KR101123429B1 - 4-아미노-7,8-다이하이드로프테리다인, 이를 함유한 약학조성물 및 산화 질소 수준의 증가에 의해 야기되는 질병의치료를 위한 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 NO 신타아제 억제 분야에 관한 것이며, 더욱 구체적으로 신규한 4-아미노-7,8-다이하이드로프테리다인, 상기 화합물을 함유한 약학 조성물 및 균형이 이루어지지 않은 산화 질소 수준을 특징으로 하는 질병의 치료에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

4-아미노-7,8-다이하이드로프테리다인, 이를 함유한 약학 조성물 및 산화 질소 수준의 증가에 의해 야기되는 질병의 치료를 위한 이의 용도{4-AMINO-7,8-DIHYDROPTERIDINES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF DISEASES WHICH ARE CAUSED BY AN INCREASED NITRIC OXIDE LEVEL}
본 발명은 산화 질소(NO) 신타아제(synthase) 억제 분야에 관한 것이며, 더욱 구체적으로 특정의 4-아미노-7,8-다이하이드로프테리다인, 이것을 함유한 약학 조성물 및 증가된 NO 수준을 특징으로 하는 질병의 치료 및/또는 예방에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
NO는 모든 종류의 생리학적 과정에서 중요한 역할을 한다(예를 들면 문헌[R. Henning, Nachr. Chem. Tech. Lab. 41 (1993), 413]; [H. H. H. W. Schmidt 등, Biochim. Biophys. Acta 1178 (1993), 153] 참조). 예를 들면, 이것은 혈관 평활근 조직에서 이완 효과를 주며, 따라서 실질적으로 혈압의 조절과 관련된다. 이것은 혈소판 응집의 억제를 통해 혈액의 응고를 억제하고, 예를 들면 장기간의 기억 축적에서 뇌에서의 신경전달자로서 관여한다. NO는 또한 말초 신경계에서 NANC 신경에서의 메신저 물질로서 작용한다. NO의 세포독성 작용은 감염으로부터 보호를 위해 대식세포(macrophage)에 의해 활용된다.
내인성 NO는 세 개 이상의 상이한 NO 신타아제(NOS) 동종효소(isoenzyme)의 도움으로 아르기닌으로부터 형성된다(예를 들면, 문헌[J. F. Kerwin, Jr. and M. Heller, Med. Res. Rev. 14 (1994), 23] 참조). 동종효소는 신체에서의 그들의 위치, Ca2+/칼모둘린(calmodulin)에 의한 그들의 조절성 및 내독소 및 사이토카인(cytokine)에 의한 그들의 유도성 면에서 서로 다르다. 이러한 구성적 칼슘 의존성 NO 신타아제는 예를 들면 내피세포(III형) 및 뇌(I형)에서 발견되며, 혈압 및 혈액 응고의 조절 및 전도 과정에 관여한다. 사이토카인-유도성 칼슘 비의존성 아이소형태(isoform)(II형)는 대식세포, 평활근 세포 및 간세포에서 발생한다. 이것은 오랜기간에 걸쳐 비교적 다량의 NO를 생산할 수 있으며, 따라서 염증 과정 및 대식세포의 세포독성 작용의 원인이 된다.
균형이 이루어지지 않은 NO 수준은 심각한 질병 및 손상을 초래한다. 패혈증 또는 출혈 쇼크에서의 NO의 과도한 형성은 과도한 병리학적 혈압 감소를 초래한다. 과도한 NO의 생성은 1형 당뇨병 및 동맥경화증과 관련되고, 또한 뇌허혈 후 글루타메이트-유도 신경독성의 원인이 된다. 높은 NO의 농도는 또한 사이토신의 탈아민화 결과로서 DNA 손상을 초래할 수 있다. 내인성 NO의 부족에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 유발되는 질병의 보기로서 동맥성 고혈압, 지혈 장애, 관상 심장 질병 및 발기 부전이 있다.
지금까지 이러한 증상의 치료를 위해 NO 생성을 조절하려는 시도는 아르기닌 유사체의 도움으로 실현되어 왔다(영국특허공개(GB-A) 제 2240041 호; 국제특허공개(WO-A) 제 93/13055 호). 다양한 프테리다인 유도체가 NO 신타아제의 잠재성 억제자로서 논의되어 왔다(문헌[Mc Call 등, Br. J. Pharmacol. 102 (1991) 234]에서의 N-이미노에틸오르니틴; 문헌[T. P. Misko 등, Eur. J. Pharmacol. 233 (1993) 119]에서의 아미노구아니딘; 및 문헌[P. K. Moore 등, Br. J. Pharmacol. 108 (1993) 296]에서의 7-나이트로인다졸 참조). NOS를 억제하려는 이러한 모든 시도들은 NOS 효소에서의 L-아르기닌 결합 자리에의 경쟁적 결합에 의거한다.
더욱이, 6R-5,6,7,8-테트라하이드로비오프테린 유사체(BH4-유사체)에 의한 NO 생성의 억제는 또한 수개의 과학 공보물에서 논의되어 왔다(예를 들면, 문헌[Stuehr 등, J. Biol. Chem. 264 (1989) 20496]; [Giovanelli 등, Proc. Natl. Acad. Sci. 88 (1991) 7091]; [Mulsch and Busse, J. Cardiovasc. Pharmacol. 20, 17 (1991) 52]; [Sakai 등, Mol. Pharmacol. 43 (1992) 6]; [Werner et al., FEBS Letters 305 (1992) 160]; [Wachter et al., Biochem. J. 289 (1993) 357]; 및 [Hevel and Marletta, Biochemistry 31 (1992) 7160] 참조). 따라서, 6S-BH4, 7-R/S-BH4, 6-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로프테리다인 및 다이하이드로비오프테린은 천연 공동인자를 부분적으로 대체할 수 있지만, 비오프테린, 6,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로프테리다인, 테트라하이드로엽산, 다이하이드로엽산, 엽산, 테트라하이드로네오프테린, 다이하이드로네오프테린, 네오프테린, 메토트렉세이트, 프테린, 6-하이드록시메틸프테린, 크산토프테린 및 아이소크산토프테린은 상당한 효과를 전혀 보여주지 않았다.
문헌[Pfeiffer 등, Biochem. J. 328 (1997) 349] 및 국제특허공개 제 WO 01/21619 호 및 국제특허공개 제 WO 00/39129 호는 NOS의 억제자로서 4-아미노비오프테린 화합물을 기술하고 있다. 국제특허공개 제 WO 01/21619 호에 기술된 화합물은 6위치에서의 친지성 측쇄와 함께 4-아미노 기(바람직하게는 알킬 잔기)에서의 치환체를 갖는다는데 그 특징이 있다. 이러한 화합물들은 NOS의 강력한 억제자로서 밝혀졌다.
NOS의 억제는 또한 7,8-다이하이드로프테리다인에서 관측되었다(유럽특허 제 0 906 913 Al 호 또는 미국특허 제 5,922,713 호 참조). 이러한 특허 문헌에 따르면, 다이하이드로 화합물은 대응하는 테트라하이드로프테리다인보다는 배양된 비손상 세포에서 더욱 효과적이라는 것을 보여준다. 더욱이, 다이하이드로프테리다인은 테트라하이드로프테리다인 화합물과 비교시 증가된 화학적 안정성을 제공한다. 그러나, 개선된 억제 활성 또는 개선된 약물학적 특성을 갖는 효능있는 약물의 수를 증가시키기 위해 이용할 수 있는 또 다른 화합물을 갖는 것이 여전히 요망되고 있다.
