SK9062003A3 - Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors - Google Patents

Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK9062003A3
SK9062003A3 SK906-2003A SK9062003A SK9062003A3 SK 9062003 A3 SK9062003 A3 SK 9062003A3 SK 9062003 A SK9062003 A SK 9062003A SK 9062003 A3 SK9062003 A3 SK 9062003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
amino
substituted
substituents independently
Prior art date
Application number
SK906-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronghui Lin
Shenlin Huang
Steven K Wetter
Peter J Connolly
Stuart L Emanuel
Robert H Gruninger
Steven A Middleton
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharm Inc filed Critical Ortho Mcneil Pharm Inc
Publication of SK9062003A3 publication Critical patent/SK9062003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález poskytuje substituované triazol diamínové deriváty ako selektívne kinázové alebo duálne kinázové inhibitory a spôsob ich použitia. Konkrétnejšie poskytuje predkladaný vynález substituované 1,2,4-triazol -
3,5- triazol -3,5- diamínové deriváty ako selektívne kinázové alebo duálne kinázové inhibitory a spôsob pre liečbu alebo zmiernenie porúch sprostredkovaných selektívnou alebo duálnou kinázou.
Doterajší stav techniky
Patentová prihláška WO 99/21845 popisuje 4-aminotiazolové deriváty ako inhibitory cyklín dependentných kináz definovaných vzorcom:
kde
Ri je substituovaná alebo nesubstituované skupina vybraná z nasledujúcich skupín: Ci_6 alkyl (napr. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, alebo terc-butyl); Ci_6 alkenyl; Ci-e alkynyl; Ci_6 alkoxyl; Ci-6 alkohol; karbocyklický
01-1479-03-Če alebo heterocyklický cykloalkyl, ktorý môže byť monocyklický alebo fúzovaný alebo nefúzovaný polycyklický (napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl) alebo heterocykloalkyl, ktorý môže byť monocyklický alebo fúzovaný alebo nefúzovaný polycyklický (napríklad pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl); karbocyklický alebo heterocyklický, monocyklický alebo fúzovaný alebo nefúzovaný polycyklický aryl (napríklad fenyl, naftyl, pyrolyl, indolyl, furanyl, tiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxyzolyl, tiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, chinolinyl, izochinolinyl, akridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzotiofenyl alebo benzofuranyl) ; karbonyl (napríklad karboxyl, ester, aldehyd alebo ketón) ; éter; (Ci-6 alkyl) -karbonyl; (Ci-e alkyl) -aryl; (Ci-β alkyl) -cykloalkyl; (Či-β alkyl) - (Ci_6 alkoxyl) ; aryl- (Ci_6 alkoxyl) ; tioéter (napríklad aryl-S-aryl, cykloalkyl-S-aryl, cykloalkyl-Scykloalkyl, alebo dialkyl sulfid); tiol; a sulfonyl; a R2 je substituovaná alebo nesubstituovaná: karbocyklická alebo heterocyklické, monocyklická alebo fúzovaná alebo nefúzovaná polycyklická kruhová štruktúra; kde každý voliteľný substituent pre Ri a R2 je nezávisle halogén (napríklad chloro, jodo, bromo alebo fluoro); kyslík (=0); haloalkyl (napríklad trifluorometyl) ; Ci-6 alkyl; Ci_6 alkenyl; Ci_6 alkynyl; hydroxyl; Ci-6 alkoxyl; karbocyklický cykloalkyl, ktorý môže byť monocyklický alebo fúzovaný alebo nefúzovaný polycyklický (napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl) alebo heterocykloalkyl, ktorý môže byť monocyklický alebo fúzovaný alebo nefúzovaný polycyklický (napríklad pyrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl alebo tiazinyl); karbocyklický alebo heterocyklický, monocyklický alebo fúzovaný alebo nefúzovaný polycyklický aryl (napríklad fenyl, naftyl, pyrolyl, indolyl, furanyl, tiofenyl, imidazolyl, oxazolyl, izoxyzolyl, tiazolyl, triazolyl, tetrazolyl,
01-1479-03-Če pyrazolyl, pyridinyl, chinolinyl, izochinolinyl, akridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzotiofenyl alebo benzofuranyl); amino (primárny, sekundárny alebo terciárny); nitro; tiol; tioéter; imín; kyano; amido; fosfonáto, fosfín, karboxyl; tiokarbonyl; sulfonyl; sulfónamid; ketón; aldehyd; alebo ester; (ii) farmaceutický prijateľné soli zlúčenín definovaných vzorcom; a (iii) prolieky a farmaceutický aktívne metabolity zlúčenín definovaných vzorcom alebo ich farmaceutický prijateľné soli a (b) farmaceutický prijateľný nosič.
Patentová prihláška WO 01/09106 popisuje diamino -1,2,4triazol-karboxylové deriváty ako inhibítory GSK-3 (kináza glykogén syntázy) definované vzorcom (I) :
Z^R3
R’^N--A^ÍX'NR4R! kde
R3 je skupina môže byť pripojená k dusíkovému atómu v pozícii 2;
R1 je vodík, alkyl, aryl, aralkyl, aralkenyl alebo je alicyklický;
R2 je vodík, alkyl, aryl, aralkyl, aralkenyl alebo je alicyklický, alebo R1 alebo R2 môžu tvoriť spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, heterocyklický kruh, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný;
R3 je alkyl, aryl, aralkyl, aryl(Q) alkyl, kde Q je 0 alebo S, aralkenyl, alicyklický, heteroaryl, heteroaralkyl, arylkarbonylalkyl, alicykyalkyl, diarylalkyl, alebo NR6R7;
01-1479-03-Če
R4 je vodík, alkyl, aryl, aralkyl, aralkenyl alebo je
alicyklický; R5 je vodík alkyl, aryl, aralkyl, aralkenyl alebo je
alicyklický, alebo R4 a R5 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripoj ené,
môžu tvoriť heterocyklický kruh, ktorý ako taký kruh môže byť nesubstituovaný alebo substitutovaný;
R5 je vodík, aryl alebo je alicyklický;
R7 je vodík, aryl alebo alicyclický; a
Z je kyslík alebo síra.
R1 je vhodne vodík alebo nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, kde substituenty pre fenylovú skupinu sú nezávisle vybrané z maximálne troch týchto substituentov: Ci_g alkyl, Ci_6 alkoxy, Ci_5 alkoxy (Ci-δ) alkyl, aryl, aryloxy, halo, hydroxy, karboxy, kyano, a nitro.
R1 je v priaznivej situácii fenyl buď to nesubstituovaný alebo substituovaný maximálne tromi z týchto substituentov: metyl, metoxy alebo chloro.
R2 je vhodne vodík alebo nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, kde substituenty pre fenylovú skupinu sú nezávisle vybrané z maximálne troch týchto substituentov: Ci_6 alkyl, Ci-6 alkoxy, Ci-6 alkoxy Ci_6 alkyl, aryl, aryloxy, halo, hydroxy, karboxy, kyano a nitro.
R2 je v priaznivej situácii vodík.
R3 je vhodne nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný naftyl, nesubstituovaný alebo substituovaný benzyl, nesubstituovaný alebo substituovaný tienylmetyl, nesubstituovaný alebo substituovaný fenyltiometyl, nesubstituovaný alebo substituovaný naftylmetyl, nesubstituovaný alebo substituovaný furyletenyl, nesubstituovaný alebo substituovaný cyklohexyl, nesubstituovaný alebo substituovaný pyridyl, nesubstituovaný alebo substituovaný indolylmetyl, nesubstituovaný alebo
01-1479-03-Če substituovaný fenylkarbonyletyl, nesubstituovaný alebo substituovaný cyklopentenylmetyl, nesubstituovaný alebo substituovaný fenylpropyl, nesubstituovaný alebo substituovaný difenyletyl, kde substituenty pre R3 aryl skupiny sú vybrané z -O(CH2)nO-, kde n je 1 až 3, alebo až tri z týchto substituentov: halo, aryl, perfluoro (Ci_6) alkyl, nitro, arylkarbonyl, aryloxy, Ci-6 acyl; alebo R3 je NR6R7, kde R6 a R7 sú každý nezávisle vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný aryl, alebo nesubstituovaný alebo substituovaný Ci-6 alicyklický substituent, kde substituenty pre R6 a R7 skupiny sú nezávisle vybrané z až troch týchto substituentov: halo, aryl, aryloxy, alkyl, nitro, a alkoxy.
R3 je v priaznivej situácii fenyl buď to nesubstituovaný alebo substituovaný až tromi, týmito substituentmi chloro, bromo, fenyl, trifluorometyl, nitro, benzoyl, fenoxy, acetyl, alebo
3,4-OCH2O-; naftyl; benzyl buď to nesubstituovaný alebo substituovaný až tromi týmito substituentmi: fenyl alebo fluór; 2-tienylmetyl; fenyltiometyl 2-naftylmetyl; cyklohexyl; 3-pyridyl; 3-indolylmetyl; fenylkarbonyletyl; cyklopent -2enylmetyl; fenylpropyl; 2,2- difenyletyl; alebo 2-furyletenyl; alebo NR6R7 kde Rs a R7 sú každý nezávisle vodík, fenyl buď to nesubstituovaný alebo substituovaný až tromi týmito substituentmi: chloro, fenyl, fenoxy, metyl, bromo, nitro, alebo metoxy; cyklohexyl; alebo 1-naftyl.
R4 je vhodne vodík. R5 je vhodne vodík.
R6 je vhodne nesubstituovaný alebo substituovaný aryl alebo nesubstituovaný alebo substituovaný alicyclický substituent.
R6 je v priaznivej situácii cyklohexyl, naftyl alebo fenyl, ako taká fenylová skupina môže byť buď to nesubstituovaná alebo substituovaná až tromi týmito substituentmi: chloro, bromo, fenyl, metyl, fenoxy, nitro alebo metoxy.
R7 je vhodne vodík.
01-1479-03-Če
Patent United States Patent 5,750,545 popisuje triazolové deriváty ako látky pre profylaxiu a liečbu imunitné podmienených ochorení, ktoré sú definované vzorcom ( I) a vzorcom ( III) :
OS) kde
X je kyslíkový atóm alebo atóm síry; W je -NR4R5 alebo -SR6;
R1 je vodíkový atóm, nižší alkyl, -NR10RH, -N=R13 alebo skupina definovaná vzorcom (II)
kde
Y je vodíkový atóm, nižší alkyl, nižší alkoxy, halogén, kyano, nitro, nižší alkyl substituovaný halogénom, -NR14R15,
01-1479-03-Če tetrazolyl, voliteľne substituovaný fenyl, hydroxy alebo karboxyl, L 3θ priama väzba, alkylén, vinylén alebo etynylén, za predpokladu, že keď n je 2 alebo odlišné; a kyslíkový atóm, atóm síry, a n je celé číslo od 1 do 3, alebo 3, Y môže byť rovnaké
R2 a R3 sú rovnaké alebo odlišné a každý je vodíkový atóm alebo nižší alkyl; kde R4 a R5 sú rovnaké alebo odlišné a každý je vodíkový atóm, voliteľne substituovaný nižší alkyl, cykloalkyl, fenyl alebo, - (CH2) mCOOR16, R16 je vodíkový atóm alebo nižší alkyl, m je celé číslo od 1 do 6 , R6 je nižší alkyl, R10 a R11 sú rovnaké alebo odlišné a každý je vodíkový atóm, voliteľne substituovaný benzoyl, voliteľne substituovaný fenyl, nižší alkylkarbonyl alebo -COCOOR17, R17 je nižší alkyl, R13 je voliteľne substituovaný metylén, R14 a R15 sú rovnaké alebo odlišné a každý je vodíkový atóm, nižší alkyl, COCOOR17 alebo -CSNHR18, a R18 je nižší alkyl, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
Z tohoto dôvodu je cieľom predkladaného vynálezu poskytnúť substituované triazol diamínové deriváty ako selektívne inhibítory kinázy alebo duálnej kinázy a spôsob pre ich použitie. Cieľom predkladaného vynálezu je poskytnúť substituované 1,2,4-triazol-3,5-diamínové deriváty ako selektívne inhibítory kinázy alebo duálnej kinázy a spôsob použitia pre liečbu alebo zmiernenie ochorenia sprostredkovaných selektívnymi kinázami alebo duáInými kinázami.
01-1479-03-Če
Popis vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu definovanú vzorcom
Vzorec (I) kde
Ri je vybraný zo skupiny obsahujúcej Ci_8 alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde heterocyklyl je voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú substituované substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej:
Ci-8 alkyl (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, C(O)C(Ci_g) alkyl, -CO2H, -C02 (Ci-β) alkyl, amino ( substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-8 alkyl), kyano, (halo)i-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
C1-8 alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo)1-3 a hydroxy),
01-1479-03-Če
-C (O) H, -C (O) (C1_8) alkyl, -CO2H, -CCMCx-g) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-8 alkyl a -SO2- (Ci-g) alkyl
-C(O)amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Či-β alkyl), -S02- {substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-8 alkyl, Ci_8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-g alkyl) a heteroaryl) }, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; kde heterocyklyl je voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituenty; a, kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej Ci_8 alkyl (kde alkyl je voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-s alkyl), kyano, (halo)i-3, hydroxy a nitro), Ci-e alkoxy a amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl) }} ;
R2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl, Ci-e alkenyl, Ci_8 alkynyl a hydroxy (Ci-8) alkyl;
01-1479-03-Če
X je vybratý zo skupiny obsahujúcej -C(O)-, -C(S)- a -SO2~; a R3 j® vybratý zo skupiny obsahujúcej:
C1-8 alkyl, C2-s alkenyl, C2-8 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl sú voliteľne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, —C(0) (Ci-e) alkyl, -CO2H, CO2 (Ci-8) alkyl, amino ( substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej (Ci-8) alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3 (Ci-8) alkyl, (halo) 1-3 (Ci_ 8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_8) alkyl, hydroxy(Ci_8) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej:
Ci_s alkyl, C2_8 alkenyl (kde alkyl a alkenyl sú voliteľne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C(0) (Ci_8) alkyl, -CO2H, -CO2 (Ci_ 8) ) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl) , kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
-CH (OH) (Ci-8) alkyl,
01-1479-03-Če
Či-β alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo)i-3 a hydroxy) ,
-C(O)H, -C(0) (Ci-8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl a -C(0) (Ci-8) alkyl),
-C ( 0) amino ( kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl),
-S02- {substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-8 alkyl a - Ci-8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Cl-e alkyl))},
-NH-SO2- (Ci-8) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl (voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi), aryl a heteroaryl} a amino {substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-8 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo
skupiny obsahujúcej Ci_8 alkyl, kyano, halo, (halo) i_3 (Ci_8)
alkyl, (halo) i-3 (Ci-8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_8) alkyl,
hydroxy (Ci_8) alkoxy a nitro) };
01-1479-03-Če a jej farmaceutický prijateľné soli.
Formou predkladaného vynálezu je spôsob liečby alebo zmiernenia ochorenia sprostredkovaného selektívnou kinázou alebo duálnou kinázou.
Forma predkladaného vynálezu zahrnuje spôsob výroby týchto zlúčenín a farmaceutických prípravkov a liekov ich obsahujúcich.
Detailný popis vynálezu
Formy predkladaného vynálezu zahrnujú zlúčeniny definované vzorcom (I) kde Ri je prednostne vybratý zo skupiny obsahujúcej: C1-4 alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú substituované substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej: Ci-4 alkyl (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C(0)(
C1-4) alkyl, -CO2H, -C02 (C1-4 ) alkyl, amino ( substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-4 alkyl), kyano, (halo)i_3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
C1-4 alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo)i_3 a hydroxy),
-C(O)H, -C(0) ( C1-4) alkyl, -CO2H, -C02 (C1-4) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, C1-4 alkyl a -S02- (C1-4) alkyl),
01-1479-03-Če
-C (O) amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_4alkyl) ,
-SO2- {substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_4 alkyl, -C1-4 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-4 alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; kde heterocyklyl je voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej C1-4 alkyl (kde alkyl je voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-4 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy a nitro) , C1-4 alkoxy a amino (substituovaný dvomi substituentmi nežávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-4alkyl) }} .
Prednostnejšie je Ri vybratý zo skupiny obsahujúcej Ci_4 alkyl a aryl {kde aryl je substituovaný substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej:
01-1479-03-Če
Ci-4 alkyl (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-4 alkyl),. kyano, (halo) 1-3, hydroxy a nitro),
C1-4 alkoxy, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_4 alkyl a -SO2- C1-4 alkyl) ,
-SO2- {substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, C1-4 alkyl, - C1-4 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-4 alkyl) a heteroaryl)), heterocyklyl (kde heterocyklyl je voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej C1-4 alkyl a oxo) a heteroaryl}.
Najprednostne jšie je Ri vybraný zo skupiny obsahujúcej C1-4 alkyl a fenyl {kde fenyl je substituovaný substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej: amino ( substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej: vodík, C1-4 alkyl a -S02- C1-4 alkyl) ,
-SO2- {substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej piperidinyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, C1-4 alkyl, -C1-4 alkylamino (kde
01-1479-03-Če amino je substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci~4alkyl) a pyridinyl) ) , a piperazinyl (kde piperazinyl je voliteľne substituovaný 1 až 2 Ci-4 alkyl substituentmi), imidazolidinyl, izotiazolidinyl (kde imidazolidinyl a izotiazolidinyl sú voliteľne substituované 1 až 2 oxo substituentmi), imidazolyl a triazolyl}.
Formy predkladaného vynálezu zahrnujú zlúčeniny definované
vzorcom (I) , kde R2 je prednostne vybraný zo skupiny
obsahujúcej vodík, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl a
hydroxy (C1-4) alkyl.
Prednostnejšie je R2 vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-4
alkyl.
Najprednostnejšie je R2 vodík.
Formy predkladaného vynálezu zahrnujú zlúčeniny definované
vzorcom (I) , kde X je prednostne vybraný zo skupiny
obsahujúcej C(0)-, -C (S)- a -SO2 —.
Formy predkladaného vynálezu zahrnujú zlúčeniny definované
vzorcom (I), kde R3 je prednostne vybraný zo skupiny obsahujúcej: C,-i_4 alkyl, C2-4alkenyl, C2-4alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl sú voliteľne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, C (O) (Ci-4) alkyl, -CO2H, C02 (Ci_4) alkyl, amino ( substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-4 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej
Ci_4alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3 (Ci_4) alkyl, (halo) i_3 (C1-4)
01-1479-03-Če alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_4) alkyl, hydroxy (Cl-4) alkoxy a nitro)};
cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej:
Ci-í, alkyl, C2-4alkenyl (kde alkyl a alkenyl sú voliteľne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C (0) H, -C (0) (Ci-4) alkyl, -CO2H, -C02 (Ci-4) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-4 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
-CH (OH) - (C1-4) alkyl,
C1-4 alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo) 1-3 a hydroxy),
-C (0) H, -C (0) (C1-4) alkyl, -CO2H, -C02 (C1-4 ) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_4 alkyl a -C(0) ( C1-4) alkyl), —C (0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-4 alkyl) ,
01-1479-03-Če
-SO2- {substituovaný jedným, substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, C1-4 alkyl a - C1-4 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-4 alkyl) )},
-NH-SO2- (C1-4) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl (voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi), aryl a heteroaryl} a amino {substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, C1-4 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej C1-4 alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3 (C1-4) alkyl, (halo) 1-3 (C1-4) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci-4) alkyl, hydroxy(C1-4) alkoxy a nitro)}.
Prednostnejšie je R3 vybraný zo skupiny obsahujúcej: C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl (kde alkyl, alkenyl a alkynyl sú voliteľne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-4 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej C1-4 alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3 (C1-4) alkyl, (halo) 1-3 (Ci_4) alkoxy, hydroxy, hydroxy (C1-4) alkyl, hydroxy (Ci-4) alkoxy a nitro)},
01-1479-03-Če cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl {kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl sú volitelne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú volitelne substituované 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej: Ci_4 alkyl, C2-4 alkenyl (kde alkyl a alkenyl sú volitelne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -CO2H, ~CO2(Ci-4) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_4 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
-CH (OH) - (Cx-4) alkyl,
Ci-4 alkoxy (volitelne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo) 1-3 a hydroxy),
-C (0) H,-C (O) (C1-4) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_4 alkyl a —C (0) (Ci-4 ) alkyl) , aryl a heteroaryl} a amino {substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-4 alkyl a aryl (kde aryl je volitelne substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci_4 alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3 (Ci-4) alkyl, (halo) 1-3 (Ci_4) alkoxy, hydroxy, hydroxy (C1-4 )alkyl, hydroxy (Ci-4) alkoxy a nitro)}.
01-1479-03-Če
Najprednostnejšie je R3 vybraný zo skupiny obsahujúcej: Ci-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2_4 alkynyl (kde alkyl, alkenyl a alkynyl sú volitelne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-4 alkyl), kyano, (halo)i_3, hydroxy, nitro, fenyl a tienyl (kde fenyl a tienyl sú volitelne substituované 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci_4 alkyl, kyano, halo, hydroxy a nitro)}, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, benzo[b]tienyl, fenyl, furyl, tienyl, tiazolyl, izoxazolyl, tiadiazolyl, pyridinyl (kde cyklohexyl a fenyl sú volitelne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cyklohexyl a fenyl sú volitelne substituované 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej:
Ci-4 alkyl (kde alkyl je volitelne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_4 alkyl), kyano, (halo)i_3, hydroxy a nitro), -CH (OH) - (Ci-4) alkyl,
Ci_4 alkoxy, amino ( substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_4 alkyl), a kde tienyl a tiazolyl sú volitelne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde tienyl a tiazolyl sú voliteľne substituované 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej:
01-1479-03-Če
Ci-4 alkyl ( kde alkyl je voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -CO2H, CO2(Ci_4) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_4 alkyl), kyano, (halo) 1-3/ hydroxy a nitro),
Ci-4 alkoxy, -C (O) (Ci_4) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej: vodík, Ci_4 alkyl a -C (O) ( Ci_4 ) alkyl), pyrolyl a pyridinyl;
a kde tiadiazolyl je voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej Ci_4 alkyl (kde alkyl je voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej:
amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-4 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy a nitro), Ci_4 alkoxy, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-4 alkyl) , kyano, halo, hydroxy a nitro} a amino {substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_4 alkyl a fenyl (kde fenyl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci-4 alkyl, kyano, halo, hydroxy a nitro)}.
Formy predkladaného vynálezu zahrnujú zlúčeniny definované
Vzorcom (I) vybraných zo zlúčeniny definované Vzorcom (la):
01-1479-03-Če
Vzorec (la)
Kde
R4 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
Ci-8 alkyl {voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo Skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C(0) ( Ci-8 ) alkyl, -CO2H, -C02 (Ci-e) alkyl, amino ( substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl},
C1-8 alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo) 1-3 a hydroxy),
-C (0) H, -C (0) (C 1-8 ) alkyl, -CO2H, -C02 (C i_8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, C i_8 alkyl a -S02-( C i_8) alkyl), -C(0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C ι-e alkyl ) ,
-S02- (substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo
01-1479-03-Če skupiny obsahujúcej vodík, C i-8 alkyl, - C i_8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C χ-8 alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej C ι-s alkyl (kde alkyl je voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C i-8 alkyl) , kyano, (halo) 1-3, hydroxy a nitro) , C i_8 alkoxy, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C 1-8 alkyl), kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde heterocyklyl je voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi};
R2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, C i_e alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2_8 alkynyl a hydroxy C i_8 alkyl;
X je vybraný zo skupiny obsahujúcej -C(0)-, -C(S)- a -S02-; a,
R3 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl sú voliteľne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C(0), (C 1-8) alkyl, -CO2H5 CO2 (C i_8) alkyl, amino ( substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C 1-8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej C ι-s alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3 (C i_9) alkyl, (halo) 1-3 (C !_8 ) alkoxy, hydroxy, hydroxy (C i_8) alkyl, hydroxy(C i_8 ) alkoxy
01-1479-03-Če a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej:
C ι-e alkyl, C 2_8 alkenyl (kde alkyl a alkenyl sú voliteľne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C(0) (C i_8) alkyl, -CO2H, -CO2(C i_ 8 ) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej, vodík a C i_8 alkyl), kyano, (halo) i-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
-CH (OH) - (C i-8) alkyl,
C ι-e alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo)i_3 a hydroxy),
-C(O)H, -C(0) ( C !_8) alkyl, -CO2H, -CO2(C i_8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, C i_8 alkyl a -C(0) C i_8) alkyl),
-C(0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C i-β alkyl) , —S02— {substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo
01-1479-03-Če skupiny obsahujúcej vodík, C i_8 alkyl a - C i_8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituéntmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C i_8 alkyl)) },
-NH-SO2- (C i-8) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl (voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituéntmi), aryl a heteroaryl) a amino {substituovaný dvomi substituéntmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, C i_8 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituéntmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej C i_8 alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3 (C i_8) alkyl, (halo) 1-3 (C i_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy(C i_8) alkyl, hydroxy(C i_8) alkoxy a nitro)};
a jej farmaceutický prijateľné soli.
Formy predkladaného vynálezu zahrnujú zlúčeniny definované Vzorcom (I) vybrané zo zlúčeniny definované Vzorcom (Ib):
r2
H
Vzorec (Ib)
01-1479-03-Če kde
R4 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
Ci-8 alkyl {voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C(0) ( Ci_e) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl), kyano, (halo) i_3hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl},
Ci-8 alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo) 1-3 a hydroxy), -C(O)H, -C(0) (Ci_8 ) alkyl, -CO2H, -C02 (Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-8 alkyl a -S02- ( Cx-8) alkyl), -C(0)amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Či-β alkyl), S02- {substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-s alkyl, - Ci-8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_a alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci_8 alkyl (kde alkyl je voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy a nitro) , C1-8 alkoxy, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-β alkyl) , kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde heterocyklyl je voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi};
01-1479-03-Če
R2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl, C2-g alkenyl, C2_8 alkynyl a hydroxy(Ci-β) alkyl;
X je vybraný zo skupiny obsahujúcej -C(0)-, -C(S)- a -S02~; a,
R3 je vybrané zo skupiny obsahujúcej:
Ci-8 alkyl, C2_8 alkenyl, C2-8 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl sú voliteľne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C (O) (Ci-β) alkyl, -CO2H, CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej C1-8 alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3 (Ci-8) alkyl, (halo) 1-3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_8) alkyl, hydroxy (Ci-8) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej:
Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl ( kde alkyl a alkenyl sú voliteľne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C(0) (Ci_8) alkyl, -CO2H,
-CO2(Ci-8 ) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
01-1479-03-Če
-CH (OH)-( Ci-8) alkyl,
Či-β alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo) 1-3 a hydroxy),
-C (0)H, -C (0) (Ci-s) alkyl, -CO2H, -C02 (Cx_8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituenty nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, CL-8 alkyl a -C(0) (Cx_8) alkyl),
-C(0) amino ( kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Či-β alkyl),
-SO2- {substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Cx_8 alkyl a - Cx-s alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Cx_8 alkyl) )},
-NH-SO2- (Cx-s) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl (voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi), aryl a heteroaryl} a amino {substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-8 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Cx_8 alkyl, kyano, halo, (halo) χ_3 (Cx-8)
01-1479-03-Če alkyl, (halo) x_3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_8) alkyl, hydroxy (Ci_g) alkoxy a nitro)};
a jej farmaceutický prijateľné soli.
Formy predkladaného vynálezu zahrnujú zlúčeniny definované Vzorcom (I) vybraných zo zlúčeniny definované Vzorcom (Ic):
kde
R4 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
Ci_8 alkyl (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C(0)(
Ci-8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl), kyano, (halo)i_3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl},
Ci-8 alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybrané zo skupiny obsahujúcej (halo)i-3 a hydroxy), -C(O)H, -C(0) (Ci_8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl a -S02- (Ci_8) alkyl) ,
-C(0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl),
01-1479-03-Če
-SO2- {substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl, - Ci_8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú volitelne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci-8 alkyl (kde alkyl je volitelne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl) , kyano, (halo) 1-3 hydroxy a nitro) , Ci_8 alkoxy, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_s) , kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde heterocyklyl je volitelne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi};
R2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-8 alkyl, C2-8 alkenyl, Ci-8 alkynyl a hydroxy (Ci_8 ) alkyl;
X je vybraný zo skupiny obsahujúcej -C(0)-, -C(S)- a -S02-; a
R3 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
Cx-8 alkyl, C2_s alkenyl, C2-8 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl sú volitelne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C(O) ( Ci-8 ) alkyl, -CO2H, C02 (Ci_8 ) alkyl, amino ( substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej
01-1479-03-Če vodík a Ci-8 alkyl), kyano, (halo) 1-3 hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej C1-8 alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3 (Ci-8 ) alkyl, (halo) 1-3 (Ci_8 ) alkoxy, hydroxy, hydroxy(Ci_8 ) alkyl, hydroxy(Ci_8 ) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej:
Ci-8 alkyl, C2-8 alkenyl (kde alkyl a alkenyl sú voliteľne substituované terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C (O) H, -C (O) (Ci_8 ) alkyl, -CO2H,
-CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
-CH (OH) - (Ci-8 ) alkyl,
Ci_8 alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo)i_3 a hydroxy),
-C (O) H, -C (O) (C1-8 ) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8 ) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 a -C (O) (Ci_8 ) alkyl),
01-1479-03-Če
-C (O) amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl) ,
-S02- {substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl a - Ci_8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl))},
-NH-SO2- (Ci-8 ) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl (voliteZne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi), aryl a heteroaryl} a amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-8 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteZne substituované 1 až 5 substituentmi nezávislé vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci_8 alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3 (Ci_8 ) alkyl, (halo)i_3 (Ci-8 ) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_8 ) alkyl, hydroxy(Ci_8 ) alkoxy a nitro)};
a jej farmaceutický prijateZné soli.
Formy predkladaného vynálezu zahrnujú zlúčeniny definované vzorcom (Ic), kde R4, je prednostne vybraný zo skupiny obsahujúcej:
amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, C1-4 alkyl a -SO2-(Ci-4) alkyl),
01-1479-03-Če
-SO2- {substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_4 alkyl, -Ci_4 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_4 alkyl) a heteroaryl)}, heterocyklyl (kde heterocyklyl je voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci-4 alkyl a oxo) a heteroaryl.
Formy predkladaného vynálezu zahrnujú zlúčeniny definované vzorcom (I) vybrané zo zlúčeniny definované vzorcom (Id) :
kde R4 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
C1-8 alkyl {voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C(0)(Cia) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_a) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
01-1479-03-Če
Ci-8 alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo) 1-3 a hydroxy) ,
-C (0)H, -C(0) (Ci-8) alkyl,-CPO2H, -CO2(Cr-8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-8 alkyl a -S02- ( Ci_8) alkyl),
-C(0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-g alkyl),
-SO2- {substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl, Ci_8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci-8 alkyl (kde alkyl je voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybranými zo skupiny obsahujúcej amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl) , kyano, (halo) 1-3, hydroxy a nitro) , Ci_8 alkoxy, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-8 alkyl) , kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde heterocyklyl je voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi);
01-1479-03-Če
R2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkynyl a hydroxy (Ci-8) alkyl ;
X je vybraný zo skupiny obsahujúcej -C(0)-, -C (S)- a -S02-; a,
R3 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
C1-8 alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl sú voliteľne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C(0) ( Ci-8) alkyl, -CO2H, C02 (Ci_8) alkyl, amino ( substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci-8 alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3 (Ci-8) alkyl, (halo) 1-3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci-8) alkyl, hydroxy (Ci_8) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej:
C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl (kde alkyl a alkenyl sú voliteľne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C(0) (Ci_8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl), kyano, (halo) i-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
-CH (OH) - (Cx-g) alkyl,
01-1479-03-Če
Ci-8 alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo) 1-3 a hydroxy) ,
-C(O)H, -C(0) (Ci-8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-8 alkyl a -C(0) (Ci_8) alkyl), —C(0) amino ( kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl) ,
-SO2“ {substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl a - Ci-s alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8alkyl)) },
-NH-SO2- (Ci-8) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl (voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi), aryl a heteroaryl} a amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-s alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci-e alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3, (Ci-8) alkyl, (halo) i_3 (Ci-s) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci-s) alkyl, hydroxy (Ci-8) alkoxy a nitro)};
01-1479-03-Če a jej farmaceutický prijateľné soli.
