
WO2018183911A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
US10604514B2 (en) 2017-10-19 2020-03-31 Samumed, Llc 6-(5-membered heteroaryl)isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
US10653688B2 (en) 2017-10-27 2020-05-19 Samumed, Llc 6-(6-membered heteroaryl and aryl)isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
US10413537B2 (en) 2017-10-27 2019-09-17 Samumed, Llc 6-(5-membered heteroaryl)isoquinolin-3-yl-(5-membered heteroaryl) carboxamides and preparation and use thereof
US10703748B2 (en) 2017-10-31 2020-07-07 Samumed, Llc Diazanaphthalen-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
JP7293560B2 (ja) 2017-12-29 2023-06-20 グアンジョウ マキシノベル ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その製造方法、中間体、薬物組成物および使用
EA202092002A1 (ru) 2018-02-23 2021-01-21 СЭМЬЮМЕД, ЭлЭлСи 5-гетероарилзамещенные индазол-3-карбоксамиды и их получение и применение
WO2019241540A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Samumed, Llc Indazole containing macrocycles and therapeutic uses thereof
AU2019337703B2 (en) 2018-09-14 2023-02-02 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
WO2020150545A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Samumed, Llc Pyrazole derivatives as modulators of the wnt/b-catenin signaling pathway
EP4056558A4 (en) * 2019-11-06 2023-12-27 Jinan University INDAZOLE COMPOUND, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF AND ITS APPLICATIONS
WO2021125229A1 (ja) * 2019-12-17 2021-06-24 富士フイルム株式会社 インダゾール化合物またはその塩および医薬組成物
WO2021121420A1 (zh) * 2019-12-20 2021-06-24 江苏凯迪恩医药科技有限公司 苯并吡唑类化合物及其中间体、制备方法和应用
WO2021168341A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Samumed, Llc Solid forms of 1-(5-(3-(7-(3-fluorophenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)pyridin-3-yl)-n,n-dimethylmethanamine
CN112724134B (zh) * 2021-01-14 2022-04-01 复旦大学 氮杂吲唑联吡啶衍生物髓细胞增殖抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
WO2023240138A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Blossomhill Therapeutics, Inc. Indazole containing macrocycles and their use

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1376600A (en) * 1971-02-15 1974-12-04 Agfa Gevaert Photographic developer compositions
CH575397A5 (uk) 1971-11-09 1976-05-14 Basf Ag
US3994890A (en) * 1974-01-31 1976-11-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 1-Aminoalkyl, 3-phenyl indazoles
FR2265739B1 (uk) * 1974-03-29 1976-12-17 Ugine Kuhlmann
JPS5615287A (en) * 1979-07-16 1981-02-14 Chugai Pharmaceut Co Ltd Pyrazoloindazole derivative and its preparation
DE3377849D1 (en) 1982-09-17 1988-09-29 Kudelski Sa Control system for an electric motor
JPS59228248A (ja) * 1983-06-08 1984-12-21 Konishiroku Photo Ind Co Ltd 直接ポジ用ハロゲン化銀写真感光材料
JPS604184A (ja) * 1983-06-23 1985-01-10 Chugai Pharmaceut Co Ltd ピラゾロインダゾ−ル誘導体
JPH083564B2 (ja) 1986-07-25 1996-01-17 三菱化学株式会社 偏光フィルム
US4978603A (en) * 1987-12-14 1990-12-18 Fuji Photo Film Co., Ltd. Image forming process comprising developing fine grain silver halide emulsion with a hydroquinone developer
EP0477436B1 (en) 1990-09-24 1995-12-13 Agfa-Gevaert N.V. Roomlight handleable UV sensitive direct positive silver halide photographic material
EP0494774A1 (en) * 1991-01-11 1992-07-15 MERCK SHARP & DOHME LTD. Indazole-substituted fivemembered heteroaromatic compounds
US5208248A (en) * 1991-01-11 1993-05-04 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Indazole-substituted five-membered heteroaromatic compounds