그러므로, 본 발명은 모든 입체이성체 및 호변이성체 형태 및 이들의 모든 비율의 혼합물 형태의 하기 화학식 I의 신규 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 에스터에 관한 것이나, 단 하기 화학식 Ia의 화합물은 제외된다:
Figure 112006054499461-pct00001
[상기 식에서,
R1 은 수소, (C1-C20)-알킬, (C1-C20)-알케닐, (C1-C20)-알키닐, 바람직하게는 (C1-C10)-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 바람직하게는 (C3-C8)-사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 알킬아릴, 바람직하게는 (C1-C3)-알킬아릴 또는 아릴알킬이되, 유기 라디칼, 바람직하게는 알킬 및 아릴 라디칼은 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 치환체 R6에 의해 치환될 수 있으며,
R2는 R1과 독립적으로 수소, (C1-C20)-알킬, (C1-C20)-알케닐, (C1-C20)-알키닐, 바람직하게는 (C1-C10)-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 바람직하게는 (C3-C8)-사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 알킬아릴, 바람직하게는 (Cl-C3)-알킬아릴, 또는 아릴알킬이되, 유기 라디칼, 바람직하게는 알킬 및 아릴 라디칼은 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 치환체 R6에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R1 및 R2는 이들을 포함하는 질소 원자와 함께 3 내지 8원 고리를 형성하되, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 이종원자를 선택적으로 함유할 수 있으며, 또한 하나 이상의 라디칼, 바람직하게는 R6 라디칼에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며,
R4는 (C1-C20)-알킬, (C1-C20)-알케닐, (C1-C20)-알키닐, 바람직하게는 (C1-C10)-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 바람직하게는 (C3-C8)-사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 (C1-C20)-알킬아릴, 바람직하게는 (C1-C3)-알킬아릴, 아릴알킬, -CO-O-알킬, 바람직하게는 -CO-O-(C1-C5)-알킬, -CO-O-아릴, -CO-알킬, 바람직하게는 -CO-(C1-C5)-알킬, 또는 -CO-아릴이되, 유기 라디칼, 바람직하게는 알킬 및 아릴 라디칼은 하나 이상의 치환체, 특히, 치환체 R7에 의해 치환될 수 있으며,
R6는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C10)-알킬, -O-페닐, -O-CO-(C1-C10)-알킬, -O-CO-아릴, -NR8R9, 옥소, 페닐, -CO-(C1-C5)-알킬, -CF3, -CN, -CONR8R9, -COOH, -CO-O-(C1-C5)-알킬, -CO-O-아릴, -S(O)n-(C1-C5)-알킬 또는 -SO2-NR8R9이며,
R7는 R6과 독립적으로 R6의 의미중 하나를 가지며,
R8는 수소 또는 (C1-C20)-알킬, 바람직하게는 (C1-C5)-알킬이며,
R9는 수소, (C1-C20)-알킬, 바람직하게는 (C1-C5)-알킬 또는 아릴, 바람직하게는 페닐이며,
R11은 수소, (C1-C20)-알킬, 바람직하게는 (C1-C5)-알킬, 아릴, -CO-알킬, -CO-아릴이되, 유기 라디칼, 바람직하게는 알킬 및/또는 아릴 라디칼은 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 치환체 R6에 의해 치환될 수 있으며,
R12는 수소, (C1-C10)-알킬, 바람직하게는 (C1-C5)-알킬, 아릴, -O-(C1-C10)-알킬, -O-페닐, -O-CO-(C1-C10)-알킬, -O-CO-아릴, -NR8R9, 페닐, -CO-(C1-C10)-알킬, 바람직하게는 -CO-(C1-C10)-알킬, -CF3, -CN, -CONR8R9, -COOH, -CO-O-(C1-C10)-알킬, 바람직하게는 -CO-O-(C1-C10)-알킬, -CO-O-아릴, -F 또는 -Cl이며,
R13은 R12와 독립적으로 R12의 의미중 하나를 가지며,
아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴로서, 이들 각각은 예를 들면 할로겐, (C1-C20)-알킬, 바람직하게는 (C1-C5)-알킬 또는 페닐, -OH, -O-(C1-C20)-알킬, 바람직하게는 -O-(C1-C5)-알킬, (C1-C20)-알킬렌다이옥시, 바람직하게는 (C1-C2)-알킬렌다이옥시, -N8R9, -NO2, -CO-(C1-C5)-알킬, -CF3, -CN, -CONR8R9, -COOH, -CO-O-(C1-C5)-알킬, -S(O)n-(C1-C5)-알킬 및 -SO2-NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있거나 비치환될 수 있으며,
헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5원 내지 7원 불포화 이종환이며,
n은 0, 1 또는 2이다]
Figure 112006054499461-pct00002
[상기 식에서,
Rl, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 H 또는 OH이며,
R5는 H, CH3, CH2OH, CHO 또는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 저급 (C1-C9)-알킬 라디칼, (CH(OH))n-Y 또는 (CH(OH))n-(CH2)m-W(이때, Y는 수소 또는 저급 알킬(C1-C9) 라디칼이며, W는 수소 또는 하이드록실 기이며, n 및 m은 서로 독립적으로 1 내지 20임)이다).
몇몇 실시양태에서 고리 시스템 내의 N8 질소 원자의 2급 아미노 기가 치환체, 특히 친지성 측쇄에 의해 블록킹되는 화학식 I의 다이하이드로프테리다인 유도체는 새로운 부류의 NOS의 안정하고 강력한 억제자를 제공한다. 따라서, 본 발명의 이러한 화합물 및 다른 4-아미노-7,8-다이하이드로프테리다인 화합물은 과량의 NO 수준을 특징으로 하는 질병에서 약물로서 적당하다.
이후, 본 발명에 사용된 화학식 I의 화합물에서, 특별하게 달리 언급되지 않는 한 하기 정의가 사용된다.
기 또는 치환체가 화학식 I의 화합물 내에 하나 이상 존재한다면, 이들은 모두 서로 독립적으로 지적된 의미를 가지며, 각 경우 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명에 사용된 화합물 내의 알킬 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 이것은 또한 다른 기 내, 예컨대 알콕시 기, 알콕시카보닐 기 또는 아미노 기 내에 존재하는 경우, 또는 이들이 치환되는 경우 적용된다. 알킬 라디칼은 통상적으로 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실이 있으며, 이들 라디칼의 n-이성체로는 아이소프로필, 아이소뷰틸, 아이소펜틸, s-뷰틸, t-뷰틸, 네오펜틸, 3,3-다이메틸뷰틸이 있다.
알케닐 라디칼의 예로는 하나 이상의 이중결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼이 있다. 알케닐 라디칼은 통상적으로 2 내지 20개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 이중결합, 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자 및 하나의 이중결합을 함유한다.
알키닐 라디칼의 예로는 하나 이상의 삼중결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼이 있다. 알키닐 라디칼은 통상적으로 2 내지 20개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 삼중결합, 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자 및 하나의 삼중결합을 함유한다.
알케닐 라디칼의 예로는 바이닐 라디칼, 2-프로페닐 라디칼(알릴 라디칼), 2-뷰테닐 라디칼 및 2-메틸-2-프로페닐 라디칼이 있다.
알키닐 라디칼의 예로는 에티닐 라디칼, 2-프로피닐 라디칼(프로파길 라디 칼) 또는 3-뷰티닐 라디칼이 있다.
사이클로알킬 라디칼은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 탄소 원자를 통상적으로 함유하는 포화 환식 탄화수소이다. 사이클로알킬 라디칼은 다시 치환될 수 있다.
사이클로알킬 라디칼의 예로는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 있으며, 이들 모두는 예컨대 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 라디칼에 의해, 특히 메틸에 의해 치환될 수도 있다. 이러한 치환된 사이클로알킬 라디칼의 예로는 4-메틸사이클로헥실 또는 2,3-다이메틸사이클로펜틸이 있다.