Formy predkladaného vynálezu zahrnujú zlúčeniny definované vzorcom (I) vybrané zo zlúčeniny definované -Vzorcom (Ie) :
Vzorec (Ie) kde Ri je vybraný zo skupiny obsahujúcej Ci_8 alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde heterocyklyl je volitelne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú substituované substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej:
Ci-8 alkyl (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, —C(0)(
Ci-β) alkyl, -CO2H, ~CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl), kyano, (halo)i-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl) ,
Ci-e alkoxy (volitelne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo)i_3 a hydroxy) ,
-C (O) H, -C(0) (Ci-8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl a -S02- ( Ci_8) alkyl),
01-1479-03-Če
-C (O) amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl) ,
-S02- {substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl, - Ci-β alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú volitelne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skúpiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; kde heterocyklyl je volitelne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú volitelne substituované substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej Ci_8 alkyl (kde alkyl je voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl) , kyano, (halo) 1-3, hydroxy a nitro) , Ci-g alkoxy a amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Či-β alkyl) }}; a
R3 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
C1-8 alkyl C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl sú volitelne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C (0) H, -C (0) (Ci-s) alkyl, -CO2H, CO2ÍCi-8) alkyl, amino (Substituovaný dvomi
01-1479-03-Če substituéntmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituéntmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej C1-8 alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3 (Ci_8) alkyl, (halo) 1-3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci-8) alkyl, hydroxy (Ci-8) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 3 substituéntmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 2 substituéntmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej:
C1-8 alkyl, C2-s alkenyl (kde alkyl a alkenyl sú voliteľne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C (0) (Ci~8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituéntmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_a alkyl) , kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
-CH (OH) - (Ci-8) alkyl,
C1-8 alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo) 1-3 a hydroxy),
-C(O)H, -C(0) ( Ci_s) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituéntmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl a -C(0) ( Ci-8) alkyl),
01-1479-03-Če
-C (O) amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Cx-s alkyl) ,
-SO2- {substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-e alkyl a - Ci_8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl))},
-NH-SO2- (Ci-e) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl (voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi), aryl a heteroaryl) a amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci-8 alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3 (Ci_8) alkyl, (halo) 1-3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_8) alkyl, hydroxy(Ci-8) alkoxy a nitro)};
a jej farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu zahrnujú zlúčeninu definovanú Vzorcom (I) vybranú zo zlúčeniny definovanej Vzorcom (Ic):
01-1479-03-Če
Vzorec (Ic) kde X, R2, R3 a R4 sú závislé vybraté z:
Zlúčenina X r2 r3 r4
1 C(O) H (2, 6-F2)Ph 4-SO2-NH2
2 C(O) H (2, 6-F2-3-CH3) Ph 4-SO2-NH2
3 C(O) H (2,4,6-F3)Ph 4-SO2-NH2
4 C (0) H (2-F) Ph 4-SO2-NH2
5 C(O) H (2,4-F2)Ph 4-SO2-NH2
6 C(O) H (2-F-6-CF3) Ph 4-SO2-NH2
7 C(0) H (2,6-CI2) Ph 4-SO2-NH2
8 C(O) H (2, 4, 6-CI3) Ph 4-SO2-NH2
9 C(O) H (2-NO2) Ph 4-SO2-NH2
10 C(O) H [2, 6- (OCH3)2]Ph 4-SO2-NH2
11 C(O) H [2,4, 6-(OCH3) 3] Ph 4-SO2-NH2
12 C(O) H Ph 4-SO2-NH2
13 C(O) H (2,6-F2)Ph 4- SO2-I-H-
piperidin-l-yl
14 C(O) H 2-tienyl 4-SO2-NH2
15 C(O) H (3-CH3) 2-tienyl 4-SO2-NH2
16 C(O) H (3-F)2-tienyl 4-SO2-NH2
17 C(O) H (3-C1)2-tienyl 4-SO2-NH2
18 C(O) H (3-OCH2CH3) 2-tienyl 4-SO2-NH2
19 C(O) H (3-NHCOCH3) 2-tienyl 4-SO2-NH2
01-1479-03-Če
20 C(O) H (5-CH3) 2-tienyl 4-SO2-NH2
21 C(O) H (5-Br)2-tienyl 4-SO2-NH2
22 C(O) H (5-COCH3) 2-tienyl 4-SO2-NH2
23 C(O) H 2-tienyl 4-SO2-l-77- piperidin-l-yl
24 C(O) H (3-CH3) 2-tienyl 4-SO2-l-H- piperidin-l-yl
25 C(O) H 2-fúry1 4-SO2-NH2
26 C(O) H 5-izoxazolyl 4-SO2-NH2
27 C(O) H 2-pyridinyl 4-SO2-NH2
28 C(O) H 3-pyridinyl 4-SO2-NH2
29 C(O) H 4-pyridinyl 4-SO2-NH2
30 C (0) H 3-tienyl 4-SO2-NH2
31 C(O) H 3a, 7a- 4-SO2-NH2 dihydrobenzo[b]tien-2-yl
32 C(O) H (5- CH2CH3) 2-tienyl 4-SO2-NH2
33 C(O) H [3,5- (CH3)2J 2-tienyl 4-SO2-NH2
34 C(O) H [2,4-(CH3) 2] 5-tiazolyl 4-SO2-NH2
35 C (0) H (3-Br)2-tienyl 4-SO2-NH2
36 C(O) H 4-(CH3) -1, 2, 3-tiadiazol-5-yl 4-SO2-NH2
37 C (0) H 1,2,3-tiadiazol-4-yl 4-SO2-NH2
38 C(O) H cyklopentyl 4-SO2-NH2
39 C (0) H cyklohexyl 4-SO2-NH2
40 C(O) H 2-tienyl-CH2 4-SO2-NH2
42 C(O) H 2-tienyl-(CH)2 4-SO2-NH2
43 C(O) H (2, 6-F2)-Ph-CH2 4-SO2-NH2
44 C(O) H (2, 6-F2) Ph (CH) 2 4-SO2-NH2
45 C(O) H cykloheptyl 4-SO2-NH2
46 C(O) H 4-CH3-cyklohexyl 4-SO2-NH2
47 C(O) H 4-CH3-cyklohexyl 4-SO2-NH2
48 C(O) H 4- (CH2) 3CH3-cyklohexyl 4-SO2-NH2
49 C(O) H 5-(2-pyridinyl)2-tienyl 4-SO2-NH2
01-1479-03-Če
50 C(O) H 3- (IH-pyrol-l-yl)2-tienyl 4-SO2-NH2
51 C(O) H 5- [C (CH3) 3] 2-tienyl 4-SO2-NH2
52 C(O) H 5- [ (CH) 2C (0) OC (CH3) 3] 2-tienyl 4-SO2-NH2
53 C(O) H Ph(C)2 4-SO2-NH2
54 C(O) H (2, 6-F2-3-NO2) Ph 4-SO2-NH2
55 C(O) H (2, 6-F2-3-NH2) Ph 4-SO2-NH2
56 C (0) H (2, 6-(CH3) 3] Ph 4-SO2-NH2
57 C(O) H (2-CH3)Ph 4-SO2-NH2
58 C(O) H [2, 6-F2-3-CH (OH) CH3] Ph 4~SO2-NH2
59 C(O) H (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2
60 0(0) H (2, 6-F2-3-CH3) Ph 4-SO2-NH2
61 C(O) H (2,6-F2)Ph H
62 C (0) H Ph H
63 0(0) H (2,6-F2)Ph 3-C1
64 C(O) H Ph 3-C1
65 C(O) H -NH(Ph) H
66 C(S) H -NH [ (2, 6-F2) Ph] 4-SO2-NH2
67 0(0) H -NH[ (2,6-F2) Ph] 4-SO2-NH2
68 so2 H (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2
69 C(O) H (2-Cl-3-CH3-6-F) Ph 4-SO2-NH2
70 C(O) H (2-C1-6-F)Ph 4-SO2-NH2
71 C(O) H (2,6~F2)Ph 4-(4-CH3-1z4-H- piperazin-l-yl)
72 C(O) H (2 , 6-F2-3-CH3) Ph 4-(4-ΟΗ3-1,4-π- piperazin-l-yl)
73 0(0) H (3 -CH3) 2-tienyl 4-(4-CH3-l, 4-K- piperazin-l-yl)
74 0(0) H [3 ,5- (CH3) 2] 2-tienyl 4-(4-CH3-l,4-H- piperazin-l-yl)
75 0(0) H (5-CH2CH3) 2-tienyl 4- (4-CH3-l, 4-/í-piperazin-l-yl
76 0(0) H (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH(CH2CH3)
C(O) H (2, 6-F2-5-Cl) Ph 4-SO2-NH2
C(O) H (2,6-F2)Ph 4-SO2 -NH(CH3)
C (0) H (2, 6-F2-3-CH3) Ph 4-SO2-NH (CH3)
C(O) H (3-CH3) 2-tienyl 4-SO2-NH (CH3)
C(O) H [3, 5- (CH3) 2]2-tienyl
4-SO2-NH (CH3)
C(O) H (5-CH2CH3) 2-tienyl 4-SOz-NH (CH3)
C (0) H [3,5- (CH3) 2] 2-tienyl 4-SO2-N (CH3) 2
C (0) H (5-CH2CH3) 2-tienyl 4-SO2-N (CH3) 2
C(O) H (3-CH3) 2-tienyl 4-SO2-N(CH3) 2
C(O) H (2, 6-F2-3-CH3) Ph 4-SO2-N(CH3) 2
C(O) H (2,6-F2)Ph 4-SO2-N (CH3) 2
C(O) H (5-CH2CH3) 2-tienyl
4- (1-H-imidazol-l-yl)
C(O) H (3-CH3) 2-tienyl
C(O) H 4-(1-H-imidazol-l-yl) [3, 5- (CH3) 2] 2-tienyl
c (Ó) H 4-(1-H-imidazol-l-yl) (2,6-F2)Ph
C(O) H 4-(1-H-imidazol-l-yl) (2, 6-F2-3-CH3) Ph
C(O) H 4-(1-H-imidazol-l-yl) (2, 6-F2-3-CH3) Ph
C(O) H 4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl) (2,6-F2)Ph
C(O) H 4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl) (5-CH2CH3) 2-tienyl
C(O) H 4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl) [3, 5- (CH3) 2] 2-tienyl
C(O) H 4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl) (3-CH3) 2-tienyl
C(O) H 4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl) (2, 6-F2)Ph
01-1479-03-Če
101 C(O) H
102 C (0) H
103 C(O) H
104 C(O) H
105 C(O) H
106 C(O) H
107 C(O) H
108 C(O) H
109 C(O) H
110 C(O) H
111 C(O) H
112 C(O) H
113 C(O) H
114 C(O) H
115 C (0) H
116 C(O) H
117 C(O) H
118 C(O) H (2,
119 C(O) H (5-
4- (1-íf-l, 3, 4-triazol-l-yl) (2, 6-F2-3-CH3) Ph
4-(1-H-l, 3,4-triazol-l-yl) (3-CH3) 2-tienyl
4-(1-H-l,3,4-triazol-l-yl) (5-CH2CH3) 2-tienyl
4-SO2-W (CH2) 2N(CH3) 21 (3-CH3) 2-tienyl
4-SO2~NH[ (CH2)2N(CH3)2] (2, 6-F2-3-CH3) Ph
4-SO2-NH [ (CH2) 2N (CH3) 2] (2,6-F2)Ph
4-SO2-NH[ (CH2)2N(CH3)2] [3,5- (CH3) 2] 2-tienyl
4-SO2-NH[ (CH2) 2N(CH3) 2] [3, 5- (CH3) 2] 2-tienyl
4-NH-SO2-CH3
(3-CH3) 2-tienyl 4-NH-SO2-CH3
(5-CH2CH3) 2-tienyl 4-NH-SO2-CH3
(2,6-F2)Ph 4-NH-SO2-CH3
(2,6-F2-3-CH3) Ph 4-NH-SO2-CH3
(3-CH3) 2-tienyl 4-(2-
imidazolidinón) (2, 6-F2-3-CH3) Ph 4-(2imidazolidinón) (2,6-F2)Ph 4-(2imidazolidinón) (3-CH3) 2-tienyl 4-(1,1dioxido-2-izotiazolidinyl (2,6-F2)Ph 4-(1,1dioxido-2-izotiazolidinyl
6-F2)Ph 4-SO2-NH-2-pyridinyl
CH2CH3) 2-tienyl
01-1479-03-Če
4-SO2-NH-2-pyridinyl
C (O) H [3, 5-(CH3) 2] 2-tienyl
4-SO2-NH-2-pyridinyl
C (O) H (3-CH3) 2-tienyl 4-SO2-NH-2-pyridinyl
120
121 a jej farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu a ktoré sú uvedené príkladom, zahrnujú zlúčeninu definovanú Vzorcom (I) vybranú zo zlúčeniny definovanej Vzorcom (Id) :
x'*
kde X, R3 a R4 sú závislé vybrané zo:
Zlúčenina X r3 r4
122 C(O) (2, 6-F2)Ph 4-SO2-NH2
123 C(O) (2, 6-F2-3-CH3)Ph 4-SO2-NH2
124 C(O) (2,6-F2)Ph H
125 C(O) Ph H
126 C(O) (2, 6-F2) Ph 3-C1
127 C(O) Ph 3-C1
a,
128 C(S) -NH[ (2, 6-F2) Ph] 4-SO2-NHz
01-1479-03-Če a ich farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, a ktoré sú uvedené príkladom, zahrnujú zlúčeninu definovanú Vzorcom (I) vybranú zo zlúčeniny definovanej
Vzorcom (Ie):
«-x n
Vzorec (Ie) kde Ri a R3 sú závislé vybrané zo:
Zlúč. Ri R3
CH3 (3-CH3) 2-tienyl a jej farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, môžu byť tiež prítomné vo forme farmaceutický prijateľných solí. Pre použití v medicíne sa týkajú soli zlúčenín, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, netoxických farmaceutický prijateľných solí (Ref. International J. Pharm., 1986, 33,
201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (január), 66, 1, 1). Ďalšie soli však môžu byť užitočné pre prípravu zlúčenín podľa tohoto vynálezu alebo tiež ich farmaceutický prijateľné soli.
Reprezentatívne organické alebo anorganické kyseliny zahrnujú, ale nie sú obmedzené na kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu
01-1479-03-Če bromovodíkovú, kyselinu jodovodíkovú, kyselinu perchlórovú, kyselinu sírovú, kyselinu dusičnú, kyselinu fosforečnú, kyselinu octovú, kyselinu propiónovú, kyselinu glykolovú, kyselinu kyselinu mliečnu, kyselinu kyselinu fumarovú, kyselinu jantárovú, jablčnú, kyselinu vínnu, maleínovú, kyselinu citrónovú, kyselinu benzoovú, kyselinu mandľovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu benzénsulfónovú, kyselinu hydroxyetánsulfónovú, šťaveľovú, kyselinu kyselinu pamoovú, kyselinu 2-naftalénsulfónovú, kyselinu p-toluénšulfónovú, kyselinu cyklohexánsulfámovú, kyselinu salicylovú, kyselinu sacharínovú alebo kyselinu trifluóroctovú. Reprezentatívne organické a anorganické zásady zahrnujú, ale nie sú obmedzené na bázické alebo katiónové soli, ako sú napríklad benzatín, chlórprokaín, cholin, dietanolamín, etyléndiamín, meglumín, prokaín, alumínium, kalcium, lítium, magnézium, draslík a zinok.
Predkladaný vynález zahrnuje vo svojom rozsahu prolieky zlúčenín, ktoré sú predmetom tohoto vynálezu. Tieto prolieky môžu byť obecne funkčnými derivátmi zlúčenín, ktoré sa dajú ľahko preformovať in vivo na požadovanú zlúčeninu. Teda v spôsoboch liečby podľa predkladaného vynálezu bude termín podávanie zahrnovať liečbu rôznych ochorení popísaných so špecificky uvedenou zlúčeninou, alebo so zlúčeninou, ktorá nemusí byť špecificky uvedená, ale ktorá sa zmení na špecifickú zlúčeninu in vivo po podaní jedincovi. Konvenčné postupy pre výber a prípravu vhodných proliekových derivátov sú popísané napríklad v Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Tam, kde zlúčeniny podľa tohoto vynálezu majú aspoň jedno chirálne centrum, môžu tieto zlúčeniny existovať ako enantioméry. Tam, kde zlúčeniny majú dve alebo viacej
01-1479-03-Če chirálnych centier, tam môžu naviac existovať ako diastereoméry.
Tam, kde postupy prípravy zlúčenín podľa vynálezu vedú k vzniku zmesi stereoizomérov, môžu byť tieto izoméry separované konvenčnými technikami, ako je napríklad preparatívna chromatografia. Zlúčeniny môžu byť pripravené v racemickej forme alebo môžu byť jednotlivé enantioméry pripravené štandardnými technikami známymi osobám znalých v odbore, napríklad enantiošpecifickou syntézou alebo rozdelením, tvorbou diastereomérnych párov tvorbou solí s opticky aktívnou kyselinou s následnou frakčnou kryštalizáciou a regeneráciou voľnej bázy. Zlúčeniny môžu byť tiež rozdelené tvorbou diasteromérnych esterov alebo amidov s následnou chromatografickou separáciou a odstránením pomocného chirálneho centra. Alternatívne môžu byť zlúčeniny rozdelené za použitia chirálnej HPLC kolóny. Bude vidno, že všetky tieto izoméry a ich zmesi sú zahrnuté v rozsahu predkladaného vynálezu a naviac termín zlúčenina definovaná Vzorcom x bude zahŕňať enantioméry, diastereoméry, a podobne.
Iba ak je špecifikované inak, týka sa termín alkyl nasýteného nevetveného alebo vetveného reťazca obsahujúceho iba 1-8 vodíkových uhlíkových atómov; prednostne
1-6 vodíkových uhlíkových vodíkových uhlíkových atómov; a najprednostnejšie atómov. Termín alkenyl” sa
1-4 týka čiastočne nevetveného alebo vetveného alkylového reťazca, alkynyl” vetveného nenasýteného ktorý obsahuje aspoň jednu dvojitú väzbu. Termín sa týka čiastočne nenasýteného nevetveného alkylového reťazca, ktorý obsahuje aspoň alebo j ednu trojitú väzbu. Termín alkoxy sa týka -0- alkylu, kde je definovaný vyššie.
alkyl
Termín cykloalkyl sa týka nasýteného alebo čiastočne nenasýteného cyklického alkylového reťazca obsahujúceho 3-8
01-1479-03-Če vodíkom substituovaných uhlíkových atómov. Príklady zahrnujú a nie sú obmedzené na cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl.
Termín heterocyklyl sa týka nasýteného alebo čiastočne nenasýteného kruhu majúceho päť prvkov, z ktorých aspoň jeden je atóm N, 0 alebo S, a ktorý voliteľne obsahuje jeden ďalší atóm 0, alebo jeden, dva alebo tri ďalšie atómy N; nasýteného alebo čiastočne nenasýteného kruhu majúceho šesť prvkov, z ktorých jeden, dva alebo tri sú atómy N; nasýteného alebo čiastočne nenasýteného bicyklického kruhu majúceho deväť prvkov, z ktorých aspoň prvok je atóm N, 0 alebo S, a ktoré voliteľne obsahujú jeden, dva alebo tri ďalšie atómy N; a nasýteného alebo čiastočne nenasýteného bicyklického kruhu majúceho desať prvkov, z ktorých jeden, dva alebo tri prvky sú atóm N. Príklady zahrnujú a nie sú obmedzené na pyrolinyl, pyrolidinyl, dioxolanyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, morfolinyl alebo piperazinyl.
Termín aryl sa týka aromatického monocyklického kruhového systému obsahujúceho 6 vodíkom substituovaných uhlíkových atómov, aromatického bicyklického kruhového systému obsahujúceho 10 vodíkom substituovaných uhlíkových atómov, alebo aromatického tricyklického kruhového systému obsahujúceho 14 vodíkom substituovaných uhlíkových atómov.
Príklady zahrnujú, ale nie sú obmedzené na fenyl, naftalenyl alebo antracenyl.
Termín heteroaryl sa týka aromatického monocyklického kruhového systému obsahujúceho 5 prvkov, z ktorých aspoň jeden prvok je atóm N, O, alebo S, a ktorý voliteľne obsahuje jeden, dva alebo tri ďalšie atómy N, aromatického monocyklického
01-1479-03-Če kruhu obsahujúceho 6 prvkov, z ktorých jeden, dva alebo tri prvky sú atóm N, aromatického bicyklického kruhu obsahujúceho 9 prvkov; z ktorých aspoň jeden prvok je atóm N, O, alebo S, a ktorý voliteľne obsahuje jeden, dva alebo tri ďalšie atómy N, a aromatického bicyklického kruhu obsahujúceho 10 prvkov, z ktorých jeden, dva alebo tri prvky sú atóm N. Príklady zahrnujú, ale nie sú obmedzené na furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, pyridinyl, pyridinazyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indolyl, indazolyl, chinolinyl alebo izochinolinyl.
Termín halo alebo halogén sa týka atómu fluóru,
chlóru, brómu alebo jódu.
Termín nezávisle znamená, že ak je skupina
substituovaná viacej ako jedným substituentom, môžu byť
substituenty rovnaké alebo odlišné. Termín závislé znamená,
že substituenty sú špecifikované v uvedenej štruktúre premenných.
Formou vynálezu je farmaceutický prípravok alebo liek obsahujúci farmaceutický prijateľný nosič a akúkoľvek zo zlúčenín popísaných vyššie, farmaceutický prípravok alebo zlúčenín popísaných vyššie nosiča. Ďalšou ilustráciou
Ilustráciou vynálezu je liek pripravený zmiešaním farmaceutický prijatelného predkladaného vynálezu sú lieky obsahujúce jednu alebo farmaceutické prípravky alebo viacej zlúčenín, ktoré sú predmetom s farmaceutický prijateľným nosičom.
tohoto vynálezu v spojení
Ako je tu používané, je termín prípravok zamýšľaný ako zahrnujúci produkt obsahujúci špecifikované zložky v špecifikovaných množstvách, rovnako tak ako akýkoľvek produkt
01-1479-03-Če vzniklý priamo alebo nepriamo z kombinácií špecifikovaných zložiek v špecifikovaných množstvách.
Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu sú selektívne inhibítory kináz alebo duálnych kináz, ktoré sú užitočné pre liečbu alebo zmiernenie ochorení sprostredkovaných kinázou alebo duálnou kinázou.
Kináza je obzvlášť vybraná z cyklín dependentnej kinázy-1, cyklín dependentnej kinázy-2, cyklín dependentnej kinázy-4, receptora 2 pre vaskulárny rastový faktor, receptora pre rastový faktor alebo receptor ľudského endoteliálny epidermálneho rastového faktora.
Inhibítory cyklín dependentnej kinázy hrajú kľúčovou rolu v regulácii progresie bunkového cyklu eukaryotickej bunky asociáciou s proteínovými komplexmi obsahujúcimi cyklíny a cyklín dependentné kinázy. Dráhy zahrnujúce inhibítory cyklín dependentnej kinázy sú v nádorových bunkách často narušené, čo vedie k abnormálnej regulácii bunkového cyklu. Zvýšená expresia inhibítorov cyklín dependentné kinázy vedie k potlačeniu rastu buniek v jednom z miest bunkového cyklu. Z tohto dôvodu je použitie inhibítorov cyklín dependentnej kinázy intuitívne atraktívne, pretože má potenciál pre reguláciu bunkového rastu. Inhibícia alebo kontrola nekontrolovanej bunkovej proliferácie sa napríklad vyskytuje u niektorých angiopatií, rastu benígnych nádorov, leukémií, a podobne. Obzvlášť dobrým cieľom pre CDK inhibítor pre navrhnutie protinádorových látok je receptor CDL-1. Tento proteín kontroluje posledný bod bunkového cyklu médzi fázami G2 a M.
Druhým proteínovým cieľom, ktorý môže uľahčovať elimináciu nádorov, je tyrozín kináza receptora pre vaskulárny
01-1479-03-Če endoteliálny rastový faktor (VEGF) . Tento protein je združený s normálnou i patologickou angiogenézou. VEGF receptory majú tri časti, sú zložené z domény viažucej extracelulárnu doménu, transmembránovej domény a intracelulárny tyrozin kinázovej domény. V súčasnosti sú známe dva VEGF receptory: 1) VEGF-R2 (KDR/Flkl/VEGF-R2), receptor, ktorý sprostredkováva biologické účinky mitogenézy a proliferácie endoteliálnych buniek; a 2)VEGF-R1 (Fltl/VEGF-Rl), receptor, ktorý sprostredkováva funkcie, ako sú napríklad adhézia endoteliálnych buniek. Bolo preukázané, že inhibícia signalizácie sprostredkovanej VEGF-R2 inhibuje proces angiogenézy. Inhibitory tohoto receptora sú pravdepodobne užitočné pre kontrolu alebo obmedzenie angiogenézy.
Mnoho konvenčných cytotoxických protinádorových liečebných postupov ničí rýchlo sa deliaci epitel vlasového folikulu a indukuje alopéciu (stratu vlasov). Inhibícia cyklin dependentných kináz môže reprezentovať terapeutickú stratégiu pre prevenciu alopécie indukovanej chemoterapiou zastavením bunkového cyklu a znížením senzitivity epiteliálnych buniek k protinádorovým látkam (Davis ST et al., Prevention of chemotherapry-induced alopecia in rats by CDK inhibitors, Science 2001, 5. január, 291, 5501, 25-6). Topická aplikácia non-apoptotických inhibitorov CDK reprezentuje potenciálne užitočný prístup pre prevenciu chemoterapií indukovanej alopécie u pacientov s nádormi.
Hoci koronárna angioplastika je vysoko účinným postupom k zníženiu závažnosti koronárnej oklúzie, jej dlhodobý úspech je obmedzený vysokým výskytom restenóz. Aktivácia vaskulárnych buniek hladkého svalstva, migrácia a proliferácia sú z väčšej časti zodpovedné za restenózy po angiplastikách. ( Ross, R. , Náture, 1993, 362, 801-809). Recentné štúdie preukázali, že
01-1479-03-Če
CDK2 je aktivovaná veľmi zavčas po obnažení endotelu na modeli retenózy karotidy u potkanov ( Wei, GL, et al. , Circ. Res. 1997, 80, 418 - 426). Preto antiproliferativne liečebné postupy zamerané na cyklín dependentné kinázy alebo iné zložky bunkového cyklu môžu byť vhodným prístupom k liečbe týchto porúch.
liečby
Formy spôsobu predkladaného vynálezu ochorení zahrnujú spôsob alebo zmiernenia selektívnymi potrebuj úceho terapeuticky farmaceutický kinázami alebo túto liečbu, duálnymi ktorá sa účinného množstva tejto sprostredkovaných kinázami zostáva u jedinca z podania alebo jej zlúčeniny účinného preparátu jedincovi. Terapeuticky účinné množstvo zlúčenín definovaných Vzorcom (I), ktoré je príkladom v tomto spôsobe, je približne od 0,001 mg/kg/deň do približne 300 mg/kg/deň.
Formy predkladaného vynálezu zahrnujú použitie zlúčeniny definovanej vzorcom (I) pre prípravu lieku pre liečbu alebo zmiernenie ochorenia sprostredkovaného kinázou alebo duálnou kinázou u jedinca potrebujúceho túto liečbu.
V zhode so spôsobmi, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, môžu byť jednotlivá zlúčenina, ktorá je predmetom predkladaného vynálezu, alebo jej farmaceutický preparát, podané oddelene v rôznych časoch počas priebehu liečby súbežne v rozdelených alebo jednotlivých kombinačných formách. Predkladaný vynález je preto ponímaný ako zahrnujúci všetky tieto režimy simultánnej alebo striedavej liečby a termín podania musí byť podľa toho interpretovaný.
Formy predkladaného spôsobu zahrnujú zlúčeninu alebo jej farmaceutický prípravok s výhodou spolu - podávané v
01-1479-03-Če kombinácii s ďalšími látkami pre liečbu alebo zmiernenie ochorenia sprostredkovaného kinázou alebo duálnou kinázou. Kombinačný produkt zahrnuje spolu - podanie zlúčeniny definovanej vzorcom (I) alebo jej farmaceutického preparátu a ďalšie látky pre liečbu alebo zmiernenie ochorenia sprostredkovaného kinázou alebo duálnou kinázou, sekvenčné podanie zlúčeniny definovanej vzorcom (I) alebo jej farmaceutického preparátu a ďalšie látky pre liečbu alebo zmiernenie ochorenia sprostredkovaného kinázou alebo duálnou kinázou, podanie farmaceutického prípravku obsahujúceho zlúčeninu definovanú Vzorcom (I), alebo jej farmaceutického preparátu a ďalšie látky pre liečbu alebo zmiernenie ochorenia sprostredkovaného kinázou alebo duálnou kinázou, alebo celkom simultánne podanie farmaceutického prípravku obsahujúceho zlúčeninu definovanú vzorcom (I), alebo jej farmaceutického prípravku a oddeleného farmaceutického prípravku obsahujúceho ďalšiu látku pre liečbu alebo zmiernenie ochorenia sprostredkovaného kinázou alebo duálnou kinázou.
Termín ďalšie látky zahŕňa, ale nie je obmedzený, na antiangiogénne látky, protinádorové látky, cytotoxické látky, inhibítory bunkovej proliferácie, a podobne. Termín liečba alebo zmiernenie zahrnuje, ale nie je obmedzený na uľahčenie eradikácie, inhibície progresie alebo podporu zastavenia progresie malignity. Duálny inhibítor CDKI-VEGF-R, ktorý je predmetom predkladaného vynálezu, účinkujúci ako antiangiogénna látka, môže byť napríklad podaný v dávkovacom režime s aspoň jednou ďalšou cytotoxickou zlúčeninou, ako je napríklad látka alkylujúca DNA. Prednostné protinádorové látky sú vybrané zo skupiny obsahujúcej cladribín (2-chloro-2'deoxy-(beta)-D-adenozin) , chlórambucil (4-[bis(2-chloroetyl) amino] benzénbutánová kyselina), DTIC-Dom (5-(3,3-dimetyl-ltriazeno) -imidazol -4-karboxamid), platinové chemoterapeutiká
01-1479-03-Če chemoterapeutiká.
Platinu obsahujúce a nonglatínové protinádorové cisplatinu protinádorové cyklofosfamid, látky zahrnujú, ale nie (cisdichlorodiamínplatina).
látky zahrnujú, ale nie fluorouracil, sú sú epirubicín, obmedzené na
Nonplatinové obmedzené na metotrexát, vinkristin, doxorubicín, bleomycin a etopozid. Každá protinádorové látka je podávaná v terapeuticky účinnom množstve, ktoré sa líši v závislosti od použitej látky, typu nádorového ochorenia, ktoré má byť liečené alebo zmiernené a ďalších podía spôsobov dobre známych v odbore.
Termín jedinec, ako je tu používaný, sa týka živočícha, prednostne cicavca, najprednostnejšie človeka, ktorý bol cieľom liečby, pozorovania alebo experimentu.
Termín terapeuticky účinné množstvo, ako je tu použitý, znamená, že množstvo aktívnej zlúčeniny alebo farmaceutickej látky, ktorá vyvoláva biologickú alebo medicinálnu odpoveď v tkanivovom systéme, u živočícha alebo človeka, o akú ako takú odpoveď je usilované výskumným pracovníkom, veterinárom, lekárom alebo iným klinickým pracovníkom, a ako taká odpoveď zahrnuje zmiernenie symptómov ochorenia alebo poruchy, ktorá má byť liečená.