US5612360A (en) 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
WO1994014780A1 (en) 1992-12-18 1994-07-07 The Wellcome Foundation Limited Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors
US5625031A (en) 1994-02-08 1997-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of the p33cdk2 and p34cdc2 cell cycle regulatory kinases and human papillomavirus E7 oncoprotein
US5631156A (en) 1994-06-21 1997-05-20 The University Of Michigan DNA encoding and 18 KD CDK6 inhibiting protein
WO1996014843A2 (en) 1994-11-10 1996-05-23 Cor Therapeutics, Inc. Pharmaceutical pyrazole compositions useful as inhibitors of protein kinases
ZA951822B (en) * 1994-12-23 1996-09-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PL184490B1 (pl) 1995-02-02 2002-11-29 Smithkline Beecham Plc Nowe pochodne indolu jako antagonista receptora T
WO1997003967A1 (en) 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
US5733920A (en) 1995-10-31 1998-03-31 Mitotix, Inc. Inhibitors of cyclin dependent kinases
US5760028A (en) 1995-12-22 1998-06-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
US6495526B2 (en) 1996-01-23 2002-12-17 Gpc Biotech, Inc. Inhibitors of cell-cycle progression and uses related thereto
JP2000506880A (ja) 1996-03-15 2000-06-06 ゼネカ・リミテッド シンノリン誘導体及びその使用
GB9608435D0 (en) 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5849733A (en) 1996-05-10 1998-12-15 Bristol-Myers Squibb Co. 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs
US5821243A (en) 1996-07-22 1998-10-13 Viropharma Incorporated Compounds compositions and methods for treating influenza
GB9621757D0 (en) 1996-10-18 1996-12-11 Ciba Geigy Ag Phenyl-substituted bicyclic heterocyclyl derivatives and their use
AU749750B2 (en) 1997-02-05 2002-07-04 Warner-Lambert Company Pyrido {2,3-d} pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
WO1998038168A1 (en) 1997-02-27 1998-09-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
AU6870098A (en) * 1997-03-31 1998-10-22 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Indazoles of cyclic ureas useful as hiv protease inhibitors
CA2294244A1 (en) 1997-07-12 1999-01-21 Cancer Research Campaign Technology Limited Cyclin dependent kinase inhibiting purine derivatives
GB9716324D0 (en) 1997-08-01 1997-10-08 Mead Corp Packaging machine and method of carton set up
FR2767475A1 (fr) * 1997-08-25 1999-02-26 Oreal Compositions de teinture des fibres keratiniques contenant des derives d'indazoles et procede
FR2767827A1 (fr) 1997-09-03 1999-02-26 Adir Nouveaux derives de l'indole et de l'indazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
DE19744026A1 (de) * 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
PT1023063E (pt) * 1997-10-06 2004-02-27 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de indeno¬1,2-c|- nafto¬1,2-c|- e benzo¬6,7|ciclo-hepta¬1,2-c|pirazole
ID24372A (id) 1997-10-27 2000-07-13 Agouron Pharma SENYAWA-SENYAWA 4-AMINO-TIAZOL-2-IL SEBAGAI PENGHAMBAT-PENGHAMBAT CDKs
EA200000488A1 (ru) 1997-11-04 2000-10-30 Пфайзер Продактс Инк. Замена катехина на биоизостеру индазола в терапевтически активных соединениях
EP1040100A1 (en) 1997-11-04 2000-10-04 Pfizer Products Inc. Therapeutically active compounds based on indazole bioisostere replacement of catechol in pde4 inhibitors