사이클로알케닐 라디칼은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 탄소 원자를 통상적으로 함유하는 불포화 환식 탄화수소이다. 사이클로알케닐 라디칼은 바람직하게는 고리 시스템 내에 이중결합을 갖는다. 사이클로알케닐 라디칼은 다시 치환될 수 있다.
사이클로알킬알킬 라디칼은 사이클로알킬-치환된 알킬 기로부터 유도된 포화 탄화수소이다. 사이클로알킬 기는 통상적으로 5 또는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알킬알킬 라디칼의 예로는 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸, 특히 사이클로헥실메틸이 있다. 사이클로알킬알킬 라디칼은 다시 치환될 수 있다.
아릴은 탄소환식 또는 이종환식 방향족 라디칼, 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이다. 아릴 라디칼은 비치환되거나 치환될 수 있다. 치환체는 하나 이상의 동일하거나 상이한 1가 유기 라디칼이며, 그의 예로서 또는 할로겐, 알킬, 페닐, -OH, -O-알킬, 알킬렌다이옥시, -NR8R9, -NO2, -CO-(C1-C5)-알킬, -CF3, -CN, -CONR8R9, -COOH, -CO-O-(C1-C5)-알킬, -S(O)n-(C1-C5)-알킬 및 -SO2-NR8R9으로부터 선택된다.
알킬아릴은 알킬-치환된 아릴 라디칼, 바람직하게는 (C1-C3)-알킬아릴, 특히 메틸페닐이다.
아릴알킬은 아릴-치환된 알킬 라디칼, 바람직하게는 페닐메틸 또는 2-페닐에틸이다.
헤테로아릴 또는 이종환식 방향족 라디칼은 바람직하게는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자를 갖는 5원 내지 7원 불포화 이종환이다.
화학식 I의 화합물 내의 라디칼이 유도될 수 있는 헤테로아릴의 예로는 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-트라이아졸, 1,2,4-트라이아졸, 1,3-옥사졸, 1,2-옥사졸, 1,3-티아졸, 1,2-티아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피란, 티오피란, 1,4-다이옥신, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,2,3-트라이아진, 1,2,4-트라이아진, 1,3,5-트라이아진, 1,2,4,5-테트라진, 아제핀, 1,2-다이아제핀, 1,3-다이아제핀, 1,4-다이아제핀, 1,3-옥사제핀 또는 1,3-티아제핀이 있다.
이종환으로부터 유도된 라디칼은 적합한 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다. 또한, 고리 질소 원자 상에 수소 원자(또는 치환체)를 갖는 질소 이종환, 예컨대 피롤, 이미다졸 등은, 특히 관련 질소 이종환이 탄소 원자에 결합되는 경우 고리 질소 원자를 통해 결합될 수 있다. 티에닐 라디칼은 예컨대 2-티에닐 라디칼 또는 3-티에닐 라디칼의 형태로, 퓨란 라디칼은 2-퓨릴 라디칼 또는 3-퓨릴 라디칼의 형태로, 피리딜 라디칼은 2-피리딜 라디칼, 3-피리딜 라디칼 또는 4-피리딜 라디칼의 형태로 존재할 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
화학식 I의 바람직한 실시양태에서, 각각의 치환체는 다음과 같다:
R1은 바람직하게는 수소, 하나 이상의 치환체 R6에 의해 치환될 수 있는 (C2-C4)-알킬, 또는 (C1-C2)-알킬아릴이며, R1은 특히 바람직하게는 수소이며,
R2는 바람직하게는 수소, 하나 이상의 치환체 R6에 의해 치환될 수 있는 (C2-C4)-알킬, 또는 (C1-C2)-알킬아릴이며, R2는 특히 바람직하게는 수소, 사이클로헥실메틸 또는 사이클로헥실에틸이며,
또한, R1 및 R2는 바람직하게는 이들을 포함하는 질소 원자와 함께 5원 내지 7원 고리를 형성하되, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 단지 다른 이종원자 하나를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 이 유형의 특히 바람직한 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 다이메틸모폴린, 티오모폴린 또는 N-(C1-C2)-알킬피페라진이 고, 이때 이러한 고리 자체는 또한 예컨대 -OH, -O-(C1-C3)-알킬, -NR8R9 또는 -COOH에 의해 치환될 수 있으며,
R4는 바람직하게는 아릴, 하나 이상의 치환체 R7에 의해 치환될 수 있는 (C1-C3)-알킬, 또는 -CO-O-아릴이며, 특히 바람직한 R4 라디칼은 1,2-다이하이드록시프로필 및 아릴이고, 특히 2-하이드록시메틸페닐이며,
R6은 바람직하게는 -OH, -O-(C1-C3)-알킬, -NR8R9 또는 -COOH이고,
R7은 바람직하게는 -OH, -0-(C1-C10)-알킬, 페녹시, 옥소, 특히 바람직하게는 -OH, 또는 할로겐이며,
R11은 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이며,
R12는 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이며,
R13은 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이며,
이때 아릴은 바람직하게는 페닐, 티오페닐, 퓨릴 및 피리딜이며, 특히 바람직하게는 페닐이며, 이들 모두는 전술된 바와 같이 치환될수 있고, 그 바람직한 치환체는 (C1-C3)-알킬, 할로겐 및 (C1-C3)-알킬옥시 및 (C1-C2)-알킬렌다이옥시이고, 아릴 라디칼 상의 치환체의 바람직한 수는 0, 1 또는 2이고, 페닐 치환체는 바람직하게는 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 2개의 치환체의 경우 3 및 4의 위치에 존재하며,
n은 바람직하게는 0 및 2이다.
R1이 수소이고, R2가 수소, 알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, R4가 -OH, 알킬옥시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환되는 페닐, 알킬페닐 또는 알킬이며, R11, R12 및 R13은 서로 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 7,8-다이하이드로프테리다인 화합물이 특히 바람직하다.
몇몇 실시양태에서, R1이 수소이고, R2가 수소, (C1-C20)-알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, R4가 -OH, 알킬옥시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환되는 페닐, (C1-C20)-알킬페닐 또는 (C12-C20)-알킬이며, R11, R12 및 R13이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
이러한 몇몇 실시양태에서, 프테리다인 고리 시스템의 N8 질소 원자에서 수소 원자가 알킬, 아릴 또는 카보닐 치환체에 의해 치환되는 화합물이 바람직하다.
화학식 I의 특히 적당한 부류의 화합물은 R1이 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 (C1-C10)-알킬이고, R2가 수소이고, R4가 1,2-다이하이드록시프로필이고, R11, R12 및 R13이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물에 의해 나타낸다.
이러한 부류의 화합물에서, R1은 바람직하게는 사이클로헥실메틸 또는 사이클로헥실에틸이다.
또 다른 실시양태에서, R1이 수소이고, R2가 수소, (C1-C20)-알킬 또는 사이클 로알킬알킬이고, R4가 -OH, (C1-C20)-알킬옥시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환되는 페닐, (C1-C20)-알킬페닐 또는 (C1-C20)-알킬이며, R11이 (C1-C5)-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸(선택적으로 치환됨)이고, R12 및 R13이 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C5)-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸(선택적으로 치환됨)인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
화학식 I의 후자의 화합물 중에서, 몇몇 추가의 실시양태에서는 R1 및 R2가 수소이고, R4가 1,2-다이하이드록시프로필 또는 2-하이드록시메틸페닐이고, R11이 메틸 또는 에틸이고, R12 및 R13이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이 바람직하다.