Ubikvitérny charakter izoforiem kináz a ich dôležité úlohy vo fyziológii sú podnetom pre produkciu vysoko selektívnych inhibítorov kináz. Po predložení dôkazov demonštrujúcich spojenie rôznych izoforiem na ochorenie je racionálne predpokladať inhibičné zlúčeniny, ktoré sú selektívne k jednej alebo dvom izoformám (zlúčeniny selektívne k aspoň dvom izoformám cyklín dependentnej kinázy alebo tyrozín kinázy sú označované ako duálne inhibítory kináz) alebo k jednej izoforme relatívne k ďalším izoformám a ďalším kinázam, sú
01-1479-03-Če nadradené terapeutické látky. Také zlúčeniny by mali demonštrovať vyššiu účinnosť a nižšiu účinnosť v dôsledku ich špecifity. Z tohto dôvodu bude ocenené jedincom znalým odboru, že zlúčenina definovaná Vzorcom (I) je terapeuticky účinná pre určité ochorenia sprostredkované určitou kinázou alebo duálnou kinázou na základe modulácie ochorenia inhibíciou selektívnej kinázy alebo duálnej kinázy. Aktivita predkladaných zlúčenín ako selektívnych inhibítorov kináz alebo duálnych kináz je odvodená z novej kombinácie štrukturálnych prvkov X, R3 a R4 optimálne substituovaných na triazolovej kostre. Užitočnosť zlúčeniny definovanej Vzorcom (I) ako selektívneho inhibítora kináz alebo duálnych kináz môže byť určená podlá spôsobov tu uvedených a rozsah tejto užitočnosti zahrnuje použitie u jedného alebo viacej ochorení sprostredkovaných kinázou alebo duálnou kinázou.
Preto termín ochorenie sprostredkované kinázou alebo duálnou kinázou, ako je tu použité, zahrnuje, ale nie je obmedzený na zlúčeniny schopné inhibície jednej alebo viacej kináz, kde inhibícia kináz je tiež združená s nádormi, abnormálnou proliferáciou buniek, nádorovým rastom, nádorovou vaskularizáciou, rovnako tak ako angiopatiou, angiogenézou, chemoterapiou indukovanou alopéciou a restenózou.
Zlúčeniny tohoto vynálezu sú užitočné ako doplnok k celému radu chemoterapeutických látok, ktoré sú doporučované pre špecifické režimy nádorovej liečby. Napríklad bolo preukázané, že zlúčeniny tohoto vynálezu sú užitočné v kombinačnej liečbe s aspoň jednou ďalšou chemoterapeutickou látkou pre liečbu rôzneho celého radu rôznych nádorov a s výhodou sa javí, ako že uľahčuje použitie znížených dávok chemoterapeutickej látky, ktorá je doporučovaná pre konkrétne nádorové ochorenie alebo ochorenie podmienenej bunkovou proliferáciou. Preto je
01-1479-03-Če zamýšľané, že zlúčeniny tohoto vynálezu môžu byť použité v liečebnom režime pred podaním konkrétnej chemoterapeutickej látky doporučovanej pre liečbu konkrétneho nádoru, počas podania chemoterapeutickej látky alebo po liečbe s konkrétnou chemoterapeutickou látkou.
Farmaceutické prípravky zamýšľané v tomto vynáleze môžu byť pripravené podľa konvenčných farmaceutických techník. Farmaceutický prijateľný nosič môže byť použitý v preparáte, ktorý je predmetom vynálezu. Preparát môže byť v celom rade foriem v závislosti od formy prípravku požadovaného pre podanie zahrnujúce, ale neobmedzujúce sa na podanie intravenózne (ako bolus aj infúziu), perorálne, nazálne, transdermálne, topické s alebo bez oklúzie, intraperitoneálne, subkutánne, intramuskulárne alebo parenterálne, kde všetky použité formy sú dobre známe osobám bežne znalým farmaceutického odboru. V príprave preparátov v perorálnej dávkovacej forme môže byť použito jedného alebo viacej bežných farmaceutických nosičov, ako sú napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy, látky na ochutenie, konzervačné látky, dofarbujúce látky, sirup, a podobne v prípade perorálnych tekutých prípravkov (napríklad suspenzie, elixíry a roztoky), alebo nosiče, ako sú napríklad škroby, cukry, riediace látky, granulačné látky, lubrikačné látky, väzobné látky, dezintegračné látky, a podobne v prípade perorálnych pevných prípravkov (napríklad prášky, kapsuly a tablety).
Ako j e tiež známe v odbore, môžu byť zlúčeniny alternatívne obsahujúceho nosiči.
inj ekciou v inertnom tekutom podávané parenterálne aktívnu zložku rozpustenú
Injekčný prípravok môže zahrnovať aktívnu zložku zmiešanú s vhodným inertným tekutým nosičom. Prijateľné tekuté prípravku nosiče zahrnujú rastlinné oleje, ako sú napríklad arašidový
01-1479-03-Če olej, olej z bavlnených semien, sezamový olej, a podobne, rovnako tak ako organické rozpúšťadlá, ako sú napríklad solketál, glycerol, formal, a podobne. Ako alternatíva môžu byť použité vodné parenterálne prípravky. Prijateľné vodné rozpúšťadlá zahrnujú napríklad vodu, Ringerov roztok a izotonický vodný roztok solí. Ďalej môže byť ako rozpúšťadlo alebo suspendujúca látka vo vodných prípravkoch bežne použitý sterilní neprchavý olej. Prípravky sú pripravené rozpustením alebo suspendáciou aktívnej zložky v tekutom nosiči, takže finálny prípravok obsahuje od 0,005 do 10% váhovo aktívnej zložky. Môžu byť adekvátne použité ďalšie aditíva zahrnujúce konzervačnú látku, izotonizujúcu látku, stabilizačnú látku a látku utišujúcu bolesť.
Ďalej vynálezu vhodných môžu byť zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného podané v intranazálnej forme topickým použitím intranazálnych vehikúl, alebo transdermálnym spôsobom, za použitia foriem transdermálnych náplastí dobre známych osobám znalým v odbore. Pri podaní vo forme transdermálneho systému bude dávka podávaná rámci dávkovacieho režimu samozrejme kontinuálne skôr ako intermitentne.
Kvôli ľahkosti podávania a kapsuly výhodnú perorálnu dávkovaciu farmaceutické nosiče. Pokiaľ predstavujú tablety formu, kde sú použité pevné tablety potiahnuté cukrom alebo je to požadované, môžu byť môžu byť pomocou štandardných techník potiahnuté entericky.
Pre aktívna zložka skombinovaná s vhodne alebo dispergujúcimi látkami, ako sú a prirodzené gumy, tekuté formy môže byť dochutenými suspendujúcimi napríklad syntetické
01-1479-03-Če zahrnujúce napríklad tragakant, akáciu, metylcelulózu, a podobne. Ďalšie dispergujúce látky, ktoré môžu byť použité, zahrnujúce glycerín, a podobne.
Zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, môžu byť tiež podávané vo forme lipozomálnych transportných systémov, ako sú napríklad malé unilamelárne vezikuly, veľké unilamelárne vezikuly a multilamelárne vezikuly. Lipozómy obsahujúce transportné systémy dobre známe v odbore sú tvorené celým radom fosfolipidov, ako sú napríklad cholesterol, stearylamín alebo fosfatidylcholíny.
Predkladaný farmaceutický preparát bude obecne obsahovať na dávkovaciu jednotku (napríklad tabletu, kapsulu, prášok, injekciu, čajovou lyžičku, a podobne) od približne 0,001 do približne 100 mg/kg. V jednej forme vynálezu obsahuje predkladaný farmaceutický prípravok na dávkovaciu jednotku od približne 0,01 do približne 50 mg/kg zlúčeniny, a prednostne od približne 0,05 do približne 20 mg/kg. Spôsoby sú známe v odbore pre určenie terapeuticky účinných dávok pre predkladaný farmaceutický prípravok. Terapeuticky účinné množstvo pre podanie farmaceutického prípravku človeku môže byť napríklad určené matematicky z výsledkov štúdií na zvieratách.
Skratky:
Zlúč zlúčenina
CSCI2 tiofosgén
DIC diizopropylkarbodiimid
DMF N,N-dimetylformamid
EĽCI etyl dimetylaminopropyl karbodiimid
HOBT hydroxybenzyl triazol
01-1479-03-Če
NH2NH2 hydrazín
Pd paládium (II)
Ph fenyl
rt izbová teplota
TBAF tetrabutylamónium fluorid
TFA kyselina trifluóroctová
THF tetrahydrofurán
Nomenklatúra
Zlúčeniny sú pomenované podlá nomenklatúry dobre známej v odbore, ako je uvedené v príklade za použitia nasledujúceho očíslovania kruhu:
4-[[5-amino -1- [(3-metyl -2- tienyl) karbonyl] -IH- 1,2,4triazol -3- yl] amino]- benzénsulfónamid
Názvy môžu byť vytvárané za použitia nomenklatúrneho systému založeného na tomto príklade, alebo môžu byť vytvárané za použitia komerčného chemického názvoslovného softwaru, ako je napríklad ACD/Index Name (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario).
01-1479-03-Če
Príklady uskutočnenia vynálezu
Obecné syntetické metódy
Reprezentatívne zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, môžu byť syntetizované v zhode s obecnými syntetickými spôsobmi popísanými nižšie a sú ilustrované konkrétnejšie v schémach, ktoré nasledujú. Pretože schémy sú ilustrácie, vynález by nemal byť konštruovaný ako obmedzený chemickými reakciami a vyjadrenými podmienkami. Príprava rôznych východzích materiálov použitých v schémach záleží na skúsenostiach osôb znalých odboru.
Schéma A
K príprave zlúčeniny A3 (ako je popísanej v Jenardanan, GC, Francis M, Deepa, 5 a Rajaskekharan NR, Synthetic Communications, 1997, 27, 19, 3457-3462), bol rozpustený izokyanát Zlúčeniny Al (pripravenej podía RL McKee a RW Bost, J Am Chem Soc., 1946, 68, 2506-2507) (kde Ri je definované vyššie) vo vhodnom rozpúšťadle a skombinovaný so suspenziou Zlúčeniny A2 a hydroxidu draselného v rozpúšťadle. Zmes bola zohrievaná a premiešavaná a produkt Zlúčenina A3 bol izolovaný precipitáciou v studenej vode.
K príprave
J Heterocyclic
Zlúčeniny A5 ( Reiter J, Pongo L, a Dvortsak P,
Zlúčenina
Chemistry,
A3 rozpustená vo vhodnom Rozpúšťadlo i bolo zohrievané hydrazinom.
Zlúčeniny A3 alkoholickom
Zlúčenina A4
1987, 24, 127-142) bola rozpúšťadle a podrobená reakcii s bolo potom pod rozpúšťadle za vzniku bola rozpustená vo odparené a spätným pevnej vhodnom rezíduum chladením v
Zlúčeniny A4. rozpúšťadle a
01-1479-03-Če podrobená reakcii s R3CO2H alebo R3COC1 (kde R3 je definovaný vyššie) a väzobným činidlom, ako je napríklad DIC (diizopropyl karbodiimid) alebo EDCI (etyl dimetylaminopropyl karbodiimid) za vzniku cieľovej zlúčeniny A5.
Schéma B
Zlúčenina
B3 bola alternatívne pripravená podľa (ako je popísané v Webb RL, Eggleston DS publikovaného postupu a Labaw, CS, J Heterocyclic Chemistry, 1987, 24, 275-278).
01-1479-03-Če
Podľa postupu zo Schémy A bola Zlúčenina B3 podrobená reakcii s hydrazínom za vzniku cieľového medziproduktu Zlúčeniny A4.
JCN
PhO^OPh B2
A4
B1
Schéma C
Zlúčenina C1 (CAS č. 1455-77-2) bola rozpustená vo vhodnom rozpúšťadle a podrobená reakcii s R3CO2H alebo R3COC1 (kde R3 je definovaný vyššie) a väzobným činidlom, ako sú napríklad DIC alebo EDCI za vzniku Zlúčeniny C2. Zlúčenina C2 bola purifikovaná, rozpustená vo vhodnom rozpúšťadle a podrobená reakcii v inertnej atmosfére s Ri-halo (kde Ri a halo sú definované vyššie; naviac Ri môže byť spojený s ďalšou vhodnou odstupujúcou skupinou) v prítomností zásady, ako je napríklad uhličitan draselný, a katalyzátora, ako je napríklad paládiový komplex. Produkt (Zlúčenina A5) bol izolovaný za použitia konvenčných spôsobov.
. C1 Cz
Schéma D
01-1479-03-Če
Zlúčenina Dl (CAS č. 24807-56-5) bola alternatívne rozpustená vo vhodnom rozpúšťadle a podrobená reakcii s RiNH2 v prítomnosti zásady, ako je napríklad uhličitan draselný, a katalyzátora, ako je napríklad paládiový komplex, za vzniku Zlúčeniny D2. Zlúčenina D2 bola purifikovaná, rozpustená vo vhodnom rozpúšťadle a podrobená katalytickej hydrogenácii za vzniku Zlúčeniny A4. Zlúčenina A4 môže byť potom použitá k príprave ďalších cieľových zlúčenín vynálezu, ako je popísané v Schéme A.
Schéma E
Zlúčenina A3 bola rozpustená v rozpúšťadle a podrobená reakcii s chrániacou skupinou, ako je napríklad substituovaný benzyl halid (napríklad 4-metoxybenzyl bromid) v prítomnosti zásady (ako je napríklad uhličitan draselný) za vzniku Zlúčeniny El. Zlúčenina E1 bola purifikovaná, rozpustená vo vhodnom rozpúšťadle a potom podrobená reakcii s R2-halo (kde R2 a halo sú definované vyššie; naviac k halo skupine môže byť R2 naviazaný s ďalšou odstupujúcou skupinou) v prítomnosti zásady (ako je napríklad uhličitan draselný) za vzniku Zlúčeniny E2. Zlúčenina E2 bola podrobená reakcii s vhodným činidlom, ako je napríklad kyselina trifluóroctová, čo po zohriati viedlo k vzniku Zlúčeniny E3. Zlúčenina E3 bola rozpustená vo vhodnom rozpúšťadle a podrobená reakcii s R3CO2H alebo R3COCI (kde R3 je
01-1479-03-Če definovaný vyššie) a väzobným činidlom ako sú napríklad DIC alebo EDCI za vzniku cielovej Zlúčeniny E4. Produkt (Zlúčenina E4) bola purifikovaná za použitia konvenčných spôsobov.
K príprave zlúčeniny E4 bola Zlúčenina A5 alternatívne rozpustená vo vhodnom rozpúšťadle a podrobená reakcii s líhalo (kde R2 a halo sú definované vyššie; naviac k halo skupine môže byť R2 naviazaný s ďalšou odstupujúcou skupinou) v prítomnosti zásady (ako je napríklad uhličitan draselný).
Špecifické príklady syntézy
Špecifické zlúčeniny, ktoré sú príkladom tohoto vynálezu, boli pripravené v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia vynálezu a v reakčných sekvenciách. Príklady a schémy popisujúce sled reakcií sú uvádzané ako ilustrácie, aby pomohli porozumieť vynálezu a nie sú zamýšlané, aby akýmkoľvek spôsobom obmedzili patentové nároky, ktoré ďalej nasledujú.
01-1479-03-Če
Uvedené medziprodukty môžu byť tiež použité v nasledujúcich príprave ďalších zlúčenín, ktoré sú predmetom vynálezu. Nebol urobený výťažky získané v akejkoľvek z žiadny pokus reakcií. Osoba tieto príkladoch k predkladaného optimalizovať znalá v odbore bude poznať, ako zvýšiť prostredníctvom rutinných rozdielov v reakčných teplotách, rozpúšťadlách a/alebo činidlách.
výťažky časoch, 1H a 13C NMR spektrá boli namerané na spektrometri Bruker AC-300 (300 MHz) za použitia tetrametylsilánu a respektíve DMSO ako vnútorných štandardov. Analýzy elementov boli získané od spoločnosti Quantitative Technologies Inc. (Whitehouse, New Jersey) a výsledky boli v rozmedzí 0,4% kalkulovaných hodnôt, pokiaľ nie je uvedené inak. Body topenia boli určené v otvorených kapilárach pomocou zariadenia Mel-Temp II (Laboratory Devices Inc.) a neboli opravované. Elektrosprejové hmotové spektrá (MS-ES) boli zaznamenané na spektrometri Hewlett Packard 59987Ά.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4-[[5-amino -1- (2,6-difluorobenzoyl) -1H- 1,2,4- triazol -3yl amino]- benzénsulfónamid ] (Zlúč. 1)
Suspenzia l-amidino-3,5-dimetylpyrazol nitrátu Zlúčeniny
1C (2,012 g, 10 mmol) a prášku hydroxidu draselného (0,561 g, mmol) v DMF (8 ml) pri teplote 0°C bola pridaná do roztoku
DMF (3 ml) izokyanátu Zlúčeniny 1B (pripravená zo sulfanilamidu Zlúčeniny 1A a tiofosgénu podľa RL McKee a RW
01-1479-03-Če
Bost, J Am Chem Soc 1946, 68, 2506-2507) . Reakčná zmes bola zohriatá na teplotu 50-60°C, premiešaná po dobu 1 hodiny a potom naliata do 250 ml ľadovej vody. Výsledná žltá pevná látka bola sfiltrovaná, premytá vodou a vysušená vo vákuu za vzniku medziproduktu Zlúčeniny ID ako žltého prášku (2,5513 g) ; bod topenia 69-80°C (rozložené) ; 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 7,90 (m, 4H), 6,05 (s, IH) , 2,22 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) ;
(CDC13) δ 10,75 (s, br, 2H) , 5,95 (s,lH), 5,00 (s, br, 2H) ; MS (ESI) m/z: 353 (M+H+) .
Hydrazin (1,845 g, 57,58 mmol) bol pridaný k roztoku medziproduktu Zlúčeniny ID ( 1, 88 g, 5, 33 mmol) v THF ( 60 ml). Reakčná zmes bola intenzívne premiešavaná pri teplote 5060°C po dobu 2-3 hodín a potom odparená vo vákuu. Rezíduum bolo potom zohrievané pod spätným chladením v metanole (60 ml) a ochladené na izbovú teplotu. Výsledná pevná látka bola zbieraná filtráciou a premytá metanolom za vzniku medziproduktu Zlúčeniny 1E ako šedej pevnej látky (0,8722 g, 64%). Bod topenia 291-296°C (rozložené);
ΧΗ NMR (300 MHz, (CD3)SO) δ 9,20 (s, IH), 7,60 (m, 4H) , 7,00 (s, 2H) , 5,90 (s, 2H) ;
MS (ESI) m/z: 255 (M+H+) ,
277 ( M+Na+) .
2,6-difluorobenzoyl chlorid Zlúčeniny 1F (41,4 uL, 0,33 mmol) bol pridaný do roztoku medziproduktu Zlúčeniny 1E (63,6 mg, 0,25 mmol) rozpustené v bezvodnom pyridíne (2,5 ml) v ľadovom vodnom kúpeli. Výsledná reakčná zmes bola premiešavaná pri izbovej teplote po dobu 6 hodín a potom odparená vo vákuu do sucha. Chromatografická purifikácia rezídua s 10% metanolom/metylén chloridom a rekryštalizácia z THF/metylén
01-1479-03-Če chloridu viedlo ku vzniku Zlúčeniny 1 ( 50, 2 mg, 51 %) vo forme bieleho prášku; bod topenia 149-155°C (rozložené);
rH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,65 (m, 3H), 7,55 (d, 2H) , 7,18 (t, 2H) , ;
( (CD3)2SO) δ 9,86 (s, 1H) , 8,03 (s,2H), 7,72 (m, 1H) , 7,58 (d, J=8,9 Hz,
2H) (d,J=8,9 Hz, 2H) , 7,35 (t, J=8, 3 Hz, 2H) , 7, 11 (s, 2H) ;
13C NMR (300 MHz, (CD3)Z SO) δ 160,4, 159, 7, 158,9, 157,9, 157, 1, 157,0, 156, 6, 144,0,
135, 6, 133, 9, 127,0, 116,3, 112, 9, 112,5, 112,3;
MS (ESI) m/z: 395 (M+H+), 417 (M+Na+) . Analytický výpočet pre
Ci5H12F2N6O3S: C, 45, 69; H, 3,07; N, 21,31.
Nájdené: C, 45,29; H, 3,04; N, 20,89.
01-1479-03-Če
1E -------Zlúčenina 1
Za použitia postupu z Príkladu 1 boli pripravené nasledujúce zlúčeniny acyláciou medziproduktu 1E za použitia uvedeného východzieho materiálu namiesto Zlúčeniny 1F a činidla(diel):
Zlúčenina Názov/Dáta Východzí materiál
2 4-[[5-amino-l-(2,6-difluoro-3metyl benzoyl)-1H-1,2,4triazol-3-yl] amino]benzénsulfónamíd ΧΗ NMR (300 MHz, (CD3)2,CO)Ô 8.80 (s, 1H), 7.78-7.55 (m, 5H), 7.52 (s, 2H), 7.12 (t, 2H), 6.38 (s, 2H), 2.22 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 2,6-difluoro-3metylbenzoyl chlorid v bezvodnom pyridine
01-1479-03-Ce
409 (M+H+) , 431 (M+Na+)
3 4-[[5-amino-l-(2,3,6trifluorobenzoyl)-1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]-benzén sulfónamid :H NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.85 (s, 1H), 7.78-7.50 (m, 7H), 7.32 (m, 1H) , 6.38 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 413 (M+H+), 435 (M+Na+) 2,3,6- trifluorobenzoyl chlorid v bezvodnom pyridine
4 4-[[5-amino-l-(2-fluorobenzoyl)1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid :H NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.90 (s, br, 1H), 8.00 (s, br, 2H), 7.82 (t, 1H), 7.78-7.20 (m, 7H), 6.35 (s, br, 2H); MS (ESI) m/z: 377 (M+H+) , 399 (M+Na+) 2-fluorobenzoyl chlorid v bezvodnom pyridine
5 4-[[5-amino- 1-(2,4difluorobenzoyl)- 1H- 1,2,4triazol-3 -yl]amino]~ benzénsulfónamid 4í NMR (300 MHz, (CD3)2CO) . δ 8.88 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.78-7.58 (m, 4H), 7.48 (s, 2H), 7.35-7.77 (m, 2H), 6.38 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 395 (M+H+) , 417 (M+Na+) 2,4-di fluorometyl benzoyl chlorid v bezvodnom pyridine
6 4-[[5-amino-l-[2-fluoro-6(trifluorometyl)benzoyl]-1H- 1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid 2H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) . δ 9.86 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.85 (m, 3H), 7.54 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.09 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 445 (M+ H+), 4 67 (M+Na+) 2-fluoro-6trifluorometyl)benzoyl chlorid v THF
7 4-[[5-amino-l-(2,6dichlorobenzoyl)-1H-1,2,4triazol-3-yl] amino]benzénsulfónamid ľH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) . δ 8.82 (s, 1H), 7.68-7.45 (m, 9H), 6.35 (s, 2H); (CD3OD) δ 7.60 (d, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.38 (d, 2H); MS (ESI) m/z: 428 (M+H+), 450 (M+Na+) 2,6-dichlorobenzoyl chlorid v bezvodnom pyridine
8 4- [[5-amino- 1 -(2,4,6trichlorobenzoyl)- 1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid JH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) . δ 8.88 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.75-7.48 (m, 6H), 6.38 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 462 (M+H+) , 484 (M+Na+) 2,4,6trichlorobenzoyl chlorid v bezvodnom pyridine
01-1479-03-Ce
9 4-[[5-amino- 1 -(2nitrobenzoyl)- 1H-1,2,4-triazol3-yl] amino]-benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.28 (d, 2H), 8.95-7.85 (m, 3H) , 7.62 (d, 2H), 7.35 (d, 2H); MS (ESI) m/z: 404 (M+H+) , 426 (M+Na+) 2-nitrobenzoyl chlorid v bezvodnom pyridine
10 4-[[5-amino- 1 - (2, 6-dimetoxy benzoyl)- IH- 1,2,4-triazol-3yl]amino]-benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.65 (s, br, IH), 7.68 (m, 4H), 7.50 (d, IH), 7.30 (s, br, 2H), 6.72 (d, IH), 6.68 (dd, IH), 6.35 (s, br, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 419 (M+H+), 441 (M+Na+) 2,6dimetoxybenzoyl chlorid v bezvodnom pyridine
11 4-[[5-amino-l -(2,4,6trimetylbenzoyl)- 1H-1.,2,4triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid 3H NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.78 (s, IH), 7.78 (s, 2H), 7.72-7.43 (m, 5H), 7.75-6.78 (m, 3H), 6.35 (s, 2H), 2.38-2.16 (m, 9H); MS (ESI) m/z: 401 (M+H+), 423 (M+Na+) 2,4,6trimetylbenzoyl chlorid v bezvodnom pyridine
12 4-[(5 -amino-1 -benzoyl- 1H- 1,2,4-triazol-3 -yl)amino] benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.80 (s, IH), 8.28 (d, 2H), 7.80-7.58 (m, 7H), 7.52 (s, 2H) , 6.38 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 359 (M+H+), 381 (M+Na+) Benzoyl chlorid v bezvodnom pyridine
14 4-[[5-amino-l -(2-tienyl karbonyl)- 1H-1,2,4-triazol-3yl]amino]-benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.92 (s, IH), 8.40 (dd, IH), 8.12 (dd, IH), 7.88 (q, 4H), 7.50 (s, 2H), 7.32 (t, IH), 6.45 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 365 (M+H+) , 387 (M+Na+) Tiofén-2-karboxylová kyselina s DIC/HOBt (1-hydroxybenzo triazolom) v bezvodnom DMF
15 4-[[5-amino-l -[(3-metyl-2tienyl)karbonyl]- 1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid bod topenia 280 - 284 eC; ΧΗ NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.88 (s, IH), 8.05 (d, IH), 7.88 (s, 2H), 7.78 (q, 4H), 7.15 m,3H), 2.62(s,3H); (CD3),CO δ 8.92 (s, IH), 7.98 (d, IH), 7.90 (q, 4H), 7.45 (s, 2H), 7.15 (d, IH), 6.42 (s, 2H), 2.68 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 160.6, 157.9, 157.4, 3-metyl-tiofén-2karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
01-1479-03-Ce
150.9, 143.9, 136.0, 135.5, 131.8, 127.3, 124.3, 116,2 18.1 MS (ESI) m/z: 379 (M+H+) , 401 (M+Na+)
16 4-[[5-amino-l-[(3-fluoro-2tienyl)karbonyl]-1H-1, 2,4triazol-3-yl]amino] benzénsulfónamid ΤΗ NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.92 (s, br, 1H), 8.18 (t, 1H), 7.92 (s, br, 2H), 7.78 (q, 4H), 7.25 (d, 1H), 7.18 (s, br, 2H); MS (ESI) m/z: 383 (M+H+) , 405 (M+Na+) 3-fluorotiofén-2karboxylová kyselina (pripravená podľa E.C. Taylorand P. Zhou, Org. Prep. Proced. Int., 1997, 29, 221) s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
17 4-[[5-amino-l -[(3-chloro-2tienyl)karbonyl]- 1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid ]H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.92 (s, br, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.95 (s, br, 2H), 7.78 (q, 4H), 7.32 (d, 1H), 7.18 (s, br, 2H); MS (ESI) m/z: 399 (M+H4), 421 (M+Na+) 3-chlorotiofén-2karboxylová kyselina s EDCl/HOBt v bezvodnom DMF
18 4-[[5-amino- 1-[(3-etoxy-2tienyl)karbonyl]-1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid 4i NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.85 (s, br, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.857.75 (m, 6H), 7.28 (d, 1H), 7.15 (s, br, 2H); MS (ESI) m/z: 409 (M+H+) , 431 (M+Na+) 3 -etoxytiofén-2karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
19 N-[2-[[5-amino-3-[[4- (aminosulfonyl)fenyl]amino]-1H1,2,4-triazol-l -yl]karbonyl]-3tienyl]-acetamid 4í NMR (300 MHz, (CD3)2SO) □ 11.0 (s, br, 1H), 9.92 (s, br, 1H), 8.18 (q, 2H), 7.85 (s, br, 2H), 7.78 (q, 4H), 7.15 (s, br, 2H), 2.20 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 421 (M+H*), 444 (M+Na+) 3-(acetylamino)tiofén-2-karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
20 4 — f[5-amino-l-[(5-metyl-2tienyl)karbonyl]-1H-1,2,4tiazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid 4í NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.92 (s, br, 1H), 8.15 (d, 1H) , 7.85 (s, br, 2H), 7.78 (q, 4H), 7.20 (s, br, 2H), 7.08 (d, 1H) , 2.62 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 379 (M+H+) 5-metyl-tiofén-2karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
21 4-[[5-amino-l -[(5-bromo-2tienyl)karbonyl]- 1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]- 5 -bromotiofén-2karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom
01-1479-03-Ce
benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.98 (s, br, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.95 (s, br, 2H), 7.78 (q, 4H) , 7.48 (d, 1H) , 7.20 (s, br, 2H) ; MS (ESI) m/z: 444 (M+H+) DMF
22 4-[[1-[(5-acetyl-2-tienyl) karbonyl]-5-amino-lH-l,2,4triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 10.02 (s, br, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.95 (s, br, 2H), 7.75 (q, 4H), 7.20 (s, br, 2H), 2.65 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 407 (M+H+) , 429 (M+Na+) 5-acetyltiofén-2karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
25 4-[[5-amino-l-(2furanylkarbonyl)-1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.87 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.85 (q, 4H), 7.48 (s, 2H), 6.88 (dd, 1H) , 6.42 (s, 2H)í MS (ESI) m/z: 349 (M+H+) , 371 (M+Na+) 2-furoyl chlorid v bezvodnom pyridine
26 4-[[5-amino-l -(5-izoxazolyl karbonyl)- 1H-1,2,4-triazol-3yl]amino]-benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.95 (s, br, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.00 (s, br, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.68 (m, 3H) , 7.15 (s, br, 2H); MS (ESI) m/z: 350 (M+H+) , 372 (M+Na+) izoxazol-5-karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
27 4-[[5-amino-l-(2pyridinylkarbonyl)-1H-1,2,4triazol-3-yl] amino]benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.75 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.90 (s, br, 2H), 7.68-7.48 (m, 5H), 7.10 (s, br, 2H); MS (ESI) m/z: 360 (M+H+) , 382, (M+Na+) pikolová kyselina s DIC/HOBT v bezvodnom DMF
28 4- [[5-amino-l -(3 pyridinylkarbonyl)-1H-1,2,4triazol-3 -yl]amino]benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.82 (s, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.92 (s, br, 2H), 77.62 (q, 4H), 7.15 (s, br, 2H); MS (ESI) m/z: 360 (M+H+) , 382, (M+Na+) nikotínová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
29 4-[[5-amino-l-(4pyridinylkarbonyl)-1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]- izonikotínová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
01-1479-03-Ce
benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.80 (s, 1H), 8.82 (d, 2H), 8.00-7.90 (m, 4H), 7.60 (q, 4H), 7.12 (s, br, 2H); MS (ESI) m/z: 360 (M+H+) , 382, (M+Na+)
30 4-[[5-amino-1-(3tienylkarbonyl)-1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 9.08 (d, 1H), 8.85 (s, br, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.82 (q, 4H), 7.62 (dd, 1H), 7.48 (s, br, 1H), 6.45 (s, br, 2H); MS (ESI) m/z: 365 (M+H+) , 387 (M+Na+) tiofén-3-karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
31 4-[[5-amino-l -(benzo[b]tien-2ylkarbonyl)-1H-1,2,4-triazol-3yl]amino]-benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.95 (s, br, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.15 (dd, 2H), 8.02 (s, br, 2H), 7.85 (q, 4H), 7.55 (m, 2H), 7,18 (s, br, 2H); MS (ESI) m/z: 415 (M+H+) benzo[b]tiofén 2karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
34 4-[[5-amino-l-[(2,4-dimetyl-5tiazolyl)karbonyl]-1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.88 (s, br, 1H), 7.90 (s, br, 2H), 7.78 (q, 4H), 7.15 (s, br, 2H), 2.78 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 394 (M+1T), 416 (M+Na+) 2,4- dimetyltiazol-5 karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
35 4-[[5-amino-l-[(3-bromo-2tienyl) karbonyl]-H-l,2,4triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid :H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.95 (s, 1H), 8.23 (d, J=5.3,1H), 7.95 (s, 2H), 7.77 (s, 4H), 7.39 (d, J=5.3,1H), 7.16 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 444.9 (M+H), 466.9 (M+Na+) 3 -bromotiofén-2karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