US6040321A (en) 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6479487B1 (en) 1998-02-26 2002-11-12 Aventis Pharmaceuticals Inc. 6, 9-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl)amino] purines
TR200002482T2 (tr) 1998-02-26 2002-10-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. 6,9-Diikameli 2-(Trans-(4-Aminosiklohekzil) Amino)Pürinler
ID25505A (id) 1998-02-27 2000-10-05 Pfizer Prod Inc Turunan-turunan n-karbonil (cincin ditakjenuh di-atau triaza beranggota lima tersubstitusi guanidina untuk pengobatan iskemia
CN1297442A (zh) 1998-04-21 2001-05-30 杜邦药品公司 用作抗癌剂和抗增殖剂的5－氨基茚并[1,2－c]吡唑－4－酮类化合物
YU54202A (sh) * 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US6897231B2 (en) * 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
WO2004014368A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-19 Sugen, Inc. 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL357590A1 (en) 2004-07-26
SV2002000293A (es) 2002-12-02
US6555539B2 (en) 2003-04-29
PE20011334A1 (es) 2002-01-14
US20060111322A1 (en) 2006-05-25
YU54202A (sh) 2006-01-16
MXPA02007058A (es) 2003-01-28
WO2001053268A3 (en) 2001-12-27
US20050239855A1 (en) 2005-10-27
MY136604A (en) 2008-10-31
JP2003520273A (ja) 2003-07-02
US6919461B2 (en) 2005-07-19
US20020161022A1 (en) 2002-10-31
CO5280070A1 (es) 2003-05-30
AU785013B2 (en) 2006-08-24
EP1250326A2 (en) 2002-10-23
NO20022117L (no) 2002-09-16
PA8509901A1 (es) 2002-08-26
HUP0203965A3 (en) 2003-07-28
HRP20020675A2 (en) 2004-12-31
GEP20043363B (en) 2004-05-10
HN2001000007A (es) 2001-06-13
AP1609A (en) 2006-05-08
WO2001053268B1 (en) 2002-01-24
DOP2001000120A (es) 2002-04-15
AU2953901A (en) 2001-07-31
SK10052002A3 (sk) 2003-03-04
OA12160A (en) 2006-05-08
CA2388885A1 (en) 2001-07-26
US20030139463A1 (en) 2003-07-24
US7232912B2 (en) 2007-06-19
IS6474A (is) 2002-07-16
EA200200768A1 (ru) 2003-02-27
WO2001053268A2 (en) 2001-07-26
IL150730A0 (en) 2003-02-12
ZA200203040B (en) 2003-08-11
AP2002002564A0 (en) 2002-06-30
HUP0203965A2 (en) 2003-05-28
NZ518531A (en) 2004-09-24
MA27589A1 (fr) 2005-11-01
CN1394205A (zh) 2003-01-29
BG107011A (bg) 2003-04-30
DZ3301A1 (fr) 2001-07-26
BR0107783A (pt) 2002-11-19
CR6630A (es) 2004-01-29
GT200100009A (es) 2002-03-14
EE200200398A (et) 2003-10-15
NO20022117D0 (no) 2002-05-03
KR20020073505A (ko) 2002-09-26
AR032438A1 (es) 2003-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA75880C2 (en) Indazole compounds as antiproliferative agents, a pharmaceutical composition (variants) and a method for treatment of diseases and disorders (variants) associated wiyh unwanted angiogenesis and/or cellular proliferation
US6462069B2 (en) Compounds, pharmaceutical compositions, and methods for inhibiting protein kinases
CN101796038B (zh) 噁唑酪氨酸激酶抑制剂
CA2542609C (en) Novel indazole derivatives
EP3197883B1 (en) Novel compounds
CN101815713B (zh) 多环化合物
EP1043998B1 (en) USE OF PYRAZOLO [3,4-b] PYRIDINE AS CYCLIN DEPENDANT KINASE INHIBITORS
CN113302175A (zh) 双环化合物
CN102459258B (zh) 1,2,4-三唑并[1,5a]吡啶衍生物的制备和用途
CN102482234B (zh) 含氮化合物及其用于治疗心房纤维性颤动的药物组合物
KR101716068B1 (ko) 신규한 퀴놀린 유도체 및 이의 적용
US9126947B2 (en) Substituted pyridazine carboxamide compounds
CN108191861B (zh) N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-反式-2,4-戊二烯酰胺
HRP20020008A2 (en) Thiazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases and methods for their use
AU2014320149A1 (en) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
TW202330538A (zh) 螺環化合物
CN104245698B (zh) 含氮杂环化合物