R1이 (C1-C5)-알킬 또는 (C1-C5)-O-알킬로 선택적으로 치환된 사이클로헥실이고, R2가 수소이고, R4가 1,2-다이하이드록시프로필이고, R12 및 R13이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이 특히 적당하다.
이러한 실시양태에서, R1이 사이클로헥실메틸 또는 사이클로헥실에틸인 화합물이 특히 적당하다고 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물은 다양한 호변이성체 형태 및 다양한 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 호변이성체 형태 뿐만 아니라, 모든 입체이성체 형태, 즉 예를 들면 순수한 거울상이성체, 거울상이성체의 혼합물 및 라셈 체의 형태, 순수한 부분입체이성체 및 부분입체이성체 혼합물 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 예를 들면 유럽특허 제 0 906 913 Al 호 또는 미국특허 제 5,922,713 호에 기술된 공지된 방법에 따라, 또는 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 합성 과정의 제 1 단계에서, 비환원된 화합물은 테트라하이드로프테리다인의 공지된 제조 방법, 예를 들면 가브리엘-이세이(Gabriel-Isay) 방법 또는 타일러(Taylor) 방법(예를 들면, 문헌[D. J. Brown, Fused Pyrimidines III, Pteridines (E. C. Taylor and A. Weissberger (Ed.), Wiley & Sons, New York]; [Werner 등. Biochem. J. 320 (1996) 193]; [Schircks 등. Helv. Chim. Acta 60 (1977) 211] 참조)에 의해 합성될 수 있다. 제 2 단계에서, 상기 7,8-다이하이드로프테리다인 화합물은 푸터만(Futterman) 등(문헌[J. Biol. Chem. 228 (1957) 1031])의 방법과 푸키시마(Fukishima) 및 아키노(Akino)(문헌[Arch. Biochem. Biophys. 128 (1968) 1])의 개정된 방법을 조합시켜 사용함으로써 대응하는 비환원된 테트라하이드로프테리다인 화합물로부터 수득할 수 있다. 그 후, 8-위치에서의 질소에서의 치환체 R11은 국제특허공개 제 WO 01/21619 호에 개시된 바에 따라 아실화함으로써 유도될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 플라이더르(Pfleiderer) 및 멘겔(Mengel)의 문헌[Chem. Ber. 104, 2293-2312 (1971)]에 기술된 7,8-다이하이드로프테리다인을 제조하는 방법에 기초한 하기 합성 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 반응식에서 치환체 R1, R2, R4, R11, R12 및 R13은 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112006054499461-pct00003
상기 방법에서, 화학식 IV의 피리미딘 유도체(예를 들면 2,4-다이아미노-6-클로로-5-나이트로-피리미딘 또는 각각의 N-4-치환된 유도체) 및 화학식 III의 화합물(예, ω-메틸아미노-아세토페논-하이드로클로라이드)을 먼저 에탄올, DMF 또는 THF와 같은 적당한 매질에 용해시킨다. 다음, 화학식 II의 2,4-(치환)-6-(치환)-트라이아미노-5-나이트로-피리미딘 화합물을 제조하기 위해 트라이에틸아민과 같은 염기가 첨가되고 용액을 적당한 시간 동안 환류시킨다. 반응을 보통 상온 내지 선 택된 용매의 비등점의 온도에서 실시한다.
제 2 단계에서, 형성된 2,4-(치환)-6-(치환)-트라이아미노-5-나이트로-피리미딘을 물, 알칼리 에탄올/물 혼합물, THF 또는 DMF와 같은 용매에서 라니-니켈, 이산화 백금, 차콜상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 약 1 내지 200 바의 수소 압력하에 수소화시킨다.
화학식 I의 화합물은 앤드류(Andrews, K. J. M.) 등의 문헌[Chemical Communications, pages 120-121(1968)]에 기술된 방법에 기초한 하기 선택적인 합성 반응식 2를 사용하여 또한 제조될 수 있다. 이러한 방법은, 치환체 R4가 하나 이상의 하이드록시 기에 의해 치환된 알킬 쇄(예, 1,2-다이하이드록시프로필 또는 1,2,3-트라이하이드록시프로필 잔기)인 경우 특히 적당하다.
Figure 112008089669987-pct00010
이러한 반응식에서, 화학식 IVa의 2-아미노-4-클로로-6-하이드록시-5-나이트로-피리미딘의 6-옥소기를 (치환)아미노 기에 의해 대체시켜 화학식 IV의 화합물을 수득한다. 이러한 목적에 있어서, 미쯔노부(Mitsunobu) 반응(문헌[Hanaya T 등, Pteridines (1995) Vol. 6 pp. 1-7)을 사용하여 제조하는 것이 바람직하다. 이러한 목적에 있어서, 아미노 기가 아세틸화에 의해 보호된 화학식 IVa의 2-아미노-4-클로로-6-하이드록시-5-나이트로-피리미딘에 트라이페닐포스핀 및 2-페닐에탄올을 첨가하는 것이 바람직하다. 이러한 반응은 보통 1,4-다이옥산과 같은 용매에서 실시된다. 다음, 다이아이소프로필아조다이카복실레이트가 첨가되어, 중간 생성물 2-아미노-4-클로로-5-나이트로-O6-2-페닐에틸-피리미딘을 형성하며, 그 후 칼럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/CH2Cl2 2:1)에 의해 정제되고 아민 NHR1R2와 반응되어 화학식 IV의 화합물을 수득한다. 이러한 반응은 상온 내지 선택된 용매의 비등점 의 온도에서 실시되는 것이 바람직하다.
제 2 단계에서, 화학식 IV의 화합물은 먼저 화학식 III의 화합물과 반응된다. 반응 조건은 상기 설명된 반응식에서와 동일하다. 몇몇 실시양태에서, 탄산수소 나트륨과 같은 염기를 화학식 II의 중간 생성물 피리미딘 유도체를 제조하기 위해 사용한다. 상기 염기를 첨가하고 용액을 적당한 시간 동안 환류시킨다. 상술한 바와 같이, 반응은 전형적으로 상온 내지 선택된 용매의 비등점 사이의 온도에서 실시된다.
최종 단계에서, 화학식 II의 피리미딘 유도체는 화학식 I의 각 화합물을 수득하기 위해 수소화된다. 상기 합성 반응식 1에서의 수소화 단계와 유사하게 물, 알칼리 에탄올/물 혼합물, THF 또는 DMF와 같은 용매가 전형적으로 본 반응을 위해 사용된다. 이러한 반응은 보통 라니-니켈, 이산화 백금, 차콜상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에 약 1 내지 200 바의 수소 압력하에 실시된다.