36 4-[[5-amino-l-[(4-metyl-l, 2, 3tiadiazol-5-yl)karbonyl] -1H1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 10.07 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.86 (d, J=8.8, 2H), 7.72 (d, J=8.9, 2H), 7.21(s, 2H), 3.02 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 381.0 (M+H), 403.0 (M+Na+) 4-metyl-l,2,3tiadiazol-5karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
37 4-[[5-amino-l-(1,2,3-tiadiazol4-ylkarbonyl)-1H-1,2,4-triazol3-yl]amino]-benzénsulfónamid 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 10.18 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.76 (d, J-8.8, 1,2,3-tiadiazol-4karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
01-1479-03-Ce
2H), 7.63(d, J=8.8, 2H), 7.16 (s, 2H); MS(ESI) m/z: 367.0 (M+H), 389.0 (M+Na+)
38 4-[[5-amino-l -(cyklopentyl karbonyl)-lH -1,2,4-triazol-3yl]amino]-benzénsulfónamid TH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.73 (s, 1H), 7.69 (s, 4H), 7.65 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.65 (m, 6H); MS (ESI) m/z: 351.0 (M+H), 373.0 (M+Na+) cyklopentánkarboxylová kyselina s DIC/HOBT v bezvodnom DMF
39 4-[[5-amino-l-(cyklohexyl karbonyl)-lH -1,2,4-triazol-3yl]amino]-benzénsulfónamid ľH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.76 (s, 1H), 7.69 (s, 4H), 7.66 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.69 (d, 1H), 1.36 (m, 6H) ; MS (ESI) m/z: 365.0 (M+H), 387.1 (M+Na+) Cyklohexánkarboxylová kyselina s DIC/HOBT v bezvodnom DMF
40 4-[[5-amino-l-(2-tienylacetyl)1H -1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.80 (s, 1H), 7.73 (d, J=1.2, 4H), 7.69 (s, 2H), 7.45 (dd, J=1.5,1H), 7.16 (s, 2H), 7.08 (d, J=2.7,1H), 7.01 (t, J=5.1,1H), 4.52 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 379.0 (M+H), 400.9 (M+Na+) 2-thiofenoctová kyselina s DIC/HOBT v bezvodnom DMF
42 4-[[5-amino-l -[(2E)- 1 -oxo-3(2-tienyl)-2-propenyl]- 1H- 1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.82 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.3, 1H) , 7.72 (s, 4H), 7.35 (d, J=15.8, 2H), 7.26 (d, J=19.5, 3H), 7.15 (s, 2H), 6.26 (s, 1H) ; MS (ESI) m/z: 391.0 (M+H), 412.9 (M+Na+) 3 -(2-tienyl)akrylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
43 4-[[5-amino-l -[(2,6difluorofenyl)acetyl]-1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.81 (s, 1H), 7.69 (s, 6H), 7.44 (t, J=16.6, 1H), 7.16 (s, 3H), 4.37 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 409.0 (M+H), 431.0 (M+Na+) 2,6-difluorofenyl octová kyselina s DIC/HOBT v bezvodnom DMF
44 4-[[5-amino-l-[(2E)-3-(2,6difluorofenyl)-l-oxo-2propenyl]- 1H -1,2,4-triazol-3yl]amino]-benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.86 (s, 1H), 7.85 (d, J=4.7, 2H) , 7.71 (s, 4H), 7.31 (m, 4H), 7.16 (s, 2H), 6.31 (s, 1H); MS (ESI) 2,6-difluoroškoricová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
01-1479-03-Ce
m/z: 421.0 (M+H), 442.9 (M+Na+)
45 4-[[5-amino-l -(cykloheptyl karbonyl)- 1H-1,2,4-triazol-3yl]amino]-benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.75 (s, 1H), 7.69 (s, 4H), 7.66 (s, 2H), 7.12 (s, 2H) , 2.00 (d, J=11.7, 2H), 1.77 (d, J=10.5,2H), 1.40 (m, 3H), 1.07 (m, 2H) , 0.91 (d, J=6.4, 4H) ; MS (ESI) m/z: 254, 379.0 (M+H), 4 01.0 (M+Na+) Cykloheptánkarboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
46 4-[[5-amino-l-[(4metylcyklohexyl)karbonyl]-1H1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid *H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.75 (s, 1H), 7.69 (s, 4H), 7.66 (s, 2H), 7.12 (s, 2H), 2.00 (d, J=11.7, 2H), 1.77 (d, 1=10.5,2H), 1.40 (m, 3H), 1.07 (m, 2H), 0.91 (d, J=6.4,4H); MS (ESI) m/z: 254,379.0 (M+H), 401.0 (M+Na+) trans-4-metyl-lcyklohexánkarboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
47 4-[[5-amino-l-[(2metylcyklohexyl)karbonyl]-1H- 1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.75 (s, 1H), 7.68 (s, 4H), 7.66 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 1.55 (m, 9H), 0.85 (d, J=6.0, 4H); MS (ESI) m/z: 254, 379.0 (M+H), 401.0 (M+Na+) 2-metyl-l- cyklohexán karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
48 4-[[5-amino-l-[(4butylcyklohexyl)karbonyl]-1H1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid *Η NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.75 (S, 1H), 7.68 (S, 4H), 7.66 (S, 2H), 7.12 (S, 2H), 2.02 (D, J-11.3, 2H), 1.82 (D, J=9.9, 2H), 1.40 (D, J=11.3, 2H), 1.25 (S, 7H), 1.02 (M, 4H) , 0.87 (S, 4H). MS (ESI) M/Z: 254, 435.1 (M+H), 457.1(M+NA+) trans-4-butyl-l- cyklo hexánkarboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
49 4-[[5-amino-l-[[5-(2-pyridinyl)2-tienyl] karbonyl]-1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.98 (s, 1H), 8.65 (d, 1H) , 8.25 (d, 1H), 8.08 (d,lH), 8.02-7.75 (m, 8H), 7.42 (dd, 1H), 7.20 (s, 2H) . MS (ESI) m/z: 442 (M+H+) , 464 (M+Na+) 5-(2-pyridyl)-tiofén2-karboxylová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
50 4-[[5-amino-l -[[3-(lH-pyrol-1 - yl)-2-tienyl]karbonyl] -1H- 1,2,4-triazol-3-yl]amino]- 3-(lH-pyrol-l-yl)tiofén-2-karboxylová kyselina s DIC/HOBT v
01-1479-03-Ce
benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.85 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 6H), 7.32 (d, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.12 (t, 2H), 6.20 (t, 2H). MS (ESI) m/z: 430 (M+H+) bezvodnom DMF
51 4-[[5-amino-l-[[5-(1,1dimetyletyl)-2-tienyl] karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3yl]amino]-benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.95 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.48 (s, 2H), 1.55 (s, 9H). MS (ESI) m/z: 421 (M+H+) , 443 (M+Na+) 5-tertbutyltiofén-2karboxylová kyselina s DIC/HOBT v bezvodnom DMF
52 1,1-dimetyletyl ester 3—[5—[[5— amino-3-[[4-(amino sulfonyl)fenyl]amino]-1H-1,2,4triazol-l-yl]karbonyl]-2tienyl]-(2E)-2-propénovej kyseliny 1,1-dimetyletyl ester 9.95 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.82-7.68 (m, 6H), 7.15 (s, 2H), 6.52 (d, 1H), 1.52 (s, 9H) . MS (ESI) m/z: 491 (M+H+) , 513 (M+Na+) 5-(2-tert-butoxykarbonyl-vinyl)tiofén-2-karboxylová kyselina (medziprodukt) 4-[ [5-amino-l[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-tienyl] karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3yl]amino]-benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 7.80-70 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 1.50 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z: 253 (M-H+) , 209 (M-H+CO2) 5-(2-tert-butoxy karbonyl-vinyl)tiofén-2-karboxylová kyselina (pripravená Hečkovou reakciou z 5bromotiofén-2karboxylovej kyseliny a t-butyl akrylátu) s DIC/HOBT v bezvodnom DMF
53 4-[[5-amino-l —[[5— (fenyletynyl)-2-tienyl] karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3yl]amino]-benzénsulfónamid 4-[[5-amino-l-[[5-(1,1— dimetyletyl)-2-tienyl] karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3yl]amino]-benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.98 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.78 (m, 4H), 7.62 (m, 2H) , 7.60 (d, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.18 (s, 2H). MS (ESI) m/z: 465 (M+H+) , 487 (M+Na+) 5 -fenyletynyl-tiofén-2karboxylová kyselina (medziprodukt) 4-[[5-amino-l[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-tienyl] karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3yl]amino]-benzénsulfónamid 5-fenyletynyl-tiofén2-karboxylová kyselina (medziprodukt pripravený oxidáciou 5-fenyletynyl-tiofén2-karboxaldehydu) s DIC/HOBT v bezvodnom DMF
01-1479-03-Ce
2H NMR (300 MHz, (CD3)2CO) □ 7.98 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.35 (d, 1H); MS (ESI) m/z: 229 (M+H+)
54 4-[[5-amino-l-(2,6-difluoro-3nitrobenzoyl)-1H-1,2,4-triazol- 3- yl]amino]-benzénsulfónamid 4- [[5-amino-l-[[5-(1,1dimetyletyl)-2-tienyl] karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3- yl]amino]-benzénsulfónamid :H NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.90 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 7.75-7.50 (m, 7H) , 6.25 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 440 (M+H+) , 462 (M+Na+) 2,6-difluoro-3-nitrobenzoová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
55 4-[[5-amino-l-(3-amino-2, 6difluorobenzoyl)-1H-1,2,4triazol-3 -yl]amino]benzénsulfónamid 2H NMR (300 MHz, (CD3OD) δ 7.68 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 410 (M+H+), 432 (M+Na+) Katalytická hydrogenácia zlúčeniny 54 v metanole katalýzou 10% paládiom na aktívnom uhlí
56 4-[[5-amino-l-(2,6— dimetylbenzoyl)-1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid ΤΗ NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.75 (s, 1H), 7.65-7.28 (m, 7H), 7.15 (d, 2H), 6.32 (s, 2H), 2.25 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 387 (M+H+) , 4 09 (M+Na+) 2,6- dimetylbenzoová kyselina s DIC/HOBt v bezvodnom DMF
57 4-[[5-amino-l-(2-metyl benzoyl)1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid TH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.75 (s, 1H), 7.72-7.25 (m, 10H), 6.35 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 373 (M+H+) , 395 (M+Na+) 2-metylbenzoyl chlorid v bezvodnom pyridíne
66 5-amino-3-[[4-(aminosulfonyl) fenyl]amino]-N-(2,6-difluoro fenyl)-1H-1,2,4-triazol-lkarbotioamid ľH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) □ 10.40 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.75 .(d, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.35 (s, 2H), 5.75 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 426 (M+H+) , 448 (M+Na+) 2,6-difluorofenyl izotiokyanát v bezvodnom pyridíne
67 5-amino-3-[[4- (aminosulfonyl)fenyl]amino]-N(2,6-difluorofenyl)- 1H-1,2,4triazol -1- karboxamid ΧΗ NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 9.15 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.80 (d, 2,6-difluorofenyl izokyanát v bezvodnom DMF
01-1479-03-Ce
2H), 7.70 (d, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.35 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 410 (M+H+) , 432 (M+Na+)
68 4-[[5-amino-l-[(2,6— difluorofenyl)sulfonyl]-1H~ 1,2,4-triazol-3 -yl] amino] benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 8.80 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7:30 (t, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.35 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 431 (M+H+) , 453 (M+Na+) 2,6-difluorobenzén sulfonyl chlorid v bezvodnom pyridíne
69 4-[[5-amino-l-(2-chloro-6fluoro-3-metylbenzoyl)-1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.85 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.64-7.55 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.10 (s, 2H), 2.38 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 425 (M+H+) , 447 (M+Na+) 2-chloro-6-fluoro-3metylbenzoyl chlorid v bezvodnom pyridíne
70 4-[[5-amino-l-(2-chloro-6fluorobenzoyl)-1H-1,2,4-triazol3-yl]amino]-benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.87 (s, 1H), 8.05 (s,2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 3H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.09 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 411 (M+H+), 433 (M+Na+) 2-chloro-6-fluoro benzoyl chlorid v bezvodnom pyridíne
78 4- [[5-amino-l -(3-chloro~2,6difluorobenzoyl)- 1H-1,2,4triazol-3-yl]amino]benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) □ 9.89 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 8.00-7.92 (m,lH), 7.59 (d, 2H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.12 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 429 (M+H+) 3-chloro-2,6di fluorobenzoová kyselina s DIC/HOBT v bezvodnom DMF
122 4-[[3-amino-l-(2,6difluorobenzoyl)-1H-1,2,4triazol-5-yl]amino]benzénsulfónamid (menší izomér Zlúč. 1) ΤΗ NMR (300 MHz, CD3CN) δ 9.90 (s, 1H), 7.90 (q, 4H), 7.60 (m, 1H), 7.15 (t, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.85 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 395 (M+H+) , 417 (M+Na+) 2,6-difluorobenzoyl chlorid v bezvodnom pyridíne
123 4- [[3-amino-l -(2,6-difluoro-3metylbenzoyl)-1H-1,2,4-triazol- 5- yl]amino]-benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 10.0 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.15 (t, 2H), 6.25 (s, 2H), 2.28 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 409 2,6-difluorobenzoyl chlorid v bezvodnom pyridíne
01-1479-03-Če
(M+H+) , 431 (M+Na+)
128 3-amino-5~[[4-(aminosulfonyl) fenyl]amino]-N-(2,6difluorofenyl)-1H-1,2,4-triazol1-karbotioamid (menší izomér Zlúč. 66) 1H NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 12.10 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 7.85 (m, 4H), 7.45 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.45 (s, 2H), 5.75 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 426 (M+H+) , 448 (M+Na+)
Príklad 2
1-(2, 6-difluorobenzoyl)-N3-[4-(1 -piperidinylsulfonyl) fenyl]1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (Zlúč. 13)
Za použitia postupu pre Príklad 1, bol l-amidino-3,5dimetylpyrazol nitrát Zlúčeniny 1C podrobený reakcii s l—(4— izotiokyanátofenylsulfonyl) piperidínom Zlúčeniny 2B za vzniku Zlúčeniny 2C. XH NMR (300 MHz, CD3CN) δ 10,75 (s, br, 1H) , 8,40 (s, br, 1H) , 7,95 (s, br, 1H) , 7,55 (q, 4H) , 5,95 (s, 1H) ,
3,00 (m, 4H) , 2,25 (s, 6H) , 1,68 (m, 4H) , 1,45 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: .421 (M+H+) . Zlúčenina 2C bola potom podrobená reakcii s hydrazínom za vzniku Zlúčeniny 2D. 1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 10,75 (s, br, 1H), 7,65 (s, br, 1H) , 7,55 (q, 4H) ,
5,85 (s, br, 2H), 2,82 (m, 4H), 1,55 (m, 4H) , 1,32 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 323 (M+H+) . Zlúčenina 2D bola acylovaná pomocou 2,6difluoro -3- metylbenzoyl chloridom (Zlúčenina 1F) v bezvodnom pyridíne za vzniku Zlúčeniny 13 (85%) . 1H NMR (300 MHz, CD3CN) 7, 60-7,50 (m, 3H) , 7,42 (d, 2H) , 7,18 (t, 2H) , 6,98 (s, br, 1H) , 6,55 (s, br, 2H) , 2,98 (m, 4H) , 1,65 (m, 4H), 1,42 (m, 2H; MS (ESI) m/z: 363 (M+H+) , 485 (M+Na+) .
01-1479-03-Če
1C
2B -------
Zlúčenina 13
Za použitia postupu z Príkladu 3 boli pripravené acyláciou medziproduktu Zlúčeniny 2D za použitia uvedeného východzieho materiálu namiesto Zlúčeniny 1F a činidla(diel) nasledujúce zlúčeniny:
Zlúčenina Názov/Údaje Východzí materiál
23 N3-[4-(1-piperidinylsulfonyl) fenyl]-1-(2-tienylkarbonyl)-1H1,2,4-triazol-3,5-diamín 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) □ 10.02· (s, br, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.92 (s, br, 2H), 7.88 (d, tiofén -2- karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
01-1479-03-Če
2H), 7.58 (d, 2H), 7.32 (t, IH), 2.88 (m, 4H) , 1.55 (m,4H), 1.35 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: 433 (M+H+) , 455 (M+Na+)
24 1 -[(3-metyl-2-tienyl)karbonyl]-N3- [4-(1-piperidinylsulfonyl) fenyl] - ltf-1,2,4-triazol-3,5 -diamin JH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 10.02 (s, br, IH), 8.02 (d, 1H), 7.95-7.80 (m, 4H), 7.68 (d, 2H) , 7.18 (d, IH) , 2.88 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1.55 (m,4H), 1.35 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: 447 (M+H+) , 469 (M+Na+) 3 -metyltiofén -2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
Príklad 3
4-[[5-amino -1- [(5-etyl -2- tienyl) karbonyl] -IH- 1,2,4triazol -3- yl] amino]- benzénsulfónamid (Zlúč. 32)
Hydrazín monohydrát (0,97 ml, 1,019 mol) a hydroxid draselný (1,12 g, 20 mmol) boli pridané do tiofén-2-karboxylovej kyseliny (1,70 g, 10 (20 ml) a vode (1 ml) . Reakčná zmes kúpeli pri 110°C po dobu 16 hodín, ochladená na izbovú roztoku mmol) v
5-acetyldietylén glykolu bola premiešaná v olejovom teplotu, acidifikovaná pomocou 2N HCI a potom extrahovaná metylén skombinované, chloridom (4x50 vysušené, skoncentrované vrstvy boli podrobené chromatografickej separácii metanol/metylén chlorid) na za silikagéle (elúcia
10% vzniku 3-etyltiofén
-2karboxylovej kyseliny
3A vo forme svetlo pevnej látky (1,161 g,
Zlúčeniny '4%) . rH NMR (300 MHz, CD3OD) δ žltej
7,59 (d,
3,7,
IH) ,
6,87 (d, J
3,7,
IH) ,
7,5,
3H)
155
2,88 (q, J 7,5, IH) , (M+H+) . Za použitia
1,32 (t,
Príkladu bola Zlúčenina
1E acylovaná postupu so zlúčeninou 3A
DMF za vzniku pomocou DIC/HOBt v bezvodnom výťažok). IH NMR (300 MHz, CD3)2CO) δ 8,90
Zlúčeniny 32 (59%
01-1479-03-Če (d, 1H), 7,88 (q, 4H) , 7,45 (s, br, 2H) , 7,10 (d, 1H) , 6,45 (s, br, 2H) , 1,42 (t, 3H) ; MS (ESI) m/z: 393 (M+H+) , 415 (M+H+) .
Et·
Zlúčenina 32
Príklad 4
4-[[5-amino -1- [(3,5-dimetyl -2- tienyl) ' karbonyl] -1H-
1,2,4- triazol -3- yl] amino]- benzénsulfónamid (Zlúč. 32)
Hydrazín monohydrát (0,97 ml, 1,019 mol) a hydroxid draselný (1,12 g, 20 mmol) boli pridané do roztoku 5-acetyltiofén-2-karboxylovej kyseliny (1,70 g, 10 mmol) v dietylén glykole (20 ml) a vode (1 ml) . Reakčná zmes bola premiešavaná v olejovom kúpeli pri 110°C po dobu 16 hodín, ochladená na izbovú teplotu, acidifikovaná pomocou 2N HCI a potom extrahovaná metylén chloridom (4x50 ml). Organické vrstvy boli skombinované, vysušené, skoncentrované a podrobené chromatografickej separácii na silikagéle (elúcia 10% metanol/metylén chlorid) za vzniku 3-etyltiofén -2karboxylovej kyseliny Zlúčeniny 3A vo forme svetlo žltej pevnej látky (1,161 g, 74%). ľH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,59 (d,
J 3,7, 1H) , 6,87 (d, J 3,7, 1H) , 2,88 (q, J 7,5, 1H) , 1,32 (t,
J 7,5, 3H) ; MS (ESI) m/z: 155 (M+H+) . Za použitia postupu
01-1479-03-Če z Príkladu 1 bola Zlúčenina 1E acylovaná so zlúčeninou 3A pomocou DIC/HOBt v bezvodnom DMF za vzniku Zlúčeniny 32 (59% výťažok). XH NMR (300 MHz, CD3) 2SO) δ 8,90 (s, br, 1H) , 8,25 (d, 1H), 7,88 (q, 4H) , 7,45 (s, br, 2H) , 7,10 (d, 1H) , 6,45 (s, br, 2H) , 1,42 (t, 3H) ; MS (ESI) m/z: 393 (M+H+) , 415 (M+Na+) .
Zlúčenina 33
Príklad 5
4-[[5-amino -1- [2,6-difluoro -3- (1-hydroxyetyl) benzoyl] 1H- 1,2,4- triazol -3- yl] amino]- benzénsulfónamid (Zlúč. 58)
2',4'- difluoroacetofenón (5 g, 32 mmol) bol podrobený po dobu 1 hodiny reakcii s borohydridom sodným (1,21 g) v THF (20 ml) a metanole (10 ml) . Výsledná zmes bola odparená do sucha a rozdelená medzi metylén chlorid a vodu. Organická vrstva bola oddelená, vysusena a odparená za vzniku l-(2 ,4 difluorofenyl)-etanolu vo forme bezfarebného oleja (4,86 g,
96%) . XH NMR (300 MHz, CDC13)
6,75 (m, 1H) , 5,15 (q, 1H) , (2', 4'-difluorofenyl)-etanol butyltrimetylsilyl chlorid (6
δ 7,48 (m, 1H) , 6,85 (m, 1H),
2,0 (s, 1H), 1,5 (d, 3H) . 1-
(5,384 g, 34 mmol) , t-
148 g, 4 0,8 mmol) a imidazol
01-1479-03-Če (5, 567 g, 81,8 mmol) v DMF (60 ml) boli skombinované a premiešavané cez noc pri izbovej teplote. Výsledná zmes bola odparená do sucha vo vákuu a potom bolo rezíduum rozdelené medzi metylén chlorid a vodu. Organická vrstva bola oddelená, vysušená a odparená za vzniku 1-(2',4'-difluorofenyl)-etyl tbutyltrimetylsilyl éteru vo forme bielej pevnej látky (6,88 g, 74%). NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,45 (q, 1H) , 6,75 (m, 1H) ,
6,62 (m, 1H), 5,05 (q, 1H) , 1,32 (d, 3H) , 0,88 (s, 9H) , 0,05 a 0,01 (každý s, každý 3H) . K roztoku 1-(2',4'-difluórfenyl) etyl t-butyltrimetylsilyl éteru (1,362 g, 5 mmol) v THF (60 ml) pri teplote -50°C bol po kvapkách pridaný 1,6 M roztok nbutyl lítia v hexáne (3,75 ml, 6 mmol) a bol premiešaný pri rovnakej teplote po dobu 3 hodín. Reakčná zmes bola naliata na suchý lad a potom odparená do sucha. Rezíduum bolo rozdelené medzi metylén chlorid a vodu, acidifikované kyselinou octovou. Organická vrstva bola oddelená, vysušená a odparená za vzniku
2,6-difluroro -3- (1-t-butyltrimetylsilyloxyetyl) benzoovej kyseliny Zlúčeniny 5A vo forme bielej pevnej látky (1,57 g, 99%). XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,70 (q, 1H) , 7,00 (t, 1H), 6,00 (br, 1H), 5,15 (q, 1H) , 1,40 (d, 3H) , 0,90 (s, 9H) , 0,12 a 0,05 (každý s, každý 3H).
Za použitia postupu z Príkladu 1 bola Zlúčenina 1E acylovaná Zlúčeninou 5A pomocou DIC/HOBt v bezvodnom DMF za vzniku 4-[[5-amino -1- [2,6-difluoro -3- (1-tbutyltrimetylsilyloxyetyl) benzoyl] -1H- 1,2,4- triazol -3yl] amino]- benzénsulfónamidu Zlúčeniny 5B (46% výťažok). 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,72 (m, 3H) , 7,38 (d, 2H) , 7,02 (t, 1H), 6,80 (s, 1H) , 6,45 (s, 2H) , 5,15 (q, 1H) , 4,68 (s, 2H) , 1,15 (d, 3H), 0,92 (s, 9H) , 0,10 (s, 3H) , 0,02 (s, 3H) ;
MS (ESI) m/z: 553 (M+H+) , 575 (M+Na+) . 4- [ [5-amino -1- [2,6difluoro -3- (1-t-butyltrimetylsilyl oxyetyl) benzoyl] -2H-
1,2,4- triazol -3- yl] amino]benzénsulfónamid (menej významný
01-1479-03-Če
regioizomér) bol tiež izolovaný z reakčnej zmesi (192 mg,
34%). XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ 10,00 (s, 1H) , 7,92 (d, 2H),
7,70 (q, 1H) , 7,02 (t, 1H) , 5,18 (q, 1H), 4,82 (s, 2H) , 1,42
(d, 3H), 0,92 (s,9H), 0, 10 (s, 3H), 0,02 (S, 3H) ;
MS (ESI) m/ z: 553 (M+H4) , 575 (M+Na4) .
0,7 ml 1,0 M roztoku TBAF v THF bolo pridané do roztoku 4[[5-amino -1- [2,6- difluoro -3- (1-t-butyltrimetylsilyl oxyetyl) benzoyl] -1H- 1,2,4- triazol -3- yl] amino]benzénsulfónamidu (Zlúčenina 5B) (193 mg, 0,35 mol) v THF (10 ml). Reakčný roztok bol premiešaný pri izbovej teplote po dobu 1 hodiny a odparený do sucha. Výsledné rezíduum bolo podrobené kolónovej chromatografii na silikagéle s 20% metanol/metylén chloridom za vzniku produktu Zlúčeniny 58 vo
forme bielej peny (90 mg, 59%) . ľH NMR (300 MHz, (CD3) 2SO) δ
9,85 (s, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,75 (m, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 7,45
(m, 2H) , 7,30 (t, 1H), 7,10 (s, 2H) , 6,80 (s, 1H) , 5, 55 (d,
1H) , 5,00 (m, 1H) , 1,38 (d, 3H);
MS (ESI) m/z: 421 (M+H4-H2O) , 439 (M+H4) , 461 (M+Na4) .
01-1479-03-Če
Zlúčenina 58
Príklad 6
4-[[5-amino -1- (2,6-difluorobenzoyl] -1H- 1,2,4- triazol -3yl] amino]- benzénsulfónová kyselina (Zlúč. 59)
Sodná sol 4-sulfofenyl izotiokyanátu (Zlúčenina 6B) (pripravená za použitia postupu z Príkladu 1) bola podrobená reakcii s 1-amidino -3,5- dimetylprazol nitrátom (Zlúčenina (1C) za vzniku Zlúčeniny 6C (ktorá bola podrobená reakcii s hydrazínom za vzniku Zlúčeniny 6D) . Ή NMR (300 MHz(CD3)2SO) δ 11,1 (s, 1H) , 8,75 (s, 1H) , 7,3 (m, 4H) , 5,85 (s, 2H) ;
MS (ESI) m/z: 256 (M+H+) . Za použitia postupu z Príkladu 1 bola
Zlúčenina 6D acylovaná 2,6-difluorobenzoyl chloridom ((Zlúčenina 1F) v bezvodnom pyridíne za vzniku zlúčeniny 59
01-1479-03-Če (4% výťažok). XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9,35 (s, IH) , 7,95 (s, 2H), 7,82 (m, 2H) , 7, 45-7,25 (m, 5H) ;
MS (ESI) m/z: 396 (M+H+) .
Za použitia postupu z Príkladu 6 boli pripravené acyláciou medziproduktu Zlúčeniny 6D za použitia uvedeného východzieho materiálu namiesto Zlúčeniny 1F a činidla(diel) nasledujúce zlúčeniny:
Zlúčenina Názov/Údaj e Východzí materiál
60 4-[[5-amino-l-(2,6-difluoro-3metylbenzoyl)-1H-1,2,4-triazol-3~ yl]amino]-benzénsulfónová kyselina 2,6-difluoro-3metylbenzoyl chlorid v bezvodnom pyridine
01-1479-03-Če
XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.62 (d, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.05 (m, 1H) , 2.30 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 410 (M+H+)
Príklad 7
1- (2,β-difluorobenzoyl) -N3-fenyl- 1H -1,2,4- triazol 3,5 diamín (Zlúč. 61), 3-anilino -5- amino -1,2,4- triazol (Zlúčenina 7A) (pripravená za použitia postupu z Príkladu 1) boli acylované 2,6-difluorobenzoyl chloridom (Zlúčenina (1F) v bezvodnom pyridíne za vzniku Zlúčeniny 61 vo forme bielej pevnej látky (61% výťažok). LH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) a 7,80 (s, 1H), 7,45 (m, 1H) , 7,30-7,15 (m, 4H), 7, 05-6, 85 (m, 5H),
6,70 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 316 (M+H+) , 338 (M+Na+) .
Za použitia postupu z Príkladu 7 boli pripravené acyláciou medziproduktu Zlúčeniny 7A za použitia uvedeného východzieho materiálu namiesto
Zlúčeniny
1F a činidla(diel) nasledujúce zlúčeniny:
Zlúčenina Názov/Údaje Východzí materiál
62 1 -benzoyl-NJ-fenyl-lH-l,2,4triazoi-3,5-diamin XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.30 (s, benzoyl chlorid v bezvodnom pyridíne
01-1479-03-Če
2H), 7.65-7.40 (m, 5H), 7.28 (d, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.80 (s, 1H) , 6.70 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 280 (M+H+) , 302 (M+Na+)
65 5-amino-N-fenyl-3-(fenylamino)-1H- 1,2,4-triazol-l-karboxamid TH NMR (300 MHz, (CD3)2CO) δ 9.20 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (m, 4H), 7.35 (t, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.98 (s, 2H), 6.88 (t, 1H) ; MS (ESI) m/z: 295 (M+H+), 317 (M+Na+) fenyl izokyanát v bezvodnom DMF
124 1 - (2,6-difluorobenzoyl) -N5-fenyl177-1,2,4-triazol-3, 5-diamín (menej významný regioizomér Zlúč. 61) XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.80 (s, IH) , 7.65 (d, 2H), 7.60-7.32 (m, 3H), 7.25-7.00 (m, 3H), 4.40 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 316 (M+H+) , 338 (M+Na+)
125 l-benzoyl-N5-fenyl-lH-l,2,4-triazol- 3,5-diamín (menej významný regioizomér Zlúč. 62) XH NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.20 (s, IH), 8.18 (d, 2H), 7.72-7.30 (m, 7H), 7.15 (t, IH), 4.30 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 280 (M+H+) , 302 (M+Na+)
Príklad 8
N3-(3-chlorofenyl) -1- (2,6-difluorobenzoyl) - 1H l,2,4triazol -3,5 diamín (Zlúč. 63), 3-(3-chloroanilino) -5amino -1,2,4- triazol (Zlúčenina 8A) (pripravená za použitia postupu z Príkladu 1) boli acylované 2,6-difluorobenzoyl chloridom (Zlúčenina (1F) v bezvodnom pyridíne za vzniku Zlúčeniny 63 vo forme svetlo žltej pevnej látky (66% výťažok). ςΗ NMR (300 MHz, (CDC13) δ 7,6-7,50 (m, 2H), 7,15-6,80 (m, 6H) , 6,60 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 350 (M+H+) , 372 (M+Na+) .
01-1479-03-Ce
Za použitia postupu z Príkladu 8A boli pripravené acyláciou medziproduktu Zlúčeniny 8A za použitia uvedeného východzieho materiálu namiesto Zlúčeniny 1F a činidla(diel) nasledujúce zlúčeniny:
Zlúčenina Názov/Údaje Východzí materiál
64 1 -benzoyl-N3-(3-chlórfenyl) - líf-1,2, 4-triazol-3,5-diamin rH NMR (300 MHz, (CD3)2C0) δ 8.58 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.00 (m, 1H), 7.75-7.25 (m, 6H), 6.90 (d, IH); MS (ESI) m/z: 314 (M+H*), 336 (M+Na+) benzoyl chlorid v bezvodnom pyridine
126 N5-(3-chlorofenyl)-1-(2,6-difluoro benzoyl)-1H-1,2,4-triazol-3,5-diamin (menej významný regioizomér Zlúč. 63) ’Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 9.90 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58-6.95 (m, 7H), 4.35 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 350 (M+H*), 472 (M+Na*)
127 1 -benzoyl-N5- (3-chlorofenyl)-1H- 1,2,4-triazol-3,5-diamin (menej významný regioizomér Zlúč. 64 δ 10.30 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.15 7.55 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.10 (d, m/z: 314 (M+ET), 336 (M+Na*)
01-1479-03-Če
Príklad 9
1-(2,6-difluorobenzoyl) -N3- [4-(4-metyl -1- piperazinyl) fenyl] - 1H -1,2,4- triazol -3,5 diamin (Zlúč. 71) 4-(4Metylpiperazino) -fenyl izotiokyanát bol pri teplote 55°C po dobu 4 hodín podrobený reakcii s 1 ekvivalentom 3,5dimetylpyrazol -1- karboxamidín nitrátu a 1,1 ekvivalentov tbutoxidu draselného v DMSO. Bolo pridané 10 ekvivalentov hydrazínu a zmes bola premiešaná pri teplote 55°C po dobu 4 hodín. Následná koncentrácia, rozpustenie v metanole, filtrácia nečistôt a koncentrácia viedla ku vzniku 3—(4— metylpiperazino) anilino -5- amino -1,2,4- triazolu (Zlúčenina
9A) (87% výťažok). ςΗ NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9,05 (s, 1H),
8,60 (s, 1H) , 7, 35 (d, 2H) , 6, 77 (d, 2H) , 5,70 (s, 2H) ,
2,97 (m, 4H) , 2,48 (m, 4H) , 2,23 (s,3H); MS (ESI) m/ z : 274
(M+H+) .