본 발명의 다른 실시양태는 약학적 허용 담체 또는 희석제 및 치료학적 유효량의 적어도 하나의 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 증가된 NO 수준을 특징으로 하는 질병의 치료를 위한, 모든 입체이성체 및 호변이성체 형태 및 이들의 모든 비율의 혼합물 형태의 화학식 I의 4-아미노-7,8-다이하이드로프테리다인 및 이의 생리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 에스터의 용도에 관한 것으로, 이때 화학식 Ia의 화합물은 제외된다:
화학식 I
Figure 112006054499461-pct00005
[상기 식에서,
R1 은 수소, (C1-C20)-알킬, (C1-C20)-알케닐, (C1-C20)-알키닐, 바람직하게는 (C1-C10)-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 바람직하게는 (C3-C8)-사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 알킬아릴, 바람직하게는 (C1-C3)-알킬아릴 또는 아릴알킬이되, 유기 라디칼, 바람직하게는 알킬 및 아릴 라디칼은 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 치환체 R6에 의해 치환될 수 있으며,
R2는 R1과 독립적으로 수소, (C1-C20)-알킬, (C1-C20)-알케닐, (C1-C20)-알키닐, 바람직하게는 (C1-C10)-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 바람직하게는 (C3-C8)-사이 클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 알킬아릴, 바람직하게는 (Cl-C3)-알킬아릴, 또는 아릴알킬이되, 유기 라디칼, 바람직하게는 알킬 및 아릴 라디칼은 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 치환체 R6에 의해 치환될 수 있거나, 또는
R1 및 R2는 이들을 포함하는 질소 원자와 함께 3 내지 8원 고리를 형성하되, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 추가의 이종원자를 선택적으로 함유할 수 있으며, 또한 하나 이상의 라디칼, 바람직하게는 R6 라디칼에 의해 선택적으로 치환될 수 있으며,
R4는 (C1-C20)-알킬, (C1-C20)-알케닐, (C1-C20)-알키닐, 바람직하게는 (C1-C10)-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 바람직하게는 (C3-C8)-사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 또는 알킬아릴, 바람직하게는 (C1-C3)-알킬아릴, 아릴알킬, -CO-O-알킬, 바람직하게는 -CO-O-(C1-C5)-알킬, -CO-O-아릴, -CO-알킬, 바람직하게는 -CO-(C1-C5)-알킬, 또는 -CO-아릴이되, 유기 라디칼, 바람직하게는 알킬 및 아릴 라디칼은 하나 이상의 치환체, 특히 치환체 R7에 의해 치환될 수 있으며,
R6는 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-(C1-C10)-알킬, -O-페닐, -O-CO-(C1-C10)-알킬, -O-CO-아릴, -NR8R9, 옥소, 페닐, -CO-(C1-C5)-알킬, -CF3, -CN, -CONR8R9, -COOH, -CO-O-(C1-C5)-알킬, -CO-O-아릴, -S(O)n-(C1-C5)-알킬 또는 -SO2-NR8R9이며,
R7는 R6과 독립적으로 R6의 의미중 하나를 가지며,
R8는 수소 또는 (C1-C20)-알킬, 바람직하게는 (C1-C5)-알킬이며,
R9는 수소, (C1-C20)-알킬, 바람직하게는 (C1-C5)-알킬 또는 아릴, 바람직하게는 페닐이며,
R11은 수소, (C1-C20)-알킬, (C1-C20)-알킬아릴, 바람직하게는 (C1-C5)-알킬, 아릴, 아릴알킬, -CO-알킬, -CO-아릴이되, 유기 라디칼, 바람직하게는 알킬 및/또는 아릴 라디칼은 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 치환체 R6에 의해 치환될 수 있으며,
R12는 수소, (C1-C5)-알킬, 아릴, -O-(C1-C10)-알킬, -O-페닐, -O-CO-(C1-C10)-알킬, -O-CO-아릴, -NR8R9, 페닐, -CO-(C1-C5)-알킬, -CF3, -CN, -CONR8R9, -COOH, -CO-O-(C1-C5)-알킬, -CO-O-아릴, -F 또는 -Cl이며,
R13은 R12와 독립적으로 R12의 의미중 하나를 가지며,
아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴로서, 이들 각각은 예를 들면 할로겐, (C1-C20)-알킬, 바람직하게는 (C1-C5)-알킬 또는 페닐, -OH, -O-(C1-C20)-알킬, 바람직하게는 -O-(C1-C5)-알킬, (C1-C20)-알킬렌다이옥시, 바람직하게는 (C1-C2)-알킬렌다이옥시, -N8R9, -NO2, -CO-(C1-C5)-알킬, -CF3, -CN, -CONR8R9, -COOH, -CO-O-(C1-C5)-알킬, -S(O)n-(C1-C5)-알킬 및 -SO2-NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있거나 비치환될 수 있으며,
헤테로아릴은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자를 함유하는 5원 내지 7원 불포화 이종환이며,
n은 0, 1 또는 2이다]
화학식 Ia
Figure 112006054499461-pct00006
[상기 식에서,
Rl, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 H 또는 OH이며,
R5는 H, CH3, CH2OH, CHO 또는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 저급 (C1-C9)-알킬 라디칼, (CH(OH))n-Y 또는 (CH(OH))n-(CH2)m-W(이때, Y는 수소 또는 저급 알킬(C1-C9) 라디칼이며, W는 수소 또는 하이드록실 기이며, n 및 m은 서로 독립적으로 1 내지 20임)이다].
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 다음과 같은 화학식 Ⅰ의 4-아미노-7,8-다이하이드로프테리다인의 용도에 관한 것이다:
R1은 바람직하게는 수소, 하나 이상의 치환체 R6에 의해 치환될 수 있는 (C2-C4)-알 킬, 또는 (C1-C2)-알킬아릴이고, R1은 특히 바람직하게는 수소이며,
R2는 바람직하게는 수소, 하나 이상의 치환체 R6에 의해 치환될 수 있는 (C2-C4)-알킬, 또는 (C1-C2)-알킬아릴이며, R2는 특히 바람직하게는 수소 또는 사이클로헥실메틸이며,
또한, R1 및 R2는 바람직하게는 이들을 포함하는 질소 원자와 함께 5원 내지 7원 고리를 바람직하게 형성하되, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 단지 다른 이종원자 하나를 함유하거나 함유하지 않으며, 이 유형의 매우 특히 바람직한 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 다이메틸모폴린, 티오모폴린 또는 N-(C1-C2)-알킬피페라진이고, 이때 이들 고리 자체는 또한 예컨대 -OH, -O-(C1-C3)-알킬, -NR8R9 또는 -COOH에 의해 치환될 수 있으며,
R4는 바람직하게는 아릴, 하나 이상의 치환체 R7에 의해 치환될 수 있는 (C1-C3)-알킬, 또는 -CO-O-아릴이며, 특히 바람직한 R4 라디칼은 1,2-다이하이드록시프로필 및 아릴, 특히 2-하이드록시메틸페닐이며,
R6은 바람직하게는 -OH, -O-(C1-C3)-알킬, -NR8R9 또는 -COOH이고,
R7은 바람직하게는 -OH, -0-(C1-C10)-알킬, 페녹시, 옥소, 특히 바람직하게는 -OH, 또는 할로겐이고,
R11은 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R12는 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R13은 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이고,
아릴은 바람직하게는 페닐, 티오페닐, 퓨릴 및 피리딜이며, 이중 특히 바람직하게는 페닐이며, 이들 모두는 전술된 바와 같이 치환될 수 있고, 그 바람직한 치환체는 (C1-C3)-알킬, 할로겐 및 (C1-C3)-알킬옥시 및 (C1-C2)-알킬렌다이옥시이고, 아릴 라디칼 상의 치환체의 바람직한 수는 0, 1 또는 2개이며, 페닐 치환체는 바람직하게는 메타 또는 파라 위치에 존재하고, 2개의 치환체의 경우 3 및 4의 위치에 존재하며,
n은 바람직하게는 0 및 2이다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 대응하는 생리학적으로 또는 독성학적으로 허용되는 염, 특히 약학적으로 유용한 염의 용도를 포함한다.
따라서, 산성 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 예컨대 알칼리 금속 염, 알칼리 토 금속 염 또는 암모늄 염의 형태로 존재할 수 있으며, 이들 기는 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 염의 예로는 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 또는 암모니아 또는 유기 아민과의 염, 예컨대 에틸아민, 에탄올아민, 트라이에탄올아민 또는 아미노산이 있다.
하나 이상의 염기성(즉, 양성자화 가능한(protonatable)) 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 생리학적으로 허용된 무기 또는 유기 산을 갖는 그들의 산부가 염의 형태로 사용되고, 본 발명에 따라 예컨대 염산, 브롬산, 인산, 황산, 질산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌다이설폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 폼산, 프로피온산, 피발산, 다이에틸아세트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 퓨마르산, 말레산, 말산, 설팜산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 아이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 등과의 염으로서 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 기 및 염기성 기를 모두 함유한다면, 본 발명은 상기 염 형태 이외에도 내부 염(inner salt) 또는 베타인(쯔비터이온)을 또한 포함한다.
당업자에게 공지된 통상적인 방법들에 의해, 예컨대 용매 또는 분산제 중에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와 조합시킴으로써, 또는 다른 염으로부터의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해, 화학식 I의 화합물로부터 염이 수득될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 용매화물, 예컨대 알콜과의 수화물 또는 부가물, 및 화학식 I의 화합물의 유도체, 예컨대 에스터, 및 전구약물 및 활성 대사물의 사용을 추가로 포함한다.
상기 개시내용에 따라, 본 발명은 또한 치료학적 충분량의 화학식 I의 화합물을 치료 대상에게 투여하는 것을 포함하는 증가된 산화 질소 수준을 갖는 상기 치료 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료되는 대상은 바람직하게는 포유동물, 예컨대 인간, 원숭이, 고양이, 개, 마우스 또는 래트이며, 인간이 바람직하다.
증가된 NO 수준 때문에 발생하며, 따라서 화학식 I의 화합물을 사용하여 본 발명에 따라 치료될 수 있거나, 상기 화합물을 사용하여 예방할 수 있는 질병에는 특히 패혈증 또는 출혈 쇼크에서, 사이토카인으로의 종양 또는 암 치료에서, 또는 간 경화증에서 발생하는 것과 같은 병리학적 혈압 감소가 있다. 또한, 류마티스성 관절염 및 특히 궤양성 대장염과 같은 염증성 질병, 및 인슐린-의존성 당뇨병 및 이식 거절 반응을 포함한다.
그러나, 하기 질병들이 또한 산화 질소의 증가된 산화 질소 생성과 관련되고, 따라서 본 발명에 따라 치료 또는 예방될 수 있다. 심장혈관 분야에는, 동맥경화증, 허혈후 조직 손상 및 경색 손상, 재관류 손상, 콕스색키(Coxsackie) 바이러스 간염에 기초한 근심장염증 및 심근병증이 있으며; 신경계/중추 신경계 분야에는 발작, 다발성 경화증, 호변성 뇌손상, 다양한 원인발생학적 신경염증(신경염 형태), 뇌척수염증, 바이러스성 신경퇴행성 질병, 알쯔하이머병, 통각과민증, 간질 및 편두통이 있으며; 신장 분야에는 급성 신부전 및 다양한 원인발생학적 신장염증, 특히 사구체신염이 있다.
또한 위 및 자궁/태반 분야의 치료 및 또한 정자 운동성에 영향을 주는 것은 또한 화학식 I의 화합물의 용도 분야이다.
증가된 NO 수준을 낮추기 위해, 화학식 I의 화합물이 경구적으로, 예컨대 환제, 정제, 필름-코팅된 정제, 당-코팅된 정제, 과립, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 수성, 알콜성 또는 오일성 용액, 시럽, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 또는 직장 내로 예컨대 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
또한, 비경구로 예컨대 피하, 근육 내 또는 정맥 내로 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로 투여될 수 있다. 추가의 적합한 투여 형태는 예컨대 연고, 팅크제(tincture), 스프레이 또는 경피 치료 시스템 형태의 경피 또는 국소 투여, 또는 비강 내 스프레이 또는 에어로졸 혼합물 또는 예컨대 마이크로캡슐, 이식물 또는 막대(rod) 형태의 흡입 투여가 있다. 투여의 바람직한 방식 중 하나, 특히 응급상황에서는 약학적으로 허용될 수 있는 수용액 중의 주사 또는 주입에 의한 것이다.
본 발명에 따라 사용되는 대응하는 약학 조성물은 약학 생성물을 제조하기 위해 공지된 표준 방법들에 의해 제조될 수 있다.
이 목적을 위해, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용된 염, 에스터 및 수화물는, 하나 이상의 고체 또는 액체 약학적 담체 및/또는 첨가제 또는 부형제와 함께 필요하다면 치료 또는 예방 활성을 갖는 다른 활성 약학 성분과 조합되어서 적합한 투약 형태 또는 투여 형태로 변환된 후, 인간 약제 또는 수의학적 약제로서 사용될 수 있다. 약학 생성물은 치료 또는 예방 효과 투여량의 화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용된 염, 에스터 및 수화물을 포함하며, 이는 통상적으로 약학 생성물의 0.5 내지 90중량%의 양으로 존재한다.
예컨대 환제, 정제, 당-코팅된 정제 및 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 락토스, 전분, 예컨대 옥수수 전분 또는 전분 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 및 좌제를 위한 담체로는 예컨대 지방, 왁스, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 수소화된 오일 등이 있다. 용액, 예컨대 주사 용액, 또는 유화액 또는 시럽을 제조하기에 적합한 담체의 예로는 물, 생리 식염수, 알콜(예컨대 에탄올, 글라이세롤, 폴리올), 수크로스, 전화당, 글루코스, 만니톨, 사이클로덱스트린, 식물유 등이 있다. 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용된 염, 에스터 및 수화물는 또한 동결건조될 수 있으며, 생성된 동결건조물은 예컨대 주사를 위한 생성물 또는 주입을 위한 생성물을 제조하기 위해 재구성 용액과 함께 사용될 수 있다. 마이크로캡슐, 이식물 또는 막대에 적합한 담체의 예는 글라이콜산과 락트산의 공중합체이다.
약학 생성물은 활성 성분 및 담체 이외에 통상의 첨가제, 예컨대 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 분산제, 보존제, 감미제, 착색제, 풍미제 또는 방향제, 농조화제, 희석제, 완충 물질, 및 또한 용매 또는 가용화제, 또는 데포 효과(depot effect)를 달성하기 위한 수단, 삼투압을 변형시키기 위한 염, 코팅제 또는 산화방지제를 또한 포함할 수 있다.
투여될 화학식 I의 활성 성분 및/또는 이의 생리학적으로 허용된 염, 에스터 또는 수화물의 투여량은 개별의 경우에 따라 다르며, 이는 통상의 방식으로 최적의 효과를 위한 개별의 상황에 적당하게 변경되어야 한다. 따라서, 이는 치료할 질병의 속성 및 위중성에 따라, 및 치료할 인간 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별의 반응에 따라, 사용되는 화합물의 효능 및 활성 기간에 따라, 또는 화학식 I의 화합물과 더불어 다른 활성 성분의 투여 여부에 따라 달라진다. 일반적으로, 약 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 1 내지 50 mg/kg, 특히 10 내지 25 mg/kg(각 경우, 체중 1kg당 mg)의 일일 투여량이 약 75 kg의 성인에게 투여하여 목적하는 효과를 달성하는데 있어 적절하다. 일일 투여량은 단일 투여로 투여될 수 있거나, 또는 특히 더욱 많은 양의 투여시 정맥내 주입으로서 투여되거나, 또는 다수의 예컨대 2, 3 또는 4회의 단일 투여로 나뉠 수 있다. 개별의 특성에 따라, 적절할 경우 지적된 일일 투여량 범위에서 상하로 벗어날 수도 있다. 약학 생성물은 통상적으로 임의의 화학식 I의 활성 성분 및/또는 그의 생리학적으로 허용된 염을 0.2 내지 2000mg, 바람직하게는 100 내지 1000mg 함유한다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다.
실시예 1
1.1. 2,4-다이아미노-8-메틸-6-페닐-7,8-다이하이드로프테리다인의 제조
N8 원자에서 알킬 치환체를 포함하는 본 발명의 프테리다인 화합물에 대한 실시예로서 2,4-다이아미노-8-메틸-6-페닐-7,8-다이하이드로프테리다인을 하기 프로토콜에 따라 합성할 수 있다.