3-(4-metylpiperazino)-anilino -5- amino
1,2,4- triazol (Zlúčenina 9A) bol acylovaný pomocou 2,6-difluoro benzoyl chloridu (Zlúčenina 1F) v bezvodnom pyridine za vzniku Zlúčeniny 71 (30% výťažok). :H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ9,07 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,88 (s, 1H) , 7,72-7, 66 (m, 1H) ,7,32 (t, 1H), 7,25-7,17 (m, 2H) , 6, 97-6, 92 (m, 1H) , 6,71 (d,1H) ,
3, 39-3, 35 (m, 2H) , 3,17 (s, 3H) , 3,00-2,97 (m, 4H) , 2,51-2,46 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z: 414 (M+H+) .
Zlúčenina 71
01-1479-03-Ce
Za použitia postupu z Príkladu 9 boli pripravené acyláciou medziproduktu Zlúčeniny 9A za použitia uvedeného východzieho materiálu namiesto Zlúčeniny 1F a činidla (diel) nasledujúcej zlúčeniny:
Zlúčenina Názov/Údaje Východzí materiál
72 1-(2,6-difluoro-3-metylbenzoyl)-N-[4-(4metyl-1- piperazinyl)fenyl]-1-H-l, 2, 4triazol-3,5-diamin XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.05 (s, IH), 7.87 (s, IH), 7,59-7.51 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.72 (d,2H), 3.35 (s, 2H),2.99- 2.96 (m,4H), 2.45-2.42 (m,4H), 2.28 (s,3H); MS (ESI) m/z: 428 (M+H+) 2, 6-difluoro-3metyl benzoylchlorid v bezvodnom pyridine
73 N3-[4-(4-metyl-l -piperazinyl)fenyl]-1 -[(3metyl-2-tienyl) karbonyl]-1H-1,2,4-triazol -3,5-diamin XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.13 (s, IH) , 7.77 (s,.IH), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, IH), 6.92 (d, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.093.07 (m, 4H), 2.62 (s, 4H), 2.35 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 398 (M+H+) 3-metyl-2-tiofén karboxylová kyselina, v DIC/HOBt v bezvodnom DMF
74 1-[(3,5-dimetyl-2-tienyl) karbonyl]-N3- [4-(4-metyl-l -piperazinyl) fenyl]- líf-1,2, 4-triazol-3,5-diamin XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.11 (s, IH) , 7.73 (s, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, IH), 6.94 (d, 2H), 3.16-3.13 (m, 4H), 2.80-2.78 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 412 (M+H+) 3,5-dimetyl-2tiofén karboxylová kyselina, v DIC/HOBt v bezvodnom DMF
75 1-[(5-etyl-2-tienyl) karbonyl]-N3-[4-(4metyl-l-piperazinyl)fenyl]- 1H-1,2, 4-tiazol -3,5-diamín XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.17 (s, IH), 7.78 (s, IH), 7.51 (d, 2H), 7.35-7.24 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 3.14-3.12 (m, 4H), 2.96 (q, 2H), 2.76-2.73 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.34 (t, 3H); MS (ESI) m/z: 412 (M+H+) 5-etyl-2-tiofén karboxylová kyselina, v DIC/HOBt v bezvodnom DMF
01-1479-03-Če
Príklad 10
4-[[5-amino -1- (2,6-difluorobenzoyl)
-1H -1,2,4- triazol -3yl] amino] -N- etyl -benzénsulfónamid (Zlúč. 76)
Zlúčenina 1 (100 mg, 0,254 mmol) bola pri teplote 50°C po dobu 16 hodín podrobená reakcii s 1,2 ekvivalentmi etyl trifluorometánsulfonátu (Et-TFMS) (40 ul,
0,305 mmol) a 1,5 ekvivalentov t-butoxidu draselného (K-t-BO) (0,38 mmol,
381 ul
1,0 M roztoku THF) v THF (5 ml) .
kolónovou chromatografiou v
10%
Purifikácia reakčnej metanole/metyléne zmesi chloridu viedlo ku vzniku produktu výťažok). 3H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ (Zlúčenina 76) (27,1 mg, 25%
9,87 (s, 1H),
8, 00 (s,
2H), 7,76-7, 68 (m, 1H) ,
7,34 (t,
2H) , 7,22 (t, 1H), (M+H+) .
2,73-2,67 (m,
2H), 0,94 (t,
MS (ESI) m/z: 423
Zlúčenina 1
Et-TFMS, Κ-ΛΒΟ, THF
Zlúčenina 76
Príklad 12
N3-metyl -1- [(3-metyl -2- tienyl) karbonyl] - 1H -1,2,4triazol -3,5 diamín (Zlúč. 79)
Za použitia postupu z Príkladu 1 bola 3,5-diamino -1,2,4triazol (Zlúčenina 12A) acylované 3-metyltiofén -201-1479-03-Če karboxylovou kyselinou (Zlúčenina 12B pomocou DIC/HOBt v bezvodnom DMF za vzniku Zlúčeniny 41 (72% výťažok). 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 7,88 (d, J=4,5, 1H) , 7,59 (s, 2H) , 7,05 (d, J = 4,8, 1H), 5,78 (s, 2H) , 2,55 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 224, 1 (M+H+) , 245,9 (M+Na+) . Zlúčenina 41 (0,45 mmol, 100 mg) bola podrobená reakcii s 3 ekvivalentmi jódmetánu (1,34 mmol, ul) a 1,1 ekvivalentov t-butoxidu draselného (0,49 mmol, 493 ul 1,0 M roztoku THF) v THF (5 ml), premiešavaná 16 hodín pri teplote 25°C. Purifikácia stĺpcovou chromatografiou (elúcia 10% metanol/dichlórmetán) viedla ku vzniku Zlúčeniny 79 (7,7 mg, 7% výťažok). 2H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 9,80 (s, 1H) ,
7,60 (d, 1H), 6,96 (d, 1H) , 6,17 (s, 2H) , 3,47 (s, 3H) ,
2,40 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 238 (M+H+) ,
260 (M+Na+) .
Zlúčenina 41
Zlúčenina 79
Príklad 13
4-[[5-amino -1- (2,6- difluorobenzoyl) - 1H -1,2,4 triazol -3- yl] amino] -N-metyl- benzénsulfónamid (Zlúč. 80)
01-1479-03-Če t-BuOK (23,1 ml, 1,0 M roztok v t-BuOH, 23,1 mmol) bol pridaný po kvapkách k roztoku 4-izotiokyanáto -N- metylbenzén sulfónamidu (Zlúčenina 13B) (pripravená podľa postupu z Príkladu 1) (4,8 g, 21,0 mmol) a 2,5-dimetylpyrazol -1karboximidín nitrátu (Zlúčenina 1C) (4,2 g, 21,0 mmol) v DMF (20 ml) . Zmes bola zohrievaná na teplotu 60°C po dobu 2 hodín a potom naliata na ľad. Precipitát bol pozbieraný filtráciou a premytý vodou, potom vysušený vzduchom za vzniku 4-(3-(3,5dimetylpyrazol -1- yl-iminometyl) tioureido] -Nmetylbenzénsulfónamidu (Zlúčenina 13C) vo forme žltej pevnej látky (7,3 g, 95%). ΤΗ NMR (300 MHz, (CD3) 2SO) δ 8,01 (s, 1H) ,
7,71 (m, 4H) , 6,15 (s, 1H) , 2,40 (s, 3H) , 2,22 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z: 367 (M+H+) . K suspenzii 4-[3-(3,5-dimetylpyrazol -1yl-iminometyl) tioureido] -N- metylbenzénsulfónamidu (Zlúčenina 13C) (2,0 g, 5,5 mmol) v THF (20 ml) bol pri teplote 0°C hydrazín (3,3 g, 110 mmol). Zmes bola zohrievaná na teplote 60°C po dobu 2 hodín a potom naliata na ľad. Precipitát bol zbieraný filtráciou, premytý vodou a CH2C12 a potom vysušený vzduchom za vzniku Zlúčeniny 13D vo forme bielej pevnej látky (1,3 g, 87% výťažok). NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 11,36 (s, 1H) , 9,31 (s, 1H) , 7,63 (q, 4H) , 7,09 (q, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 2,39 (d, 3H) ; MS (ESI) m/z: 269 (M+H+) . Za použitia postupu z Príkladu 1 bola Zlúčenina 13D acylovaná pomocou 2,6difluórbenzoyl chloridom (Zlúčenina 1F) v bezvodnom pyridíne za vzniku Zlúčeniny 80 (80% výťažok) . 1H NMR (300 MHz, (CD30D) δ 7,64 (m, 1H), 7,63 (d, 2H) , 7,53 (d, 2H) , 7,15 (t, 2H) , 2,43 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 409 (M+H+) .
01-1479-03-Ce
13A ---- 13B
Zlúčenina 80
Za použitia postupu z Príkladu 13 boli pripravené acyláciou medziproduktu Zlúčeniny 13D za použitia uvedeného východzieho materiálu namiesto Zlúčeniny 1F a činidla(diel) nasledujúce zlúčeniny:
Zlúčenina Názov/Údaje Východzí materiál
81 4-[[5-amino-l-(2,6-difluoro-3-metylbenzoyl)1H-1,2,4-triazol-3 -yl] amino] -N-metylbenzénsulfónamid NMR (300 MHz, CDjOD) 5 7.55 (d, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H) , 7.46 (d, 2H) , 2.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 423 (M+H+) 2,6-difluoro-3metylbenzoyl chlorid v bezvodnom pyridine
82 4-[[5-amino-l-[(3-metyl-2-tienyl) karbonyl] -1H-1,2,4—triazol-3-yl]amino]-N-metylbenzénsulfónamid ΤΗ NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.92 (s, 1H), 3 -metyltiofén-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
01-1479-03-Ce
8.03 (d, IH), 7.81 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.14 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.55 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 393 (M+H+)
83 4-[(5-amino-l-[(3,5-dimetyl-2-tienyl) karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino]-Nmetyl-benzénsulfónamid 2Η NMR (300 MHz, (CD3)2SO) □ 9.89 (s, IH) , 8.09 (d, IH), 7.74 (d, 2H), 7.63 (d, 2H) , 7.02 (d, IH), 2.94 (q, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (t, 3H); MS (ESI) m/z: 407 (M+H+) 3,5- dimetyltiofén-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
84 4-[[5-amino-l - [(5-etyl-2-tienyl) karbonyl] -1H-1,2,4~triazol-3-yl]amino]-Nmetyl-benzénsulfónamid :H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.65 (s, IH), 7.64 (d, IH), 7.50 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 6.66 (s, IH), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 407 (M+H+) 5-etyltiofén-2~ karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
Príklad 14
1-[ (3,5-dimetyl -2- tienyl) karbonyl] -N3- [4- (IH-imidazol -1yl) fenyl] - IH -1,2,4- triazol -3,5 diamín (Zlúč. 85)
4-Izotiokyanáto-N,N-dimetylbenzénsulfónamid (pripravený podlá postupu z Príkladu 1) (1,8 g, 7,4 mmol) bol podrobený reakcii s 2,5-dimetylpyrazol -1- karboximidín nitrátom (Zlúčenina 1C) (1,5 g, 7,4 mmol) a t-BuOK (7,4 ml, 1,0 M roztok v t-BuOH, 7,4 mmol) za vzniku 4-[3-(3,5-dimetylpyrazol -1- yl-iminometyl) tioureido] -N,N- dimetylbenzénsulfónamidu (Zlúčenina 14C) vo forme žltej pevnej látky (2,5 g, 89%). 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 10,05 (S, IH) , 8,91 (s, IH) , 7,67 (m, 4H), 6,15 (s, IH) , 7,67 (m, 4H) , 6,15 (s, IH) , 2,57 (s, 6H) , 2,18 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z: 381 (M+H+) . Zlúčenina 14C (2,5 g,
6,6 mmol) bola podrobená reakcii s hydrazínom (4,2 g, 132,0 mmol) za vzniku 1,7 g (90%) Zlúčeniny 14D vo forme bielej
01-1479-03-Če pevnej látky. NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9,47 (s, 1H) , 7,81 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 6,10 (s, 1H) , 2,67 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z: 283 (M+H+) . Zlúčenina 14D bola acylovaná 3,5-dimetyltiofén -2- karboxylovou kyselinou (Zlúčenina 1F) pomocou DIC/HOBt v DMF za vzniku Zlúčeniny 85 (52% výťažok) . 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9,93 (s, 1H) , 7,88 (d, 2H) , 7,85 (s, 1H) , 7,65 (d, 2H), 6,90 (s, 1H) , 2,60 (s, 6H) , 2,56 (s, 3H) , 2,54 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 421 (M+H+) .
Zlúčenina 85
Za použitia postupu z Príkladu 14 boli pripravené acyláciou medziproduktu Zlúčeniny 14D za použitia uvedeného východzieho materiálu namiesto Zlúčeniny 14E a činidla(diel) nasledujúce zlúčeniny:
01-1479-03-Če
100
Zlúčenina Názov/Údaj e Východzí materiál
86 4-[[5-amino-l-[(5-etyl-2-tienyl)karbonyl] -1H-1,2, 4-triazol-S-yl] amino]-N,N-dimetyl -benzénsulfónamid NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 10.03 (s, 1H) , 8.13 (d, 1H), 7.91 (s, 1H) , 7.86 (d, 2H) , 7.66 (d, 2H), 7.10 (d, 2H) , 2.95 (q, 2H) , 2.56 (s, 6H), 1.32 (t, 3H) ; MS (ESI) m/z: 421 (M+H+) 5 -etyltiofén -2-karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
87 4-[[5-amino-l-[(3-metyl-2-tienyl)karbonyl] - lH-1,2,4-triazol-3-yl]amino]-N,N-dimetylbenzénsulfónamid 2H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 10.01 (s, 1H) , 8.05 (d, 1H), 7.86 (d, 3H), 7.69 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.55 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 407 (M+H+) 3 -metyltiofén-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
88 4-[[5-amino-l-(2,6-difluoro-3-metylbenzoyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino]-N,N-dimetylbenzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, COC13) δ 7.79 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.92 (m, 1H), 2.65 (s, 6H), 2.27 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 437 (M+H+) 2,6-difluoro-3metylbenzoyl chlorid v bezvodnon pyridíne
89 4-[[5-amino-l-(2,6-difluorobenzoyl)-1H- 1,2,4-triazol-3-yl]amino]-N,N-dimetyl- benzénsulfónamid 2Η NMR (300 MHz, (CD3)2SO) □ 9.74 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 4H), 7.10 (m, 2H), 2.25 (s, 6H);MS (ESI) m/z: 423 (M+H+) 2,6- difluorobenzoyl chlorid v bezvodnom pyridíne
Príklad 15 l-[(5-etyl -2- tienyl) karbonyl] -N3- [4- (lH-imidazol -1- yl) fenyl] - 1H -1,2,4- triazol -3,5 diamín (Zlúč. 90)
Za použitia publikovaného postupu (Webb et al., J.
Heterocyclic Chem., 1987, 24, 275-278), boli vo flaši
01-1479-03-Če
101 prevzdušňované dusíkom skombinované 4-imidazol -1- yl- anilín (0,50 g, 3,14 mmol), difenyl kyanokarbonimidát (0,75 g, 3,14 mmol) a THF (30 ml) . Zmes bola zohrievaná pod spätným chladením po dobu 2 hodín, potom ochladená na teplotu ľadu a po kvapkách bol pridaný hydrazín (31,4 ml, 1,0 M roztok v THF, 31,4 mmol). Zmes bola potom zohrievaná pod spätným chladením po dobu 2 hodín. Precipitát bol sfiltrovaný a pozbieraný, premytý etylacetátom a vysušený vzduchom za vzniku medziproduktu Zlúčeniny 15Ά (0,60 g, 79%). 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 11,15 (s, IH), 8,85 (s, IH) , 8,05 (s, IH) , 7,57 (s, IH), 7,48 (d, 2H), 7,35 (d, 2H) , 7,04 (s, IH) , 5,85 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 242 (M+H+) . Za použitia postupu z Príkladu 1 bola Zlúčenina 15A acylovaná 5-etyltiofén -2- karboxylovou kyselinou (Zlúčenina 15B) pomocou DIC/HOBt v DMF za vzniku Zlúčeniny 90 (59% výťažok). 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9,63 (s, IH), 8,14 (d, IH), 7, 85-7, 70 (m, 7H) , 7,56-7,53 (m, 2H) , 7,07 (d, 2H) , 2,95 (q, 2H) , 1,33 (t, 3H) ; MS (ESI) m/z: 380 (M+H+) .
Et
Zlúčenina 90
Za použitia postupu z Príkladu 15 boli pripravené acyláciou medziproduktu Zlúčeniny 15A za použitia uvedeného východzieho materiálu namiesto Zlúčeniny 15B a činidla(diel) nasledujúcej zlúčeniny:
01-1479-03-Ce
102
Zlúčenina Názov/Údaje Východzi materiál
91 N3-[4-(lH-imidazol-1-yl)fenyl]-1-[(3metyl-2-tienyl)karbonyl]-1H-1,2,4triazol-3,5-diamin ľH NMR (300 MHz, (CD3)2S0) δ 9.62 (s, IH) , 7.97 (d, IH), 7.92 (s, IH) , 7.82-7.72 (m, 5H), 7.56-7.53 (m, 2H) , 7.11 (d, IH) , 2.61 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 366 (M+H+) 3-metyltiofén-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
92 1-[(3,5-dimetyl-2-tienyl) karbonyl]-N3-[4(lH-imidazol-1 -yl)fenyl- 1H-1,2,4-triazol3,5-diamin 3H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.51 (s, IH) , 8.15 (s, IH), 7.75 (m, 4H) , 7.61 (s, IH) , 7.53 (d, 2H), 7.05 (s, IH) , 6.85 (s, IH) , 2.53 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 380 (M+H+) 3,5-dimetvltiofén- 2-karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
93 1- (2,6-difluorobenzoyl) -N3- [4- (1Himidazol -1-yl)fenyl]-1H-1.2,4triazol-3,5-diamin :H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.52 (s, IH) , 8.06 (s, IH), 7.93 (s, IH) , 7.70 (p, IH) , 7.57 (s, IH) , 7.45 (d, 2H) , 7.36 (d, 2H) , 7.30 (t, 2H), 7.01 (s, IH) ; MS (ESI) m/z: 382 (M+H+) 2,6difluorobenzoyl chlorid v bezvodnom pyridine
94 1-(2,6-difluoro-3-metylbenzoyl)-N3- [4— (1Himidazol-l-yl)fenyl]-1H-1,2,4-triazol-3, 5diamin 3H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) □ 9.52 (s, IH) , 8.08 (s, IH) , 7.93 (s, IH) , 7.57 (s, IH) , 7.53 (m, IH), 7.42 (d, 2H), 7.35 (d, 2H) , 7.18 (t, IH), 7.02 (s, IH), 2.25 (s, 3H) ; MS (ESI m/z: 396 2,6-difluoro-3metylbenzoyl chlorid v bezvodnom pyridine
Príklad 16
1-(2,6-difluoro -3- metylbenzoyl) -N3- [4- (IH- 1,2,4- triazol
-1- yl) fenyl] -IH- 1,2,4- triazol -3,5- diamin (Zlúč. 95)
Za použitia postupu z Príkladu 15 boli 4-(1,2,4-triazol 1- yl) anilín (0,35 g, 2,18 mmol), difenyl kyanokarbonimidát (0,52 g, 2,18 mmol) a hydrazín (21,8 ml, 1,0 M roztok v THF,
21,8 mmol) podrobené reakcii za vzniku Zlúčeniny 16D (0,40 g,
78% výťažok) vo forme bielej pevnej látky. 1H NMR (300 MHz,
01-1479-03-Ce
103 (CD3)2SO) δ 11,21 (s, 1H) , 9,06 (s, 1H) , 8,92 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 7,61 (m, 4H), 5,87 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 243 (M+H+) . Za použitia postupu z Príkladu 1 bola Zlúčenina 16D acylovaná
2,6-difluoro -3- metylbenzoyl chloridom (Zlúčenina 16B) v bezvodnom pyridine za vzniku Zlúčeniny 95 (51% výťažok). 1H
NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9,62 (s, 1H) , 9,11 (s, 1H) , 8,12 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,56 (d, 2H) , 7, 60-7,50 (q, 1H) , 7,45 (d, 2H) , 7,16 (t, 1H) , 2,25 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 397 (M+H+) .
Zlúčenina 95
Za použitia postupu z Príkladu 16 boli pripravené acyláciou medziproduktu Zlúčeniny 16A za použitia uvedeného východzieho materiálu namiesto Zlúčeniny 16B a činidla(diel) nasledujúce zlúčeniny:
Zlúčenina Názov/Údaje Východzí materiál
96 1- (2, 6-difluorobenzoyl) -N3- [4- (1H-1,2, 4triazol-l-yl)fenyl]- 1H-1,2,4-triazol~3, 5diamín 4i NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.61 (s, 1H) , 9.05 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.85 (s, 2H) , 7.63 (p, 1H), 7.53 (d, 2H) , 7.41 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.29 (t, 2H) ; MS (ESI) m/z: 383 (M+H+) 2,6-difluoro benzoyl chlorid v bezvodnom pyridine
97 1-[5-etyl-2-tienyl) karbonyl] -N3-[4- (1H-1,2,4-triazol-l-yl) fenyl] 1H-1,2,4triazol-3,5-diamin TH NMR {300 MHz, (CD3) , SO) δ 9.72 (s, 1H) , 5-etyltiofén-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
01-1479-03-Če
104
9.15 (s, 1H), 8.17 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 7.78 (s, 2H), 7.77 (d, 2H) , 7.72 (d, 2H) , 7.04 (d, 1H), 2.96 (q, 2H) , 1.33 (t, 3H) ; MS (ESI) m/z: 381 (M+H+)
98 1-[(3, 5-dimetyl-2-thienyl) karlbonyl]-N3- [4-(1H-1,2,4-triazol-l -yl) fenyl]- 1H- 1,2,4-triazol-3,5-diamin XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.67 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (m, 6H), 6.89 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 381 (M+H+) 3,5- dimetyltiofén-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt V DMF
99 1-[(3-metyl-2-tienyl)karbonyl]-N3- [4- (1H-1,2,4-triazol-l -yl)fenyl] - 1H-1,2,4triazol-3,5 -diamin XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.68 (s, 1H) , 7.99 (d, 1H), 7.77 (m, 6H), 7.12 (d, 1H); MS (ESI) m/z: 367 (M+H+) 3 -metyltiofén-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
Príklad 17
1-(2,6-difluorobenzoyl) -N3- [4- (4- (4H- 1,2,4- triazol
-4- yl) fenyl] -1H- 1,2,4- triazol -3,5- diamín (Zlúč. 100)
Za použitia postupu z Príkladu 15 boli 4-(1,3,4-triazol 1- yl) anilín (1,35 g, 8,43 mmol), difenyl kyanokarbonimidát (2,00 g, 8,43 mmol) a hydrazín (84,3 ml, 1,0 M roztok v THF, 84,3 mmol) podrobené reakcii za vzniku Zlúčeniny 17A (1,10 g, 77% výťažok) vo forme bielej pevnej látky. XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 8,90 (s, 2H), 7,62 (d, 2H) , 7,36 (d, 2H) , 5,82 (s, 2H); MS (ESI) m/z: 243 (M+H+) . Za použitia postupu z Príkladu 1 bola Zlúčenina 17A acylovaná 2,6-difluorobenzoyl chloridom
(Zlúčenina 1F) v bezvodnom pyridíne za vzniku Zlúčeniny 100
(36% výťažok). 1H NMR (300 MHz, (CD3) 2SO) δ 9, 61 (s, 1H) , 8, 98
(s, 2H) , 7, 96 (s, 2H) , 7, 67 (p, 1H) , Ί, 47 (d, 2H) , 7,42 (d,
2H), 7,32 (t, 2H); MS (ESI) m/z: 383 (M+H+ ) ·
01-1479-03-Ce
105
Zlúčenina 100
Za použitia postupu z Príkladu 17 boli pripravené acyláciou medziproduktu Zlúčeniny 17D za použitia uvedeného východzieho materiálu namiesto Zlúčeniny 1F a činidla(diel) nasledujúce zlúčeniny:
Zlúčenina Názov/Údaj e Východzí materiál
101 1-(2,6-difluoro-3-metylbenzoyl)-N3- [4- (4H-1,2,4-triazol-4-yl) fenyl]-1H-1,2,4triazol-3,5-diamín XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.61 (s, 1H) , 8.94 (s, 2H), 7.91 (s, 2H), 7.55 (q, 1H), 7.43 (q, 4H), 7.18 (t, 1H) ; MS (ESI) m/z: 397 (M+H+) 2,6-difluoro-3metylbenzoyl chlorid v bezvodnon pyridíne
102 l-[(3-metyl-2-tienyl) karbonyl] -N3- [4- (4H-1,2,4-triazol-4-yl) fenyl]-1H-1,2,4triazol-3,5-diamin XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 10.22 (s, 1H) , 9.04 (s, 2H), 7.95 (m, 3H) , 7.67 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.13 (s, 2H) ; MS (ESI) m/z: 367 (M+H+) 3-metyltiofén-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
Príklad 18
4-[[5- amino -1- [(5-etyl -2- tienyl) karbonyl] -1H- 1,2,4triazol -3- yl) amino] -N- [2- dimetylamino) etyl] benzénsulfónamid (Zlúč. 103)
01-1479-03-Če
106
Za použití postupu z Príkladu 15 boli 4-amino-N- (2dimetylaminoetyl) benzénsulfónamid (2,00 g, 8,22 mmol), difenyl kyanokarbonimidát (2,00 g, 8,22 mmol) a hydrazín (82,3 ml, 1,0 M roztok v THF, 82,3 mmol) podrobené reakcii za vzniku Zlúčeniny 18A (1,35 g, 50% výťažok) vo forme bielej pevnej látky. NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9,22 (s, 1H) , 8,43 (s, 1H) ,
7,55 (m, 4H) , 7,02 (s, 1H) , 5,91 (s, 2H) , 2,71 (t, 2H) , 2,15 (t, 2H), 2,05 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z: 326 (M+H+) . Za použitia postupu z Príkladu 1 bola Zlúčenina 18A acylovaná 5-etyltiofén -2- karboxylovou kyselinou (Zlúčenina 15B) pomocou DIC/HOBt v DMF za vzniku Zlúčeniny 103 (40% výťažok) . 1H NMR (300 MHz,
(CD3) 2SO) δ 10, 02 (s , 1H) , 8,13 (d, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7,75 (d
2H) , 7, 71 (d, 2H) z 7, 07 (d, 1H) , 7, 01 (s, 2H) , 2,95 (q, 2H)
2,75 (t, 2H) , 2, 20 (t, 2H) , 2, 04 (s, 6H) , 1,35 (t, 3H) ; M,
(ESI) m/z: 464 (M+H+) .
Zlúčenina 103
Za použitia postupu z Príkladu 18 boli pripravené acyláciou medziproduktu Zlúčeniny 18A za použitia uvedeného východzieho materiálu namiesto Zlúčeniny 15B a činidla(diel) nasledujúcej zlúčeniny:
01-1479-03-Če
107
Zlúčenina Názov/Údaj e Východzí materiál
104 4-[[5-amino-l-[(3-metyl-2-tienyl) karbonyl] -1H-1,2,4-triazol-3-yl] amino]-N-[2- (dimetylamino)etyl]-benzénsulfónamid NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.89 (s, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.79 (d, 2H) , 7.71 (d, 2H), 7.15 (s, 2H) , 7.08 (d, 1H) , 2.76 (t, 2H), 2.61 (s, 3H) , 2.21 (t, 2H), 2.07 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 450 (M+H+) 3-metyltiofén-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
105 4-[[5-amino-l-(2,6-difluoro-3-metylbenzoyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] amino]-N-[2- (dimetylamino)etyl]-benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.57 (d, 2H) , 7.45 (m, 3H), 7.00 (t, 1H), 2.86 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z: 480 (M+H+) 2,6-difluoro-3metylbenzoyl chlorid v bezvodnom pyridíne
106 4-[[5-amino-l-(2,6-difluorobenzoyl)-1H-1,2,4 -triazol-3-yl]amino]-N-[2-(dimetylamino)etyl ]- benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.60 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.11 (t, 1H), 2.87 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 2.12 (s, 6H) ; MS (ESI) m/z: 466 (M+H+) 2,6difluorobenzoyl chlorid v bezvodnom pyridíne
107 4-[[5-amino-l-[(3,5-dimetyl-2-tienyl) karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino]-N[2-(dimetylamino)etyl]-benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) □ 9.89 (s, 1H) , 7.81 (m, 4H), 7.71 (d, 2H) , 7.22 (s, 1H), 6.86 (s, 1H) , 2.79 (t, 2H) , 2.63 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.21 (t, 6H), 2.06 (s, 6H); MS (ESI) m/z: 464 (M+H4') 3,5- dimetyltiofén-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
Príklad 19
N-[4-[[5- amino -1- [(3,5-dimetyl -2- tienyl) karbonyl] -1H-
1,2,4- triazol -3- yl) amino] fenyl] metánsulfónamid (Zlúč. 108)
Za použitia postupu z Príkladu 15 boli N-(4-aminofenyl) metánsulfónamid (2,00 g, 10,70 mmol), difenyl
01-1479-03-Ce
108 kyanokarbonimidát (2,60 g, 10,70 mmol) a hydrazin (107,0 ml, 1,0 M roztok v THF, 107,0 mmol) podrobené reakcii za vzniku Zlúčeniny 19A (1,30 g, 45% výťažok) vo forme bielej pevnej látky. 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 8,80 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,43 (d, 2H) , 6,96 (d, 2H) , 5,75 (s, 2H) , 2,82 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 269 (M+H+) . Za použití postupu z Príkladu 1 bola
Zlúčenina 19A acylovaná 3,5-dimetyltiofén -2- karboxylovou kyselinou (Zlúčenina 19B) pomocou DIC/HOBt v DMF za vzniku Zlúčeniny 108 (11% výťažok). XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9,30 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,61 (d, 2H) , 7,12 (d, 2H) , 6,83 (s, 1H) , 2,87 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 407 (M+H+) .
Zlúčenina 108
Za použitia postupu z Príkladu boli pripravené acyláciou medziproduktu Zlúčeniny 19A za použitia uvedeného východzieho materiálu namiesto Zlúčeniny 14E a činidla(diel) nasledujúcej zlúčeniny:
Zlúčenina Názov/Údaje Východzi materiál
109 N-[4-[[5-amino-l-[(3-metyl-2~tienyl) karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl] amino]fenyl]-metánsulfónamid 1H NMR (300 MHz, (CD3)2S0) δ 9.35 (s, 1H) , 9.30 (s, 1H), 8.01 (d, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.62 (d, 2H), 7.12 (m, 3H) , 6.83 (s, 1H) , 2.89 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 393 (M+H+) 3 -metyltiofén -2-karboxylová kyselina v DIČ /HOBt DMF
01-1479-03-Ce
109
110 N-[4-[[5-amino-l-[(5-etyl-2-tienyl) karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino] fenyl]-metánsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.37 (s, 1H) , 9.30 (s, 1H), 8.12 (d, 1H) , 7.74 (s, 1H), 7.62(d, 2H), 7.12 (d, 2H) , 7.03 (d, 1H) , 2.95 (q, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.35 (t, 3H) ; MS (ESI) m/z: 407 (M+H+) 5-etyltiofén-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt V DMF
111 N-[4-[[5-amino-l-(2,6-difluorobenzoyl)1H-1,2,4-triazol-3 -yl] amino]fenyl]metánsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3),SO) δ 9.32 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.88 (s, 2H) , 7.64 (p, 1H), 7.25 (m, 4H), 6.92 (d, 2H), 2.82 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 409 (M+H+) 2,6- difluorobenzoyl chlorid v bezvodnom pyridíne
112 N-[4-[[5-amino-l-(2,6-difluoro-3metylbenzoyl)-1N-1,2,4-triazol-3-yl] amino]fenyl]-metánsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) □ 9.33 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.54 (q, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.92 (d, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 423 2,6-difluoro-3metylbenzoyl chlorid v bezvodnom pyridíne
Príklad 20
1—[4—[[5— amino -1- [ (3-metyl -2- tienyl) karbonyl] -1H-
1,2,4- triazol -3- yl) amino] fenyl] 2- imidazolidinón (Zlúč.
113)
Za použitia postupu z Príkladu boli 1-(4-aminofenyl)
imidazolidin -2- ón (0,24 g, 1,35 mmol) , difenyl
kyanokarbonimidát (0, 32 g, 1,35 mmol) a hydrazín (13,5 ml, 1,0
M roztok v THF, 13,5 mmol) podrobené reakcii za vzniku
Zlúčeniny 20A (0, 28 g, 80% výťažok) vo forme bielej pevnej
látky. ςΗ NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 11, 05 (s, 1H), 8,42 (s, 1H),
01-1479-03-Če
110
7,35 (d, 2H) , 7,24 (d, 2H) , 6,65 (s, 1H) , 5,78 (s, 2H) , 3,74 (t, 2H) ; MS (ESI) m/z: 260 (M+H+) . Za použitia postupu z Príkladu 1 bola Zlúčenina 20A acylovaná 3-metyltiofén -2karboxylovou kyselinou (Zlúčenina 20B) pomocou DIC/HOBt v DMF za vzniku Zlúčeniny 113 (41% výťažok). 1H NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9,21 (s, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,55 (d, 2H) , 7,43 (d, 2H) , 7,11 (d, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 3,83 (q, 2H) ,
3,37 (q, 2H) , 2,63 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 384 (M+H+) .
Zlúčenina 113
Za použitia postupu z Príkladu 20 boli pripravené acyláciou medziproduktu Zlúčeniny 20A za použitia uvedeného východzieho materiálu namiesto Zlúčeniny 20B a činidla(diel) nasledujúce zlúčeniny:
Zlúčenina Názov/Údaje Východzí materiál
114 1-[4-[[5-amino-l-(2,6-difluoro-3metylbenzoyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl] amino]fenyl]-2-imidazolidinón hí NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.12 (s, 1H) , 7.82 (s, 2H), 7.50 (m, 1H) , 7.21 (m, 4H) , 7.20 (m, 1H), 6.70 (s, 1H) , 3.72 (t, 2H) , 3.28 (t, 3H), 2.21 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z: 414 (M-H+) 2,6-difluoro-3metylbenzoyl chlorid v bezvodnom pyridine
115 1-[4-[[5-amino-l-(2,6-difluorobenzoyl)1H-1,2,4-triazol-3-yl]amino]fenyl] -2-imidazolidinón XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.16 (s, 1H) , 7.87 (s, 2H), 7.63 (m, 1H), 2,6- difluorobenzoyl chlorid v bezvodnom pyridine
01-1479-03-Če
111
7.19 (m, 6H), 6.74 (s, 1H), 3.72 (t, 2H) , 3.28 (t, 3H); MS (ESI) m/z: 400 (M+H+)
Príklad 21
N3-[4-(1,1- dioxido -2- izotiazolidinyl) fenyl] -1- [(3-metyl -
2- tienyl) karbonyl] 116) -1H- 1,2,4- triazol -3,5 diamín (Zlúč.
Za použitia postupu z Príkladu 15 boli 4-(1,1-
dioxoizotiazolidin - 2- yl) fenylamin (0,92 g, 4,36 mmol),
difenyl kyanokarbonimidát (1,10 g, 4,36 mmol) a hydrazin (43,6 ml, 1,0 M roztok v THF, 43,6 mmol) podrobené reakcii za vzniku Zlúčeniny 21A (1,2 g, 95% výťažok) vo forme bielej pevnej látky. NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 11,05 (s, 1H) , 8,58 (s,1H) ,
7,47 (d, 2H), 7,05 (d, 2H) , 5,78 (s, 1H) , 3,55 (t, 2H) ,3,32 (t, 2H) , 2,30 (p, 2H) ; MS (ESI) m/z: 295 (M+H+) . Za použitia postupu z Príkladu 1 bola Zlúčenina 21A acylovaná3metyltiofén -2- karboxylovou kyselinou (Zlúčenina 20B) pomocou DIC/HOBt v DMF za vzniku Zlúčeniny 116 (48% výťažok) . ľH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9,38 (s, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,73 (s, 2H) , 7,62 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 7,08 (d, 1H) , 3,67 (t, 2H) ,3,42 (t, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 2,35 (p, 2H) ; MS (ESI) m/z: 419 (M+H+) .
Zlúčenina 116
01-1479-03-Če
112
Za použitia postupu z Príkladu 21 boli pripravené acyláciou medziproduktu Zlúčeniny 21A za použitia uvedeného východzieho materiálu namiesto Zlúčeniny 20B a činidla(diel) nasledujúce zlúčeniny:
Zlúčenina Názov/Údaje Východzí materiál
117 1-(2,6-difluorobenzoyl)-N3-[4-(1,1dioxido-2-izotiazolidinyl)fenyl]] -IH- 1,2,4-triazol-3,5-diamín Tí NMR (300 MHz, (CD3)2S0) δ 9.31 (s, IH), 7.80 (s, 2H), 7.62 (t, 2H) , 7.28 (m, 3H), 7.01 (d, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.32 (p, 2H) ; MS (ESI) m/z: 435 (M+H+) 2,6- di fluorobenzoyl chlorid v bezvodnom pyridíne
Príklad 22
4-[[5-amino -1- (2,6-difluorobenzoyl) -IH- 1,2,4- triazol -3yl] amino] -N- (2-pyridinyl) -benzénsulfónamid (Zlúč. 118)
Za použitia postupu z
Príkladu 15 boli 4-amino -N-pyridín
-2- yl-benzénsulfónamid (1,48 g, 5,96 mmol), difenyl kyanokarbonimidát (1,42
g.
5,96 mmol) a hydrazín (59,6 ml, 1,0
M roztok v THF, 59,6 mmol) podrobené reakcii za vzniku
Zlúčeniny látky. 1H
22A
NMR
7,73 (m,
MS (0,98 g, (300 MHz,
7,53 (d, z Príkladu 1
50% výťažok) vo forme (CD3)2SO) δ 9,22 (s, bola Zlúčenina 22A
Za
6, 85 bielej pevnej
8,05 (s, IH) , (m, 2H) , 5,85 použitia acylovaná postupu
2,6 bezvodnom pyridíne (CD3)2SO) δ 9,85 (s, IH) , 8, 00-7, 90 (m, 2H) ,
7,65 (m, IH) , 7,59 za vzniku Zlúčeniny 118 (61% výťažok).
ľH NMR (300 MHz,
01-1479-03-Če
113 (d, 2H) , 7,25 (t, 2H) , 7,04 (d, 1H) ,
2H) ; MS (ESI) m/z: 472 (M+H+) .
6,81 (t, 1H), 3,31 (s,
Zlúčenina 118
Za použitia postupu z Príkladu 22 boli pripravené acyláciou medziproduktu Zlúčeniny 22A za použitia uvedeného východzieho materiálu namiesto Zlúčeniny 1F a činidla(diel) nasledujúce zlúčeniny:
Zlúčenina Názov/Údaje Východzi materiál
119 4 — £[5-amino-l-[(5-etyl-2-tienyl) karbonyl]-1H-1,2,4-triazol~3-yl] amino]-N-(2-pyridinyl)benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz, (CD3)2SO) δ 9.87 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.01 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.68 (d, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 2.95 (q, 2H), 1.32 (t, 3H); MS (ESI) m/z: 470 (M+H+) 5-etyltiofén-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
120 4-[[5-amino-l-[(3,5-dimetyl-2- tienyl)karbonyl]-1H-1,2,4-triazOl -í benzénsulfónamid XH NMR (300 MHz; (CD3),SO) δ 9.84 s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3,5-dietyltiofén2-karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
01-1479-03-Če
114
7.74 (m, 4H), 7.71 (d, 2H), 7.63 (t, 1H) , 7.07 (m 1H), 6.85 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.52 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 470 (M+H+)
121 4-[[5-amino-l-[(3-metyl-2-tienyl) karbonyl]-1H-1,2,4-triazol-3-yl] amino]-N-(2-pyridinyl)benzénsulfónamid NMR (300 MHz, (CD3)2SO) □ 9.85 (s, 1H), 8.02 (m, 2H) , 7.79 (m, 4H) , 7.73 (d, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.07 (m 1H) , 6.81 (m, 1H) , 2.61 (M+H+) . 3 -metyltiofén-2karboxylová kyselina v DIC/HOBt v DMF
Biologické príklady
Využitie zlúčenín k liečbe alebo zmierneniu ochorení sprostredkovaných cyklín dependentnou kinázou a tyrozín kinázou bolo určené pomocou nasledujúcich postupov.
Príklad 1
Test na CDK1
Kinázová reakčná zmes bola pripravená s 50 mM Tris-HCl, pH = 8, 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na3PO4, 1 mM DTT, 10 uM ATP, 0,025 uM peptidový substrát biotinylovaného histónu Hl a 0,2 uCurie na jamku 33Ρ-γ-ΑΤΡ [2000-3000 Ci/mmol]. 70 ul kinázovej reakčnej zmesi bolo umiestnené do jamky doštičky potiahnutej streptavidínom FlashPlate™ (Kat. č. SMP103, NEN, Boston, MA).
Potom bol pridaný do jamiek lul testovanej zlúčeniny v 100%
DMSO, čo viedlo k finálnej koncentrácii 1% DMSO v reakcii so
100 ul finálneho reakčného objemu. Ďalej bol nariedený proteín
01-1479-03-Če
115
CDK1:Cyklín-B v 50 mM Tris-HCl, pH=8,0, 0,1% BSA v koncentrácii 1 ng na ul a k zahájeniu reakcie bolo do každej jamky pridané 30 ul (30 ng enzýmu na testovanú jamku). Reakcia bola inkubovaná 1 hodinu pri teplote 30°C. Na konci 1-hodinovej inkubácie bola reakcia ukončená ašpiráciou reakčnej zmesi z doštičky a premytím jamiek dvakrát pomocou PBS obsahujúceho 100 mM EDTA. Biotinylovaný histón Hl bol imobilizovaný na doštičke FlashPlate™ a inkorporácia 33p- y -ATP bola meraná odpočítaním doštičky na scintilačnom počítači. Inhibícia enzýmovej aktivity CDK1 bola meraná pozorovaním zníženého množstva 33p- y -ATP inkorporovaného do imobilizovaného peptidu.
Test na VEGF-R
Kinázová reakčná zmes bola pripravená s 50 mM Tris-HCl, pH = 8, 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na3PO4, 1 mM DTT, 10 uM ATP, 0, 025 uM biotinylovaného peptidového substrátu a 0,8 uCurie na jamku 33p- y -ATP [2000-3000 Ci/mmol]. 70 ul kinázovej reakčnej zmesi bolo umiestnené do jamky doštičky potiahnutej streptavidínom FlashPlate™ (Kat. č. SMP103, NEN, Boston, MA). Potom bol pridaný do jamiek lul testovanej zlúčeniny v 100% DMSO, čo viedlo k finálnej koncentrácii 1% DMSO v reakcii s 100 ul finálneho reakčného objemu. Ďalej bola nariedená rozpustná potkania tyrozín kináza obsahujúca N-terminálne 6XHIS v 50 mM Tris-HCl, pH=8,0, 0,1% BSA v koncentrácii 5 ng na ul a 30 ul (150 ng enzýmu na testovanú jamku) bolo pridané do každej jamky k zahájeniu reakcie. Reakcia bola inkubovaná po dobu 1 hodiny pri teplote 30°C. Na konci 1-hodinovej inkubácie bola reakcia ukončená ašpiráciou reakčnej zmesi z doštičky a premytím jamiek dvakrát pomocou PBS obsahujúceho 100 mM EDTA. PLC1 biotinylovaný peptidový substrát bol imobilizovaný na
01-1479-03-Če
116 doštičke FlashPlate™ a inkorporácia 33P- γ -ATP bola nameraná odpočítaním doštičky na scintilačnom počítači. Inhibícia enzýmovej aktivity VEGF-R bola meraná pozorovaním zníženého množstva 33p- γ -ATP inkorporovaného do imobilizovaného peptidu.
Dáta IC50 pre VEGF-R a CDK sú uvedené v Tabulke 1. Hodnoty IC50 uvedené ako väčšie ako 10, väčšie ako 100 ukazujú, že nebola pozorovaná 50% inhibícia v najvyššej testovanej dávke,
ani neboli pozorované inhibičné maximá. ND znamená
netestované.
Tabuľka 1
IC50 (uM)
Zlúč. CDK1 VEGF- HER2 CDK2
1 0.0064 0.1062 ND ND
2 0.0032 0.3659 ND ND
3 0.0080 0.3324 ND ND
4 0.02232 0.3866 ND ND
5 0.1436 0.5209 ND ND
6 0.0394 8.144 ND ND
7 0.057 >10 ND ND
8 0.136 >100 ND ND
9 0.039 1.597 ND ND
10 0.252 0.4907 ND ND
11 0.3046 >100 ND ND
12 0.0454 0.08406 ND ND
13 0.5353 0.5318 ND ND
14 0.0045 0.0267 ND ND
15 0.0048 0.0511 ND ND
01-1479-03-Če
117
16 0.0021 0.0137 ND ND
17 0.0025 0.027 ND ND
18 0.067 0.058 ND ND
19 0.0339 0.2907 ND ND
20 0.0044 0.031 ND ND
21 0.0088 0.023 ND ND
22 0.0318 0.2334 ND ND
23 0.0889 0.0353 ND ND
24 0.2823 0.0674 ND ND
25 0.01953 0.064 ND ND
26 18.4 Približne 100 ND ND
27 Približne 100 >100 ND ND
28 0.9816 13.25 ND ND
29 70.39 Približne 100 ND ND
30 0.017 0.0406 ND ND
31 0.030 0.044 ND ND
32 0.0031 0.0219 ND ND
33 0.0032 0.0234 ND ND
34 0.0016 0.0681 ND ND
35 0.0011 0.0463 ND ND
36 1.561 18.61 ND ND
37 10.5 54.98 ND ND
38 0.0299 0.8795 ND ND
39 0.0122 0.3336 ND ND
40 0.1949 11.06 ND ND
42 0.1342 0.4433 ND ND
43 0.0873 0.6279 ND ND
44 0.5223 2.677 ND ND
45 0.0137 0.3553 ND ND
46 0.0358 0.4527 ND ND
47 0.0586 2.523 ND ND
48 2.603 Približne 100 ND ND
49 >1 >1 >1 ND
50 0.12 0.19 0.20 ND
51 0.007 0.019 0.031 ND
01-1479-03-Če
118
52 0.035 0.11 1.47 ND ’
53 >1 >1 >1 ND
54 0.55 14.0 6.1 ND
55 0.022 0.58 2.19 ND
56 0.49 20.0 4.17 ND
57 0.067 0.19 1.32 ND
58 0.014 0.42 0.65 ND
59 1.54 0.92 7.83 ND
60 1.37 0.89 7.46 ND
66 0.0006 0.032 0.060 0.0005
67 0.0037 0.038 0.052 0.0014
68 0.66 5.14 ND ND
69 0.023 0.69 0.14 ND
70 0.035 0.91 1.23 ND
71 3.71 0.43 1.30 ND
72 1.43 0.38 1.49 ND
73 2.20 0.029 0.176 ND
74 0.46 0.021 0.062 ND
75 0.52 0.033 0.060 ND
76 0.012 0.53 Približne 1 0.78 0.0044
78 0.0066 0.42 0.0017
79 >100 >100 >100 >100
80 0.0452 0.9346 1.1200 ND
81 0.0178 0.4822 1.6990 0.001
82 0.0090 0.0217 0.1183 ND
83 0.0084 0.0404 0.0130 ND
84 0.0038 0.0432 0.0516 ND
85 0.4126 0.1943 >1 ND
86 0.1087 0.0869 0.4128 ND
87 0.2171 0.0168 0.4357 ND
88 0.3134 0.9647 Približne 1 Približne 10 ND
89 0.7096 0.5979 ND
90 Približne 1 Približne 0.1 Približne 0.1 ND
91 0.3349 0.0736 0.2233 ND
01-1479-03-Če
119
92 0.3493 0.1336 0.0558 ND
93 0.4525 0.7267 Zhruba 1 ND
94 0.2716 0.4089 0.1469 ND
95 0.1387 0.2598 0.9138 ND
96 0.3726 0.8171 1.4080 ND
97 Približne Približne Približne ND
0.1 0.1 0.01
98 >0.1 Približne Približne ND
OJ 0,1
99 0.3656 0.098 0.0945 ND
100 0.3404 1.1000 1.2870 ND
101 0.1426 0.6498 0.8195 ND
102 2.3530 1.1010 2.2600 ND
103 0.0074 0.0449 0.2284 0.001
104 0.0156 0.0156 0.2033 0.001
105 0.0461 0.2756 0.8448 0.002
106 0.1250 0.5591 37.230 0.001
107 0.0138 0.0324 0.0297 0.002
108 0.0657 0.0307 0.0417 0.0120
109 0.1465 0.0252 0.1705 0.0210
110 0.0219 0.0136 0.0055 0.0050
111 0.1499 0.7019 16.830 ND
112 0.0870 0.7039 16.350' ND
113 0.2545 0.0302 0.0680 ND
114 0.2275 0.3125 1.3870 ND
115 0.3134 0.4666 1.4420 ND
116 0.0208 0.0261 0.1313 0.0010
117 0.0352 0.9080 5.4350 0.0070
118 0.33 0.397 >10 0.021
119 0.0672 0.0571 Približne 1 1.0 0.0030
120 0.277 0.082 0.0090
121 0.0997 0.0272 0.7169 0.0030
122 2.21 >10 ND ND
123 2.05 5.53 Približne 100 0.031
128 0.0032 0.118 0.111 0.0033
01-1479-03-Če
120
Príklad 2
Stanovenie selektivity kináz
Testy na stanovenie inhibície ďalších kináz zlúčeninou boli uskutočnené za použitia spôsobov, ktoré meria stupeň fosforylácie biotinylovaného peptidového substrátu. Biotinylované peptidové substráty boli vybrané z literatúry ako vhodné pre enzým, ktorý má byť hodnotený. Obecný postup používaný k testovaniu kinázovej aktivity je nasledujúci: Kinázová reakčná zmes bola pripravená v 50 mM Tris-HCl pH = 8, mM MgCl2, 0,1 mM Na3VO4, 1 mM DTT, 10 uM ATP, 0,25-1 uM biotinylovaného peptidového substrátu, 0,2-0,8 uCurie na jamku 33Ρ-γ-ΑΤΡ [2000-3000 Ci/mmol] . Podmienky stanovenia sa mierne líšia pre každú proteínovú kinázu, kináza receptora pre inzulín napríklad vyžaduje 10 mM MnCl2 pre aktivitu a kalmodulín dependentný proteín kináza vyžaduje kalmodulín a 10 mM CaCl2. Tieto podmienky stanovenia sú v odbore známe. Reakčná zmes bola umiestnená do jamiek streptavidínom potiahnuté k 100 ul reakčnému objemu bol pridaný 1 doštičky Flashplate a
ul zásobného lieku v 100% DMSO, čo viedlo k finálnej
koncentrácii 1% DMSO v reakcii. Enzým bol nariedený v 50 mM
Tris-HCl, pH = 8,0, do každej j amky bolo pridané 0 , 1% BSA.
jednej hodiny pri inkubovaná teplote
Reakcia bola
30°C v prítomnosti po dobu zlúčeniny. Po jednej hodine bola reakčná zmes aspirovaná z doštičky a doštička bola premytá pomocou
PBS obsahujúceho
100 mM na scintilačnom počítači
EDTA. Doštička bola odpočítaná za účelom určenia množstva 33ρ-γ-ΑΤΡ inkorporovaného do imobilizovaného peptidu. Testované zlúčeniny boli merané uM, 1 uM, 100 nM, v duplikáte v 8 koncentráciách (100 uM, nM, 100 pM, 10 pM) . Pre každú doštičku
01-1479-03-Če
121 bol určený maximálny a minimálny signál pre stanovenie. Hodnota IC50 bola vypočítaná z krivky závislosti odpovedi od dávky percentuálnej inhibície maximálneho signálu v teste podlá vzorca (maximálny signál - pozadie/signál testovanej zlúčeniny - pozadie (100) = % inhibície) vynesením percenta inhibície proti log koncentrácie testovanej zlúčeniny. Známe inhibitorové zlúčeniny vhodné pre kinázu, ktorá je testovaná, boli začlenené na každú dosku.
Definície a zdroj kinázových enzýmov
VEGF-R (receptor 2 vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora) je fúzny proteín obsahujúci polyhistidínovú značku v oblasti N-konca nasledovanú aminokyselinami 786-1343 VEGF-R kinázovej domény potkana (GENBank Accession č. U93306). CDK1 (cyklín dependentná kináza 1) bola izolovaná z buniek hmyzu exprimujúcich ludskú CDK1 katalytickú podjednotku a jej pozitívnu regulačnú podjednotku cyklín B (New England Biolabs,
č.
fúzovaný
6020) . CDK2 v komplexe s cyklínom A je (Upstate Biotech, Lake Placid, NY) . Komplex myším CDK4 proteínom a myším Cyklín Dl CDK4 proteín bol geneticky fúzovaný k Nepitopu a myšací Cyklín Dl proteín bol Gény kódujúce tieto dostupné bakulovírusové proteíny vektory, koinfekciou
Beverly, MA, Kat. komerčne dostupná
CDK4 bol tvorený proteínom (myšací terminálnemu Flag s N-terminálnym AU-1 epitopom.
boli prenesené na komerčne
Rekombinantný komplex CDK4/D1 bol potom komerčne dostupných hmyzích buniek nesúcimi tieto dva konštrukty). Kináza inzulínového vytvorený s vírusmi receptora sa skladá z rezíduí 941-1313 cytoplazmatickej domény beta podjednotky ľudského inzulínového receptora (BIOMOL, Plymouth
Meeting, PA, kat. č. SE-195). Proteín kináza A je katalytická podjednotka cAMP dependentnej proteín kinázy A purifikovanéj z hovädzieho srdca (Upstate Biotech, Lake Placid, NY, Kat. č.
01-1479-03-Če
122
14-114) . PKC (protein kináza C je gama alebo beta izoforma ľudského proteínu produkovaného hmyzími bunkami (BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, Kat. č. SE-143). Kazeín kináza 1 je zmutovaná v aminokyseline 318 C terminálnej časti potkanej CK1 delta izoformy produkovanej v E. coli (New England Biolabs, Beverly, MA, Kat. č. 6030). Kazeín kináza 2 zahrnuje alfa a beta podjednotky ľudského CK2 proteínu produkovaného v E. coli (New England Biolabs, Beverly, MA, Kat. č. 6010). Kináza kalmodulínu (kalmodulín dependentná protein kináza 2) je zmutovaná verzia alfa podjednotky potkanieho proteínu produkovaného hmyzími bunkami (New England Biolabs, Beverly, MA, Kat. č. 6060). Kináza 3 glykogén syntázy je beta izoforma králičieho enzýmu produkovaného v E.coli (New England Biolabs, Beverly, MA, Kat. č. 6040) . MAP kináza je potkania ERK-2 izoforma obsahujúca polyhistidínovú značku na N-konci produkovaná v E. coli a aktivovaná fosforyláciou pomocou MEK1 pred purifikáciou (BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, Kat. č. SE137) . Protein ERK-1 (od spoločnosti Calbiochem, už nevyrábaný). EGFR (receptor epidermálneho rastového faktora) je purifikovaný z ľudských bunkových membrán A431 (Sigma, St. Louis, MO, Kat č. E3641). PDGF-R (receptor odvodený z doštičkového rastového faktora) je fúzny protein obsahujúci polyhistidínovú značku v oblasti N-konca nasledovanú nukleotidmi 1874-3507 ľudského PDGF-R kinázovej domény beta podjednotky (Prístupové číslo M21616). HER2 konštrukt (receptor 2 ľudského epidermálneho rastového faktora) obsahuje polyhistidínovú značku na N-konci nasledovanú 24 ďalšími aminokyselinami a začína na aminokyseline 676 nasledovaná zvyšnou HER2 cytoplazmatickou doménou.
01-1479-03-Če
123
Peptidové substráty
VEGF-R (Biotín)KHKKLAEGSAYEEV-Amid
CDK1 (Biotín)KTPKKAKKPKTPKKAKKL-Amid
CDK2 (Biotín)KTPKKAKKPKTPKKAKKL-Amid
CDK4 (GST)
EGF-R
Proteín Kináza A
PKC
Kazeín Kináza 1
Kazeín Kináza 2
Kalmodulín Kináza
GSK-3
MAP Kináza ERK-1
MAP Kináza ERK-2
Inzulín Kináza
FGF-R2
PDGF-R
HER2 aminokyseliny 769-921 retinoblastómu (Biotín)Poly(GT)4:l (Biotín)GRTGRRNSI-Amid (Biotín)RFARKGSLRQKNV-NH2 (Biotín)KRRRALS(fosfo)VASLPGL-Amid (Biotín)RREEETEEE-Amid (Biotín)KKALRRQETVDAL-Amid (BÍotín)KRREILSRRP(fosfo)SYR-Amid (Biotín)APRTPGGRR-Amid (Biotín)APRTPGGRR-Amid (Biotín)IRDIYETDYYRK-Amid (Biotín)Poly(GT) 4:1 (Biotín)KHKKLAEGSAYEEV-Amid (Biotín)KHKKLAEGSAYEEV-Amid
Hodnoty
IC50 pre rôzne kinázy sú uvedené v Tabuľke 2a až
2k. Hodnoty IC50 uvedené ako väčšie ukazujú, že nebola pozorovaná ako 10 alebo väčšie ako 100
50% inhibicia v najvyššej testovanej dávke, ani neboli pozorované inhibičné maximá.
Hodnoty uvedené ako približne ukazujú približnú hodnotu založenú na pozorovanej na
50% inhibícii. ND znamená netestované.
01-1479-03-Ce
124
Tabuľka 2a
Selektivita kináz
Stanovenie Zlúč 1 Zlúč 2 Zlúč 1 4 Zlúč 1 5 Zlúč 1 6
kinázv ÍTVcn ul vn
CDK1 0.006 0.003 0.0045 0.0048 0.021
PKA >100 >100 5.43 4.26 ND
Kazeín Kináza 1 11.16 >100 0.348 0.547 0.214
Kazeín Kináza 2 >100 >100 8.05 >100 >100
PKC ND >100 ND ND ND
ERK1 ND ND >100 ND ND
ERK2 19.35 9.48 2.14 5.95 0.39
Kalmodulín >100 >100 60.44 10.53 >100
EGF-R >100 45.8 1.92 8.44 >100
VEGF-R 0.131 0.366 0.026 0.051 0.0137
Inzulín R >100 9.8 1.2 2.42 >100
G SK-3 0.041 0.031 0.003 0.0018 0.004
PDGF-R Kináza 11.76 10.7 0.189 0.079 0.1
FGF-R2 Kináza ND 0.269 0.027 ND ND
01-1479-03-Ce
125
Tabuľka 2b
Selektivita kináz
Stanovenie Zlúč. 17 Zlúč. 23 Zlúč. 30 Zlúč. 32 Zlúč 33
kinázy (IV50 UM)
CDK1 0.0025 0.089 0.017 0.003 0.00
ΡΚΆ ND >100 ND >100 >100
Kazeín Kináza 1 0.643 0.113 1.54 0.181 0.10
Kazeín Kináza 2 2.65 >100 7.6 0.527 >10
ERK2 1.87 1.62 5.93 0.563 >10
Kalmodulín 2.8 10.5 88.3 >100 >10
Kináza EGF-R 2 4.13 >100 9.6 >100 >100
VEGF-R 0.027 0.035 0.0406 0.022 0.02
Inzulín R Kináza 2.02 >100 4.96 0.123 6.31
GSK-3 0.009 0.016 0.014 0.003 o.oo
PDGF-R kináza 0.081 0.629 0.392 0.074 0.03
HER2 Kináza ND ND ND 0.009 o.oo
01-1479-03-Če
126
Tabuľka 2c
Selektivita kináz
Stanovenie Zlúč. 34 Zlúč. 38 Zlúč. 39 Zlúč. 51 Zlúč. 55
kinázy (IV50 UM)
CDK1 0.002 0.029 0.012 0.007 0.020
PKA >100 >100 >100 0.911 >100
Kazeín Kináza 1 0.182 6.1 4.1 0.223 9.6
Kazeín Kináza 2 >100 >100 >100 1.78 >100
ERK2 >10 24.2 13.2 0.928 12.9
Kalmodulín >100 >100 >100 0.813 >100
Kináza EGF-R 2 >100 >100 >100 1.1 16.12
VEGF-R 0.068 0.880 0.334 0.019 0.577
Inzulín R Kináza >10 >100 19.4 0.077 >100
GSK-3 0.015 0.122 0.127 0.020 0.040
PDGF-R Kináza 0.292 6.37 3.98 0.199 16.18
FGF-R2 Kináza ND ND ND ND 0.478
HER2 Kináza ND ND ND 0.031 2.19
01-1479-03-Ce
127
Tabuľka 2d
Selektivita kináz
Stanovenie kinázy Zlúč. Zlúč. 58 Zlúč. 61 Zlúč. 62 Zlúč. 63
(IV50 uM) 57
CDK1 0.067 0.014 0.18 0.53 0.079
CDK2 ND ND 0.049 0.29 0.056
PKA >100 >100 ND ND ND
Kazeín Kináza 1 14.0 11.24 ND ND ND
Kazeín Kináza 2 >100 >100 ND ND ND
ERK2 >100 10.7 ND ND ND
Kalmodulin Kináza >100 >100 ND ND ' ND
2 EGF-R >100 >10 ND ND ND
VEGF-R 0.191 0.419 0.072 0.064 0.32
Inzulín R Kináza >100 >100 ND ND ND
GSK-3 0.098 0.015 0.055 0.073 0.073
PDGF-R Kináza 4.19 8.53 ND ND ND
FGF-R2 Kináza ND 0.096 ND ND ND
HER2 Kináza 1.32 0.654 0.82 0.41 0.15
01-1479-03-Ce
128
Tabuľka 2e
Selektivita kináz
Stanovenie Zlúč. 64 Zlúč. 65 Zlúč. 66 Zlúč. 69 Zlúč. 70
kinázy (IV50 UM)
CDK1 0.21 0.67 0.0006 0.023 0.035
CDK2 0.20 0.41 ND ND ND
CDK4 ND ND ND 0.187 0.167
PKA ND ND 5.19 46.6 34.2
Kazeín Kináza 1 ND ND 2.75 16.6 35.7
Kazeín Kináza 2 ND ND >100 >100 >100
ERK2 ND ND 1.0 12.5 19.4
Kalmodulín ND ND 8.99 >100 >100
Kináza EGF-R 2 ND ND >10 >100 >100
VEGF-R 0.051 0.18 0.032 0.685 0.911
Inzulín R Kináza ND ND >10 45.1 >100
GSK-3 0.021 0.10 0.137 0.147 0.22
PDGF-R Kináza ND ND 1.58 0.1 16.2
FGF-R2 Kináza ND ND ND 0.365 0.273
HER2 Kináza 0.076 0.79 0.060 0.139 1.23
01-1479-03-Ce
129
Tabuľka 2f
Selektivita kináz
Stanovenie Zlúč. 71 Zlúč. 81 Zlúč. 82 Zlúč. 83 Zlúč. 84
kinázy (IV50 ul U)
CDK1 3.71 0.018 0.009 0.008 0.004
CDK4 0.129 ND ND ND ND
PICA >100 >100 >100 >100 2.2
Kazeín Kináza 1 >100 6.96 0.354 0.275 0.188
Kazeín Kináza 2 >100 >100 >100 >100 1.67
ERK2 >100 11.68 1.95 >100 1.22
Kalmodulín 60.9 >100 >100 >100 >100
Kináza 2 EGF-R >10 >100 >100 >100 >10
VEGF-R 0.43 0.482 0.022 0.040 0.043
Inzulín R Kináza 35.3 29.6 1.1 >10 0.172
GSK-3 1.72 0.049 0.025 0.007 0.019
PDGF-R Kináza 27 7.76 0.042 0.113 0.280
FGF-R2 Kináza 0.441 0.268 0.089 0.022 0.300
HER2 Kináza 1.30 1.7 0.118 0.013 0.052
01-1479-03-Če
130
Tabuľka 2g
Selektivita kináz
Stanovenie Zlúč. 92 Zlúč. 99 Zlúč. 103 Zlúč. 104
kinázy (IV50 úl M)
CDK1 0.349 0.366 0.007 0.0016
PKA >100 ND >100 >100
Kazeín Kináza 1 >10 >1 0.322 0.624
Kazeín Kináza 2 >100 >100 5.3 >100
PKC ND >100 ND ND
ERK2 >100 >100 0.845 >100
Kalmodulín 19.7 >100 >100 >10
Kináza 2 EGF-R >100 >100 >10 >10
VEGF-R 0.134 0.098 0.045 0.016
Inzulín R 3.08 >100 0.123 2.09
G SK-3 0.021 0.030 0.013 0.020
PDGF-R Kináza 0.282 0.385 0.702 0.192
FGF-R2 Kináza 0.242 ND 0.170 0.200
HER2 Kináza 0.056 0.095 0.228 0.202
01-1479-03-Ce
131
Tabulka 2h
Selektivita kináz
Stanovenie Zlúč. 105 Zlúč. 107 Zlúč. 108 Zlúč. 109 Zlúč. 110
kinázy (iv50
CDK1 0.046 0.014 0.066 0.147 0.022
ΡΚΆ >100 >100 >100 >100 >100
Kazeín Kináza 1 4.49 0.412 0.816 1.18 0.192
Kazeín Kináza 2 >100 >10 >10 >10 >5
ERK2 18.19 >10 2.39 >10 8.75
Kalmodulín >100 3.43 >10 >100 >100
Kináza 2
EGF-R 9.60 0.936 >100 >100 >10
VEGF-R 0.276 0.032 0.030 0.025 0.014
Inzulín R 9.85 0.311 0.811 2.76 0.053
GSK-3 0.082 0.015 0.023 0.039 0.008
PDGF-R Kináza 2.20 0.143 0.217 0.413 0.285
FGF-R2 Kináza 0.142 0.235 0.307 0.244 0.153
HER2 Kináza 0.845 0.030 0.042 0.170 0.006
01-1479-03-Ce
132
Tabuľka 2i
Selektivita kináz
Stanovenie Zlúč. Zlúč. Zlúč. Zlúč. Zlúč.