2,4-다이아미노-6-클로로-5-나이트로-피리미딘의 적당량(예, 6g) 및 ω-메틸아미노-아세토페논-하이드로클로라이드의 적당량(예, 11.8g)을 적당한 용매(예, 200ml의 비등하는 에탄올)에 용해시켰다. 다음, 트라이에틸아민의 적당량(예, 16ml)을 첨가하고, 용액을 적당한 시간 동안 환류시켜 2,6-다이아미노-4-[메틸-펜아실-아미노]-5-나이트로-피리미딘의 침전물을 형성하였다. 침전물을 용액으로부터 여과하고, 에탄올 및 에터와 같은 용매로 세정하고 건조시키고 정제하였다. 정제는 비등하는 다이메틸폼아마이드에서 조질의 생성물을 용해하고, 용액을 여과하 고 에탄올과 같은 침전용 용매와 혼합함으로써 실시될 수 있다.
다음, 1g의 정제된 2,6-다이아미노-4-[메틸-펜아실-아미노]-5-나이트로-피리미딘을 NaOH의 첨가에 의해 알킬화된 에탄올과 같은 적당한 용매에 용해시켰다. 2,6-다이아미노-4-[메틸-펜아실-아미노]-5-나이트로-피리미딘을 수소 3 당량이 소비될 때까지 라니-니켈 및 수소 기체를 사용하여 환원시킬 수 있다. 촉매를 여과하고 용액을 예를 들면 무수 아세트산을 사용하여 중화시키고 -20℃에서 밤새 냉각시켰다. 침전된 4-아미노-8-메틸-6-페닐-7,8-다이하이드로프테리다인을 여과시키고 건조시켜서 예를 들면 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
1.2. 2-아미노-4-N-사이클로헥실메틸아미노-6-(L- 에리트로 -1,2-다이하이드록시프로필)-7,8-다이하이드로프테리다인의 제조
제 1 단계에서, 2-아미노-4-클로로-6-N-사이클로헥실메틸아미노-5-나이트로-피리미딘을 문헌[Hanaya T 등, Pteridines (1995) Vol. 6 pp. 1-7]에 기술된 미쯔노부 반응을 사용하여 2-아미노-4-클로로-6-하이드록시-5-나이트로-피리미딘으로부터 출발하여 제조할 수 있다(또한 실시예 2.2b 참조).
2-아미노-4-클로로-6-하이드록시-5-나이트로-피리미딘의 적당량(예, 5mmol)을 무수 아세트산(20ml) 및 피리딘과 같은 용매(40ml)와 혼합하고, 이 혼합물을 반응의 완결 때까지 100℃와 같은 적당한 온도로 가열시켰다. TLC에 의해 출발물질이 사라진 것으로 판단된 후, 혼합물을 무수시까지 증발시키고, 잔유물을 다이클로로메테인(DCM) 또는 DCM:MeOH(95:5)와 같은 적당한 용리액을 사용하여 실리카겔 상 에서 크로마토그래피하여 2-N2-아세틸아미노-4-클로로-6-하이드록시-5-나이트로-피리미딘을 수득하였다.
적당한 몰량의 트라이페닐포스핀 및 2-페닐에탄올을 이어서 계속하여 1,4-다이옥산과 같은 용매 중의 2-N2-아세틸아미노-4-클로로-6-하이드록시-5-나이트로-피리미딘 용액에 첨가하였다(또한 실시예 2.2b 참조). 다이아이소프로필아조다이카복실레이트를 상기 혼합물에 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 일반적으로 실온에서 적당한 시간 동안 교반시켰다. 6-위치에 O6-2-페닐에틸 기를 포함하는 생성되는 중간 생성물을 다이클로로메테인(DCM):AcOEt(1:2) 및 이어서 AcOEL과 같은 적당한 용리액을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
이렇게 수득된 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 1,4-다이옥산(20ml)에서 사이클로헥실메틸아민과 반응시킬 수 있다. 다음, 이러한 반응의 부피를 감소시키고, 농축된 암모니아를 첨가하고, 혼합물을 18시간과 같은 적당한 시간 동안 다시 교반시켰다. 수득된 2-아미노-4-클로로-6-N-사이클로헥실메틸아미노-5-나이트로-피리미딘을 용매의 증발 및 실리카겔 상에서의 잔유물의 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
2-아미노-4-클로로-6-N-사이클로헥실메틸아미노-5-나이트로-피리미딘 및 1-아미노-1,5-다이데옥시-L-에리트로-펜툴로스를 문헌[Andrews 등, Chemical Communications, pages 120-121 (1968)]에 기술된 바에 따라 탄산수소 나트륨의 존재 하의 수성 알콜에서 반응시켜 대응하는 나이트로피리미디닐-아미노케토스를 수 득하였다. 다음, 상기 아미노케토스를 물 또는 에탄올/수성 NaOH 혼합물에서 촉매로서 라니 니켈을 사용하여 수소화하여 2-아미노-4-N-사이클로헥실메틸아미노-6-(L-에리트로-1,2-다이하이드록시프로필)-7,8-다이하이드로-비오프테리딘을 수득하였다. 조질 생성물을 이어서 예를 들면 빙초산 또는 다른 임의 적당한 침전제의 첨가에 의해 침전시키고 추가로 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
1-N-알킬아미노-1,5-다이데옥시-L-에리트로-펜툴로스 또는 1-N-아릴아미노-1,5-다이데옥시-L-에리트로-펜툴로스를 1-아미노-1,5-다이데옥시-L-에리트로-펜툴로스 대신 사용하여 알킬 또는 아릴 치환된 N8-질소 원자를 갖는 화합물을 수득하였다.
실시예 2: 4-N-치환된-7,8-다이하이드로프테리다인의 생체내 안정성
2.1. 생체내 안정성의 측정
화합물 4-N-사이클로헥실메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로비오프테린(화합물 A), 2-아미노-4-피페리디노-6-페닐-(R,S)-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘(화합물 B) 및 2-아미노-4-다이-n-프로필아미노-6-(4-메톡시페닐)-(R,S)-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘(화합물 C)을 수컷의 스프라기-다우레이(Sprague-Dawley) 래트(1 내지 10 mg/kg)에 정맥주사하였다. 주사 후 8시간까지의 시간 동안 정맥혈 샘플을 취하고 생체내에서 자발적으로 형성된 주사된 테트라하이드로-화합물 및 그들의 대응하는 다이하이드로-유도체에 대해 LC-MS/MS에 의해 분석하였다. 테트라하이드로-화합물은 5분 미만의 반감기로 산화되는 반면, 대응하는 다이하이드로-화합물은 매우 늦은 비율로 혈류로부터 클리런스되었다(표 1 참조):
Figure 112006054499461-pct00007
실시예 2.2. 5,6,7,8- 테트라하이드로프테리다인 화합물의 제조
a) 2-아미노-4-피페리디노-6-페닐-(R,S)-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘(화합물 B) 및 2-아미노-4-다이-n-프로필아미노-6-(4-메톡시페닐)-(R,S)-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘(화합물 C)의 합성
2-아미노-4-피페리디노-6-페닐-(R,S)-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘 및 2-아미노-4-다이-n-프로필아미노-6-(4-메톡시페닐)-(R,S)-5,6,7,8-테트라하이드로프테리딘을 문헌[Matter 등, Journal of Medical Chemistry, 2002, 45, 14, pages 2923-2941] 또는 국제특허공개 제 WO 01/21619 호에 기술된 바에 따라 제조하였다.
b) 4-N-사이클로헥실메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로비오프테린(화합물 A)의 합성
1. 트라이-N2,1',2'-O-아세틸-L-비오프테린의 합성
피리딘(40ml) 및 무수 아세트산(20ml)에 용해된 비오프테린(1g, 4.21mmol)을 100℃로 가열시켰다. 3시간 후, TLC에 의해 출발물질이 사라졌다는 것이 판단되면, 혼합물을 무수시까지 증발시키고, 잔유물을 다이클로로메테인(DCM) 또는 DCM:MeOH(95:5)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물인 트라이-N2,1,2'-O-아세틸-L-비오프테린이 정량적 수율(1.5g)로 갈색 포움으로서 수득되었다. 생성물이 NMR 및 질량 스펙트럼에 의해 특성화되었다.