?! rv£ ( T T - i iM \ i i -? 11/1 1 1 R 1 1 Λ m
CDK1 0.254 0.228 0.313 0.021 0.035
ΡΚΆ >100 >100 >100 >100 >100
Kazeín Kináza 1 0.318 2.0 9.98 >1 13.46
Kazeín Kináza 2 >100 >100 >100 >100 >100
PKC >100 ND ND ND ND
ERK2 >100 15.8 >10 >100 >100
Kalmodulín >10 >100 >100 >100 >100
Kináza 2 EGF-R >10 >100 >10 >100 >100
VEGF-R 0.030 0.313 0.467 0.026 0.908
Inzulín R >10 >100 >10 >100 >100
GSK-3 0.071 0.431 0.391 0.062 1.04
PDGF-R Kináza 0.370 13.8 >10 0.302 >100
HER2 Kináza 0.068 1.39 1.44 0.131 5.44
01-1479-03-Ce
133
Tabuľka 2j
Selektivita kináz
Stanovenie Zlúč. 118 Zlúč. 119 Zlúč. 120 Zlúč. 121 Zlúč. 123
kinázy (IV50
CDK1 0.330 0.067 0.277 0.099 2.05
PKA >100 >100 >100 >100 >100
Kazeín Kináza 1 >100 0.757 >10 >10 >100
Kazeín Kináza 2 >100 >100 >100 >100 >100
PKC ND >100 ND ND ND
ERK2 >100 >100 >100 >100 >100
Kalmodulín >100 >100 >100 >100 >100
Kináza 2 EGF-R >100 0.159 >10 >10 >100
VEGF-R 0.397 0.057 0.082 0.027 5.52
Inzulín R >100 0.159 >100 >100 >100
GSK-3 0.159 0.006 0.018 0.029 3.01
PDGF-R Kináza >100 >10 0.822 0.394 >100
HER2 Kináza >10 1.0 1.0 0.717 >100
01-1479-03-Ce
134
Tabuľka 2k
Selektivita kináz
Stanovenie Zlúč. 10/1 Zlúč. 1 9 R Zlúč. 1 O R Zlúč. 1 cn Zlúč. 1 9 Q
V -í n i 7 w / TV..
CDK1 2.2 >100 >100 >100 0.003
CDK2 1.7 7.3 >100 >100 ND
PKA ND ND ND ND >100
Kazeín Kináza ND ND ND ND 8.97
Kazeín Kináza ND ND ND ND >100
ERK2 ND ND ND ND 2.07
Kalmodulin ND ND ND ND 13.2
Kináza EGF-R 2 ND ND ND ND >100
VEGF-R 4.8 >100 >100 >100 0.118
Inzulín R ND ND ND ND 2.65
GSK-3 3.0 >100 >100 >100 0.094
PDGF-R Kináza ND ND ND ND 1.91
HER2 Kináza 0.82 >100 >100 >100 0.11
Príklad 3
Test k meraniu inhibície bunkovej proliferácie
Schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať proliferáciu bunkového rastu bola určená meraním inkorporácie 14C označeného tymidínu do novo syntetizovanej DNA v bunkách.
Táto metóda bola použitá na bunkových líniách odvodených z karcinómov z niekoľkých tkanív, ako sú napríklad HeLa cervikálny adenokarcinóm (Američan Type
Culture Collection (ATCC),
Virginia, Kat.
malígny melanóm (ATCC CRL1619), SK-OV-3 ovariálny adenokarcinóm (ATCC HTB-77),
HCT-116 karcinóm hrubého čreva (CCL-247), PC-3 adenokarcinóm prostaty (ATCC CRL-1435) a MDA-MB-231 (Xenogen
Corp. ) . Týmto spôsobom môže byť určený účinok zlúčeniny na bunkový rast s veľa
01-1479-03-Če
135 rôznymi fenotypmi. Bunky boli trypsinizované a počítané a do každej jamky 96-jamkovéj scintilačnej doštičky upravenej tkanivovou kultúrou CytoStar Amersham č. RPNQ0160) v úplnom médiu v objeme 100 ul bolo pridané 3000-8000 buniek. Bunky boli inkubované po dobu 24 hodín v kompletnom médiu pri teplote 37°C v atmosfére obsahujúcej 5% C02.
Ďalej bol do jamiek doštičky pridaný 1 ul testovanej zlúčeniny v 100% DMSO. Jenom DMSO bol pridaný do kontrolných jamiek. Bunky boli inkubované po dobu viacej ako 24 hodín v kompletnom médiu pri teplote 37°C v atmosfére obsahujúcej 5% CO2. Metyl 14C-tymidín 56 mCi/mmol (NEN č. NEC 568 alebo Amersham č. CFA 532) bol nariedený v kompletnom médiu a do každej jamky doštičky CytoStar bolo pridané 0,2 uCi/jamku v objeme 20 ul. Doštička bola inkubované po dobu 24 hodín pri teplote 37°C plus 5% CO2 s liekom plus 14C-tymidínom. Obsahy doštičiek boli zlikvidované v kontejneri na 14C rádioaktívny odpad otočením doštičky a doštička bola premytá dvakrát pomocou 200 ul PBS. 200 ul PBS je pridané do každej jamky. Horná časť doštičky bola utesnená priehladným tesniacim materiálom a biely podperný tesniaci materiál (Packard č. 6005199) bol aplikovaný na dno doštičky. Stupeň inkoroporácie metyl 14C tymidínu bol kvantifikovaný na zariadenie Packard Top Count.
Tabúlka 3
Inhibícia bunkovej proliferácie (IC50 nM)
Bunková línia
Zlúč. HeLa HCT-116 SK-OV-3 MDA-MB- 0-21 PC-3 A375
1 284 254 750 587 119 447
14 550 1940 727 756 157 26460
15 91 127 242 550 107 247
01-1479-03-Če
136
16 263 213 2110 ND 368 942
17 215 309 3900 ND 294 4970
23 1180 376 1420 868 859 424
30 215 1930 5750 ND 951 8240
32 71 26 ND 131 30 ND
33 72 27 ND 171 37 ND
34 707 996 ND 898 626 ND
35 663 172 ND 1140 231 ND
38 4560 2270 ND 6760 2750 ND
39 270 1410 ND 2910 625 ND
51 220 ND ND ND 57 333
57 339 95 ND ND ND 113
58 186 1,270 ND ND 362 981
66 35 20 ND ND ND 92
69 218 1,720 ND ND 8 441
70 196 1,580 ND ND 11 1,100
71 1,920 ND ND ND 25 ND
80 880 ND 16,300 ND 272 ND
81 189 778 348 ND 25 1,770
82 245 ND 921 ND 15 ND
83 122 192 ND ND 12 556
84 142 ND 461 ND 23 ND
92 269 ND ND ND 1,120 ND
99 3,350 ND ND ND 1,690 ND
103 62 75 ND ND ND 115
104 186 41 ND ND ND 108
105 626 320 ND ND ND 652
107 177 95 ND ND ND 113
108 221 76 ND ND ND 259
109 479 51 ND ND 307 ND
110 237 187 ND ND ND 239
113 242 281 281 ND ND ND
114 2,530 1,380 ND ND ND 1,690
115 676 486 ND ND ND 529
116 380 349 ND ND ND 639
117 2,060 1,120 ND ND ND 2,190
01-1479-03-Če
137
118 1,940 1,170 ND ND ND 1,620
119 146 117 ND ND ND 199
120 978 334 ND ND ND 259
121 310 608 ND ND ND 215
123 28,50 4,140 ND ND ND >10,00
128 128 910 ND ND ND 968
Príklad 4
In vi vo modely - Inhibícia nádorového rastu
In vivo účinok zlúčeniny na rast ľudských nádorových
buniek môže by hodnotený implantáciou ľudských nádorových
buniek do slabín atymických myší a podaním testovanej
zlúčeniny myším. Ľudské nádorové bunky pochádzajúce z celého radu rôznych nádorových typov, ako sú napríklad ľudské melanómové bunky A375, sú implantované podkožné do slabín samcov atymických myší (Charles River) a nádor je ponechaný rásť po dobu 6-10 dní do určitej veľkosti meranej kaliperom. Testovaná zlúčenina je potom podaná injekciou zlúčeniny formulovanej do vhodného vehikula intraperitoneálne myším jedenkrát denne po dobu 30 dní. Testovaná zlúčenina môže byť tiež podaná inými spôsobmi, ako sú napríklad perorálne, subkutánne alebo intravenóznou infúziou. Veľkosť nádoru v tejto štúdii je meraná každé 4 dni a stupeň inhibície je určený porovnaním zvierat liečených liekom a zvierat, ktorým je injekčné podávané iba vehikulum.
Synergický účinok alebo zvýšenie konvenčnej chemoterapeutickej látky testovanou zlúčeninou môže byť tiež určené v tomto modeli porovnaním zvierat liečených iba štandardnou terapiou. Aditívny účinok na meškanie nádorového
01-1479-03-Če
138 rastu bude pozorovaný, pokial sa vyskytne synergický účinok vplyvom testovanej zlúčeniny.
Zatiaľ čo predchádzajúce špecifikácie uvádzajú princípy predkladaného vynálezu s príkladmi poskytnutými pre účely ilustrácie, bude myslené, že v praxi zahrnuje vynález všetky bežné varianty, adaptácie a modifikácie v rozsahu nasledujúcich patentových nárokov a ich ekvivalentov.

Claims (45)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina definovaná vzorcom (I):
    Vzorec (I) kde
    Rx je vybraný zo skupiny obsahujúcej Ci-θ alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde heterocyklyl je voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú substituované substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej:
    Ci-θ alkyl (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, C(O)C(Ci_e) alkyl, -CO2H, -C02 (Ci_8) alkyl, amino ( substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl), kyano, (halo)i_3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
    01-1479-03-Če
    140
    Ci-8 alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo)1-3 a hydroxy),
    -C (O) H, -C (O) (Ci-8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl a -SO2- (Ci_8) alkyl
    -C(O)amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl), -SO2- {substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl, Ci_8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-s alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; kde heterocyklyl je voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi; a, kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej Ci-8 alkyl (kde alkyl je voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy a nitro) , Ci_8 alkoxy a amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl) } };
    01-1479-03-Če
    141
    R2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl, Ci_8 alkenyl, Ci_8 alkynyl a hydroxy(Ci-8) alkyl;
    X je vybratý zo skupiny obsahujúcej -C(0)-, -C(S)- a -SO2-; a R3 je vybratý zo skupiny obsahujúcej:
    Ci-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2_8 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl sú volitelne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C(O) (Ci_8) alkyl, -CO2H, C02 (Ci_8) alkyl, amino ( substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-s alkyl), kyano, (halo)i_3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl sú volitelne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej (Ci-8) alkyl, kyano, halo, (halo) i_3 (Ci-8) alkyl, (halo)i_3 (Cia) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_8) alkyl, hydroxy(Ci_8) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    Ci-8 alkyl, C2_8 alkenyl (kde alkyl a alkenyl sú volitelne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C(0) (Ci_8) alkyl, -CO2H, -CO2 (Ci_ 8) ) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl), kyano, (halo) i-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
    01-1479-03-Če
    142
    -CH (OH) - (Ci-8) alkyl,
    Ci_8 alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo) 1-3 a hydroxy),
    -C(O)H, -C(0) (Ci_8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-8 alkyl a -C(0) (Ci-8) alkyl),
    -C ( 0) amino ( kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl) ,
    -S02- {substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-8 alkyl a - Ci-8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Cl-e alkyl))},
    -NH-SO2- (Ci-8) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl (voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi), aryl a heteroaryl} a amino {substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-8 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci-8 alkyl, kyano, halo,
    01-1479-03-Če
    143 alkyl, (halo) 1-3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci-8) alkyl, hydroxy (Ci_8) alkoxy a nitro) };
    a jej farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Zlúčenina podľa patentového nároku 1, kde Ri je prednostne vybraný zo skupiny obsahujúcej: C1-4 alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú substituované substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej:
    Ci-4 alkyl (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, —C(0)(
    C1-4) alkyl, -CO2H, -C02 (Ci_4) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-4 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
    Ci-4 alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo) 1-3 a hydroxy),
    -C(O)H, -C(0) (C1-4) alkyl, -CO2H, -C02 (Ci_4) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_4 alkyl a -S02-( Ci_4) alkyl),
    -C(0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-4 alkyl) ,
    -S02- (substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo
    01-1479-03-Če
    144 skupiny obsahujúcej vodík, Ci_4 alkyl, - Ci_4 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_4 alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; kde heterocyklyl je voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej Ci-4 alkyl (kde alkyl je voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-4 alkyl), kyano, (halo)i-3, hydroxy a nitro), Ci-4 alkoxy a amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-4 alkyl) } } .
  3. 3. Zlúčenina podľa patentového nároku 1, kde Rx je vybraný zo skupiny obsahujúcej Ci_4 alkyl a aryl {kde aryl je substituovaný substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej: Ci-4 alkyl (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_4 alkyl), kyano, (halo)i_3, hydroxy a nitro),
    Ci-4 alkoxy
    01-1479-03-Če
    145 amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, C1-4 alkyl a -SO2- C1-4 alkyl) ,
    -SO2- (substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, C1-4 alkyl, - C1-4 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_4 alkyl) a heteroaryl)}, heterocyklyl (kde heterocyklyl je voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej C1-4 a alkyl a oxo) a heteroaryl}.
  4. 4. Zlúčenina podľa patentového nároku 1, kde Ri je vybraný zo skupiny obsahujúcej C1-4 alkyl a fenyl (kde fenyl je substituovaný substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej: amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    vodík, C1-4 alkyl a -SO2- C1-4 alkyl),
    -SO2- (substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej piperidinyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, C1-4 alkyl, - C1-4 alkylamino (kde amino je substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-4 alkyl) a pyridinyl·)}, a piperazinyl (kde piperazinyl je voliteľne substituovaný 1 až 2 C1-4 alkyl substituentmi), imidazolidinyl, izotiazolidinyl (kde imidazolidinyl a izotiazolidinyl sú voliteľne substituované 1 až 2 oxo substituentmi), imidazolyl a triazolyl).
    01-1479-03-Če
    146
  5. 5. Zlúčenina podlá patentového nároku 1, kde R2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl a hydroxy (Ci_4) alkyl.
  6. 6. Zlúčenina podľa patentového nároku 1, kde R2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_4 alkyl.
  7. 7. Zlúčenina podľa patentového nároku 1, kde R2 je vodík.
  8. 8. Zlúčenina podľa patentového nároku 1, kde X je vybraný zo skupiny obsahujúcej -C(O)-, -C (S)- a -S02-.
  9. 9. Zlúčenina podľa patentového nároku 1, kde R3 je prednostne vybraný zo skupiny obsahujúcej:
    Ci_4 alkyl, C2_4 alkenyl, C2-4 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl sú voliteľne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C (0) H, -C (0) (Ci-4) alkyl, -C02H, CO2(Ci_4) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituéntmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-4 alkyl), kyano, (halo)i_3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituéntmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci-4 alkyl, kyano, halo, (halo) i-3 (Ci-4) alkyl, (halo) i-3 (Ci4) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci-4) alkyl, hydroxy (Ci_4) alkoxy a nitro))
    01-1479-03-Če
    147 cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    Ci_4 alkyl, C2_4 alkenyl (kde alkyl a alkenyl sú voliteľne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C (0) H, -C (0) (Ci-4) alkyl, -CO2H, -C02 (C1-4) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-4 alkyl) , kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
    -CH (OH) - (Ci_4) alkyl,
    Ci_4 alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo) 1-3 a hydroxy),
    -C (O) H, -C (0) (C1_4) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_4) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_4 alkyl a -C(0) ( Ci_4) alkyl),
    -C (0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-4 alkyl) ,
    -S02- (substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo
    01-1479-03-Če
    148 skupiny obsahujúcej vodík, Ci-4 alkyl a - Ci_4 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_4 alkyl))},
    -NH-SO2- ( Ci-4) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl (voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi), aryl a heteroaryl) a amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_4 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci_4 alkyl, kyano, halo, (halo) i_3 (Ci_4) alkyl, (halo) 3-3 (Ci-4) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_4) alkyl, hydroxy(Ci_4) alkoxy a nitro)}.
  10. 10. Zlúčenina podľa patentového nároku 1, kde R3 je vybraný zo skupiny obsahujúcej: Ci_4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl sú voliteľne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-4 alkyl), kyano, (halo) i-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci_4 alkyl, kyano, halo, (halo) i-3 (Ci-4) alkyl, (halo) i_3 (Ci_4) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci-4) alkyl, hydroxy (Ci_4) alkoxy a nitro)},
    01-1479-03-Če
    149 cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl sú volitelne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú volitelne substituované 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    Ci-4 alkyl, C2-4 alkenyl (kde alkyl a alkenyl sú volitelne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -CO2H, -CO2(Ci-4) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_4 alkyl), kyano, (halo)i_3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
    -CH(OH)-( Ci_4) alkyl,
    Ci-4 alkoxy (volitelne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo)i_3 a hydroxy),
    -C (O)H,-C(O) (Ci_4) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-4 alkyl a -C (0) (Ci_4) alkyl) , aryl a heteroaryl} a amino {substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_4 alkyl a aryl (kde aryl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci_4 alkyl, kyano, halo, (halo) i_3 (Ci_4) alkyl, (halo) 1-3 (Ci_4) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_ 4)alkyl, hydroxy (C1-4) alkoxy a nitro)}.
    01-1479-03-Če
    150
  11. 11. Zlúčenina podía patentového nároku 1, kde R3 j e vybraný zo skupiny obsahujúcej: Ci-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2_4 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl sú voliteľne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_4 alkyl) , kyano, (halo) i_3, hydroxy, nitro, fenyl a tienyl (kde fenyl a tienyl sú volitelne substituované 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci-4 alkyl, kyano, halo, hydroxy a nitro)}, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, benzo[b]tienyl, fenyl, furyl, tienyl, tiazolyl, izoxazolyl, tiadiazolyl, pyridinyl {kde cyklohexyl a fenyl sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cyklohexyl a fenyl sú volitelne substituované 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    Ci_4 alkyl (kde alkyl je voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo
    skupiny obsahujúcej hydroxy a nitro), vodík a Ci_4 alkyl), kyano, (halo) i-3, -CH(OH)-( Ci-4) alkyl, Ci-4 alkoxy, amino (substituovaný zo skupiny obsahujúcej dvomi vodík substituentmi nezávisle a Ci-4 alkyl), vybranými kde tienyl a tiazolyl sú voliteľne substituované 1 až 3
    substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej
    01-1479-03-Če
    151 kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde tienyl a tiazolyl sú voliteľne substituované 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    Ci_4 alkyl (kde alkyl je voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -CO2H, CO2(Ci-4) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_4 alkyl), kyano, (halo) 1-a, hydroxy a nitro) ,
    Ci_4 alkoxy, -C (O) (Ci_4) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej: vodík, Ci-4 alkyl a -C (0) ( Ci_4) alkyl), pyrolyl a pyridinyl;
    a kde tiadiazolyl je voliteľne substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej Ci_4 alkyl (kde alkyl je voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej: amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-4 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy a nitro), Ci-4 alkoxy, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-4 alkyl), kyano, halo, hydroxy a nitro) a amino {substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-4 alkyl a fenyl (kde fenyl je voliteľne substituovaný 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci_4 alkyl, kyano, halo, hydroxy a nitro)}.
    01-1479-03-Če
    152
  12. 12. Zlúčenina definovaná Vzorcom (la):
    Vzorec (la) kde
    R4 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
    Ci-8 alkyl {voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C(0) ( Ci-8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Či-β alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl},
    Ci_8 alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo) 1-3 a hydroxy), -C (0) H, -C (0) (Ci-8) alkyl, -CO2H, -C02 (Cw) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-8 alkyl a -S02- ( Ci-8) alkyl), -C(0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl),
    -S02- (substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl, - Ci_8 alkylamino (kde
    01-1479-03-Če
    153 amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-s alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci-8 alkyl (kde alkyl je voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl) , kyano, (halo) i_3, hydroxy a nitro) , Ci-e alkoxy, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl) , kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde heterocyklyl je voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituenty};
    R2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2_8 alkynyl a hydroxy Ci_8 alkyl;
    X je vybraný zo skupiny obsahujúcej -C(0)~, -C(S)- a -S02-; a ,
    R3 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
    C1-8 alkyl, C2_8 alkenyl, C2-8 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl sú voliteľne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C(0)(
    Ci-8) alkyl, -CO2Hs CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-s alkyl), kyano, (halo)i_3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl {kde aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci-8 alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3 (Ci_8) alkyl, (halo) i_3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_s) alkyl, hydroxy (Ci_g) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde
    01-1479-03-Če
    154 cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú volitelne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú volitelne substituované 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    Ci-8 alkyl, C2-8 alkenyl (kde alkyl a alkenyl sú voliteľne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C (0) H, -C (O) (Ci-8) alkyl, -CO2H, -C02 (Ci-s) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl), kyano, (halo)i_3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
    -CH (OH) - (Ci_8) alkyl,
    Ci-8 alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo)i_3 a hydroxy),
    -C (0) H, -C (0) (Ci-8) alkyl, -CO2H, -C02 (Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl a -C(0)( Ci_8) alkyl), C(0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_s alkyl) , —S02— (substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-8 alkyl a - Ci-8 alkylamino (kde
    01-1479-03-Če
    155 amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl))},
    -NH-SO2- ( Ci-s ) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl (voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi), aryl a heteroaryl} a amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci_8 alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3 (Ci-g) alkyl, (halo) 1-3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_8) alkyl, hydroxy(Ci-8) alkoxy a nitro)};
    a jej farmaceutický prijateľné soli.
  13. 13. Zlúčenina definovaná Vzorcom (Ib):
    R4 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
    Či-β alkyl {voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C(0)(
    01-1479-03-Če
    156
    Ci-e) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-s alkyl), kyano, (halo) 1-3 hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl},
    C1-8 alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo) 1-3 a hydroxy), -C (0) H, -C (0) (Ci_8) alkyl, -CO2H, -C02 (Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl a -S02- ( Ci_8) alkyl), -C(0)amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl), S02- (substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl, - Ci_8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci-8 alkyl (kde alkyl je voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl) , kyano, (halo) 1-3, hydroxy a nitro) , Ci_8 alkoxy, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl) , kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde heterocyklyl je voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi};
    R2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2_8 alkynyl a hydroxy (Ci_8) alkyl;
    01-1479-03-Če
    157 kde
    X je vybraný zo skupiny obsahujúcej -C(0)~, -C(S)- a -S02-; a,
    R3 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
    C1-8 alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkynyl ( kde alkyl, alkenyl a alkynyl sú voliteľne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C (O) H, -C (0) (Ci_e) alkyl, -C02H, CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej C1-8 alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3 (Ci-8) alkyl, (halo) 1-3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_8) alkyl, hydroxy (Ci-8) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl (kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    Či-β alkyl, C2_8 alkenyl (kde alkyl a alkenyl sú voliteľne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C (0) H, -C (0) (Ci_8) alkyl, -C02H, -C02 (Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
    01-1479-03-Če
    158
    -CH (OH)-( Ci_8) alkyl,
    Ci-e alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo)i_3 a hydroxy),
    -C (0) H, -C (0) (Ci-8) alkyl, -CO2H, -C02 (Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl a -C(0) ( Ci_8) alkyl), -C(0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-s alkyl) ,
    -S02- {substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl a - Ci_8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl) )},
    -NH-SO2-( Cl-β) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl (voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi), aryl a heteroaryl} a amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci_8 alkyl, kyano, halo, (halo) i_3 (Ci_8) alkyl, (halo) i_3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_8) alkyl, hydroxy (Ci-8) alkoxy a nitro)};
    01-1479-03-Če
    159 a jej farmaceutický prijateľné soli.
  14. 14. Zlúčenina definovaná Vzorcom (Ic) :
    kde
    R4 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
    Či-β alkyl {voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, —C(0) <
    Ci-s) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-s alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl},
    Ci-8 alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybrané zo skupiny obsahujúcej (halo) 1-3 a hydroxy), -C (0) H, -C (0) (Ci_8) alkyl, -CO2H, -C02 (Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-8 alkyl a -S02-( Ci-8) alkyl),
    -C(0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl) ,
    01-1479-03-Če
    160
    -SO2- (substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl, - Ci_8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci-8 alkyl (kde alkyl je voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl) , kyano, (halo) 1-3 hydroxy a nitro) , Ci_8 alkoxy, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8) , kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde heterocyklyl je voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi};
    R2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkynyl a hydroxy (Ci_8) alkyl;
    X je vybraný zo skupiny obsahujúcej -C(O)-, -C(S)- a -SO2-; a
    R3 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
    Ci-8 alkyl, C2-8 alkenyl, C2-8 alkynyl (kde alkyl, alkenyl a alkynyl sú voliteľne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C(O)(
    Ci-8) alkyl, -CO2H, CO2 (Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl), kyano, (halo)i_3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1
    01-1479-03-Če
    161 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci-8 alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3 (Ci_8) alkyl, (halo) i_3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_8) alkyl, hydroxy (Ci_8) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl (kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú volitelne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    Či-β alkyl, C2-8 alkenyl (kde alkyl a alkenyl sú voliteľne substituované terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C (0) H, -C (0) (Ci_8) alkyl, -CO2H, -C02 (Ci-β) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl), kyano, (halo)l-3z hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
    -CH (OH) - (Ci-8) alkyl,
    Či-β alkoxy (volitelne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo) 1-3 a hydroxy),
    -C (0) H, -C (0) (Ci_8) alkyl, -CO2H, -C02 (Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 a -C(0) ( Ci_8 -elalkyl),
    -C(0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl) ,
    01-1479-03-Če
    162
    -S02- (substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-8 alkyl a - Ci-8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl))},
    -NH-SO2-( Ci-8) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl (voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi), aryl a heteroaryl} a amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci-8 alkyl, kyano, halo, (halo) i_3 (Ci-8) alkyl, (halo) i_3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_8) alkyl, hydroxy (Ci-8) alkoxy a nitro)};
    a jej farmaceutický prijateľné soli.
  15. 15. Zlúčenina podľa patentového nároku 14, kde Rj je prednostne vybratý zo skupiny obsahujúcej: amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-4 alkyl a -S02- ( Ci-4) alkyl),
    -S02- (substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_4 alkyl, - Ci_4 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle
    01-1479-03-Če
    163 vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_4 alkyl) a heteroaryl)}, heterocyklyl (kde heterocyklyl je voliteľne substituovaný 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci_4 alkyl a oxo) a heteroaryl.
  16. 16. Zlúčenina definovaná vzorcom (Id):
    Vzorec (Id) kde Rg je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
    Ci-8 alkyl {voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, —C(0)(
    Ci-g) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl), kyano, (halo)i_3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl},
    Ci-8 alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo)i_3 a hydroxy),
    -C (O) H, -C (O) (Ci-8) alkyl,-CPO2H, -C02 (Ci_8) alkyl,
    01-1479-03-Če
    164 amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl a -S02-( Ci_8) alkyl),
    -C (O) amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Cl~ e alkyl),
    -SO2- {substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl, - Ci_8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci-8 alkyl (kde alkyl je voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl) , kyano, (halo) 1-3, hydroxy a nitro) , Ci_8 alkoxy, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl), kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde heterocyklyl je voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi};
    R2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkynyl a hydroxy (Ci_8) alkyl;
    X je vybraný zo skupiny obsahujúcej -C(0)-, -C(S)- a -S02-: a,
    01-1479-03-Če
    165
    R3 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
    Ci-8 alkyl, C2-e alkenyl, C2_8 alkynyl ( kde alkyl, alkenyl a alkynyl sú volitelne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C(0)(
    Ci_s) alkyl, -CO2H, CO2(Ci-a) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl sú volitelne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci_8 alkyl, kyano, halo, (halo)i_3 (Ci-8 ) alkyl, (halo)i_3 (Ci-8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_8) alkyl, hydroxy (Ci_8) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl (kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú volitelne substituované 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    Ci-8 alkyl, C2-e alkenyl (kde alkyl a alkenyl sú volitelne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C (0) H, -C (0) (Ci-s) alkyl, -CO2H, -C02 (Ci-s) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
    -CH(0H)-( Ci_8) alkyl,
    C1-8 alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo) 1-3 a hydroxy) ,
    01-1479-03-Če
    166
    -C (O) H, -C (O) (Ci-β) alkyl, -CO2H, -C02 (Ci_6) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl a -C(0) ( Ci_8) alkyl), -C(0)amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl) ,
    -S02- (substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl a - Ci_8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-s alkyl))},
    -NH-SO2- (Ci-g) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl (voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi), aryl a heteroaryl} a amino {substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci_e alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3 (Ci_8) alkyl, (halo) 1-3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_8) alkyl, hydroxy(Ci_8) alkoxy a nitro)};
    a jej farmaceutický prijateľné soli.
  17. 17. Zlúčenina definovaná Vzorcom (le) :
    01-1479-03-Če
    167 kde Ri je vybraný zo skupiny obsahujúcej Ci_8 alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde heterocyklyl je voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú substituované substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej:
    Ci-8 alkyl (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C(0)( Ci_8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Či-β alkyl), kyano, (halo)i_3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
    Ci-8 alkoxy (voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo)i-3 a hydroxy),
    -C(O)H, -C(0) (Ci-8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-8 alkyl a -S02-( Ci-8) alkyl),
    -C(0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl) ,
    01-1479-03-Če
    168
    -S02- {substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl, - Ci-8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl) a heteroaryl)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú volitelne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; kde heterocyklyl je volitelne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú volitelne substituované substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej Ci-8 alkyl (kde alkyl je voliteľne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl) , kyano, (halo) 1-3, hydroxy a nitro) , Ci_8 alkoxy a amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Či-β alkyl) }}; a
    R3 je vybraný zo skupiny obsahujúcej:
    Či-β alkyl, C2_8 alkenyl, C2_8 alkynyl {kde alkyl, alkenyl a alkynyl sú volitelne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C(0)(
    Ci-a) alkyl, -CO2H, CO2(Ci-8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, aryl a heteroaryl (kde aryl a heteroaryl sú volitelne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej
    01-1479-03-Če
    169
    Ci-8 alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3 (Ci-8) alkyl, (halo) 1-3 (Ci-8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_8 ) alkyl, hydroxy (C1_8) alkoxy a nitro)}, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl, heteroaryl {kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú volitelne substituované 1 až 3 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej kyano, halo, hydroxy a nitro; a kde cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl sú volitelne substituované 1 až 2 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej:
    C1-8 alkyl, C2-8 alkenyl (kde alkyl a alkenyl sú volitelne substituované na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej -C(O)H, -C(0) (Ci_8) alkyl, -CO2H, -CO2(Ci_8) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-8 alkyl), kyano, (halo) 1-3, hydroxy, nitro, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl a heteroaryl),
    -CH(OH)-( Ci-8) alkyl,
    C1-8 alkoxy (volitelne substituovaný na terminálnom uhlíku substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej (halo)i_3 a hydroxy),
    -C (0) H, -CO) (C1_8) alkyl, -CO2H, -C02 (Ci_B) alkyl, amino (substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci_8 alkyl a -C(0) (Ci-8) alkyl),
    -C (0) amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-8 alkyl),
    01-1479-03-Če
    170
    -SO2- {substituovaný jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej heterocyklyl a amino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-8 alkyl a - Ci_8 alkylamino (kde amino skupina je substituovaná dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci_8 alkyl))},
    -NH-SO2-( Ci-s) alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl (voliteľne substituovaný 1 až 2 oxo substituentmi), aryl a heteroaryl} a amino {substituovaný dvomi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-8 alkyl, cykloalkyl, aryl a heteroaryl (kde cykloalkyl, aryl a heteroaryl sú voliteľne substituované 1 až 5 substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej Ci-8 alkyl, kyano, halo, (halo) 1-3 (Ci_8) alkyl, (halo) 1-3 (Ci_8) alkoxy, hydroxy, hydroxy (Ci_8) alkyl, hydroxy (Ci_s) alkoxy a nitro)};
    a jej farmaceutický prijateľné soli.
  18. 18. Zlúčenina podľa patentového nároku 14, kde X, R2, R3 a R4 sú závislé vybrané z:
    X r2 r3 R« C(O) H (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2 C(0) H (2, 6-F2-3-CH3) Ph 4-SO2-NH2 c (0) H (2,4, 6-F3) Ph 4-SO2-NH2 C(0) H (2-F) Ph 4-SO2-NH2 C(O) H (2,4-F2)Ph 4-SO2-NH2
    01-1479-03-Če
    171
    C(0) H (2-F-6-CF3) Ph 4-SO2-NH2 C(0) H (2, 6-Cl2)Ph 4-SO2-NH2 C(0) H (2, 4, 6-CI3) Ph 4-SO2-NH2 C (0) H (2-NO2) Ph 4-SO2-NH2 C(0) H [2, 6-(OCH3) 2] Ph 4-SO2-NH2 C(0) H [2,4, 6-(OCH3) 3] Ph 4-SO2-NH2 C(0) H Ph 4-SO2-NH2 C(0) H 2-tienyl 4-SO2-NH2 C(0) H (3-CH3) 2-tienyl 4-SO2-NH2 C(0) H (3-F)2-tienyl 4-SO2-NH2 C(0) -H (3-C1)2-tienyl 4-SO2-NH2 C(0) H (3-OCH2CH3) 2-tienyl 4-SO2-NH2 C(0) H (3-NHCOCH3) 2-tienyl 4-SO2-NH2 C(0) H (5-CH3) 2-tienyl 4-SO2-NH2 C(0) H (5-Br)2-tienyl 4-SO2-NH2 C(0) H (5-COCH3) 2-tienyl 4-SO2-NH2 C(0) H 2-furyl 4-SO2-NH2 C (0) H 5-izoxazolyl 4-SO2-NH2 C(0) H 2-pyridinyl 4-SO2-NH2 C(0) H 3-pyridinyl 4-SO2-NH2 C(0) H 4-pyridinyl 4-SO2-NH2 C(0) H 3-tienyl 4-SO2-NH2 C(0) H 3a, 7a-4-SO2-NH2
    dihydrobenzo[b]tien-2-yl
    C(0) H (5- CH2CH3) 2-tienyl 4-SO2-NH2 C(O) H [3,5- (CH3) 2] 2-tienyl 4-SO2-NH2 C(O) H [2, 4- (CH3) 2] 5-tiazolyl 4-SO2-NH2 C(0) H (3-Br)2-tienyl 4-SO2-NH2 C(0) H 4-(CH3) -1,2, 3-tiadiazol- 5-yl C(0) H 1,2, 3-triadiazol-4-yl 4-SO2-NH2 C(0) H cyklopentyl 4-SO2-NH2
    4-SO2-NH2
    01-1479-03-Če
    172
    C(0) H cyklohexyl 4-SO2-NH2 C(0) H 2-tienyl-CH2 4-SO2-NH2 C(0) H 2-tienyl-(CH)2 4-SO2-NH2 C(0) H (2, 6-F2) -Ph-CH2 4-SO2-NH2 C(0) H (2, 6-F2)Ph(CH)2 4-SO2-NH2 C(0) H cykloheptyl 4-SO2-NH2 C(0) H 4-CH3-cyklohexyl 4-SO2-NH2 C(0) H 4-CH3-cyklohexyl 4-SO2-NH2 C(0) H 4- (CH2) 3CH3-cyklohexyl 4-SO2-NH2
    C (O) H
    5-(2-pyridinyl)2-tienyl 4-SO2-NH2
    C(O) H
    3-(m-pyrol-l-yl)2-tienyl
    4-SO2-NH2
    C(0)
    H 5- [C (CH3) 3] 2-tienyl
    C(0)
    H 5-[ (CH) 2C (0) OC (CH3) 3] 2-tienyl
    4-SO2-NH2
    C(0) H Ph(C)2 4-SO2-NH2 C(0) H (2, 6-F2-3-NO2) Ph 4-SO2-NH2 C(0) H (2, 6-F2-3-NH2) Ph 4-SO2-NH2 C(0) H (2,6- (CH3) 2] Ph 4-SO2-NH2 C(0) H (2-CH3)Ph 4-SO2-NH2 C(0) H [2, 6-F2-3-CH (OH) CH3] Ph 4-SO2-NH2 C(0) H (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2 C(0) H (2, 6-F2-3-CH3) Ph 4-SO2-NH2 C (0) H -NH[ (2, 6-F2) Ph] 4-SO2-NH2 C(0) H -NH[ (2, 6-F2) Ph] 4-SO2~NH2 C(0) H (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH2 C(0) H (2-Cl-3-CH3-6-F) Ph 4-SO2-NH2 C(0) H (2-C1-6-F) Ph 4-SO2-NH2 C(0) H (2,6-F2-5-Cl) Ph 4-SO2-NH2
  19. 19. Zlúčenina podlá patentového nároku 16, kde X, R2, R3 a R4 sú závislé vybrané z:
    R2 r3 r4
    01-1479-03-Če
    173
    C (O)
    C (O) a C(O)
    H (2, 6-F2) Ph 4-SO2-NH2 H (2, 6-F2-3-CH3) Ph 4-SO2-NH2 H -NH[ (2, 6-F2) Ph] 4-SO2-NH2
  20. 20. Zlúčenina podlá patentového nároku 17, kde Ri a R3 sú závislé vybrané z:
    Ri
    R3 ch3
    3-CH3-2-tienyl
  21. 21. Zlúčenina podlá patentového nároku 17, kde Zlúčenina (I) je vybraná zo skupiny obsahujúcej
    5-amino-3-[[4-(aminosulfonyl)fenyl]amino]-N-(2, 6difluorofenyl)-1H-1,2,4-triazol-l -karbotioamid;
    5-amino-3-[[4-(aminosulfonyl)fenyl]amino]-N-(2, 6difluorofenyl)-1H-1,2,4-triazol-l -karboxamid;
    4-[[5-amino-l-(2-chloro-6-fluoro-3-metylbenzoyl)-1H-1,2, 4triazol-3yl]amino]-benzénsulfónamid;
    4-[[5-amino-l-(2-chloro-6-fluorobenzoyl)-1H-1,2,4-triazol3yl]amino]-benzénsulfónamid;
    4-[[5-amino-l-(2,6-difluoro-3-metylbenzoyl)-1H-1,2,4-triazol3yl]amino]-N-metyl-benzénsulfónamid;
    4-[[5-amino-l-[(3-metyl-2-tienyl)karbonyl]-1H-1,2, 4-triazol3yl]amino]-N-metyl-benzénsulfónamid;
    4-[[5-amino-l-[(3-metyl-2-tienyl)karbonyl]-1H-1,2,4-triazol3yl]amino]-N-[2-(dimetylamino)etyl] -benzénsulfónamid;
    1-(4-[[5-amino-l-[(3-metyl-2-tienyl)karbonyl]-1H-1,2, 4triazol-3yl]amino]fenyl]-2-imidazolidinón;
    N8-[4-(1,l-dioxido-2-izotiazolidinyl)fenyl]- 1-[(3-metyl-2tienyl) karbonyl]-1H-1,2,4-ťriazol-3,5-diamín; a,
    01-1479-03-Če
    174
    4-[[5-amino-l-[(3-metyl-2-tienyl)karboxyl]-1H-1,2, 4-triazol-3yl]amino]-N-(2-pyridinyl)-benzénsulfónamid.
  22. 22. Farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu podľa patentového nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  23. 23. Farmaceutický prípravok pripravený zmiešaním zlúčeniny podľa patentového nároku 1 a farmaceutický prijateľného nosiča.
    29. Spôsob prípravy farmaceutického prípravku zahrnujúci zmiešanie zlúčeniny podľa patentového nároku 1 a farmaceutický prijateľného nosiča.
  24. 25. Použitie zlúčeniny podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1-21 a patentových nárokov 36-44 v liečbe ochorení sprostredkovaného kinázou.
  25. 26. Použitie zlúčeniny podľa patentového nároku 25, kde ochorenie je sprostredkované selektívnou inhibíciou kinázy vybranej zo skupiny obsahujúcej cyklín dependentnú kinázu a tyrozín kinázu.
  26. 27. Použitie podľa patentového nároku 26, kde kináza je vybraná zo skupiny obsahujúcej cyklín dependentnú kinázu-1, cyklín dependentnú kinázu-2, cyklín dependentnú kinázu-4, receptor 2 vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora,
    01-1479-03-Če
    175 receptor endoteliálneho rastového faktora a receptor 2 ľudského epidermálneho rastového faktora.
  27. 28. Použitie podľa patentového nároku 26, kde ochorenie je sprostredkované duálnou inhibiciou aspoň dvoch kináz vybraných zo skupiny obsahujúcej cyklin dependentnú kinázu a tyrozin kinázu.
  28. 29. Použitie podľa patentového nároku 28, kde aspoň dve kinázy sú vybrané zo skupiny obsahujúcej cyklin dependentnú kinázu-1, cyklin dependentnú kinázu-2, cyklin dependentnú kinázu-4, receptor 2 vaskulárneho endoteliálneho rastového faktora, receptor endoteliálneho rastového faktora a receptor 2 ľudského epidermálneho rastového faktora.
  29. 30. Použitie podľa patentového nároku 25, kde terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa patentového nároku 1 je od zhruba 0,001 mg/kg/deň do zhruba 300 mg/kg/deň.
  30. 31. Použitie podľa patentového nároku 25, kde ochorenie sprostredkované kinázou je vybrané zo skupiny obsahujúcej nádory a nádorový rast, nádorovú vaskularizáciu, angiopatiu, angiogenézu, chemoterapiou indukovanú alopéciu a restenózu.
  31. 32. Použitie podľa patentového nároku 25 ďalej zahrnujúce použitie zlúčeniny ako doplnku k chemoterapii a radiačnej terapii.
    01-1479-03-Če
    176
  32. 33. Použitie podľa patentového nároku 25 ďalej zahrnujúce použitie terapeuticky účinného množstva farmaceutického prípravku podľa patentového nároku 22.
  33. 34. Použitie podľa patentového nároku 33, kde terapeuticky účinné množstvo farmaceutického prípravku podľa patentového nároku 22 je od 0,001 mg/kg/deň do zhruba 300 mg/kg/deň.
  34. 35. Použitie podľa patentového nároku 25 ďalej zahrnujúce použitie zlúčeniny v kombinácii s terapeuticky účinným množstvom aspoň jednej ďalšej látky.
  35. 36. Zlúčenina podľa patentového nároku 14, kde X, R2, R3 a R4 sú závislé vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    X r2 r3 R4 C(O) H (2,6-F2)Ph 4-SO2-l-H-piperidin-l-yl; C(O) H 2-tienyl 4-SO2-l-H-piperidin-l-yl; C(O) H (3-CH3)2-tienyl 4-SO2-l-H-piperidin-l-yl; C(O) H (2,6-F2)Ph 4- (4-CH3-I, 4-H-piperazin- yl); C(O) H (2, 6-F2-3-CH3) Ph 4- (4-CH3-I, 4-H-
    piperazin-l-yl) ;
    01-1479-03-Če
    177
    C (O)
    H (3-CH3) 2-tienyl
    4-(4-CH3-I, 4-Hpiperazin-l-yl);
    C(0)
    C(0)
    H [3, 5-(CH3) 2] 2-tienyl 4-(4-CH3-l, 4-H-piperazin-l-yl);
    H (5-CH2CH3) 2-tienyl 4-(4-CH3-l, 4-H-piperazin-l-yl).
  36. 37. Zlúčenina podlá patentového nároku 14, kde X, R2, R3 a R4 sú závislé vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    X R2 R3 r4 C(0) H (2,6-F2) Ph 4-SO2-NH ( ch2 C (0) H (2,6-F2) Ph 4-so2-nh (ch3) ; C(0) H (2, 6-F2-3-CH3) Ph 4-SO2-NH(CH3) ; C(0) H (3-CH3) 2-tienyl 4-SO2-NH (CH3) ; C(0) H [3, 5- (CH3) 2] 2-tienyl 4-SO2-NH (CH3) ; C(0) H (5-CH2CH3) 2-tienyl 4-SO2-NH (CH3); C(0) H [3-, 5- (CH3) ] 2-tienyl 4-SO2-N(CH3)2; C(0) H (5-CH2CH3) 2-tienyl 4-SO2-N(CH3) 2; C(0) H (3-CH3) 2-tienyl 4-SO2-N(CH3) 2; C(0) H (2, 6-F2-3-CH3) Ph 4-so2-n(ch3)2; a C(0) H (2, 6-F2) Ph 4-SO2-N (CH3)2.
  37. 38. Zlúčenina podlá patentového nároku 14, sú závislé vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    kde X, R2, R3 a R4
    01-1479-03-Če
    178
    X r2 r3 R4 C (0) H (5-CH2CH3) 2-tienyl 4-(1-H-imidazol-l-yl); C(O) H (3-CH3) 2-tienyl 4-(1-H-imidazol-l-yl); C(O) H [3,5- (CH3) 2] 2-tienyl 4-(1-H-imidazol-l-yl); C(O) H (2, 6-F2) Ph 4-(1-H-imidazol-l-yl); a C(O) H (2, 6-F2-3-CH3) Ph 4-(1-H-imidazol-l-yl);
  38. 39. Zlúčenina podlá patentového nároku 14, kde X, R2, R3 a R4 sú závislé vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    X r2 r3 R4 C(0) H (2, 6-F2-3-CH3) Ph 4-(1-H-l,2, 4-triazol-l-yl); C(0) H (2,6-F2)Ph 4-(1-H-l,2, 4-tridzol-l-yl); C(0) H (5-CH2CH3) 2-tienyl 4-(1-H-l,2, 4-triazol-l-yl); C(0) H [3, 5- (CH3) 2] 2-tienyl 4- (1-H-l,2 ,4-triazol-l-yl) C(0) H (3-CH3) 2-tienyl 4-(1-H-l,2, 4-triazol-l-yl); C(0) H (2,6-F2)Ph 4-(1-H-l,3, 4-triazol-l-yl); C(O) H (2, 6-F2-3-CH3) Ph 4-(1-H-l,3, 4-triazol-l-yl) ; C(0) H (3-CH3) 2-tienyl 4- (1-H-l,3, 4-triazol-l-yl).
  39. 40. Zlúčenina podľa patentového nároku 14, kde X, R2, R3 a R4 sú závislé vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    R2 R3 R4
    H
    X
    C (O)
    C(0) (2, 6-F2-3-CH3) Ph (2,6-Fz)Ph
    4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl);
    4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl);
    01-1479-03-Če
    179
    C(0) H (5-CHzCH3)2-thienyl C(0) H [3, 5- [CH3) 2] 2-tienyl C(0) H (3-CH3) 2-tienyl C(0) H (2,6-F2)Ph C(0) H (2,6-F2-3-CH3) Ph C(0) H (3-CH3) 2-tienyl
    4- (1-H-l,2,4-triazol-l-yl);
    4- (1-H-l,2,4-triazol-l-yl);
    4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl);
    4-(1-H-l, 2,4-triazol-l-yl);
    4- (1-H-l,2,4-triazol-l-yl);
    4-(1-H-l,2,4-triazol-l-yl);
  40. 41. Zlúčenina podía patentového nároku 14, kde X, R2, R3 a R4 sú závislé vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    X r2 r3 r4 C(0) H (5-CH2CH3) 2-tienyl 4-SO2-NH[ (CH2)2N(CH3)2] c (0) H (3-CH3) 2-tienyl 4-SO2-NH[ (CH2)2N(CH3)2] C(0) H (2, 6-F2-3-CH3) Ph 4-SO2-NH[ (CH2) 2N (CH3) 2] C(0) H (2,6-F2)Ph 4-SO2-NH[ (CH2)2N(CH3)2] C (0) H [3, 5- (CH3) 2] 2-tienyl 4-SO2-NH [ (CH2) 2N (CH3) 2] C(0) H [3, 5- (CH3) 2] 2-tienyl 4-NH-SO2-CH3; C(0) H (3-CH3) 2-tienyl 4-NH-SO2-CH3; C(0) H (5-CH2CH3) 2-tienyl 4-NH-SO2-CH3; C(0) H (2,6-F2)Ph 4-NH-SO2-CH3; a C(0) H (2, 6-F2-3-CH3) Ph 4-NH-SO2-CH3. 42. Zlúčenina podía patentového nároku 14, kde X, R2, R3 a sú závislé vybrané zo skupiny obsahujúcej: X r2 r3 r4 C(0) H (3-CH3) 2-tienyl 4-(2-imidazolidinón); c (0) H (2, 6-F2-3-CH3) Ph 4-(2-imidazolidinón);
    01-1479-03-Če
    180 a
    C(O) H (2,6-F2)Ph
    4-(2-imidazolidinón);
  41. 43. Zlúčenina podía patentového nároku 14, kde X, R2, R3 a R4 sú závislé vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    X r2 r3 r4
    C (O) H (3-CH3)2-tienyl 4-(1,l-dioxido-2-izotiazolidinyl);
    a
    C (O) H (2,6-F2)Ph 4-(1, l-dioxido-2-izotiazolidinyl) .
  42. 44. Zlúčenina podía patentového nároku 14, kde X, R2, R3 a R4 sú závislé vybrané zo skupiny obsahujúcej:
    x r2 r3 r4 C(O) H (2, 6-Fz) Ph 4-SO2-NH-2-pyridinyl; C(O) H (5-CH2CH3) 2-tienyl 4-SO2-NH-2-pyridinyl ; C(O) H o [3,5- (CH3) 2] 2-tienyl 4-SO2-NH-2-pyridinyl; d C(O) H (3-CH3) 2-tienyl 4-SO2-NH-2-pyridinyl.
  43. 45. Použitie podía patentového nároku 35, kde aspoň jedna ďalšia látka je chemoterapeutická látka pre liečbu nádorov.
    01-1479-03-Če
    181
  44. 46. Použití podlá patentového nároku 45, kde dávka chemoterapeutickej látky je znížená relatívne k dávke, ktorá by bola podaná pri absencii terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podlá patentového nároku 1.
  45. 47. Použitie podlá patentového nároku 45, kde terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá patentového nároku 1 je podané jedincovi pred, počas alebo po podaní chemoterapeutickej látky.
SK906-2003A 2000-12-22 2001-12-21 Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors SK9062003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25770300P 2000-12-22 2000-12-22
PCT/US2001/050559 WO2002057240A1 (en) 2000-12-22 2001-12-21 Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9062003A3 true SK9062003A3 (en) 2004-04-06

Family

ID=22977396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK906-2003A SK9062003A3 (en) 2000-12-22 2001-12-21 Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6924302B2 (sk)
EP (1) EP1355889B1 (sk)
CN (1) CN100357278C (sk)
AT (1) ATE328874T1 (sk)
BG (2) BG107959A (sk)
BR (1) BR0116792A (sk)
CA (1) CA2432870A1 (sk)
CZ (1) CZ20031941A3 (sk)
DE (1) DE60120494T2 (sk)
DK (1) DK1355889T3 (sk)
ES (1) ES2266313T3 (sk)
HK (1) HK1057373A1 (sk)
HU (1) HUP0303868A3 (sk)
IL (1) IL156584A0 (sk)
MX (1) MXPA03005777A (sk)
NO (1) NO20032848L (sk)
NZ (1) NZ526624A (sk)
PL (1) PL363316A1 (sk)
PT (1) PT1355889E (sk)
RU (1) RU2274639C2 (sk)
SK (1) SK9062003A3 (sk)
WO (1) WO2002057240A1 (sk)
YU (1) YU51803A (sk)
ZA (1) ZA200305619B (sk)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004017997A1 (ja) * 2002-08-06 2004-03-04 Toray Industries, Inc. 腎疾患治療又は予防剤及び腎疾患の診断方法
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
US7553827B2 (en) 2003-08-13 2009-06-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of cycline compounds
US7344716B2 (en) 2003-05-13 2008-03-18 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of specific inhibitors of pro-inflammatory cytokines
US8273347B2 (en) 2003-05-13 2012-09-25 Depuy Spine, Inc. Autologous treatment of degenerated disc with cells
US7429378B2 (en) 2003-05-13 2008-09-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of high affinity anti-MMP inhibitors
BRPI0410331A (pt) 2003-05-13 2006-05-30 Depuy Spine Inc método para tratar doença de disco degenerativa
US8361467B2 (en) 2003-07-30 2013-01-29 Depuy Spine, Inc. Trans-capsular administration of high specificity cytokine inhibitors into orthopedic joints
JP4889489B2 (ja) * 2003-08-06 2012-03-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なアミノトリアゾール化合物
US8895540B2 (en) 2003-11-26 2014-11-25 DePuy Synthes Products, LLC Local intraosseous administration of bone forming agents and anti-resorptive agents, and devices therefor
DE10356579A1 (de) * 2003-12-04 2005-07-07 Merck Patent Gmbh Aminderivate
US20090270456A1 (en) * 2004-01-09 2009-10-29 Masaichi Hasegawa Novel chemical compounds
EP2260849A1 (en) 2004-01-21 2010-12-15 Emory University Compositions and methods of use for tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection
JP2007522213A (ja) * 2004-02-11 2007-08-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 置換されたトリアゾール化合物の製造方法
CA2583150A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1,2,4-triazolylaminoaryl (heteroaryl) sulfonamide derivatives
DK1811998T3 (da) 2004-10-21 2011-02-14 Vertex Pharma Triazoler anvendelige som inhibitorer af proteinkinaser
DE102004055998A1 (de) 2004-11-19 2006-05-24 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Niedermolekulare Inhibitoren von Guaninnucleotid-Austauschfaktoren der Cytohesin-Familie
CA2594477C (en) 2005-01-21 2016-07-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2007030680A2 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazole derivatives useful as axl inhibitors
JP5258563B2 (ja) 2006-06-29 2013-08-07 日産化学工業株式会社 αアミノ酸誘導体及びそれを有効成分として含む医薬
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
DE102006054205A1 (de) * 2006-11-15 2008-05-29 Rheinische Friedrich-Wilhelms Universität Verwendung von Cytohesin-Inhibitoren zur chemischen Induktion von Langlebigkeit
US9422235B2 (en) 2006-12-19 2016-08-23 Pharmos Corporation Sulfonamide derivatives with therapeutic indications
ES2406930T3 (es) 2006-12-29 2013-06-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoles sustituidos con arilo bicíclico y heteroarilo bicíclico útiles como inhibidores de AXL
JP5567837B2 (ja) * 2006-12-29 2014-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ａｘｌインヒビターとして有用なＮ３−ヘテロアリール置換トリアゾールおよびＮ５−ヘテロアリール置換トリアゾール
CA2946305C (en) 2006-12-29 2019-09-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted triazoles useful as axl inhibitors
PL2114955T3 (pl) 2006-12-29 2013-06-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Triazole podstawione mostkowanym bicyklicznym arylem oraz mostkowanym bicyklicznym heteroarylem użyteczne jako inhibitory Axl
RS53281B (en) 2006-12-29 2014-08-29 Rigel Pharmaceuticals Inc. POLYCYCLIC HETEROaryl SUBSTITUTED TRIAZOLES USED AS AXL INHIBITORS
ES2424023T3 (es) * 2007-10-18 2013-09-26 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2,4-triazoles trisustituidos
JO2784B1 (en) 2007-10-18 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 5,3,1 - Triazole substitute derivative
US7935693B2 (en) 2007-10-26 2011-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic aryl substituted triazoles and polycyclic heteroaryl substituted triazoles useful as Axl inhibitors
US8986696B2 (en) 2007-12-21 2015-03-24 Depuy Mitek, Inc. Trans-capsular administration of p38 map kinase inhibitors into orthopedic joints
EP2257541B1 (en) 2008-02-22 2013-08-14 F. Hoffmann-La Roche AG Modulators for amyloid beta
AU2009226988B2 (en) 2008-03-19 2013-05-23 Janssen Pharmaceutica Nv Trisubstituted 1, 2, 4 -triazoles as nicotinic acetylcholine receptor modulators
BRPI0912196A2 (pt) 2008-05-09 2015-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv pirazóis trissubstituídos como moduladores do receptor de acetilcolina.
ES2399319T3 (es) 2008-07-09 2013-03-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoles sustituidos con heteroarilos bicíclicos que contienen puentes útiles como inhibidores de AXL
ES2537480T3 (es) 2008-07-09 2015-06-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoles sustituidos con heteroarilo policíclicos útiles como inhibidores de Axl
CA2736924C (en) 2008-10-09 2016-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
JP5378532B2 (ja) * 2008-11-10 2013-12-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 複素環γ−セクレターゼモジュレーター
US8546433B2 (en) 2009-01-16 2013-10-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Axl inhibitors for use in combination therapy for preventing, treating or managing metastatic cancer
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
US20140010783A1 (en) * 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
CA2890002A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Nant Holdings Ip, Llc Cyclic sulfonamide containing derivatives as inhibitors of hedgehog signaling pathway
EP2964633B1 (en) * 2013-03-05 2017-04-19 F. Hoffmann-La Roche AG Antiviral compounds
JP6163214B2 (ja) * 2013-03-06 2017-07-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗ウイルス化合物
US20220112166A1 (en) * 2020-10-13 2022-04-14 Yale University Selective JAK2 Pseudokinase Ligands and Methods of Use
WO2023076219A2 (en) * 2021-10-26 2023-05-04 Vasocardea, Inc. Antagonists of gpr39 protein
CN114292243B (zh) * 2022-01-12 2023-11-21 中山大学 一种三唑类衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2352944A (en) * 1942-07-04 1944-07-04 Gen Electric Triazole derivatives
NL301383A (sk) * 1962-12-06
US4727022A (en) * 1984-03-14 1988-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Methods for modulating ligand-receptor interactions and their application
US5196351A (en) * 1987-09-30 1993-03-23 Beckman Instruments, Inc. Bidentate conjugate and method of use thereof
US5683867A (en) * 1990-06-11 1997-11-04 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: blended SELEX
DK1471142T3 (da) * 1991-04-10 2009-03-09 Scripps Research Inst Heterodimere receptor-biblioteker under anvendelse af fagemider
TW225526B (sk) * 1991-09-02 1994-06-21 Yamanouchi Pharma Co Ltd
US5543507A (en) * 1992-03-05 1996-08-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Covalently cross-linked oligonucleotides
US5362859A (en) * 1992-07-27 1994-11-08 Sepracor, Inc. High-capacity affinity supports and methods for the preparation and use of same
US5512435A (en) * 1993-02-05 1996-04-30 Renschler; Markus F. Receptor-binding antiproliferative peptides
WO1995003286A1 (fr) 1993-07-23 1995-02-02 The Green Cross Corporation Derive de triazole et son utilisation pharmaceutique
US5698401A (en) * 1995-11-14 1997-12-16 Abbott Laboratories Use of nuclear magnetic resonance to identify ligands to target biomolecules
GEP20032896B (en) * 1997-10-27 2003-02-25 Agouron Pharma 4-Aminothiazole Derivatives, Containing Them Pharmaceutical Compositions Inhibiting Cyclin-Dependent Kinases and Methods for Treatment
GB9918180D0 (en) * 1999-08-02 1999-10-06 Smithkline Beecham Plc Novel compositions

Also Published As

Publication number Publication date
CN1575284A (zh) 2005-02-02
BG107959A (bg) 2004-12-30
CA2432870A1 (en) 2002-07-25
US20040077699A1 (en) 2004-04-22
NO20032848D0 (no) 2003-06-20
RU2274639C2 (ru) 2006-04-20
RU2003118448A (ru) 2005-01-27
ATE328874T1 (de) 2006-06-15
YU51803A (sh) 2006-05-25
BR0116792A (pt) 2004-02-17
EP1355889B1 (en) 2006-06-07
HUP0303868A2 (hu) 2004-03-01
CZ20031941A3 (cs) 2004-08-18
DK1355889T3 (da) 2006-10-09
HK1057373A1 (en) 2004-04-02
PT1355889E (pt) 2006-09-29
BG107985A (bg) 2004-11-30
ZA200305619B (en) 2004-10-21
DE60120494T2 (de) 2006-12-21
MXPA03005777A (es) 2005-02-14
WO2002057240A1 (en) 2002-07-25
NZ526624A (en) 2005-07-29
IL156584A0 (en) 2004-01-04
HUP0303868A3 (en) 2008-03-28
EP1355889A1 (en) 2003-10-29
NO20032848L (no) 2003-08-20
ES2266313T3 (es) 2007-03-01
CN100357278C (zh) 2007-12-26
US7317031B2 (en) 2008-01-08
US20050182116A1 (en) 2005-08-18
DE60120494D1 (de) 2006-07-20
US6924302B2 (en) 2005-08-02
PL363316A1 (en) 2004-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK9062003A3 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
AU2016206247B2 (en) Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
AU763356B2 (en) Fused-ring compounds and use thereof as drugs
TWI457333B (zh) 嗒酮化合物
JP5261575B2 (ja) 化学化合物
US8273738B2 (en) Imidazole derivatives
JP4911866B2 (ja) ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤としてのファルネシルトランスフェラーゼを阻害するキノリンおよびキナゾリン誘導体
KR20030036735A (ko) 축합환 화합물 및 그 의약 용도
WO2001068585A1 (fr) Nouveaux composes amides
BG65207B1 (bg) Производни на хетероциклен карбамид и използването им за инхибиране на raf киназа
KR20140124398A (ko) 오렉신 수용체 길항제로서 치환된 프롤린 / 피페리딘
JP2007509173A (ja) インドリノン誘導体類及び疾病状態、例えば癌の処理へのそれらの使用
EP2107054A1 (en) Antiproliferative compounds and therapeutic uses thereof
US20090156646A1 (en) Pyridylphenol compound and use thereof
CN105814037B (zh) 作为丙酮酸脱氢酶激酶的抑制剂的n1-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-哌啶衍生物
TW202031644A (zh) 苯并咪唑衍生物
AU2002249872B2 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
AU2002249872A1 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
EP1712550A2 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
KR100501424B1 (ko) 축합환 화합물 및 그 의약 용도

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application