NMR (DMSO-D6): 12.32(1H, s, NH), 12.01(1H, s, NH), 8.95(1H, s, H-7), 5.93(1H, d, J=4.2Hz, H-1'), 5.34(1H, dq, J=6 및 4Hz, H-2'), 2.20(3H, s, Ac); 2.16(3H, s, Ac), 1.96(3H, s, Ac), 1.19(3H, d, J=6.9Hz, CH3, -3').
MS(APCl): 364[M+H]+.
2. 트라이-N2,1,2'-O-아세틸-O4-2-페닐에틸-L-비오프테린의 합성
트라이페닐포스핀(1.2g, 5.4mmol) 및 2-페닐에탄올(0.65g, 5.4mmol)을 1,4-다이옥산(7ml) 중의 트라이-N2,1,2'-O-아세틸-L-비오프테린(1.5g, 4.21mmol)의 용액에 연속하여 첨가하였다. 상기 혼합물에 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(1.05ml, 5.4mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 증발, 및 AcOEt(1:2) 및 AcOEt로 계속하여 용리시키면서 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 트라이페닐포스핀 옥사이드와 함께 기대되는 생성물을 수득하였다.
3. 4-N-사이클로헥실메틸아미노-4-데옥시-L-비오프테린의 합성
다음, 단계 2에서 수득된 반응 혼합물을 1,4-다이옥산(20ml) 중의 사이클로헥실메틸아민(2.2ml, 16.8mmol)과 함께 환류하에 2시간 동안 가열시켰다. 상기 반응물의 부피를 증발에 의해 50% 만큼 감소시키고, 이어서 농축된 암모니아(32%)(30ml)를 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고 다이클로로메테인 DCM:MeOH(9:1) 또는 DCM:MeOH:NH4OH(90:10:1)로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 고형물로서 기대되는 생성물을 수득하였다(0.9g, 64% 수율). 생성물은 NMR 및 질량 스펙트럼에 의해 특성화되었다.
NMR (DMSO-D6): 8.70(1H, s, H-7), 8.10(1H, t, J=6.3Hz, NH), 6.60(2H, s, NH2), 5.42(1H, br s, OH), 4.65(1H, br s, OH), 4.40(1H, d, J=3.9Hz, H-1'), 3.81(H, m, H-2'), 3.34(2H, m, CH2), 1.71(5H, m, 사이클로헥실), 0.95-1.27(6H, m, 사이클로헥실), 1.13(3H, d, J=6.3Hz, CH3-3).
MS (APC1) : 333[M+H]+.
4. 4-N-사이클로헥실메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로비오프테린의 합성
트라이플루오로아세트산(15ml, TFA)에 용해된 4-N-사이클로헥실메틸아미노-4-데옥시-L-비오프테린(1.1g, 3.3mmol)을 금속 백금으로 미리 수소화시킨 TFA(10ml) 중의 PtO2(0.18g)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 수소화하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켰다. 잔유물을 HCl(메탄올 중의 1.25M)(20ml)에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 무수시까지 증발시키고、AcOEt로 연화시키고 여과시키면 녹색 분말로서 기대되는 생성물이 수득된다(1.3g, 97% 수율). 생성물은 NMR, 질량 스펙트럼 및 원소분석에 의해 특성화되었다.
NMR (CDCl3-CD3OD): 3.80-3.95(5H, m), 2.78(1H, d, J=6.9Hz), 0.9-1.8(1611, m). MS (APCl) : 337[M+]+
분석(C16H28N6O2 x 2 HCl; 건조 후); 계산치: 46.95% C, 7.39% H, 20.53% N, 17.32% Cl. 실측치: 47.11% C, 7.36% H, 20.51% N, 17.08% Cl.
물의 함량은 건조 전에 8.15%로 계산되었다. 물의 함량은 5번의 연속 측정 후에 다음과 같이 증가되었다: 8.15, 8.70, 10.71, 11.28 및 11.53%(화합물의 흡습성을 보여준다).
실시예 3
NO 방출의 억제
화학식 I의 화합물에 의한 NO 방출의 억제는 쿠니프(Knipp) 및 바사크(Vasak)(문헌[Analytical Biochemistry 286, 257-264 (2000)])의 연구를 기초로 한 활성 분석에 의해 측정될 수 있다. 정제된 NO 신타아제(NOS)에 대한 분석에서, NO 형성 동안 수득된 공동생성물 L-시트룰린을 정량적으로 측정하였다. 이것은 시트룰린의 카바마이드 기와 시약인 다이아세틸-모노옥심 및 티오세미카바지드 사이의 색 전개 반응의 사용에 의해 실시되었다. 이러한 반응 후, 착색된 생성물을 540nm의 흡광도에서 측정함으로써 직접 정량화할 수 있다.
이러한 분석에서, 60㎕의 기질-공동인자-혼합물(HEPES 중의 1mM CaCl2, 1mM MgCl2, 1mM 아르기닌, 1mM β-니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 포스페이트, 5μM 플라빈 아데닌 다이뉴클레오타이드, 5μM 리보플라빈 5'-모노포스페이트, 2μM 테트라하이드로비오프테린, 100mM, pH 7.4), 다이메틸설폭사이드 중의 2㎕의 화학식 I의 화합물, 및 0.5 또는 1㎕의 정제된 효소 NOS를 37℃에서 2시간 동안 항온시켰다. 다음, 100㎕의 색 전개 시약 혼합물(20mM 다이아세틸-모노옥심, 0.5mM 티오세미카바지드, 4.5M H2SO4, 2.25M H3PO4, 1.5mM NH4Fe(SO4)2)을 첨가하고, 샘플을 15분 동안 95℃에서 항온시킨 후 1000g 초과에서 10분 동안, 원심분리시켰다. 원심분리 동안 샘플을 실온으로 냉각시켰다. 130㎕의 각 상청액을 작은 부피의 96-웰 플레이트로 옮기고 540nm에서의 흡광도를 측정하였다. 억제되지 않은 NOS의 값(100%-값)과 효소를 함유하지 않은 샘플의 값(0-값)을 비교하면, 각 시험 화합물의 억제 효과가 얻어진다.

Claims (22)

  1. 모든 입체이성체 또는 호변이성체 형태 또는 이들의 모든 비율의 혼합물 형태의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 712011005222430-pct00008
    [상기 식에서,
    R1 은 수소이고,
    R2는 R1과 독립적으로 수소, (C1-C20)-알킬 또는 (C3-C8)-사이클로알킬이고,
    R4는 페닐 또는 1,2-다이하이드록시프로필이고,
    R11은 (C1-C5)-알킬이고,
    R12는 수소이고,
    R13은 수소이다].
  2. 제 1 항에 있어서,
    R4는 페닐이고,
    R11은 메틸인 화합물.
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  6. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 수소이고,
    R4가 1,2-다이하이드록시프로필이며,
    R11이 메틸 또는 에틸인 화합물.
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